ES2332053T3 - Derivados 4-fenilpiperidina como inhibidores de renina. - Google Patents

Derivados 4-fenilpiperidina como inhibidores de renina. Download PDF

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Jurgen Klaus Maibaum
Werner Breitenstein
Holger Sellner
Claus Ehrhardt
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Abstract

1. Un compuesto de la Fórmula **(Ver fórmula)** en donde R1 es -CH2-X, -O-X o -S(O)0-2-X; o R1 es -NR8-X, -NR8C(O)-X o -NR8S(O)2-X en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; y X es -(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W en el que m, n y q son independientemente cero o un entero de 1 a 5; p es cero o 1; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o R9 y R10 combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros; Z es un enlace; o Z es O, S(O)0-2, o -NR11- en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R1 es -CH2-X cuando m, n y p todos son cero; W es arilo o heterociclilo; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C1-7; L es un enlace; o L es -(CH2)s-O-(CH2)v- en la que s y v son independientemente cero o un entero de 1 a 3; o L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR12-, -NR12-, -NR13C(O)-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR12- en el que R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-7; R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o R3 es alquilo opcionalmente sustituido C1-7, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o R3 y R12 combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C1-7 o arilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi o cicloalquilo C1-7; o R5 y R6 combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o R5 y R6 combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R5 y R6 se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o C-R5 y C-R6 se pueden reemplazar con nitrógeno; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo, alcanoilo, alquiloxialcoxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heterociclilo que incluye indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y tetrazolilo: o R7 y R6 combinados son O, S(O)0-2,-NR14, -(CH2)1-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0,2-CH2-, -CH2-S(O)0-2-, -NR14- CH2-, -CH2-NR14-, -S(O)0-2-NR14- o -NR14-S(O)0-2- en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-7, dado que R6 se ubica en la posición 2'': o C-R7 se pueden reemplazar con nitrógeno; Y es -(CH2)r-, -O-(CH2)r- o -(CH2)r-O- en el que R es cero o un entero de 1 a 3; Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 7 a 12 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados 4-fenilpiperidina como inhibidores de renina.
La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula
1
en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S(O)_{0-2}-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{q}-W en el que
m, n y q son independientemente cero o un entero de 1 a 5;
p es cero o 1;
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{9} y R_{10} combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o
-NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi inferior;
L es un enlace; o
L es -(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{v}- en el que
s y v son independientemente cero o un entero de 1 a 3; o
L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR_{12}-, -NR_{12}-, -NR_{13}C(O)-, -NR_{13}C(O)O- o -NR_{13}C(O)NR_{12}- en el que
R_{12} y R_{13} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
R_{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o
R_{3} es alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o
R_{3} y R_{12} combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros;
R_{4} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o arilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{5} y R_{5} combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R_{5} y R_{6} se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
R_{6} y R_{6} combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R_{5} y R_{6} se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
C-R_{5} y C-R_{6} se pueden reemplazar con nitrógeno;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, alcanoilo, alquiloxialcoxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heterociclilo que incluye indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y tetrazolilo; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{6} se ubica en la posición 2'; o
C-R_{7} se puede reemplazar con nitrógeno;
Y es -(CH_{2})_{r}-, -O-(CH_{2})_{r}- o -(CH_{2})_{r}-O- en el que
r es cero o un entero de 1 a 3;
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 7 a 12 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" se refiere a alquilo C_{1-7} y el término "alcoxi inferior" se refiere a alquilo C_{1-7}-O-.
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora en la renina de enzima natural. Así, los compuestos de la Fórmula (1) se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
Adelante se listan definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones aplican a los términos como ellos se utilizan a través de la especificación a menos que ellas se limiten de otra forma en casos específicos individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-7 átomos de carbono. Grupos alquilo no sustituidos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo y similares. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halo, hidroxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidino, heterociclilo que incluye indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y similares.
El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente que tienen 1-7, preferiblemente 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen por lo menos dos átomos de carbono y que contienen adicionalmente un enlace doble carbono a carbono en el punto de adhesión. Se prefieren los grupos que tienen 2-4 átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen por lo menos dos átomos de carbono y que contienen adicionalmente un enlace triple carbono a carbono en el punto de adhesión. Se prefieren los grupos que tienen 2-4 átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 2-5 átomos de carbono conectado por enlaces simples, por ejemplo, -(CH_{2})X-, en donde x es 2 a 5, que se puede interrumpir con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S(O)_{0-2} o -NR-, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, acilo, carbamoilo, sulfonilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, o el alquileno se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, oxo, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos de 3-12 átomos de carbono, cada uno de los cuales se puede sustituir por uno o más sustituyentes, tal como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, acilamino, carbamoilo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, heterociclilo y similares.
Grupos de hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares.
Grupos de hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares.
Grupos de hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a alquil-O-.
El término "alcanoilo" se refiere a alquil-C(O)-.
El término "alcanoilooxi" se refiere a alquil-C(O)-O-.
Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a alquil-NH- y (alquil)_{2}N-, respectivamente.
El término "alcanoiloamino" se refiere a alquil-C(O)-NH-.
El término "alquiltio" se refiere a alquil-S-.
El término "alquilaminotiocarbonilo" se refiere a alquil-NHC(S)-.
El término "trialquilsililo" se refiere a (alquil)_{3}Si-.
El término "trialquilsililoxi" se refiere a (alquil)_{3}SiO-.
El término "alquiltiono" se refiere a alquil-S(O)-.
El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquil-S(O)_{2}-.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a alquil-O-C(O)-.
El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a alquil-O-C(O)O-.
El término "carbamoilo" se refiere a H_{2}NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)_{2}NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(O)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(O)- y similares.
El término "sulfamoilo" se refiere a H_{2}NS(O)_{2}-, alquil-NHS(O)_{2}-, (alquil)_{2}NS(O)_{2}-, aril-NHS(O)_{2}-, alquil(aril)-NS(O)_{2}-, (aril)_{2}NS(O)_{2}-, heteroaril-NHS(O)_{2}-, aralquil-NHS(O)_{2}-, heteroaralquil-NHS(O)_{2}- y similares.
El término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(O)_{2}-NH-, aril-S(O)_{2}-NH-, aralquil-S(O)_{2}-NH-, heteroaril-S(O)_{2}-NH-, heteroaralquil-S(O)_{2}-NH-, alquil-S(O)_{2}-N(alquil)-, aril-S(O)_{2}-N(alquil)-, aralquil-S(O)_{2}-N(alquil)-, heteroaril-S(O)_{2}-N(alquil)-, heteroaralquil-S(O)_{2}-N(alquil)- y similares.
\newpage
El término "sulfonilo" se refiere a alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo y similares.
El término "amino opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo amino primario o secundario que se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente, tal como acilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, carbamoilo y similares.
El término "arilo" o "anillo aromático" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen 6-12 átomos de carbono en la porción del anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo y tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente por 1-4 sustituyentes, tal como alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoilooxi, ariloxi, opcionalmente sustituido amino, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo y similares.
El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe bajo arilo.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a un grupo alquilo, tal como bencilo.
El término "aralcanoilo" se refiere a aralquil-C(O)-.
El término "aralquiltio" se refiere a aralquil-S-.
El término "aralcoxi" se refiere a un grupo arilo unido directamente a un grupo alcoxi.
El término "arilsulfonilo" se refiere a aril-S(O)_{2}.
El término "ariltio" se refiere a aril-S-.
El término "aroilo" se refiere a aril-C(O)-.
El término "aroiloxi" se refiere a aril-C(O)-O-.
El término "aroilamino" se refiere a aril-C(O)-NH-.
El término "ariloxicarbonilo" se refiere a aril-O-C(O)-.
El término "heterociclilo", "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4- a 7 miembros, bicíclico de 7- a 12 miembros o tricíclico de 10- a 15 miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contiene átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos nitrógeno, átomos oxígeno y átomos azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también se pueden oxidar opcionalmente. El grupo heterocíclico se puede adherir a un heteroátomo o un átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, dihidroidolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinil] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo), ftalazinilo y similares.
Grupo heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares.
El término "heterociclilo", "heterociclo" o "anillo heterocíclico" incluye grupos heterocíclicos sustituidos. Grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de los siguientes:
(a) alquilo;
(b) hidroxi (o hidroxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, es decir, =O;
(e) opcionalmente sustituido amino, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxi;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxi;
(i) heterociclooxi;
(j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no sustituido;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoilo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alcanoilooxi;
(q) aroiloxi;
(r) ariltio;
(s) ariloxi;
(t) alquiltio;
(u) formilo;
(v) carbamoilo; y
(w) aralquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "heterociclooxi" denota un grupo heterocíclico unido a un puente de oxígeno.
El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo, arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzofurilo y similares, opcionalmente sustituido por, por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halo.
El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroaril-S(O)_{2}-.
El término "heteroaroilo" se refiere a heteroaril-C(O)-.
El término "heteroaroilamino" se refiere a heteroaril-C(O)NH-.
El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido a un grupo alquilo.
El término "heteroaralcanoilo" se refiere a heteroaralquil-C(O)-.
El término "heteroaralcanoiloamino" se refiere a heteroaralquil-C(O)NH-.
El término "acilo" se refiere a alcanoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo y similares.
El término "acilamino" se refiere a alcanoiloamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoiloamino, heteroaralcanoiloamino y similares.
Sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto de la presente invención se refieren a sales formadas con ácidos, a saber sales de adición ácida, tal como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido maleico y ácido metanosulfónico.
De forma similar las sales formadas con bases, a saber sales catiónicas, tal como sales de metal álcali y alcalinotérreas, tal como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como también sales de amonio, tal como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris(hidroximetil)metilamonio y sales con aminoácidos, proporcionan posiblemente un grupo acídico que constituye parte de la estructura.
Como se describió aquí anteriormente, la presente invención proporciona derivados piperidina de la Fórmula (I), composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para preparar dichos compuestos, y métodos para tratar afecciones mediadas por renina mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica de la misma.
Los grupos de compuestos mencionados adelante no se consideran como exclusivos, por ejemplo, con el fin de reemplazar las definiciones generales por definiciones más específicas, partes de aquellos grupos de compuestos se pueden cambiar o intercambiar por las definiciones dadas anteriormente, o se omiten, según sea apropiado.
Los compuestos preferidos son de la Fórmula (I) en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S(O)_{0-2}-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{s}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{q}-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 a 5;
p es cero o 1;
q es cero;
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{9} y R_{10} combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros; que es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o -NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi inferior;
L es un enlace; o
L es -(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{v}- en el que
s y v son cero; o
L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR_{12}-, -NR_{12}-, -NR_{13}C(O)-, -NR_{13}C(O)O- o -NR_{13}C(O)NR_{12}- en el que
R_{12} y R_{13} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
R_{3} es hidrógeno, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o
R_{3} es alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o
R_{3} y R_{12} combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros;
R_{4} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o arilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
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R_{5} y R_{6} combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R_{5} y R_{6} se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
R_{5} y R_{6} combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R_{5} y R_{6} se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en la que
R_{14} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{6} se ubica en la posición 2';
Y es -(CH_{2})_{r}- en el que
r es cero;
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos adicionalmente preferidos de la Fórmula (I) que tienen la Fórmula
2
en donde
R_{1}, R_{2}, L, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y Q tienen los significados como se definió aquí anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren adicionalmente los compuestos de la Fórmula (I) que tienen la Fórmula
3
en donde
R_{1}, R_{2}, L, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y Q tienen los significados como se definió aquí anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de la Fórmula (IB), designados como el grupo A, en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2;
p es cero o 1;
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{9} y R_{10} combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace; o Z es O, S(O)_{0-2}, o -NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno o hidroxi;
L es un enlace;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{4} es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o arilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que
R_{6} se ubica en la posición 2';
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos en el grupo A, designados como el grupo B, en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})p(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2;
p es cero o 1;
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o -NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno o hidroxi;
L es un enlace;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{6} se ubica en la posición 2';
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos en el grupo B en donde
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también los compuestos en el grupo B en donde
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo piridilo o pirimidilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también los compuestos en el grupo B en donde
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo tienilo, furilo, pirrolilo o indolilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
Se prefieren también los compuestos en el grupo A, designados como el grupo C, que tienen la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m, n y p son independientemente cero o 1;
R_{9} es hidrógeno;
R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o -NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{6} se ubica en la posición 2';
R_{15} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos en el grupo C en donde
R_{1} es -O-X o -S-X; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m es 1;
n y p son cero;
Z es un enlace;
W es arilo o heterociclilo;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
R_{6} es hidrógeno;
R_{7} es hidrógeno;
R_{15} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren adicionalmente los compuestos en el grupo C en donde
R_{3} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren más los compuestos en el grupo C en donde
W es arilo monocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también los compuestos en el grupo A, designados como el grupo D, en donde
p es 1;
R_{9} y R_{10} combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos en el grupo D que tienen la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior; y
X es -(CH_{2})_{m}-CR_{9}R_{10}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m y n son 1;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o -NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo inferior;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o-NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo inferior, dado que R_{6} se ubica en la posición 2':
R_{15} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren adicionalmente los compuestos en el grupo D en donde
R_{1} es -O-X o -S-X; y
X es -CH_{2}-CR_{9}R_{10}-CH_{2}-Z-W en el que
Z es un enlace;
W es arilo;
R_{3} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
R_{6} es hidrógeno;
R_{7} es hidrógeno;
R_{15} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros asimétricos que dependen de la elección de los sustituyentes. La configuración absoluta preferida en los centros asimétricos C-3 y C-4 se mantiene a través de la especificación y las reivindicaciones adjuntas como se indicó aquí anteriormente. Sin embargo, cualesquier diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos posibles, y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos, se abarcan por la presente invención.
\newpage
Realización particulares de la invención son:
Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(bifenil-4-ilmetoxi)-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-3-Benciloxi-4-bifenil-3-il-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(4-bromo-benciloxi)-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(3-fenoxi-benciloxi)-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Dibenzofuran-4-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-3-(Bifenil-4-ilmetoxi)-4-dibenzofuran-4-il-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-3-Benciloxi-4-dibenzofuran-4-il-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Dibenzofuran-4-il-3-(3-fenoxi-benciloxi)-piperidina;
clorhidrato de [3-((3R*,4R*)-4-Dibenzofuran-4-il-piperidin-3-iloximetil)-fenil]-fenil-metanona;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-(4'-Metoxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina;
clorhidrato de 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-ol;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-[3'-(2-Metoxi-etoxi)-bifenil-3-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina;
clorhidrato de N-{3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-il}-acetamida;
clorhidrato de 1-{3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-4-il}-etanona;
clorhidrato de 1-{3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-il}-etanona;
clorhidrato de etil éster de ácido 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-carboxílico;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3'-trifluorometil-bifenil-3-il)-piperidina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-4-(4'-Cloro-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina;
clorhidrato de 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-4-ol;
clorhidrato de Dimetil-{3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]bifenil-4-il}-amina;
clorhidrato de ácido 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-carboxílico;
clorhidrato de metilamida de ácido 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-4-carboxílico;
clorhidrato de 4-{3-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-piridina;
clorhidrato de (3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-tiofen-3-il-fenil)-piperidina;
clorhidrato de 3-{3-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-piridina;
clorhidrato de 2-{3-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-1H-indol;
clorhidrato de 5-{3-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-pirimidina;
clorhidrato de (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benciloxi]-piperidina;
ácido trifluoroacético (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propoxi)-benciloxi]-piperidina;
(3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[4-metoxi-3-(-3-metoxi-propoxi)-benciloxi]-piperidina;
(3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(4-metoxi-butil)-benciloxi]-piperidina;
(3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(3-metoxi-propil)-benciloxi]-piperidina;
(3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(2-metoxi-etil)-benciloxi]-piperidina;
(3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-benciloxi]-piperidina;
(3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(4-metoxi-butil)-4-metil-benciloxi]-piperidina;
ácido trifluoroacético (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propil)-benciloxi]-piperidina;
ácido trifluoroacético (3R,4R)-3-(1-Bencil-ciclopropilmetiloxi)-4-bifenil-3-il-piperidina; y
(3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-{1-[2-(3-metoxi-propil)-bencil]-ciclopropilmetoxi}-piperidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, utilizando los métodos descritos en la Solicitud de Patente PCT Internacional No. WO 97/09311, o como se describe aquí en los ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos.
Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (IC) tienen la Fórmula (IC') en donde R_{5}, R_{6}, R_{7} R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, y R_{1} es -O-X en la que X tiene un significado como se definió aquí anteriormente, se pueden preparar como se destaca en el Esquema 1.
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Esquema 1
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Los compuestos de la Fórmula (IIa) en donde Pg representa un grupo protector tal como un alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, t-butoxicarbonilo o etoxicarbonilo, se puede convertir a los compuestos de la Fórmula (III) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki o Stille, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (IIa) se puede hacer reaccionar con un ácido borónico de la Fórmula
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7 
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en donde R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió anteriormente, en la presencia de un catalizador paladio tal como tetrakis (trifenilfosfino)paladio(0) y una base tal como carbonato de sodio o potasio en un disolvente apropiado, por ejemplo, agua, dimetoxietano, acetonitrilo, metanol, etanol o THF, o una mezcla de disolventes de los mismos. Si se desea, la reacción Suzuki se puede conducir en la presencia de un aditivo tal como cloruro de litio. Se conocen ácidos borónicos de la Fórmula (VI), o si ellos son novedosos, se pueden preparar utilizando métodos conocidos en la técnica.
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Un compuesto resultante de la Fórmula (III) luego se puede hidroxilar bajo condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo, bajo condiciones de acoplamiento hidroboración, para proporcionar un compuesto de la Fórmula (IV) en donde Pg, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió anteriormente.
Un compuesto resultante de la Fórmula (IV) se obtiene como una mezcla racémica de acuerdo con la secuencia de reacción como se destaca en el Esquema 1. Los compuestos racémicos, por ejemplo, aquellos de la Fórmula (IV) y (IC'), se pueden separar en sus enantiómeros puros utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (IV) en donde Pg, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió anteriormente se pueden obtener en alta enantioselectividad a partir de los compuestos de la Fórmula (III) mediante una secuencia de reacción que involucra dihidroxilación asimétrica seguido por reducción catalítica, como se describe por Rich et al. in Organic Letters, 2001, 3, 2317-2320, o como se describe en la Solicitud de Patente PCT Internacional No. WO 00/63173.
Los compuestos de la Fórmula (IV) en donde Pg, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió anteriormente luego se pueden tratar, por ejemplo, con un agente alquilatante de la Fórmula
(VII)X-Lg_{1}
en donde X tiene un significado como se define aquí, y Lg_{1} representa un grupo saliente tal como yodo, bromo, cloro, trifluorometilsulfonato, mesilato o tosilato, preferiblemente bromo, en la presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF) o N,N-dimetilacetamida (DMA), para proporcionar compuestos de la Fórmula (V). Se conocen los agentes alquilatantes de la Fórmula (VII), o si ellos son novedosos, se pueden preparar como se ilustra aquí en los Ejemplos, o utilizando métodos bien conocidos en la técnica.
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Finalmente, los compuestos de la Fórmula (V) en donde Pg, X, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió anteriormente se pueden convertir a compuestos de la Fórmula (IC') en donde R_{5}, R_{6}, R_{7} R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, y R_{1} es -O-X en la que X tiene un significado como se definió aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, mediante la remoción del grupo protector, por ejemplo, cuando Pg es t-butoxicarbonilo mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico (HCl), o cuando Pg es etoxicarbonilo mediante tratamiento con una base tal como hidróxido de sodio o potasio acuoso.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (IC') en donde R_{5}, R_{6}, R_{7} R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, y R_{1} es -O-X en la que X tiene un significado como se definió aquí anteriormente, se pueden obtener a partir de los compuestos de la Fórmula (IIb) luego de la secuencia de reacción como se destaca en el Esquema 2.
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Esquema 2
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Como se ilustra en el Esquema 2, los compuestos de la Fórmula (IIb) en donde Pg representa un grupo protector como se describió aquí anteriormente, y R_{16} y R_{17} son alquilo inferior, o R_{16} y R_{17} combinados son alquileno que junto con los átomos de boro y oxígeno forman un anillo de 5 o 6 miembros, preferiblemente, R_{16} y R_{17} combinados son 1,1,2,2-tetrametiletileno, se pueden convertir a compuestos de la Fórmula (VIII) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (IIb) se puede tratar con un compuesto de la Fórmula
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en donde R_{5} y R_{6} tienen los significados como se definió anteriormente, en la presencia de un catalizador paladio tal como tetrakis(trifenilfosfino) paladio(0) y una base tal como carbonato de sodio o potasio en un disolvente apropiado, por ejemplo, agua, dimetoxietano, acetonitrilo, metanol, etanol o THF, o una mezcla de disolventes de los mismos. Si se desea, la reacción Suzuki se puede conducir en la presencia de un aditivo tal como cloruro de litio. Se conocen los compuestos de las Fórmulas (IIb) y (XI), o si ellos son novedosos, se pueden preparar utilizando métodos conocidos en la técnica.
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Un compuesto resultante de la Fórmula (VIII) luego se puede convertir a un compuesto de la Fórmula (IX) en donde Pg, R_{5} y R_{6} tienen los significados como se definió anteriormente, como se describe aquí para los compuestos de la Fórmula (IV).
Los compuestos de la Fórmula (IX) en donde Pg, R_{5} y R_{6} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, luego se pueden tratar, por ejemplo, con un agente alquilatante de la Fórmula (VII), para proporcionar compuestos de la Fórmula (X) en donde Pg, X, R_{5} y R_{6} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, bajo condiciones de reacción como se describe aquí para los compuestos de la Fórmula (V).
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Finalmente, los compuestos de la Fórmula (X) en donde Pg, X, R_{5} y R_{6} tienen los significados como se definió aquí anteriormente se pueden convertir a compuestos de la Fórmula (IC') en donde X, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al acoplar primero un compuesto de la Fórmula (X) con un ácido borónico de la Fórmula
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en donde R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, seguido por la remoción del grupo protector bajo condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo, como se ilustró aquí adicionalmente.
Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula (IC') en donde R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, y R_{1} es -S(O)_{0-2}-X, -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en la que R_{8} y X tienen los significados como se definió aquí anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de la Fórmula (IV) utilizando métodos bien conocidos en la técnica.
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Esquema 3
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Por ejemplo, como se ilustra en el Esquema 3, un compuesto de la Fórmula (IV) en donde Pg, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, se puede convertir a un compuesto de la Fórmula (XIV) o (XV), por ejemplo, al convertir primero el grupo hidroxilo a un grupo saliente (Lg_{2}) tal como bromo o yodo para proporcionar un compuesto de la Fórmula (XIII) en donde Pg, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió anteriormente y Lg_{2} representa un grupo saliente como se describió aquí anteriormente. La reacción posterior con un nucleófilo, tal como ácido tiolacético o azida de sodio, seguido por hidrólisis o reducción, respectivamente, luego proporciona un compuesto de la Fórmula (XIV) o un compuesto de la Fórmula (XV) en donde Pg, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente. Los compuestos de las Fórmulas (XIV) o (XV) luego se pueden convertir a compuestos de la Fórmula (IC') en donde R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{15} tienen los significados como se definió aquí anteriormente, y R_{1} es -S(O)_{0-2}-X, -NR_{8}-X, -NR_{8}C (O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en la que R_{8} y X tienen los significados como se definió aquí anteriormente, utilizando métodos descritos aquí o utilizando métodos bien conocidos en la técnica.
Los procesos descritos aquí anteriormente se pueden conducir bajo atmósfera inerte, preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno.
Como se ejemplificó aquí anteriormente, en los compuestos de partida e intermedios que se convierten a los compuestos de la invención en una forma descrita aquí, los grupos funcionales presentes, tal como los grupos amino, tiol, carboxilo y hidroxi, se protegen opcionalmente mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica preparativa. Los grupos amino, tiol, carboxilo y hidroxilo protegidos son aquellos que se pueden convertir bajo condiciones moderadas en grupos amino tiol, carboxilo y hidroxilo libres sin la estructura molecular que se destruye o tienen lugar otras reacciones colaterales indeseadas.
El propósito de introducir los grupos protectores es proteger los grupos funcionales de reacciones indeseadas con componentes de reacción bajo las condiciones para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y elección de los grupos protectores para una reacción particular se conoce por aquellos expertos en la técnica y depende de la naturaleza del grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), la estructura y estabilidad de la molécula de la que el sustituyente es una parte y las condiciones de reacción.
Se describen grupos protectores bien conocidos que se encuentran en estas condiciones y su introducción y remoción, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); y Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y Sons, Inc., NY (1999).
Se llevan a cabo las reacciones mencionadas anteriormente de acuerdo con métodos estándar, en la presencia o ausencia del diluyente, preferiblemente, tal como son inertes para los reactivos y son disolventes de los mismos, de catalizadores, agentes de condensación o dichos otros agentes, respectivamente y/o atmósferas inertes, a temperaturas bajas, temperatura ambiente (TA) o temperaturas elevadas, preferiblemente a o cerca al punto de fusión de los disolventes utilizados, y a presión atmosférica o superatmosférica. Los disolventes preferidos, catalizadores y condiciones de reacción se establecen en los Ejemplos ilustrativos adjuntos.
La invención incluye adicionalmente cualquier variante de los presentes procesos, en los que un producto intermedio obtenible en cualquier etapa del mismo se utiliza como el material de partida y se llevan a cabo las etapas restantes, o en las que los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puras.
Los compuestos de la invención e intermedios también se pueden convertir en cada otro de acuerdo con métodos generalmente conocidos per se.
La invención también se relaciona con cualesquier materiales de partida novedosos, intermedios y procesos para su fabricación.
Lo que depende de la elección de los materiales de partida y métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los isómeros posibles o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros sustancialmente geométricamente puros (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos. Los isómeros y mezclas de isómeros posibles mencionados están dentro de la vista de esta invención.
Cualesquier mezclas resultantes de isómeros se pueden separar en la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros ópticos o geométricos puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Cualesquier racematos resultantes de los productos finales o intermedios se pueden resolver en los antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidos con un ácido o base ópticamente activo, y liberar el compuesto básico o acídico ópticamente activo. En particular, el grupo funcional piperidinilo se puede emplear para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartártico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartártico, ácido mandélico, ácido málico o ácido camfor-10-sulfónico. Los compuestos racémicos, por ejemplo, aquellos de la Fórmula (IV), (IX), (XIV), (XV) y (IC'), también se pueden resolver al formar derivados diastereoméricos covalentes, por ejemplo ésteres o amidas, al condensar un alcohol o un tiol, por ejemplo, aquellos de la Fórmula (IV), (IX) o (XIV), o una amina, por ejemplo, aquellos de la Fórmula (XV) y (IC'), con un ácido carboxílico enantioméricamente puro quiral. Los ésteres diastereoméricos resultantes o amidas luego se pueden separar mediante cristalización o mediante cromatografía y se hidroliza posteriormente para producir compuestos enantioméricamente puros de la Fórmula (IV), (IX), (XIV), (XV) y (IC'), respectivamente. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Finalmente, los compuestos de la invención están en la forma de base libre, una sal de los mismos, o como derivados de profármaco de los mismos.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos, en particular, el grupo funcional piperidinilo, se pueden convertir en sales de adición ácida, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tal como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o hidrohálico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tal como ácidos (C_{1}-C_{4})-alcanocarboxílicos que, por ejemplo, se sustituyen o no se sustituyen por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados e insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartártico o cítrico, tal como aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tal como ácidos (C1-C4)-alquilsulfónicos, por ejemplo, ácido metanosulfónico; o ácidos arilsulfónicos que se sustituyen o no se sustituyen (por ejemplo por halógeno). Se prefieren sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
Los compuestos de la presente invención que contienen los grupos acídicos se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de metal álcali, similares a sales de sodio, litio y potasio; sales de metal alcalinotérreo, similares a sales de calcio y magnesio; sales de amonio con bases orgánicas, por ejemplo, sales trimetilamina, sales dietilamina, sales tris (hidroximetil)metilamina, sales diciclohexilamina y sales N-metil-D-glucamina; sales con aminoácidos similares a arginina, lisina y similares. Las sales se pueden formar utilizando métodos convencionales, ventajosamente en la presencia de un disolvente etérico o alcohólico, tal como un alcanol inferior. De las soluciones últimas, las sales se pueden precipitar con éteres, por ejemplo, éter de dietilo. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante tratamiento con ácidos. Estas y otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos.
Los derivados de profármaco de cualquier compuesto de la invención son derivados de dichos compuestos que luego de la administración liberan el compuesto progenitor in vivo por vía de algún proceso químico o fisiológico, por ejemplo, un profármaco a ser conducido a un pH fisiológico o a través de la acción de la enzima se convierte al compuesto progenitor. Los derivados de profármaco de ejemplo son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y S-acilo y derivados O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define aquí. Se prefieren derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles por solvólisis bajo condiciones fisiológicas para el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres bencilo, ésteres mono- o di-alquilo sustituido inferior, tal como los ésteres \omega-(amino, mono- o di-alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)-alquilo inferior, los ésteres \alpha-(alcanoilooxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o di-alquilamino inferior carbonil)-alquilo inferior, tal como el éster pivaloiloximetil éster y similares utilizados convencionalmente en la técnica.
Los compuestos, que incluyen sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluyen otros disolventes utilizados para su cristalización.
Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de renina y, así, se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son aquellas adecuadas para la administración entérica, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a los mamíferos, que incluyen el hombre, para inhibir la actividad de renina, y para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de renina. Tales afecciones incluyen hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
Así, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de las mismas en conjunto o mezcla con excipientes o portadores adecuados para aplicación entérica o parenteral. Se prefieren comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con:
a)
diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b)
lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c)
aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y o povidona; si se desea
d)
desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e)
absorbantes, colorantes, saborizantes y endulzantes.
Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones isotónicas acuosas o suspensiones, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas.
Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tal como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Adicionalmente, ellos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valuables. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con mezcla convencional, métodos de granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, preferiblemente aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con el portador. Los portadores ventajosos incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para asistir el pasaje a través de la piel del anfitrión. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del anfitrión en una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describió anteriormente para el tratamiento de afecciones mediadas por la actividad de renina, preferiblemente, hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se definió anteriormente, solo o en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéuticamente efectiva como se reporta en la técnica. Tales agentes terapéuticos incluyen:
a)
agentes antidiabéticos tal como insulina, derivados de insulina e imitadores; secretagogues de insulina tal como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos del receptor sulfonilurea insulinotrópico tal como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado proliferador de peroxisoma (PPAR); inhibidores de 1B de fosfatasa tirosina de proteína (PTP-1B) tal como inhibidores PTP-112; GSK3 (quinasa sintasa glucogen -3) tal como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR tal como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores cotransportadores de glucosa dependientes de sodio tal como T-1095; inhibidores glucogen fosforilasa A tal como BAY R_{3}401; biguanidas tal como metformina; inhibidores alfa-glucosidasa tal como acarbosa; GLP-1 (péptido -1 similar a glucagón), análogos GLP-1 tal como imitadores Exendin-4 y GLP-1; e inhibidores DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tal como LAF237;
b)
agentes hipolipidémicos tal como inhibidores reductasa de coenzima A 3-hidroxi-3-metil-glutarilo (HMG-CoA), por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores sintasa escualeno; FXR (receptor farnesoid X) y ligandos LXR (receptor X de hígado); colestiramina; fibratos; ácido nicótico y aspirina;
c)
agentes anti-obesidad tal como orlistat; y
d)
agentes anti-hipertensivos, por ejemplo, diuréticos del bucle tal como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de enzima que convierte angiotensina (ACE) tal como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa tal como digoxin; inhibidores neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores ACE/NEP tal como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas angiotensina II tal como candesartan, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; bloqueadores del receptor \beta-adrenérgico tal como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tal como digoxín, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tal como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor aldosterona; e inhibidores sintasa aldosterona.
Otros compuestos antidiabéticos específicos se describen por Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12 (4), 623-633, en las figuras 1 a 7, que se incorporan aquí como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, separadamente por la misma ruta o diferente ruta o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes terapéuticos identificados por los números de código, los nombres de comercialización o genéricos se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "El Índice Merck" o de las bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo Publicaciones Mundiales IMS). El contenido correspondiente del mismo se incorpora aquí como referencia.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, preferiblemente seleccionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes antiobesidad o agentes anti-hipertensivos, más preferiblemente de agentes antidiabéticos, anti-hipertensivos o agentes hipolipidémicos como se describió anteriormente.
La presente invención se relaciona adicionalmente con composiciones farmacéuticas como se describió anteriormente para uso como un medicamento.
La presente invención se relaciona adicionalmente con uso de composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por la actividad de renina, preferiblemente, hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
Así, la presente invención también se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I) para uso como a medicamento, con el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de afecciones mediadas por la actividad de renina, y con una composición farmacéutica para uso en afecciones mediadas por la actividad de renina que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se describe un método para la prevención y/o tratamiento de afecciones mediadas por la actividad de renina, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50-70 kg puede contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, ventajosamente entre aproximadamente 5-600 mg del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo es dependiente de las especies de animales de sangre caliente (mamífero), el peso corporal, edad y condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado.
De acuerdo con lo anterior la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo, un equipo, partes del equipo, por ejemplo, para uso en cualquier método como se define aquí, que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para ser utilizado concomitantemente o en secuencia con por lo menos una composición farmacéutica que comprende por lo menos otro agente terapéutico, preferiblemente seleccionados de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidad o agentes anti-hipertensivos. El equipo puede comprender instrucciones para su administración.
De forma similar, la presente invención proporciona un equipo de partes que comprenden: (i) una composición farmacéutica de la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionados de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii).
De forma similar, se describe un método como se definió anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y una segunda sustancia profármaco, dicha sustancia de fármaco es un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad o un agente antihipertensivo, por ejemplo, como se indicó anteriormente.
Preferiblemente, un compuesto de la invención se administra a un mamífero en necesidad del mismo.
Preferiblemente, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad que responde a la modulación de la actividad de renina.
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Preferiblemente, la afección asociada con la actividad de renina se selecciona de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
Finalmente, se describe un método o uso que comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad o un agente antihipertensivo.
Finalmente, se describe un método o uso que comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) en la forma de una composición farmacéutica como se describe aquí.
Como se utiliza a través de esta especificación y en las reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las formas o modos diferentes de tratamiento como se conoce por aquellos de la técnica pertinente y en particular incluye tratamiento preventivo, curativo, retraso del inicio y/o progresión, y tratamiento paliativo.
Las propiedades citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, conejos, perros, monos o órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Dichos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo entéricamente, parenteralmente, ventajosamente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre aproximadamente concentraciones de 10^{-3} molar y 10^{-10} molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar que depende de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.001 y 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg.
Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades que inhiben la enzima. En particular, ellos inhiben la acción de a renina de enzima natural. La renina pasa de los riñones en la sangre en donde esto afecta la división de angiotensina, liberando el decapéptido angiotensina I que luego se divide en los pulmones, los riñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensina II. El octapéptido incrementa la presión sanguínea directamente por vasoconstricción arterial e indirectamente mediante la liberación de ganglios adrenales de la aldosterona de hormona que retiene el ión de sodio, acompañado por un incremento en el volumen de fluido extracelular que se incrementa se puede atribuir a la acción de angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de renina conducen a una reducción en la formación de angiotensina I, y posteriormente se produce una cantidad pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de la que la hormona de péptido activo es la causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores renina.
La acción de los inhibidores renina se puede demostrar inter alia experimentalmente por medio de pruebas in vitro, la reducción en la formación de angiotensina I se mide en varios sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con sustrato renina natural o sintético).
Se pueden utiliza inter alia las siguientes pruebas in vitro:
Un extracto de renina humana del riñón (0.5 mGU [mili-unidades Goldblatt]/mL) se incuba durante una h a 37ºC y pH 7.2 en 1 M de solución amortiguadora de ácido 2-N-(tris-hidroximetilmetil)aminoetanosulfónico acuoso con 23 \mug/mL de sustrato renina sintético, el tetradecapéptido H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH. La cantidad de angiotensina I formada se determina por radioinmunoensayo. Cada uno de los inhibidores de acuerdo con la invención se agrega a la mezcla de incubación en diferentes concentraciones. El IC_{50} se define como la concentración de un inhibidor particular que reduce la formación de angiotensina I por 50%.
La renina humana recombinante (se expresa en células de Ovario de Hámster Chino y se purifica utilizando métodos estándar) en concentración de 4 nM se incuba con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 h a TA en 0.1 M de amortiguador Tris-HCl, pH 7.4, que contiene 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA y 0.05% CHAPS. El sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-ile-His-ProPhe-His-Leu-Val-IleHisThr-Lys(DABCYL)-Arg9 se agrega en una concentración final de 2 \muM y el incremento en fluorescencia se registra en una longitud de onda de excitación de 340 nm y en una longitud de onda de emisión de 485 nm es un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC_{50} se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía De Resonancia Fluorescente, FRET).
La renina humana recombinante (se expresa en células de ovario de Hámster Chino y se purifica utilizando métodos estándar) en concentración de 1 nM se incuba con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1.5 h a 37ºC en 0.1 M Tris/HCl pH 7.4 que contiene 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA y 0.025% (p/v) CHAPS. El sustrato de péptido sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] se agrega en una concentración final de 5 \muM. la reacción de enzima se detiene al agregar 6 \muL de 1.0% TFA. El producto de la reacción se separa por HPLC y se cuantifica por medición espectrofotométrica en longitud de onda 505 nM. Se calculan los valores IC_{50} a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba.
La renina humana recombinante (se expresa en células de Ovario de Hámster Chino y se purifica utilizando métodos estándar) en concentración de 3.3 nM, 125I-NVP-AJI891-NX-1 (0.27 PCi/mL) y estreptavidina-SPA (0.67 mg/mL) los glóbulos se incuban con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 2.0 h a TA en 0.1 M Tris/HCl pH 7.4 que contiene 0.5M NaCl y 0.5% (p/v) Brij35. Al final del tiempo de incubación, las placas se centrifugan (55 g, 60 segundos) y se cuentan en un lector Wallac MicroBeta. Se calculan los valores IC_{50} a partir del porcentaje de desplazamiento de la unión de radioligando a renina como una función de la concentración del compuesto de prueba.
En animales deficientes en sal, los inhibidores renina traen aproximadamente una reducción en la presión sanguínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Con el fin de los inhibidores de prueba de renina humana, se pueden utilizar primates, por ejemplo, monos león (Callithrix jacchus), debido a que las renina humana y renina de primate son sustancialmente homólogas a la región enzimáticamente activa. Se pueden utilizar Inter alia las siguientes pruebas in vivo:
Los compuestos de prueba se prueban en monos león normotensivos de ambos sexos que tienen un peso corporal de aproximadamente 350 g que están consientes, permiten mover libremente y en sus jaulas normales. La presión sanguínea y el índice cardiaco se miden por vía de un catéter que desciende en la aorta y se registran radiométricamente. La liberación endógena de renina se estimula mediante la combinación de una dieta baja de sal de 1 semana y una única inyección intramuscular de furosemida (ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico) (5 mg/kg). 16 h después de la inyección de furosemida los compuestos de prueba se administran directamente en la arteria femoral utilizando una cánula para inyección o, en la forma de una suspensión o solución, por vía de un tubo esofageal en el estómago, y se evalúan su acción en la presión sanguínea y el índice cardiaco. En la prueba in vivo descrita, los compuestos de la presente invención tienen acción hipotensiva en dosis de aproximadamente 0.003 a aproximadamente 1 mg/kg i.v. y en dosis de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 100 mg/kg p.o.
Alternativamente, los inhibidores renina se pueden probar en monos león normotensivas de macho que pesan de 250 a 500 g que están consientes, lo que permite el movimiento libre normal y en sus jaulas. La presión sanguínea, y el índice cardiaco se miden por vía de un catéter puesto en la aorta descendiente y se registran radiométricamente. Se obtienen electrocardiogramas al colocar electrodos del transmisor en el canal II. La liberación endógena de renina se estimula mediante dos inyecciones intramusculares de furosemida (ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico) (10 mg/kg) 43 y 19 horas antes de la aplicación del compuesto. Los compuestos de prueba se administran directamente en la arteria femoral utilizando una cánula para inyección o, en la forma de una suspensión o solución, por vía de un tubo esofageal en el estómago, y se evalúan su acción en la presión sanguínea, el índice cardiaco y ECG. En la prueba in vivo descrita, los compuestos de la presente invención tienen acción hipotensiva en dosis de aproximadamente 0.003 a aproximadamente 0.3 mg/kg i.v. y en dosis de aproximadamente 0.31 a aproximadamente 30 mg/kg p.o.
Los compuestos de la presente invención también tienen la propiedad de regular, especialmente reducir, presión intra-ocular.
El grado de la reducción en la presión intra-ocular después de administración de un ingrediente farmacéuticamente activo de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se puede determinar, por ejemplo, en animales, por ejemplo conejos o monos. Dos procedimientos experimentales típicos que ilustran la presente invención, pero no se limitan en ninguna forma, se describen aquí después.
La prueba in vivo en un tipo de conejo "Fauve of Bourgogne" para determinar la actividad que reduce la presión intra-ocular de composiciones aplicadas tópicamente se puede diseñar, por ejemplo, como sigue: La presión intra-ocular (IOP) se mide utilizando un tonómetro de aplanación antes del experimento y en intervalos regulares de tiempo. Después que se ha administrado un anestésico local, el compuesto de prueba adecuadamente formulado se aplica tópicamente en una concentración precisamente definida (por ejemplo 0.000001-5% en peso) a un ojo del animal en cuestión. Se trata el ojo contralateral, por ejemplo, con solución salina fisiológica. Los valores medidos así obtenidos se evalúan estadísticamente.
Se llevan a cabo pruebas in vivo en monos de las especies Macaca Fascicularis para determinar la actividad de reducción de la presión intra-ocular de composiciones aplicadas tópicamente, por ejemplo, como sigue: El compuesto de prueba adecuadamente formulado se aplica en una concentración definida precisamente (por ejemplo 0.000001-5% en peso) a un ojo de cada mono. El otro ojo del mono se trata de manera correspondiente, por ejemplo con solución salina fisiológica. Antes del inicio de la prueba los animales se anestesian con inyecciones intramusculares de, por ejemplo, cetamina. En intervalos regulares de tiempo, se mide la presión intra-ocular (IOP). La prueba se lleva a cabo y se evalúa de acuerdo con la reglas de "buenas prácticas de laboratorio" (GLP).
Para ilustrar la invención, el compuesto del Ejemplo 1 demuestra la inhibición de la actividad de renina con un valor IC_{50} de aproximadamente 70 nM en el ensayo FRET.
Los siguientes Ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no se constituyen como limitantes de las mismas. Si no se menciona de otra forma, todas las evaporaciones se desarrollan bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 10 y 100 mmHg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma por métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis, punto de fusión (p.f.) y características espectroscópicos, por ejemplo, MS, LC/MS, IR, RMN. En general, las abreviaturas utilizadas son aquellos convencionales en la técnica.
Ejemplo 1 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina 
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A. t-butil éster de ácido 4-Bifenil-3-il-3,6,dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Una mezcla agitada de terc-butil éster de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (3.98 g, 12 mmol), ácido 3-bifenilborónico (2.77 g, 14 mmol), LiCl (1.53 g, 36 mmol), dimetoxietano (35 mL), tetrakis-( trifenilfosfin)-paladio (0.81 g, 0.7 mmol) y Na_{2}CO_{3} (solución de 2M, 14 mL, 28 mmol) se calienta en reflujo bajo argón durante 14 h. La mezcla se enfría a TA, el dimetoxietano se remueve in vacuo y el residuo se diluye con solución Na_{2}CO_{3} al 2N acuosa que contiene unos pocos mL de NH_{4}OH concentrado. La capa acuosa se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía flash del residuo oscuro (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido 4-bifenil-3-il-3,6,dihidro-2H-piridina-1-carboxílico como un aceite incoloro: MS (después del tratamiento con ácido trifluoroacético) 236.3 [M+H-C_{5}H_{8}O_{2}]+; Rf 0.40 (hexano/acetato de etilo 8:2).
B. t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
A una mezcla agitada del compuesto del título, t-butil éster de ácido 4-bifenil-3-il-3,6,dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (2.57 g, 7.66 mmol) y 6 mL de THF seco se agrega en forma de gotas bajo argón a 5ºC a solución de complejo de borano-tetrahidrofurano al 1M (11 mL, 11 mmol) dentro de 15 min. La mezcla de reacción se agita durante 10 min. a 5ºC y durante 1 h a TA. Luego se agrega NaBO_{3} (3.38 g, 22 mmol) en varias porciones seguido por H_{2}O (10 mL). Después de 2 h a TA, la mezcla de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-bifenil-3-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico como un sólido amorfo blanco: MS (después del tratamiento con ácido trifluoroacético) 254.3 [M+HC5H8O2]+; Rf 0.10 (hexano/acetato de etilo 8:2).
C. t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
Una suspensión del compuesto del título B, t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-bifenil-3-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (318 mg, 0.9 mmol) y hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 72 mg, 1.8 mmol) en 8 mL de DMA seco se agita durante 10 min. a 50ºC. Después de enfriar a TA, se agrega 2-(bromometil)naftaleno (298 mg, 1.35 mmol) y la mezcla se agita durante 16 h a 50ºC. Después de la adición de H_{2}O, la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona terc-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-bifenil-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico como un aceite viscoso amarillento: MS (LC/MS) 494.2 [M+H]+; Rf 0.30 (hexano/acetato de etilo 8:2).
D. clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
Una mezcla del compuesto del título C, t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-bifenil-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico (54 mg, 0.11 mmol) y HCl (5M en 2-propanol, 1 mL, 5 mmol) se agita durante varias h a TA (hasta que se completa el consumo del material de partida). La mezcla de reacción se evapora in vacuo para proporcionar clorhidrato de (3R*,4R*)-4-bifenil-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina como una espuma ligeramente beige: MS (LC/MS) 394.1 [M+H]+; Rf 0.23 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 2 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(bifenil-4-ilmetoxi)-piperidina 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 1: MS 420.6 [M+H]+; tiempo de retención 2.77 min (HPLC, Nucleosil C18; 30\rightarrow100% de CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 3 min).
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Ejemplo 3 Clorhidrato (3R*,4R*)-3-Benciloxi-4-bifenil-3-il-piperidina 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 1: MS (LC/MS) 344.2 [M+H]+; Rf 0.20 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 4 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(4-bromo-benciloxi)-piperidina 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 1: MS (LC/MS) 422.1/424.1 [M+H]+; Rf 0.22 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 5 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-piperidina
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 1: MS (LC/MS) 428.2 [M+H]+; Rf 0.19 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 6 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Bifenil-3-il-3-(3-fenoxi-benciloxi)-piperidina
17
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 1: MS (LC/MS) 436.2 [M+H]+; Rf 0.26 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 7 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Dibenzofuran-4-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
18
Una mezcla de t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-dibenzofuran-4-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico (preparada análogamente como se describe en el Ejemplo 1; 191 mg, 0.38 mmol) y HCl (5 M en 2-propanol, 2 mL, 10 mmol) se agita durante 1 h a TA. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se purifica por HPLC preparativo (CH_{3}CN/H_{2}O). Una solución NaHCO_{3} acuosa saturada se agrega a las fracciones puras combinadas, el CH_{3}CN se evapora in vacuo, y la capa acuosa restante se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. La goma resultante se trata con HCl (4M en 1,4-dioxano, 1 mL) y se agita durante 30 min a TA. La evaporación del disolvente in vacuo produce clorhidrato de (3R*,4R*)-4-dibenzofuran-4-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina como un sólido blanco: MS 408.6 [M+H]+; Rf 0.20 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 8 Clorhidrato (3R*,4R*)-3-(Bifenil-4-ilmetoxi)-4-dibenzofuran-4-il-piperidina
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Una mezcla de t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-3-(bifenil-4-ilmetoxi)-4-dibenzofuran-4-il-piperidina-1-carboxílico (preparada análogamente como se describe en el Ejemplo 1; 218 mg, 0.41 mmol) y HCl (5M en 2-propanol, 2 mL, 10 mmol) se agita durante 1 h a TA. El disolvente se remueve in vacuo, el residuo se tritura con MeOH caliente y se filtra la suspensión. La torta de filtro se lava con MeOH y éter y se seca a 60ºC in vacuo para proporcionar clorhidrato de (3R*,4R*)-3-(bifenil-4-ilmetoxi)-4-dibenzofuran-4-il-piperidina: MS 434.6 [M+H]+; Rf 0.23 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 9 Clorhidrato de (3R*,4R*)-3-Benciloxi-4-dibenzofuran-4-il-piperidina
20
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 8: MS 358.4 [M+H]+; Rf 0.19 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 10 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-Dibenzofuran-4-il-3-(3-fenoxi-benciloxi)-piperidina
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 8: MS 450.7 [M+H]+; Rf 0.23 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 11 Clorhidrato de [3-((3R*,4R*)-4-Dibenzofuran-4-il-piperidin-3-iloximetil)-fenil]-fenil-metanona
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 8: MS 462.6 [M+H]+; Rf 0.21 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 12 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-(4'-Metoxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
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A. t-butil éster de ácido (3-Hidroxi-fenil)-3,6,dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título en el Ejemplo 1 utilizando ácido 3-hidroxifenilborónico: MS 274.3 [M-H]-; tiempo de retención 6.23 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
B. t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-3-Hidroxi-4-(4'-metoxi-bifenil-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Una mezcla de t-butil éster de ácido (3-hidroxi-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (1.0 g, 3.63 mmol) y trietilamina (1.02 mL, 7.26 mmol) en 100 mL CH_{2}Cl2 se agita durante 10 min. a TA. Después de la adición de N-feniltrifluorometanosulfonimida (1.56 g, 4.36 mmol) y K_{2}CO_{3}, la mezcla de reacción se calienta en reflujo durante 5 h. La mezcla se enfría a TA, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. La filtración del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido 4-(3-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico crudo como un aceite incoloro. El producto crudo se disuelve en 12 mL dimetoxietano. Después de la adición de ácido 4-metoxifenilborónico (669 mg, 4.4 mmol), LiCl (466 mg, 11 mmol), tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio (0.25 g, 0.22 mmol) y Na_{2}CO_{3} (solución de 2M, 4.4 mL, 8.8 mmol) la mezcla se calienta en reflujo bajo argón durante 12 h. La mezcla se enfría a TA, el dimetoxietano se remueve in vacuo y el residuo se diluye con acetato de etilo. La capa acuosa se lava con 2M de Na_{2}CO_{3} acuoso sol., se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora in vacuo. La cromatografía flash del residuo marrón (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido 4-(4'-metoxi-bifenil-3-il)-3,6,dihidro-2H-piridina-1-carboxílico como un aceite amarillo. A una mezcla agitada de este compuesto (858 mg, 2.35 mmol) en 6 mL de THF seco se agrega en forma de gotas bajo argón a 5ºC a solución de complejo de borano-tetrahidrofurano al 1M (3.84 mL, 3.84 mmol) dentro de 10 min. La mezcla de reacción se agita durante 10 min. a 5ºC y durante 1 h a TA. Luego se agrega NaBO_{3} (1.18 g, 7.68 mmol) en varias porciones seguido por H_{2}O (2.25 mL). Después 4 h a TA, la mezcla de reacción se diluye con solución salina y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2} hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-3-hidroxi-4-(4'-metoxi-bifenil-3-il)-piperidina-1-carboxílico como un sólido amorfo blanco: MS 384.4 [M+H]+; tiempo de retención 7.01 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
C. t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(4'-Metoxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 1 del compuesto del título B, t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-3-hidroxi-4-(4'-metoxi-bifenil-3-il)-piperidina-1-carboxílico: MS 524.5 [M+H]+; tiempo de retención 8.83 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min, luego 100% CH_{3}CN durante 2 min).
D. Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-(4'-Metoxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 1 de t-butil éster de ácido (3R*, 4R*)-4-(4'-metoxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico: MS 424.5 [M+H]+; Rf 0.24 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 13 Clorhidrato de 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-ol
24
A. t-butil éster de ácido 4-(3-Bromo-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Una mezcla agitada de terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (preparada como se describe en Tetrahedron Letters 2000, 3705-3708 ; 6.52 g, 21.1 mmol), 1-bromo-3-yodobenceno (4.05 mL, 31.8 mmol), cloro bis-(trifenilfosfino)-paladio(II) (892 mg, 1.27 mmol), K_{2}CO_{3} (8.7 g, 63 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (704 mg, 1.27 mmol) en 120 mL dimetilformamida se calienta a 80ºC bajo argón durante 14 h. La mezcla se enfría a TA, la dimetilformamida se remueve in vacuo. Después de la adición de solución salina, la capa acuosa se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido 4-(3-bromo-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico como una resina viscosa incolora: MS 338.2/340.2 [M+H]+; tiempo de retención 8.01 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min, luego 100% CH_{3}CN durante 2 min).
B. t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3-Bromo-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título B en el Ejemplo 1 del compuesto del título, t-butil éster de ácido 4-(3-bromo-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico: MS 356.2/358.1 [M+H]+; tiempo de retención 6.59 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
C. t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3-Bromo-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 1 del compuesto del título B, t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3-bromo-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico: MS 496.3/498.2 [M+H]+; tiempo de retención 8.87 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min, luego 100% CH_{3}CN durante 2 min).
D. t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3'-Hidroxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
Una mezcla agitada de t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3-bromo-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico (150 mg, 0.3 mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico (48 mg, 0.35 mmol), dimetoxietano (3 mL), H_{2}O (1 mL), tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio (21 mg, 0.02 mmol) y Na_{2}CO_{3} (47 mg, 0.45 mmol) se calienta en reflujo bajo argón durante 16 h. La mezcla se enfría a TA, el dimetoxietano se remueve in vacuo y el residuo se diluye con solución Na_{2}CO_{3} al 2N acuosa que contiene unos pocos mL de NH_{4}OH concentrado. La capa acuosa se extrae tres veces con CH_{2}Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía flash del residuo oscuro (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3'-hidroxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico como una resina amarillenta: MS 508.4 [M-H]-; tiempo de retención 8.01 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min, luego 100% CH_{3}CN durante 2 min).
E. Clorhidrato de 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-ol
Una mezcla de t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3'-hidroxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico (96.5 mg, 0.19 mmol) y HCl (5M in 2-propanol, 2 mL, 10 mmol) se agita durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se evapora in vacuo y el residuo se purifica utilizando HPLC preparativo (H_{2}O/CH_{3}CN). Las fracciones puras combinadas se tratan con K_{2}CO_{3} sólido y CH_{3}CN se remueve in vacuo. La capa acuosa se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. El residuo se agita con HCl (4M en dioxano, 1 mL, 8 mmol) durante 30 min. a TA. La evaporación del disolvente proporciona clorhidrato de 3'-[(3R*,4R*)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-ol como un sólido blanco incoloro: MS 410.5 [M+H]+; Rf 0.11 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 14 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-[3'-(2-Metoxi-etoxi)-bifenil-3-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
25
Una mezcla de el compuesto del título D en el Ejemplo 13, t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3'-hidroxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico (80 mg, 0.16 mmol), metil éter 2-cloroetilo (57 \muL, 0.62 mmol), K_{2}CO_{3} (29 mg, 0.21 mmol), KI (16.6 mg, 0.1 mmol) y dimetilacetamida (1.5 mL) se agita bajo argón durante 16 h a 75ºC. Después de la adición de una segunda porción de metil éster 2-cloroetilo (35 PL, 0.38 mmol) y K_{2}CO3 (44 mg, 0.32 mmol) se continúa la agitación durante 18 h a 75ºC. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora in vacuo. Se agrega HCl (5M en 2-propanol, 1 mL, 5 mmol) al residuo crudo y la mezcla se agita durante 45 min. a TA. La mezcla de reacción se evapora in vacuo y el residuo se purifica utilizando HPLC preparativo (H_{2}O/CH_{3}CN). Las fracciones puras combinadas se tratan con K_{2}CO_{3} sólido y CH_{3}CN se remueve in vacuo. La capa acuosa se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. El residuo se agita con HCl (5M en 2-propanol, 1 mL, 5 mmol) durante 30 min. a TA. La evaporación del disolvente proporciona clorhidrato de (3R*,4R*)-4-[3'-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-3-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina como un sólido amorfo marrón: MS (LC/MS) 468.4 [M+H]+; tiempo de retención 5.85 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
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Ejemplo 15 Clorhidrato de N-{3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-il}-acetamida
26
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 3-acetamidobencenoborónico: MS 451.5 [M+H]+; Rf 0.11 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 16 Clorhidrato de 1-{3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-4-il}-etanona 
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27 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 4-acetilfenilborónico: MS 436.6 [M+H]+; Rf 0.24 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 17 Clorhidrato de 1-{3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-il}-etanona 
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28 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando 3-acetilfenilborónico ácido: MS 436.6 [M+H]+; Rf 0.24 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 18 Clorhidrato de etil éster de ácido 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-carboxílico 
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29 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 3-etoxicarbonilfenilborónico: MS 466.5 [M+H]+; Rf 0.28 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 19 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina clorhidrato
30
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 3-clorofenilborónico MS 428.4 [M+H]+; Rf 0.27 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 20 Clorhidrato de (3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3'-trifluorometil-bifenil-3-il)-piperidina
31
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 3-(trifluoro-
metil)fenilborónico: MS 462.5 [M+H]+; Rf 0.25 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 21 Clorhidrato de (3R*,4R*)-4-(4'-Cloro-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
32
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 4-clorofenilborónico: MS 428.4 [M+H]+; Rf 0.25 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 22 Clorhidrato de 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-4-ol 
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33
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 4-(t-butildimetilsililoxi)fenilborónico: MS 410.6 [M+H]+; Rf 0.12 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 23 Clorhidrato de Dimetil-{3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]bifenil-4-il}-amina 
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34
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico: MS 437.7 [M+H]+; Rf 0.25 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 24 Clorhidrato de ácido 3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-carboxílico ácido 
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35
Una mezcla agitada de t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3-bromo-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico (300 mg, 0.6 mmol), ácido 3-etoxicarbonilfenil borónico (136.8 mg, 0.71 mmol), dimetoxietano (3 mL), H_{2}O (1 mL), tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio (46.5 mg, 0.04 mmol) y Na_{2}CO_{3} (96 mg, 0.91 mmol) se calienta en reflujo bajo argón durante 16 h. La mezcla se enfría a TA, el dimetoxietano se remueve in vacuo y el residuo se diluye con solución Na_{2}CO_{3} al 2N acuosa que contiene unos pocos mL de NH_{4}OH concentrado. La capa acuosa se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía flash del residuo oscuro (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3'-etoxicarbonil-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico como una resina amarillenta. El éster (138.7 mg, 0.245 mmol) se disuelve en MeOH (1 mL) y THF (1 mL), se trata con NaOH acuoso (2 M, 0.5 mL, 1 mmol) y la mezcla se agita durante 14 h a TA. Los disolventes se remueven in vacuo, el residuo se diluye con H_{2}O y el pH se ajusta a 5 mediante la adición de 1N HCl. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo para proporcionar t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3'-carboxi-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico como un sólido amorfo blanco. Una mezcla de este ácido (110.1 mg, 0.20 mmol) y HCl (5M en 2-propanol, 2 mL, 10 mmol) se agita durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se evapora in vacuo y el residuo se purifica utilizando HPLC preparativo (H_{2}O/CH_{3}CN). Las fracciones puras combinadas se tratan con K_{2}CO_{3} sólido y se remueve el CH_{3}CN in vacuo. La capa acuosa se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. El residuo se agita con HCl (5M en 2-propanol, 1 mL, 5 mmol) durante 2 h a TA. La evaporación del disolvente proporciona clorhidrato de ácido 3'-[(3R*,4R*)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-3-carboxílico como un sólido blanco: MS 438.6 [M+H]+; tiempo de retención 5.23 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de
8 min).
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Ejemplo 25 Clorhidrato metilamida de ácido3'-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-4-carboxílico 
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36 
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Una mezcla agitada de t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(3-bromo-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico (173.8 mg, 0.35 mmol), ácido 4-etoxicarbonilfenil borónico (135.8 mg, 0.70 mmol), dimetoxietano (4.5 mL), H_{2}O (1.5 mL), tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio (46.2 mg, 0.04 mmol) y Na_{2}CO_{3} (111.3 mg, 1.05 mmol) se calienta en reflujo bajo argón durante 14 h. La mezcla se enfría a TA, el dimetoxietano se remueve in vacuo y el residuo se diluye con solución Na_{2}CO_{3} al 2N acuosa que contiene unos pocos mL de NH_{4}OH concentrado. La capa acuosa se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía flash del residuo oscuro (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(4'-etoxicarbonil-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico como una resina amarillenta. Una mezcla agitada de este éster y CH_{3}NH_{2} (8M en EtOH, 5 mL, 40 mmol) se calienta a 80ºC durante 24 h en una botella de presión. La mezcla de reacción se evapora in vacuo para proporcionar t-butil éster de ácido (3R*,4R*)-4-(4'-metilcarbamoilo-bifenil-3-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico como un aceite amarillento viscoso. Una mezcla de este compuesto (62.4 mg, 0.11 mmol) y HCl (5M en 2-propanol, 3 mL, 15 mmol) se agita durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se evapora in vacuo para proporcionar clorhidrato metilamida de ácido 3'-[(3R*,4R*)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bifenil-4-carboxílico como un sólido blanco. MS 451.7 [M+H]+; Rf 0.13 (DCM/MeOH 9:1).
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Ejemplo 26 Clorhidrato de 4-(3-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-piridina
37
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido piridina-4-borónico: MS 395.6 [M+H]+; tiempo de retención 3.76 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
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Ejemplo 27 Clorhidrato de (3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-tiofen-3-il-fenil)-piperidina
38
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido tiofeno-3-borónico: MS 400.6 [M+H]+; tiempo de retención 5.88 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
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Ejemplo 28 Clorhidrato de 3-{3-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-piridina
39
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido piridina-3-borónico: MS 395.5 [M+H]+; tiempo de retención 3.87 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
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Ejemplo 29 Clorhidrato de 2-{3-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-1H-indol
40
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 1-(t-butoxicarbonil)indol-2-borónico: MS 433.6 [M+H]+; tiempo de retención 6.09 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
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Ejemplo 30 Clorhidrato de 5-{3-[(3R*,4R*)-3-(Naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-pirimidina
41
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido pirimidina-5-borónico: MS 396.6 [M+H]+; tiempo de retención 4.47 min (HPLC, Nucleosil C18; 5\rightarrow100% CH_{3}CN en H_{2}O dentro de 8 min).
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Ejemplo 31 (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benciloxi]-piperidina
42
A. etil éster de ácido 4-Bifenil-3-il-3,6,dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título en el Ejemplo 1.
B. etil éster de ácido (3S,4S)-4-Bifenil-3-il-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxílico
A una solución agitada de AD-mix-\alpha (20.13 g, 18.3 mmol) en tBuOH (120 mL) y H_{2}O (120 mL) se agrega metanosulfonamido (1.92 g, 19.6 mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0ºC seguido por la adición de una solución del compuesto del título, etil éster de ácido 4-bifenil-3-il-3,6,dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (4.1 g, 13.07 mmol) en tBuOH (10 mL) y H_{2}O (10 mL). La reacción se agita a 0ºC durante 30 min y luego se le permite agitar durante el final de la semana a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agrega 18 g de Na_{2}SO_{3} seguido por agitación durante 1 h antes de la adición de cloruro de metileno. Las capas se separan y la ona acuosa se extrae 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución de hidróxido de sodio a la 2N, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna flash (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) proporciona el producto deseado de (3S,4S)-4-bifenil-3-il-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxílico etil éster de ácido. TLC, Rf (CH_{2}Cl2/MeOH: 95/5) = 0.69. MS 339.9 [MH]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 5.26 min.
C. etil éster de ácido (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
A una solución vigorosamente agitada del compuesto del título B, etil éster de ácido (3S,4S)-4-bifenil-3-il-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxílico (4.2 g, 12.05 mmol) en EtOH (250 mL) se agrega 6.5 g de Níquel Raney. La suspensión agitada se calienta hasta reflujo durante 4 h, luego se le permite enfriar a temperatura ambiente, se filtra sobre una almohadilla de celita y se enjuaga con EtOH. El disolvente se remueve bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía de columna flash (hexano/EtOAc 4/1 a 1/2) proporciona el producto deseado: etil éster de ácido (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico. TLC, Rf (Hexano/EtOAc 2/1) = 0.65. MS 326.1 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.62 min.
D. etil éster de ácido (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benciloxi]-piperidina-1-carboxílico
Una suspensión del compuesto del título C, etil éster de ácido (3R,4R)-4-bifenil-3-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (150 mg, 0.45 mmol) y hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 30 mg, 0.68 mmol) en 10 mL de DMF seco se agita durante 10 min a 60ºC bajo argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega 1-bromometil-2-(3-metoxi-propoxi)-4-metilbenceno (252 mg, 0.9 mmol) y la mezcla se agita adicionalmente durante 3 h a 60ºC. Después de la adición de H_{2}O, la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativo (Macherey-Nagel 250/4 nucleosil 100-10 C18 columna, 20:80 CH_{3}CN + 0.1% TFA durante 11 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA durante 5.5 min, 40 mL/min). A las fracciones combinadas que contienen el producto deseado se agrega 1 M solución de carbonato de sodio acuosa y el acetonitrilo se remueve bajo presión reducida. La suspensión acuosa resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS 535.2 [M+18]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 7.29 min.
E. (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benciloxi]-piperidina
A una solución del compuesto del título D, etil éster de ácido (3R,4R)-4-bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benciloxi]-piperidina-1-carboxílico (50 mg, 0.95 mmol) en 2 mL de etanol absoluto se agrega 2 mL de una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se calienta a 170ºC durante 45 min en un microondas. El disolvente se remueve bajo presión reducida y la suspensión acuosa resultante se extrae dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativo (Macherey-Nagel 250/4 nucleosil 100-10 C18 columna, 20:80 CH_{3}CN + 0.1% TFA durante 11 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA durante 5.5 min, 40 mL/min). A las fracciones combinadas que contiene el producto deseado se agrega 1M solución de carbonato de sodio acuosa y el acetonitrilo se remueve bajo presión reducida. La suspensión acuosa resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. Una solución del compuesto en acetonitrilo se liofiliza. MS 446.1 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.48 min.
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Ejemplo 32 Ácido (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propoxi)-benciloxi]-piperidina trifluoroacético
43
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31, excepto que el producto se purifica por HPLC, y las fracciones combinadas que contienen el producto deseado se concentran bajo presión reducida y una solución del compuesto en acetonitrilo se liofiliza para proporcionar ácido (3R,4R)-4-bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propoxi)-benciloxi]-piperidina trifluoroacético: MS 432.2 [M+H]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O+ 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 5.53 min.
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Ejemplo 33 (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[4-metoxi-3-(-3-metoxi-propoxi)-benciloxi]-piperidina
44
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31. MS 462.0 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 5.13 min.
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Ejemplo 34 (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(4-metoxi-butil)-benciloxi]-piperidina
45
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31. MS 429.9 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 5.64 min.
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Ejemplo 35 (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(3-metoxi-propil)-benciloxi]-piperidina 
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46 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31. MS 416.1 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.44 min.
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Ejemplo 36 (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(2-metoxi-etil)-benciloxi]-piperidina 
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47 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31. MS 402.0 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.24 min.
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Ejemplo 37 (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-benciloxi]-piperidina 
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48 
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El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31. MS 429.9 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA) 5.56 min.
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Ejemplo 38 (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[3-(4-metoxi-butil)-4-metil-benciloxi]-piperidina
49
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31. MS 444.0 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.65 min.
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Ejemplo 39 Ácido (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propil)-benciloxi]-piperidina trifluoroacético
50
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31, excepto que el producto se purifica por HPLC, y las fracciones combinadas que contienen el producto deseado se concentran bajo presión reducida y una solución del compuesto en acetonitrilo se liofiliza para proporcionar ácido (3R,4R)-4-bifenil-3-il-3-[2-(3-metoxi-propil)-benciloxi]-piperidina trifluoroacético: MS 416.2 [M+H]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 5.56 min.
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Ejemplo 40 Ácido (3R,4R)-3-(1-Bencil-ciclopropilmetiloxi)-4-bifenil-3-il-piperidina trifloroacético
51
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31, excepto que el producto se purifica por HPLC, y las fracciones combinadas que contienen el producto deseado se concentran bajo presión reducida y una solución del compuesto en acetonitrilo se liofiliza para proporcionar: ácido (3R,4R)-3-(1-bencil-ciclopropilmetiloxi)-4-bifenil-3-il-piperidina trifloroacético: MS 397.8 [M+H]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 5.67 min.
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Ejemplo 41 Clorhidrato de (3R,4R)-4-Bifenil-3-il-3-{1-[2-(3-metoxi-propil)-bencil]-ciclopropilmetoxi}-piperidina
52
La base libre del compuesto del título se prepara análogamente como se describe en el Ejemplo 31. El compuesto luego se trata con HCl (4M en 1,4-dioxano, 2 eq.) y se agita durante 30 min a TA. La evaporación del disolvente en vacío produce clorhidrato (3R,4R)-4-bifenil-3-il-3-{1-[2-(3-metoxi-propil)-bencil]-ciclopropilmetoxi}-piperidina: MS 470.1 [M+H]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.88 min.
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Ejemplo 42 1-Bromometil-2-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benceno
53
A. Ácido 3-metoxi-propil éster de Tolueno-4-sulfónico
Una solución de 3-metoxi-1-propanol (6 g, 65.24 mmol), trietilamina (27.5 mL, 195.7 mmol) y cloruro de tosilo (18.85 g, 97.9 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agita durante 3 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se vierte en H_{2}O, y la capa acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 4/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja: MS 261.9 [M+18]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.21 min.
B. 2-(3-Metoxi-propoxi)-4-metil-benzaldehído
Una solución de 2-hidroxi-4-metilbenzaldehído (3 g, 21.6 mmol), carbonato de potasio (14.9 g, 107.8 mmol) y el compuesto de título, 3-metoxi-propil éster Tolueno-4-sulfónico de ácido (8.07 g, 32.4 mmol) en DMF (50 mL) se agita a 50ºC durante 3 h. El disolvente se concentra bajo presión reducida, se agregaH_{2}O, y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título junto con 30% del tosilato restante: Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.25, 5.39 min. La mezcla se utiliza adicionalmente como está en la siguiente etapa.
C. [2-(3-Metoxi-propoxi)-4-metil-fenil]-metanol
A una solución del compuesto del título B, 2-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzaldehído (3.7 g, 17.41 mmol) en 30 mL de metanol se agrega en forma de porción borohidruro de sodio (1.03 g, 26.12 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Se agrega borohidruro de sodio (1.03 g, 26.12 mmol) y la mezcla se agita adicionalmente durante la noche para completar la reacción. Después de la adición de H_{2}O, la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 4/1 a 1/2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1) = 0.2. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 4.88 min.
D. 1-Bromometil-2-(3-metoxi-propoxi)-benceno
A una solución del compuesto del título C, [2-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-fenil]-metanol (300 mg, 1.4 mmol) en 5 mL de cloroformo se agrega trimetilbromosilano (0.28 mL, 2.1 mmol), con agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h el disolvente se evapora y el residuo crudo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 1/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.4 g). Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 4.70 min.
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Ejemplo 43 1-Bromometil-2-(3-metoxi-propoxi)-benceno 
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54 
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A. 2-(3-Metoxi-propoxi)-benzaldehído
Una solución de 2-hidroxi-benzaldehído (1.5 g, 12.16 mmol), carbonato de potasio (8.4 g, 60.8 mmol) y 3-metoxi-propil éster de ácido tolueno-4-sulfónico (14.85 g, 60.8 mmol) en DMF (30 mL) se agita a 50ºC durante 3 h. El disolvente se concentra bajo presión reducida, se agrega H_{2}O, y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 4/1 a 1/2) para proporcionar el compuesto del título junto con 50% del tosilato restante: MS 195.0 [M+H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.08 min. La mezcla se utiliza adicionalmente como está en la siguiente etapa.
B. [2-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-metanol
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 42: TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1) = 0.46. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 4.58 min.
C. 1-Bromometil-2-(3-metoxi-propoxi)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 42: MS 275.7, 277.8 [M+18]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 5.84 min.
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Ejemplo 44 4-Bromometil-1-metoxi-2-(3-metoxi-propoxi)-benceno
55
A. 4-Metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzaldehído
A una solución de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído (3.04 g, 20 mmol) y 3-metoxipropanol (1.80 g, 20 mmol) en THF (150 mL) se agrega trifenilfosfino (5.24 g, 20 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de agitación se agrega azodicarboxilato de dietilo (3.11 mL, 20 mmol) durante 10 min a temperatura ambiente, y la solución resultante se agita adicionalmente durante 20 h. El THF se remueve bajo presión reducida y el residuo restante se purifica por la cromatografía flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 2/1) para proporcionar el compuesto del título: TLC, Rf (hexano/EtOAc 2/1) = 0.2.
B. [4-Metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-metanol
A una solución de el compuesto de título, 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzaldehído (2.02 g, 8.9 mmol) en 60 mL de THF se agrega en forma de porción borohidruro de sodio (0.74 g, 18.73 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de H_{2}O, la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC, Rf (hexano/AcOEt 1/1) = 0.34.
C. 4-Bromometil-1-metoxi-2-(3-metoxi-propoxi)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 42: TLC, Rf (hexano/AcOEt 1/1) = 0.57. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 4.89 min.
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Ejemplo 45 1-Bromometil-3-(4-metoxi-butil)-benceno
56
A. (3-Metoxi-propil)-trifenil-fosfonio de bromo
Una solución de PPh_{3} (42.8 g, 163.2 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (25 g, 163.3 mmol) en Tolueno (70 mL) se calienta a 150ºC en un autoclave durante 44 h. Después de complexión de la reacción, la mezcla se filtra y el precipitado se lava con Tolueno y se seca bajo alto vacío durante 4 h proporcionando el compuesto del título como un polvo blanco: Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.06 min.
B. 1-Bromo-3-(4-metoxi-but-1-enil)-benceno
A una solución agitada de NaHMDS (9.02 g, 49.2 mmol) en THF (50 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se agrega en forma de gotas a 0ºC en solución de THF (50 mL) del compuesto de título, bromuro de (3-metoxi-propil)-trifenil-fosfonio (20.4 g, 49.2 mmol). La mezcla resultante se agita durante 1 h a 0ºC antes de la adición de una solución THF (50 mL) de bromobenzaldehído (7 g, 37.8 mmol). La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 2 h a temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa NH_{4}Cl saturado, la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se toma en éter y el precipitado de óxido trifenilfosfino se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra y el material residual se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 95/5) para proporcionar el compuesto del título (como una mezcla de estereoisómeros Z y E) como un aceite amarillo: Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 6.30 min.
C. 1-Bromo-3-(4-metoxi-butil)-benceno
Una suspensión del compuesto del título B, 1-bromo-3-(4-metoxi-but-1-enil)-benceno (1.8 g, 7.46 mmol) y Pd/c 5% (0.36 g) en THF (20 mL) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de complexión de la reacción, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita, el disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por la cromatografía flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 98/2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo: MS 260.1, 261.9 [M+18]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 6.45 min.
D. 3-(4-Metoxi-butil)-benzaldehído
A una solución agitada del compuesto del título C, 1-bromo-3-(4-metoxi-butil)-benceno (11 g, 45.24 mmol) en 200 mL de THF se agrega en forma de gotas n-butil litio (31.1 mL, 49.76 mmol, 1.6 M solución en hexano) durante 30 min a -72ºC. La mezcla de reacción se agita adicionalmente 5 min a -72ºC antes de la adición de una solución de THF (50 mL) de DMF (7.67 mL, 99.52 mmol) durante 45 min. La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 15 min a -72ºC, 1 h a ambiente y vierte en solución de 2 M HCl acuosa. La capa acuosa se extrae dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo: MS 210.0 [M+18]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.35 min.
E. [3-(4-Metoxi-butil)-fenil]-metanol
A una solución del compuesto del título D, 3-(4-metoxi-butil)-benzaldehído (0.1 g, 0.52 mmol) y MeOH (0.063 mL, 1.56 mmol) en 2 mL de THF se agrega en forma de porción borohidruro de sodio (20 mg, 0.52 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora ambiente y se vierte en 1 M HCl acuosa. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 3/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro: TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1) = 0.34. MS 212.1 [M+18].
F. 1-Bromometil-3-(4-metoxi-butil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 42: TLC, Rf (hexano/AcOEt 1/1) = 0.8. MS 273.9, 276.0 [M+18]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 6.10 min.
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Ejemplo 46 1-Bromometil-3-(3-metoxi-propil)-benceno
57
A. Bromuro de (2-Metoxi-etil)-trifenil-fosfonio
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 45: Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.09 min.
B. 1-Bromo-3-(3-metoxi-propenil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título B en el Ejemplo 45: Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.97 min.
C. 1-Bromo-3-(3-metoxi-propil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 45: MS 226.9, 228.9 [M+H].
D. 3-(3-Metoxi-propil)-benzaldehído
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 45: TLC, Rf (hexano/AcOEt 5/1) = 0.37. MS 195.9 [M+18].
E. [3-(3-Metoxi-propil)-fenil]-metanol
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título E en Ejemplo 45: MS 198 [M+18]; TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1) = 0.33.
F. 1-Bromometil-3-(3-metoxi-propil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título F en el Ejemplo 45: TLC, Rf (hexano/AcOEt 1/1) = 0.85; MS 261.9, 262.8 [M+18]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.85 min.
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Ejemplo 47 1-bromometil-3-(2-metoxi-etil)-benceno 
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58 
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A. Bromuro de Metoximetil-trifenil-fosfonio
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título en el Ejemplo 45: Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 4.83 min.
B. 1-Bromo-3-(2-metoxi-vinil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título B en el Ejemplo 45: TLC, Rf (hexano/AcOEt 9/1) = 0.65. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 6.01 y 6.09 min.
C. 1-Bromo-3-(2-metoxi-etil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 45: TLC, Rf (hexano/AcOEt 9/1) = 0.6. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.75 min.
D. 3-(2-Metoxi-etil)-benzaldehído
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 45: TLC, Rf (hexano/AcOEt 5/1) = 0.37. MS 182.1 [M+18].
E. [3-(2-Metoxi-etil)-fenil]-metanol
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título E en Ejemplo 45: MS 183.9 [M+18]. TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1) = 0.22.
F. 1-Bromometil-3-(2-metoxi-etil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título F en el Ejemplo 45: MS 246.0, 247.8 [M+18]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.52 min.
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Ejemplo 48 4-Bromometil-2-(3-metoxi-propil)-1-metil-benceno 
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59 
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A. 5-Bromo-2-metil-benzaldehído
A una solución agitada de cloruro de aluminio (57.93 g, 434.46 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) se agrega a 0ºC durante 45 min o-metilbenzaldehído (30 g, 249.69 mmol). A la mezcla marrón resultando se agrega adicionalmente a una solución de cloruro de metileno (200 mL) de bromo (12.71 mL, 249.69 mmol) durante 3 h y la mezcla de reacción se le permite alcanzar temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se vierte en hielo (600 g) y la capa acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en hexano y el precipitado se filtra, se lava con hexano (este protocolo se repite dos veces) y se seca bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de dos regioisómeros: 5-bromo-2-metil-benzaldehído y 3-bromo-2-metil-benzaldehído en una relación 80/20: MS 197.0, 199.0 [M-H]. Rt (HPLC, Nucleosil C18,10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN +0.1% TFA): 5.52 min.
B. 4-Bromo-2-(3-metoxi-propenil)-1-metil-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título B en el Ejemplo 45 utilizando bromuro de (2-metoxi-etil)-trifenil-fosfonio (preparada en el Ejemplo 46) y el compuesto de título, 5-bromo-2-metilbenzaldehído (que contiene 20% de 3-bromo-2-metil-benzaldehído) (6 g, 30.14 mmol): TLC, Rf (hexano/AcOEt 9/1) = 0.48. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 6.26, 6.34 min.
C. 4-Bromo-2-(3-metoxi-propil)-1-metil-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 45: MS 243.0, 245.0 [M-H]. TLC, Rf (hexano/AcOEt 9/1) = 0.63.
D. 3-(3-Metoxi-propil)-4-metil-benzaldehído
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 45: MS 192.9 [M+H], 210.0 [M+18].
E. [3-(3-Metoxi-propil)-4-metil-fenil]-metanol
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título E en Ejemplo 45: TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1) = 0.38; MS 212.2 [M+18].
F. 4-Bromometil-2-(3-metoxi-propil)-1-metil-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título F en el Ejemplo 45: MS 273.9, 276 [M+18]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 6.09 min.
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Ejemplo 49 4-Bromometil-2-(4-metoxi-butil)-1-metil-benceno 
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60 
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A. 4-Bromo-2-(4-metoxi-but-1-enil)-1-metil-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título B en el Ejemplo 45 utilizando bromuro de (3-metoxi-propil)-trifenil-fosfonio y 5-bromo-2-metil-benzaldehído (preparado en el Ejemplo 48; que contiene 20% de 3-bromo-2-metilbenzaldehído): Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 6.60 min.
B. 4-Bromo-2-(4-metoxi-butil)-1-metil-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 45: Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 6.72 min.
C. 3-(4-Metoxi-butil)-4-metil-benzaldehído
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 45: TLC, Rf (hexano/AcOEt 9/1) = 0.5; MS 224.1 [M+18].
D. [3-(4-Metoxi-butil)-4-metil-fenil]-metanol
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título E en Ejemplo 45: MS 225.9 [M+18]; TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1) = 0.4. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 5.04 min.
E. 4-Bromometil-2-(4-metoxi-butil)-1-metil-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título F en el Ejemplo 45: TLC, Rf (hexano/AcOEt 1/1) = 0.85; MS 288.0, 289.8 [M+18]; Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 6.35 min.
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Ejemplo 50 1-Bromometil-2-(3-metoxi-propil)-benceno
61
A. 3-(2-Hidroximetil-fenil)-propan-1-ol (Malandra, J. L.; Trahanovski, W. S. JOC 1995, 60, 261-263)
En una solución de 1,2-dihidronaftaleno (6.5 g, 50 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) se burbujea ozono a -75ºC hasta que se desarrolla un color azul. Luego se remueve el exceso de ozono al burbujear nitrógeno soluciona través de la solución hasta que se ha disipado el color azul. La mezcla de reacción se le permite alcanzar temperatura ambiente y el disolvente se remueve parcialmente bajo vacío. La ozonida resultante se disuelve en THF (50 mL) y esta solución se agrega en forma de gotas a 0ºC a una solución de LiAIH_{4} (55 mL, 55 mmol, 1 M en THF) en THF (125 mL). La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 4 h a temperatura ambiente, y se agrega Na_{2}SO_{4} húmedo a la mezcla de reacción hasta que cesa la evolución de H_{2}. La mezcla se filtra y el sólido blanco se lava con EtOAc. El filtrado se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 4/1 a EtOAc/MeOH 95/5) para proporcionar el compuesto del título: TLC, Rf (AcOEt) = 0.40. MS 183.9 [M+18].
B. [2-(3-Metoxi-propil)-fenil]-metanol
A una suspensión del compuesto de título, 3-(2-hidroximetil-fenil)-propan-1-ol (14.9 g, 90 mmol) y protonsponga (25 g, 1.3 eq.) en cloruro de metileno (500 mL) se agrega a 0ºC bajo nitrógeno trimetiloxonio-tetrafluoroborato (17.3 g, 117 mmol). La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 5 h a temperatura ambiente antes de la filtración. El filtrado se vierte en agua y la capa acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 7/3 a 1/1 y a AcOEt/MeOH 9/1) para proporcionar el compuesto del título: TLC, Rf (hexano/AcOEt 4/1) = 0.57. MS 198.0 [M+18].
C. 1-Bromometil-2-(3-metoxi-propil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 42: TLC, Rf (hexano/AcOEt 95/5) = 0.4. MS 259.8, 261.9 [M+18].
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Ejemplo 51 (1-Bromometil-ciclopropilmetil)-benceno
62
A. terc-butil éster de ácido ciclopropanocarboxílico
A una solución de terc-butanol (9.4 mL, 100 mmol) en 50 mL de THF anhidro se agrega bajo nitrógeno durante varios minutos n-butil litio (69 mL, 110 mmol, 1.6 M solución en hexano). Después de 30 min, la solución resultante se trata mediantre la adición en forma de gotas de una solución de THF (40 mL) de cloruro de ciclopropanocarbonilo (10 mL, 110 mmol). La mezcla de reacción se agita adicionalmente en reflujo durante 1 h, se enfría a 0ºC mediante un baño de hielo, y se hidroliza lentamente mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrae dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por destilación en vacío (bp = 70ºC, 76 mmHg) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
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B. terc-butil éster de ácido 1-Bencil-ciclopropanocarboxílico
A una solución agitada de LDA (11 mL, 22 mmol, 2 M en THF) en THF (40 mL) bajo nitrógeno se agrega en forma de gotas a -75ºC en una solución de THF (10 mL) del compuesto de título, terc-butil éster de ácido ciclopropanocarboxílico (2.85 g, 20 mmol). La mezcla resultante se agita durante 5 h a -75ºC antes de la adición de una solución de THF (10 mL) de bencilbromo (3.8 mL, 32 mmol). La mezcla de reacción se le permite alcanzar temperatura ambiente durante la noche y se vierte en una solución acuosa NH_{4}Cl saturada. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 97/3) para proporcionar el compuesto del título: TLC, Rf (hexano/AcOEt 95/5) = 0.47; MS 249.9 [M+18].
C. (1-Bencil-ciclopropil)-metanol
A una solución agitada del compuesto del título B, 1-bencil-terc-butil éster de ácido ciclopropanocarboxílico (0.232 g, 1 mmol) en THF (8 mL) bajo nitrógeno se agrega en forma de gotas a -50ºC de LiAlH_{4} (3 mL, 3 mmol, 1 m en THF). La mezcla resultante se agita adicionalmente durante 1 h a -50ºC, luego se le permite alcanzar lentamente la temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa NaHCO_{3} saturada. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 4/1 a 1/1) para proporcionar el compuesto del título: TLC, Rf (hexano/AcOEt 1/1) = 0.52. MS 180.0 [M+18]. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O +0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 4.95 min.
D. (1-Bromometil-ciclopropilmetil)-benceno
A una solución del compuesto del título C, (1-bencil-ciclopropil)-metanol (0.8 g, 4.93 mmol), piridina (994 uL, 12.3 mmol) y CBR_{4} (1.8 g, 5.42 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) se agrega trifenilfosfino (1.8 g, 6.9 mmol), con agitación a 0ºC. Después de complexión de la reacción, la mezcla se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se toma en éter y el precipitado de óxido trifenilfosfino se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía de columna flash en gel de sílice (hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar el compuesto del título: TLC, Rf (hexano/AcOEt 99/1) = 0.54. Rt (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH_{3}CN/H_{2}O + 0.1% TFA dentro de 5 min, luego 100% CH_{3}CN + 0.1% TFA): 6.41 min.
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Ejemplo 52 1-(1-Bromometil-ciclopropilmetil)-2-(3-metoxi-propil)-benceno
63
A. terc-butil éster de ácido 1-[2-(3-Metoxi-propil)-bencil]-ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título B en el Ejemplo 51: TLC, Rf (hexano/AcOEt 95/5) = 0.2. MS 322.2 [M+18].
B. {1-[2-(3-Metoxi-propil)-bencil]-ciclopropil}-metanol
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título C en el Ejemplo 51: TLC, Rf (hexano/AcOEt 1/1) = 0.42.
C. 1-(1-Bromometil-ciclopropilmetil)-2-(3-metoxi-propil)-benceno
El compuesto del título se prepara análogamente como se describe para el compuesto del título D en el Ejemplo 51: TLC, Rf (hexano/AcOEt 95/5) = 0.52.

Claims (24)

1. Un compuesto de la Fórmula
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64
en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S(O)_{0-2}-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{q}-W en el que
m, n y q son independientemente cero o un entero de 1 a 5;
p es cero o 1;
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{9} y R_{10} combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o -NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C_{1-7};
L es un enlace; o
L es -(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{v}- en la que s y v son independientemente cero o un entero de 1 a 3; o
L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR_{12}-, -NR_{12}-, -NR_{13}C(O)-, -NR_{13}C(O)O- o -NR_{13}C(O)NR_{12}- en el que R_{12} y R_{13} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R_{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o
R_{3} es alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o
R_{3} y R_{12} combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros;
R_{4} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7} o arilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{5} y R_{6} combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R_{5} y R_{6} se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
R_{5} y R_{6} combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R_{5} y R_{6} se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
C-R_{5} y C-R_{6} se pueden reemplazar con nitrógeno;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, cicloalquilo, alcanoilo, alquiloxialcoxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heterociclilo que incluye indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y tetrazolilo: o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2},-NR_{14}, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0.2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{6} se ubica en la posición 2': o
C-R_{7} se pueden reemplazar con nitrógeno; Y es -(CH_{2})_{r}-, -O-(CH_{2})_{r}- o -(CH_{2})_{r}-O- en el que R es cero o un entero de 1 a 3;
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 7 a 12 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S(O)_{0-2}-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en la que R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{p}-Z-(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 a 5;
p es cero o 1;
q es cero;
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{9} y R_{10} combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o
-NR_{11}- en el que R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C_{1-7};
L es un enlace; o
L es -(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{v}- en el que
s y v son cero; o
\newpage
L es -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR_{12}-, -NR_{12}-, -NR_{13}C(O)-, -NR_{13}C(O)O- o -NR_{13}C(O)NR_{12}- en el que
R_{12} y R_{13} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R_{3} es hidrógeno, halógeno o ciano dado que L es un enlace; o
R_{3} es alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heterociclilo; o
R_{3} y R_{12} combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren forman un anillo de 5 a 6 miembros;
R_{4} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7} o arilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{5} y R_{6} combinados juntos con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado dado que R_{5} y R_{6} se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro, o
R_{5} y R_{6} combinados son alquileno que junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros dado que R_{5} y R_{6} se adhieren a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, opcionalmente sustituido, alquilo C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{6} se ubica en la posición 2';
Y es -(CH_{2})_{r}- en el que
r es cero;
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5- a 6-miembros; o
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
65
en donde
R_{1}, R_{2}, L, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y Q tienen los significados como se define en la Reivindicación 2; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la Fórmula
66
en donde
R_{1}, R_{2}, L, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y Q tienen los significados como se define en la Reivindicación 2; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2; p es cero o 1;
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{9} y R_{10} combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Z es un enlace: o
Z es O, S(O)_{0-2}, o -NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno o hidroxi;
L es un enlace;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{4} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7} o arilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-Cl-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{6} se ubica en la posición 2';
\global\parskip0.930000\baselineskip
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2;
p es cero o 1;
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-7}; o
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o
-NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno o hidroxi;
L es un enlace;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{6} se ubica en la posición 2';
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros; o
Q combinado con los átomos a los que ellos se adhieren forman un anillo aromático o heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo piridilo o pirimidilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde
Q combinado con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo tienilo, furilo, pirrolilo o indolilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 de la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m, n y p son independientemente cero o 1;
R_{9} es hidrógeno;
R_{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o
-NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{1} es -CH_{2}-X cuando m, n y p todos son cero;
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{6} se ubica en la posición 2';
R_{15} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde
R_{1} es -O-X o -S-X; y
X es -(CH_{2})_{m}-(CR_{9}R_{10})_{p}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m es 1;
n y p son cero;
Z es un enlace;
W es arilo o heterociclilo;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
R_{6} es hidrógeno;
R_{7} es hidrógeno;
R_{15} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde
R_{3} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde
W es arilo monocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde
p es 1;
R_{9} y R_{10} combinados son alquileno que junto con el átomo de carbono al que ellos se adhieren forman un anillo de 3 a 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 de la Fórmula
68
en donde
R_{1} es -CH_{2}-X, -O-X o -S-X; o
R_{1} es -NR_{8}-X, -NR_{8}C(O)-X o -NR_{8}S(O)_{2}-X en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
X es -(CH_{2})_{m}-CR_{9}R_{10}-(CH_{2})_{n}-Z-W en el que
m y n son 1;
Z es un enlace; o
Z es O, S(O)_{0-2}, o
-NR_{11}- en el que
R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
W es arilo o heterociclilo;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno o halógeno;
R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7}; o
R_{7} y R_{6} combinados son O, S(O)_{0-2}, -NR_{14}-, -(CH_{2})_{1-2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -S(O)_{0-2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{0-2}-, -NR_{14}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{14}-, -S(O)_{0-2}-NR_{14}- o -NR_{14}-S(O)_{0-2}- en el que
R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}, dado que R_{6} se ubica en la posición 2';
R_{15} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de la Reivindicación 15 en donde
R_{1} es -O-X o -S-X; y
X es -CH_{2}-CR_{9}R_{10}-CH_{2}-Z-W en el que
Z es un enlace;
W es arilo;
R_{3} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
R_{6} es hidrógeno;
R_{7} es hidrógeno;
R_{15} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido C_{1-7}, alcoxi o cicloalquilo C_{1-7};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad o un agente antihipertensivo.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 o 18 para el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, para uso como medicamento.
21. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 a 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de renina.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de renina.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde la afección asociada con la actividad de renina se selecciona de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica de riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para uso como un medicamento.
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