ES2332063T3 - Procedimiento para preparacion de cloruros de derivados de ftalocianina que comprenden al menos un grupo amonio cuaternario. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de cloruros de derivados de ftalocianina de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R se elige entre H, grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos elegidos entre: -COOH, -SH, -OH, -NH2, -CO-CH2-Br, -SO2Cl, maleimida, hidrazida, fenol, imido, biotina, posiblemente unidos al núcleo de ftalocianina a través de un separador adecuado (X)p-W, en el que X y p se definen como en la reivindicación 6 y W se elige entre alquilo C 1-C 10, arilo, y arilalquilo C 1-C 5; R1, que es idéntico o diferente a R, se elige entre H y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, R 2 y R 3, que son idénticos o diferentes, se eligen entre H, grupos elegidos entre grupos alcoxi o tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que: a) al menos uno entre R, R 1, R 2 y R 3 es un grupo que contiene al menos un sustituyente de amonio cuaternario y que, cuando R, R 1, R 2 y R 3 son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y R 2 son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y R1 y R3 son H, dichos grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario son el mismo; b) cuando R y R 1 son los dos diferentes de H, están en posiciones 1, 4 ó 2, 3, mientras que cuando sólo uno de R y R1 es diferente de H, está en posición 1 ó 2; c) cuando R2 y R3 son los dos diferentes de H están en posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 mientras que cuando sólo uno de R 2 y R 3 es diferente de H, está en posiciones 8(11), 15(18), 22(25) o en posiciones 9 (10), 16(17), 23(24); comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: i) reacción de una ftalocianina de fórmula (II) con un agente de alquilación adecuado para obtener la sal correspondiente de la ftalocianina de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R, R 1, R 2 y R 3 son según se define anteriormente, mientras que R'', R 1'', R 2'', R 3'' son grupos correspondientes que contienen al menos un sustituyente amino, que corresponden respectivamente a R, R 1, R 2 y R 3 cuando R, R 1, R 2 y R3 son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, mientras que son idénticos a R, R1, R2 y R3 en todos los demás casos, con la condición de que al menos uno de R'', R1'', R2'' y R3'' es un grupo que contiene al menos un sustituyente amino y de que las posiciones ocupadas por R'', R 1'', R 2'', R 3'' son las mismas que las que se especifica anteriormente para R, R 1, R 2, R 3; ii) tratamiento de la sal de amonio de la ftalocianina de fórmula (I) que procede de la etapa i) con una resina básica fuerte para obtener la ftalocianina correspondiente de fórmula (I) en forma de cloruro.
Description
Procedimiento para preparación de cloruros de
derivados de ftalocianina que comprenden al menos un grupo amonio
cuaternario.
La invención se refiere al campo de la síntesis
orgánica, y en particular a un procedimiento para la preparación de
cloruros de derivados de ftalocianina que comprenden al menos un
grupo amonio cuaternario, que tiene la fórmula general (I) ofrecida
más adelante.
Se sabe que las moléculas que contienen el
macrociclo de cromofluoróforos de ftalocianina producen especies de
oxígeno reactivas, en particular radicales u oxígeno singlete, por
interacción con la luz visible.
Debido a estas propiedades, los compuestos de
ftalocianina se han usado durante largo tiempo en terapia
fotodinámica (en lo sucesivo referida con la abreviatura
"TFD") tanto para tratamiento terapéutico como para fines de
diagnóstico.
Ben-Hur E. y col. describen
ejemplos de dichos compuestos en Int. J. Radiat. Biol., Vol. 47,
pág. 145-147, 1985. Otros agentes de
fotosensibilización útiles en TFD son los complejos de ftalocianina
de cinc y sus conjugados descritos en la patente de EE.UU. nº
5.965.598, a nombre del solicitante. Se ha demostrado que estos
compuestos son eficaces agentes de fotosensibilización en
tratamiento de TFD para tumores e infecciones microbianas porque,
después de administración, se acumulan en células tumorales o en
microorganismos y, después de irradiación con luz visible, generan
especies de oxígeno reactivas en cantidades suficientes para dañar
las células en las que están situados.
En la medida en que se extiende el conocimiento
del solicitante, los procedimientos para la preparación de
ftalocianinas metálicas sustituidas descritas en la bibliografía
hasta la fecha, como el procedimiento descrito en el documento de
EE.UU. 5.965.598 o la patente europea nº 164.135, ambos a nombre del
solicitante, no son adecuados para la preparación de cloruros de
ftalocianinas catiónicas como los presentes compuestos de fórmula
(I).
En el documento EP nº 164.135, por ejemplo, se
describió un procedimiento para la preparación de ftalocianinas
metálicas catiónicas haciendo reaccionar los compuestos neutros
correspondientes con un agente de alquilación. Este tipo de
procedimiento, sin embargo, ha demostrado ser adecuado sólo para la
preparación de yoduros de ftalocianinas catiónicas, mientras que si
el producto de interés es el cloruro, esta ruta sintética no es
adecuada para su preparación con rendimiento y pureza
aceptables.
Dado que los cloruros de derivados de
ftalocianinas catiónicas parecen ser especialmente adecuados como
agentes de fotosensibilización debido a su toxicidad limitada y
poseen también alta solubilidad en agua y excipientes usados para
formulaciones, se sentía intensamente la necesidad de un
procedimiento eficaz para la preparación de dichos derivados de
alta pureza.
El solicitante ha establecido ahora un nuevo
procedimiento para la preparación de cloruros de derivados de
ftalocianina, que comprende al menos un grupo amonio cuaternario y
que tiene la fórmula general (I) dada más adelante, que permite que
se obtengan con eficacia los productos finales de alta pureza.
Por tanto la presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de cloruros de derivados de
ftalocianina de fórmula (I)
en la
que
R se elige entre H, grupos que contienen al
menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos adecuados para
conjugación con vehículos específicos,
R_{1}, que es idéntico o diferente a R, se
elige entre H y grupos que contienen al menos un sustituyente de
amonio cuaternario,
R_{2} y R_{3}, que son idénticos o
diferentes, se eligen entre H, grupos elegidos entre grupos alcoxi
o tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, y grupos que
contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario,
con la condición de que:
a) al menos uno entre R, R_{1}, R_{2} y
R_{3} sea un grupo que contiene al menos un sustituyente de
amonio cuaternario y, cuando R, R_{1}, R_{2} y R_{3} sean
grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio
cuaternario, o R y R_{2} sean grupos que contienen al menos un
sustituyente de amonio cuaternario y R_{1} y R_{3} sean H, de
manera que dichos grupos que contienen al menos un sustituyente de
amonio cuaternario sean el mismo;
b) cuando R y R_{1} sean los dos diferentes de
H, estén en posiciones 1, 4 ó 2, 3, mientras que cuando sólo uno de
R y R_{1} sea diferente de H, esté en posición 1 ó 2;
c) cuando R_{2} y R_{3} sean los dos
diferentes de H, estén en posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10,
16, 17, 23, 24 mientras cuando sólo uno de R_{2} y R_{3} sea
diferente de H, esté en posiciones 8(11), 15(18),
22(25) o en posiciones 9(10), 16(17),
23(24);
comprendiendo dicho procedimiento las siguientes
etapas:
i) reacción de una ftalocianina de fórmula (II)
con un agente de alquilación adecuado para obtener la sal
correspondiente de la ftalocianina de fórmula (I):
en la que R, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son según se define anteriormente, mientras que R',
R_{1}', R_{2}', R_{3}' son grupos que contienen al menos un
sustituyente amino que corresponde respectivamente a R, R_{1},
R_{2} y R_{3} cuando R, R_{1}, R_{2} y R_{3} son grupos
que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario,
mientras que son idénticos a R, R_{1}, R_{2}, R_{3} en todos
los demás casos, con la condición de que al menos uno de R',
R_{1}', R_{2}' y R_{3}' sea un grupo que contiene al menos un
sustituyente amino y que las posiciones ocupadas por R', R_{1}',
R_{2}', R_{3}' sean las mismas que las especificadas
anteriormente para R, R_{1}, R_{2} y
R_{3};
ii) tratamiento de la sal de amonio de la
ftalocianina de fórmula (I) que procede de la etapa i) con una
resina de intercambio iónico adecuada para obtener la ftalocianina
correspondiente de fórmula (I) en forma de cloruro.
Un objeto más de la invención son los productos
intermedios mencionados anteriormente de fórmula (II), en los que
R' = R_{2}' = H y R_{1}' = R_{3}' =
4-N,N-dimetilaminofenoxi o R' =
R_{2}' = R_{1}' = R_{3}' =
4-N,N-dimetilaminofenoxi y los
yoduros de dichos derivados de ftalocianina de fórmula (I), en los
que R = R_{2} = H y R_{1} = R_{3} =
4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, o R =
R_{2} = R_{1} = R_{3} =
4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, como
productos intermedios del procedimiento.
En la siguiente descripción se ilustrarán en
detalle las características y ventajas de la invención.
Los yoduros de los derivados de ftalocianina de
fórmula (I) en los que R = R_{2} = H y R_{1} = R_{3} =
4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, o R =
R_{2} = R_{1} = R_{3} =
4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, y los
compuestos correspondientes de fórmula (II) en los que R' =
R_{2}' = H y R_{1}' = R_{3} =
4-N,N-dimetilaminofenoxi, o R' =
R_{2}' = R_{1}' = R_{3}' =
4-N,N-dimetilaminofenoxi, que se
forman como productos intermedios en el procedimiento de la
invención, son productos nuevos nunca descritos anteriormente.
El procedimiento de la invención ha sido
proporcionado por el solicitante para la preparación de los cloruros
mencionados anteriormente de los derivados de ftalocianina de
fórmula (I), en particular los derivados de fórmula (I) y los
productos intermedios correspondientes de fórmula (II) en los
que:
- R = R' = R_{2} = R_{2}' = H, R_{1} =
R_{3} = grupo que contiene al menos un grupo amonio cuaternario y
R_{1}' = R_{3}' = grupo que contiene al menos un grupo amino
correspondiente a dicho amonio cuaternario; o
- R = R_{1} = R_{2} = R_{3} = grupo que
contiene al menos un grupo amonio cuaternario y R' = R_{1}' =
R_{2}' = R_{3}' = grupo que contiene al menos un grupo amino
correspondiente a dicho amonio cuaternario; o
- R = grupo que contiene al menos un grupo
amonio cuaternario, R' = grupo que contiene al menos un grupo amino
correspondiente a dicho amonio cuaternario, R_{1} = R_{1}'= H o
R_{1} = R y R_{1}'= R', y R_{2} = R_{2}'= R_{3} =
R_{3}' = H; o
- R = R' = grupo adecuado para conjugación con
vehículos específicos, R_{1} = R_{1}' = H, R_{2} = grupo que
contiene al menos un grupo amonio cuaternario, R_{2}' = grupo que
contiene al menos un grupo amino correspondiente a dicho amonio
cuaternario, R_{3} = R_{2}, H y R_{3}' = R_{2}', H.
En el caso de derivados de ftalocianina
tetrasustituidos, el procedimiento de la invención puede efectuarse
bien sobre mezclas isoméricas o en un único isómero, obteniéndose
por ejemplo a partir de la mezcla isomérica de partida mediante el
uso del procedimiento de separación descrito en la solicitud de
patente internacional nº WO-03/037.902 en nombre
del solicitante.
Dentro del ámbito de la presente invención, la
expresión "grupos que contienen al menos un sustituyente de
amonio cuaternario" significa por ejemplo un
(X)_{p}R_{4}, en el que X se elige entre el grupo que
consiste en O, -CH_{2}-, CO, S, SO, y -NR_{5} en el que R_{5}
se elige entre H y alquilo C_{1}-C_{15}; y
R_{4} es
en el
que
Y se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilo C_{1-10} y fenilo, posiblemente
sustituido, o formas con el grupo Z, al que está unido, un
heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que
puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo
que consiste en N, O y S;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en
N, -CH_{2}N y -CONHCH_{2}CH_{2}N;
R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes entre
sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-15} y fenilo o forman con el grupo Z, al que
están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente
sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados
entre el grupo que consiste en N, O y S;
R_{8} y R_{9}, iguales o diferentes entre
sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en H y alquilo
C_{1-15};
m, n, p, w, t y u, independientemente unos de
otros, son 0 ó 1; y
v es un número entero comprendido entre 1 y
3,
con la condición de que sólo uno entre n, w, t y
u es simultáneamente 0,
mientras que la expresión "grupo
correspondiente que contiene al menos un sustituyente amino"
significa por ejemplo el grupo (X)_{p}R_{4}
correspondiente definido como anteriormente en el que dos de n, w, t
y u son simultáneamente 0.
De los grupos que contienen al menos un
sustituyente de amonio cuaternario, se prefieren grupos elegidos
entre los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
De los grupos correspondientes que contienen al
menos un sustituyente amino, se prefieren grupos elegidos entre los
siguientes:
Se prefieren en particular los grupos siguientes
que contienen al menos un sustituyente de amonio:
y los grupos correspondientes con
sustituyentes
amino:
\vskip1.000000\baselineskip
El término heterociclo "saturado o
insaturado" significa preferentemente un heterociclo seleccionado
entre el grupo que consiste en morfolina, piperidina, piridina,
pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y
julolidina.
El término "grupo adecuado para conjugación
con vehículos específicos" significa cualquier grupo adecuado
para unión, por medio de enlaces covalentes, vehículos bioorgánicos
como aminoácidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos,
polisacáridos y aptámeros, capaces de facilitar el transporte de la
ftalocianina a objetos muy precisos: y significa preferentemente un
grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -COOH, -SH, - OH,
-NH_{2}, -CO-CH_{2}-Br,
-SO_{2}Cl, maleimida, hidrazida, fenol, imido, biotina,
posiblemente unidos al núcleo de ftalocianina a través de un
separador adecuado (X)_{p}-W, en el que X y
p se definen como anteriormente y W se elige entre alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo y arilalquilo
C_{1}-C_{5}.
Cuando R es un grupo adecuado para conjugación
con vehículos específicos, según se define anteriormente,
preferentemente R_{1} = H y R_{2} y R_{3} se eligen entre H y
grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio
cuaternario, siempre que al menos uno de R_{2} y R_{3} sea
diferente de H.
Los derivados de ftalocianina de fórmula (II)
que comprenden los productos de partida del presente procedimiento
pueden prepararse a partir de productos comerciales con
procedimientos conocidos, ya descritos por ejemplo en la patente de
EE.UU. nº 5.965.598, en la patente europea nº 1.164.135 y en la
patente europea nº 1.381.611, todos en el nombre del
solicitante.
Uno de los procedimientos conocidos describe por
ejemplo la condensación catalizada por bases de ftalonitrilos
sustituidos de forma adecuada, en proporciones adecuadas según el
producto final requerido. Este procedimiento fue optimizado por el
solicitante para obtener los compuestos de fórmula (II) que
constituyen los productos intermedios precursores de las sales de
amonio de fórmula (I), usando como productos de partida los dos
siguientes dinitrilos de fórmula (III) y (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R', R_{1}', R_{2}',
R_{3}' son según se define
anteriormente.
Según se describe extensamente en la
bibliografía, para obtener ftalocianinas centrosimétricas (es decir,
compuestos en que R' = R_{2}' y R_{1}' = R_{3}') la
condensación se efectúa con un único ftalonitrilo de fórmula (III),
mientras que para obtener derivados no centrosimétricos se usan los
ftalonitrilos de fórmula (III) y (IV) en una fracción molar
(III):(IV) comprendida entre 1:1 y 1:10, preferentemente igual a
1:3.
Los compuestos de fórmula (III) y (IV) pueden
obtenerse, a su vez, a partir de productos comerciales sometiéndolos
a diferentes reacciones dependiendo de la sustitución requerida,
pero usando en cualquier caso procedimientos usados comúnmente y
conocidos para cualquier experto en la materia.
La reacción de condensación entre los dinitrilos
de fórmula (III) y (IV) se efectúa en presencia de una base, en
presencia o ausencia de un disolvente y sometiendo la mezcla de
reacción a calentamiento. En una etapa posterior, o preferentemente
simultáneamente con la condensación, se inserta el metal central
añadiendo una sal de cinc(II) adecuada, preferentemente
acetato de cinc(II) o cloruro de cinc(II).
Las bases usadas preferentemente son bases
orgánicas no nucleófilas fuertes como
1,5-diazabiciclo[5,4,0]non-5-eno
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU) y 2-dimetilamino-etanol
(DMAE), aunque pueden usarse también alcoholatos o hidróxidos
metálicos.
En su lugar, los disolventes se eligen
preferentemente entre disolventes orgánicos miscibles en agua y de
alto punto de ebullición, como dimetilformamida (DMF).
La reacción puede efectuarse en presencia o
ausencia de disolvente, usando en este caso la base también como un
agente de solubilización; para la preparación de ftalocianina no
centrosimétrica, es preferible el uso de disolvente.
Los tiempos de reacción están comprendidos en
función de la escala de síntesis, mientras que las temperaturas de
reacción pueden estar comprendidas entre 100 y 250ºC,
preferentemente entre 130 y 180ºC.
Los resultados óptimos para la preparación de
ftalocianinas centrosimétricas se obtienen cuando la reacción de
condensación e inserción simultánea de metal se efectúa en ausencia
de disolvente o en dimetilformamida usando DBU como base en una
cantidad comprendida entre 1 y 10 equivalentes, y añadiendo acetato
de cinc(II) en una cantidad comprendida entre 0,25 y 2
equivalentes con respecto al ftalonitrilo de fórmula (III), a una
temperatura entre 130 y 140ºC.
A continuación se obtiene la ftalocianina
metálica en crudo tratando la mezcla de reacción con agua o mezclas
de agua y disolventes miscibles en agua, filtrando o centrifugando
la suspensión y lavando el sólido recuperado varias veces con agua
y/o disolventes miscibles en agua, preferentemente alcoholes.
El producto en crudo puede purificarse por
cromatografía en columna seguido de reprecipitación a partir del
disolvente, antes de realizar la etapa posterior. Para la
cromatografía, la fase estacionaria es, por ejemplo, un gel de
sílice o alúmina, mientras que la fase móvil es una mezcla de
disolventes orgánicos, compuestos preferentemente por dos o más
disolventes elegidos entre disolventes clorados, THF, metanol, éter
etílico, n-hexano y DMF, en los que siempre está
presente un alto porcentaje de disolventes de cloruro o THF.
Para la reprecipitación de ftalocianina con 4 u
8 sustituyentes, puede usarse, por ejemplo, diclorometano como
disolvente y n-hexano como precipitante, mientras
que para derivados mono- o di-sustituidos se
prefieren mezclas de DMF con precipitantes como éter etílico, ya
sea en solitario o mezclado con otros éteres.
El término "agente de alquilación adecuado"
en la etapa i) del presente procedimiento significa por ejemplo un
bromuro, yoduro o sulfato de alquilo, siendo preferentemente un
yoduro de alquilo lineal C_{1}-C_{5}. Según una
forma de realización preferida en particular de la invención el
agente de alquilación mencionado anteriormente es yoduro de metilo,
usado normalmente en una cantidad comprendida entre 1 y 20
equivalentes por grupo amino para metilar, preferentemente en una
cantidad comprendida entre 5 y 11 equivalentes.
Por otra parte, la reacción de alquilación se
realiza normalmente en un disolvente, seleccionado preferentemente
entre el grupo que consiste en DMF, dimetilsulfóxido (en lo sucesivo
abreviado como DMSO) y N-metilpirrolidona (en lo
sucesivo abreviado como NMP).
Se prefiere el procedimiento en el que la etapa
de alquilación i) se efectúa usando una cantidad de yoduro de
metilo entre 5 y 11 equivalentes por grupo amino, y NMP como
disolvente.
El procedimiento de reacción comprende una etapa
fundamental en el procedimiento sintético, en la que, si se realiza
según se describe más adelante, garantiza una eliminación adecuada
de las impurezas y los disolventes residuales de la sal de amonio
cuaternario intermedia y por tanto una pureza superior al 98% del
cloruro final. Específicamente, la mezcla de reacción debe diluirse
con un disolvente adecuado, preferentemente un alcohol, y la
solución así obtenida tratarse con un disolvente de precipitación,
elegido preferentemente entre éteres.
De acuerdo con una forma de realización
preferida en particular del presente procedimiento, la sal de amonio
de fórmula (I) no en forma de cloruro se precipita a partir de la
solución en NMP con éter etílico o éter isopropílico en una
cantidad de 4 a 8 volúmenes con respecto al volumen de NMP, después
de haber diluido la solución en NMP con metanol en una cantidad de
1 a 2 volúmenes con respecto al volumen de NMP.
Cuando R' contiene específicamente un grupo
alquilable adicional además del grupo o grupos destinados a
someterse a alquilación, tratando con el agente de alquilación
proporcionado en la etapa i) del presente procedimiento, se
prefiere la protección del grupo funcional antes de la alquilación
en la etapa i) y la posterior desprotección del mismo. Dichas
posibles reacciones de protección y desprotección se efectúan de
acuerdo con procedimientos usados comúnmente en síntesis orgánica y
conocidos para cualquier experto en la materia.
A continuación el producto intermedio de sal de
amonio de fórmula (I) se transforma en un cloruro tratando el
producto en solución con una resina adecuada.
Las resinas de intercambio iónico adecuadas para
realizar el presente procedimiento son resinas básicas fuertes con
grupos funcionales de amonio cuaternario, por ejemplo una resina con
base de poliestireno con un grado de reticulación entre el 4 y el
10% como resina Amberlite® IRA-400 (Cl).
El intercambio de sal de amonio por cloruro en
la etapa ii) del presente procedimiento se realiza preferentemente
por cromatografía de la solución de sal de amonio mencionada
anteriormente a través de la resina y recuperando el producto de la
solución por evaporación, liofilización o precipitación.
De acuerdo con una condición preferida, la sal
que se intercambiará se disuelve en un disolvente alcohólico,
preferentemente metanol, o en una mezcla de dicho disolvente
alcohólico con agua u otros disolventes; si se usa una mezcla, el
disolvente alcohólico comprende preferentemente al menos el 70% de
la mezcla.
De acuerdo con una forma de realización
preferida del procedimiento de la invención, la etapa ii) se efectúa
por cromatografía de una solución de la sal de amonio, diferente
del cloruro, de la ftalocianina de fórmula (I) en metanol a través
de una resina adecuada, tratando a continuación el eluato con éter
etílico para precipitar el cloruro de ftalocianina (I)
requerido.
Según una forma de realización preferida
adicional del procedimiento de la invención, cuando se usa la resina
de intercambio iónico, la etapa ii) se efectúa por cromatografía
usando una resina adecuada y la solución de yoduro de ftalocianina
(I) en una mezcla de metanol y un disolvente con alto poder de
solubilización como DMSO o DMF, preferentemente de manera que el
codisolvente constituye del 1 al 20% en volumen en el volumen total
de la mezcla de metanol/codisolvente, y reprecipitación a partir del
eluato del cloruro correspondiente obtenido por tratamiento con
éter etílico.
Un aspecto preferido del procedimiento es el uso
de un eluyente basado en metanol o una mezcla acuosa de disolventes
miscibles en agua, en lugar de ser exclusivamente acuosa, para la
cromatografía por intercambio iónico de la etapa ii). A este
respecto, con el procedimiento mencionado anteriormente, se
encuentra que el cloruro final se purifica adicionalmente a partir
de compuestos relacionados presentes, consiguiendo una pureza de
HPLC superior al 98%.
Los siguientes ejemplos no limitativos de la
presente invención se ofrecen a modo de ilustración.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-nitroftalonitrilo (140 g, 0,81 mol) en DMSO en
seco (2 l), se añadieron 3-(dimetilamino)fenol (165 g, 1,2
mol) y K_{2}CO_{3} en seco (370 g, 2,68 mol) y se agitó la
suspensión y se calentó a 40ºC durante 2 h. Después de enfriamiento
a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en agua (5
l) y, después de 1 h de agitación, se filtró la suspensión
obtenida. Se disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2} (650 ml) y se
lavó con NaOH 0,5 M (650 ml). Se trató la fase orgánica con carbón
vegetal y Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. Finalmente se trató el residuo con éter
diisopropílico (550 ml) a 35ºC durante media hora, a continuación
se enfrió a 4ºC durante 48 h y se filtró para dar 204 g de
3-(4-N,N-dimetilamino-fenoxi)ftalonitrilo
como un sólido amarillo (rendimiento: 96%).
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta, ppm
7,83-7,80 (m, 2H), 7,33-7,21 (m,
2H), 6,67 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,3 Hz, 1H),
6,57-6,54 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 7,9 Hz, J = 2,0 Hz,
1 H), 2,93 (s, 6H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta, ppm 161,12, 155,53, 152,95,
136,57, 131,31, 128,39, 122,22, 116,38, 116,35, 114,19, 110,39,
107,43, 105,10, 104,35, 40,59. EI-MS m/z 263
[M^{+}].
En atmósfera de nitrógeno se disuelven 80 g de
3-(4-N,N-dimetilamino-fenoxi)ftalonitrilo
(0,3 mol), obtenido según se describe anteriormente en el punto a),
en 460 ml de DBU (3 mol).
Se añaden 28 g de Zn(AcO)_{2}
(0,15 mol) a la solución así obtenida, a continuación se lleva la
mezcla de reacción a 140ºC y se mantiene a esta temperatura,
protegida de la luz, en atmósfera de nitrógeno y con agitación
vigorosa durante 22 horas. Después de este tiempo, se vuelve a
llevar la mezcla a temperatura ambiente, a continuación se trata
con 14 l de H_{2}O desionizada; se filtra la suspensión y se lava
el sólido con H_{2}O (2 x 2 l) y MeOH (1 x 1 l). Se purifica el
producto así obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice
(fase móvil: CH_{2}Cl_{2}/MeOH de 98/2 a 95/5) seguido por
reprecipitación a partir del disolvente, conseguida disolviendo el
producto obtenido de la cromatografía en 0,5 l de CH_{2}Cl_{2} y
reprecipitándolo añadiendo 4 l de n-hexano. Después
de filtrado, lavado con n-hexano (2 x 1 l) y secado,
se obtienen 60,1 g de producto que se encuentra que es el producto
del título (rendimiento = 72,3%). El producto se caracterizó por
análisis de ^{1}H-RMN y espectrometría de
masas.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,20-8,75
(m, 4H), 8,19-7,96 (m = 4H),
7,59-6,70 (m, 20H), 2,93-2,90 (m,
24H) ppm.
ESI-MS: m/z 1117
[(M+H)^{+}].
Se disuelven 60 g de
[1,8(11),15(18),22(25)-tetraquis-(4-N,N-dimetilaminofenoxi)]ftalocianinato
de cinc(II)
(0,054 mol) obtenido según se describe anteriormente en el punto b) en 1,5 l de N-metilpirrolidona (NMP).
(0,054 mol) obtenido según se describe anteriormente en el punto b) en 1,5 l de N-metilpirrolidona (NMP).
A continuación se añaden 150 ml de yoduro de
metilo (2,4 mol) y se mantiene la solución a temperatura ambiente,
protegida de la luz, en atmósfera de nitrógeno y con agitación
vigorosa durante 72 horas.
Se diluye la mezcla de reacción así obtenida con
3 l de MeOH y se trata a continuación con 12 l de éter isopropílico.
Se deja la suspensión así obtenida en agitación durante ½ hora, se
deja reposar durante 1 hora, a continuación se filtra y se lava el
sólido con éter isopropílico (2 x 2 l) y éter etílico (2 x 2 l).
Se obtienen así 94,7 g de producto en húmedo,
usado como tal durante la siguiente etapa después de subdividirlo
en dos lotes.
Este producto, que se encontró que era
tetrayoduro de
[1,8(11),15(18),22(25)-tetraquis-(4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi)]ftalocianinato
de cinc(II), se caracterizó por
^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,49-7,31
(m, 28H), 3,67-3,55 (m, 36H) ppm.
Los 2 sublotes de tetrayoduro de
[1,8(11),15(18),22(25)-tetraquis-(4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi)]ftalocianinato
de cinc(II) obtenidos según se describe anteriormente, cada
uno igual a 47,2 g, se procesan del modo siguiente.
Se disuelven 47,2 g del producto mencionado
anteriormente en 2 l de MeOH/DMSO 4/1. Se somete la solución a
cromatografía en columna, cuya fase estacionaria se prepara con 470
g de resina Amberlite® IRA 400 (Cl), lavada previamente son una
solución acuosa acidificada con HCl 0,5 M y acondicionada con
MeOH/DMSO 4/1. Se añaden lentamente 12 l de éter etílico al eluato,
mantenido en agitación. Se deja reposar la suspensión obtenida
durante 1 hora, a continuación se filtra y se lava el sólido con
éter etílico (4 x 0,5 l).
A partir de los dos procedimientos, se obtienen
31,1 g y 32,1 g de producto en húmedo que se combinan y se
reprecipitan disolviéndolos en 3 l de MeOH, y añadiendo lentamente
12 l de éter etílico a la solución obtenida, mientras se mantiene
en agitación. Se deja reposar la suspensión durante 1 hora, a
continuación se filtra y se lava el sólido con éter etílico (4 x
0,5 l).
Después de secado, se obtienen 57,8 g de
producto, caracterizado del modo siguiente.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,46-7,29
(m, 28H), 3,70-3,57 (m = 36H) ppm.
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 160,36 160,23 158,78
158,64 158,51 158,26 153,90 153,29 153,12 152,7 152,43 152,19
151,60 150,03 149,65 143,33 143,08 142,90 141,90 141,67 132,12
131,66 131,26 129,25 129,05 128,48 128,19 123,76 123,16 121,37
120,85 120,48 118,88 117,59 117,31 57,24 57,09 ppm.
UV-vis (MeOH/H_{2}O 50/50)
\lambda_{máx}(%): 690 (100), 622 (18), 340(23).
ESI-MS: m/z 294,1
[(M-4Cl)^{4+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 anterior y usando 4-nitroftalonitrilo en
lugar de 3-nitroftalonitrilo, se preparó el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 anterior y usando 4,5-dicloroftalonitrilo
en lugar de 3-ni-
troftalonitrilo, se preparó el compuesto del título.
troftalonitrilo, se preparó el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 55 g de
3-(3-N,N-dimetilaminofenoxi)
ftalonitrilo (0,21 mol) en 300 ml de DMF en atmósfera de nitrógeno.
Se añaden 18,3 g de Zn(AcO)_{2} (0,11 mol) y 150 ml
de DBU (1 mol) y se lleva la mezcla de reacción a 130ºC, se
mantiene a esta temperatura, protegida de la luz, en atmósfera de
nitrógeno y con agitación vigorosa durante 12 horas. A continuación
se lleva la mezcla de reacción a 0ºC, se trata con 1,8 l de H_{2}O
desionizada y se mantiene en agitación a 0ºC durante media hora, a
continuación se filtra la suspensión y se lava el sólido con
H_{2}O en porciones (1,3 l en total) y MeOH (1 x 750 ml + 1 x 180
ml).
A continuación se somete el producto a
purificación cromatográfica sobre gel de sílice (fase móvil:
CH_{2}Cl_{2}/DMF 50/1) seguido por tratamiento con el sólido
purificado con éter etílico (200 ml) durante 1 hora, filtrando, y a
continuación lavando el sólido con éter etílico (2 x 25 ml).
El producto así purificado se disuelve en 0,5 l
de CH_{2}Cl_{2} y se reprecipita añadiendo 4 l de
n-hexano. Después de filtrado, lavado con
n-hexano (2 x 1 l) y secado, se obtienen 60,1 g de
producto.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,30-8,68
(m, 4H), 8,22-7,89 (m = 4H),
7,77-7,37 (m = 4H), 7,20-6,40 (m,
16H), 3,02-2,79 (m = 24H) ppm.
FAB-MS: m/z 1117
[(M+H)^{+}].
Se disuelven 34 g (0,03 mol) de
[1,8(11),15(18),22(25)-tetraquis-(3-N,N-dimetilaminofenoxi)]ftalocianinato
de cinc(II) obtenido según se describe anteriormente en el
punto a) en 850 ml de NMP, a continuación se añaden 85 ml (1,4 mol)
de Mel y se mantiene la solución a esta temperatura, protegida de la
luz, en atmósfera de nitrógeno y con agitación vigorosa durante 96
horas.
Se diluye la mezcla de reacción con 1,7 l de
MeOH, a continuación se trata con 6,8 l de éter etílico, obteniendo
una suspensión que se deja en agitación durante media hora, se deja
reposar durante 1 hora y a continuación se filtra; se lava el
sólido recuperado con éter etílico (2 x 0,5 l) para obtener 60 g de
producto en húmedo, que se encuentra que es tetrayoduro de
[1,8(11),15(18),22(25)-tetraquis-(3-N,N,N-trimetilamoniofenoxi)]ftalocianinato
de cinc(II) caracterizado por espectrometría de masas y
^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,49-7,19
(m, 28H), 3,67-3,53 (m = 36H) ppm.
ESI-MS: m/z 294,1
[(M-4I)^{4+}]. Se disolvieron 60 g de este
producto en 5,5 l de MeOH y se hizo pasar la solución a través de
una columna de cromatografía que tenía 500 g de resina Amberlite®
IRA 400 (Cl) como fase estacionaria, lavada previamente con una
solución acuosa acidificada con HCl 0,5 M y acondicionada con MeOH.
Se añade lentamente éter etílico (24 l) al eluato (aproximadamente 6
l), manteniendo en agitación. Se deja reposar la suspensión
obtenida durante 1 hora y a continuación se filtra. Se lava el
sólido recuperado con éter etílico (2 x 250 ml) y se seca sobre un
filtro durante aproximadamente una hora. Se obtienen 36 g del
producto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,45-7,23
(m, 28H), 3,77-3,58 (m = 36H) ppm.
UV-vis (MeOH/H_{2}O 50/50)
\lambda_{máx} (%): 698 (100), 628(18),
346(21).
ESI-MS: m/z 294,1
[(M-4Cl)^{4+}].
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno se disuelven 48 g de
4-{2-(dimetilamino)-1-[(dimetilamino)metil]etoxi}ftalonitrilo
(0,18 mol) y 68 g de 1,2-dicianobenceno (0,53 mol)
en 420 ml de DMF.
Se añaden 32,4 g de Zn(AcO)_{2}
(0,18 mol) y 136 ml de DBU (0,90 mol) y la mezcla de reacción se
lleva 130ºC y se mantiene a esta temperatura, protegida de la luz,
en atmósfera de nitrógeno y con agitación vigorosa durante 20
horas.
A continuación se enfría la mezcla de reacción
aproximadamente a 50ºC y se trata con 800 ml de H_{2}O
desionizada; se filtra la suspensión así obtenida y el sólido
recuperado se lava con H_{2}O en porciones (2 x 400 ml) y a
continuación con acetona/éter etílico 8/2 (2 x 500 ml).
Se somete el producto a purificación
cromatográfica sobre gel de sílice (fase móvil: THF/DMF 9/1),
seguido por reprecipitación a partir de DMF (400 ml)/Et_{2}O (1,6
l)/n-hexano (12 l) para obtener 35,6 g de producto
(rendimiento = 27%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d6): \delta = 9,28-9,25 (m,
6H), 9,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,87 (s, 1H),
8,21-8,19 (m, 6H), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,17
(t, 1 H, J = 5 Hz) 2,86 (d, 4H, J = 5 Hz), 2,5 (s, 12H) ppm.
ESI-MS: m/z 721
[(M+H)^{+}].
Se disuelven 30,2 g (0,042 mol) de
2-{2-(dimetilamino)-1-[(dimetilamino)metil]etoxi}ftalocianinato
de cinc (II) obtenido según se describe anteriormente en el punto
a) en 900 ml de NMP. Se añaden 60 ml de Mel (1 mol) y se mantiene
la solución a temperatura ambiente, protegida de la luz, en
atmósfera de nitrógeno y con agitación vigorosa durante 72 horas.
Se diluye la mezcla de reacción con 1,4 l de MeOH, a continuación se
trata con 5,5 l de éter etílico. A continuación se deja la
suspensión así obtenida en agitación durante media hora, se deja
reposar durante 1 hora y a continuación se filtra. Se lava el sólido
recuperado con éter etílico (4 x 0,5 l) para obtener finalmente 47
g de producto húmedo, que se encuentra que es diyoduro de
2-{2-(trimetilamonio)[(trimetilamonio)metil]etoxi}ftalocianinato
de cinc (II).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,46-9,43
(m, 7H), 9,19 (s ancho = 1H), 8,29-8,27 (m, 6H),
8,17 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,20-6,10 (m, 1H),
4,22-4,04 (m = 4H), 3,41 (s, 18H) ppm.
Se disuelven 10,1 g de este producto en 250 ml
de una mezcla de MeOH/DMF 4/1. Se hace pasar la solución a través
de una columna de cromatografía que tiene 500 g de resina Amberlite®
IRA 400 (Cl) como fase estacionaria, lavada previamente con una
solución acuosa acidificada con HCl 0,5 M y acondicionada con
MeOH/DMF 4/1. Se añade lentamente éter etílico (2 l) al eluato
(aproximadamente 500 ml) mientras se mantiene en agitación, y se
deja que la suspensión obtenida repose durante 1 hora a 4ºC y a
continuación se filtra; se lava el sólido recuperado con éter
etílico (4 x 500 ml) para obtener, después de secado, 6,9 g del
producto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,43-9,40
(m, 7H), 9,19 (s ancho = 1H), 8,26-8,22 (m, 6H),
8,17 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,20-6,18 (m, 1H),
4,19-4,17 (m = 4H), 3,42 (s, 18H) ppm.
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 156,20, 154,40, 154,17,
153,95, 153,63, 153,08, 141,07, 139,09, 138,93, 134,42, 130,18,
124,72, 123,15, 120,31, 111,04, 69,36, 67,42, 54,57 ppm.
UV-vis (DMF) \lambda_{máx}
(%): 672 (100), 606 (9), 341 (11).
ESI-MS: m/z 375
[(M-2Cl)^{2+}].
Claims (32)
1. Procedimiento para la preparación de cloruros
de derivados de ftalocianina de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R se elige entre H, grupos que contienen al
menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos elegidos
entre: -COOH, -SH, -OH, -NH_{2},
-CO-CH_{2}-Br, -SO_{2}Cl,
maleimida, hidrazida, fenol, imido, biotina, posiblemente unidos al
núcleo de ftalocianina a través de un separador adecuado
(X)_{p}-W, en el que X y p se definen como
en la reivindicación 6 y W se elige entre alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo, y arilalquilo
C_{1}-C_{5};
R_{1}, que es idéntico o diferente a R, se
elige entre H y grupos que contienen al menos un sustituyente de
amonio cuaternario,
R_{2} y R_{3}, que son idénticos o
diferentes, se eligen entre H, grupos elegidos entre grupos alcoxi
o tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y grupos que
contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la
condición de que:
a) al menos uno entre R, R_{1}, R_{2} y
R_{3} es un grupo que contiene al menos un sustituyente de amonio
cuaternario y que, cuando R, R_{1}, R_{2} y R_{3} son grupos
que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y
R_{2} son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio
cuaternario y R_{1} y R_{3} son H, dichos grupos que contienen
al menos un sustituyente de amonio cuaternario son el mismo;
b) cuando R y R_{1} son los dos diferentes de
H, están en posiciones 1, 4 ó 2, 3, mientras que cuando sólo uno de
R y R_{1} es diferente de H, está en posición 1 ó 2;
c) cuando R_{2} y R_{3} son los dos
diferentes de H están en posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10,
16, 17, 23, 24 mientras que cuando sólo uno de R_{2} y R_{3} es
diferente de H, está en posiciones 8(11), 15(18),
22(25) o en posiciones 9(10), 16(17),
23(24);
comprendiendo dicho procedimiento las siguientes
etapas:
i) reacción de una ftalocianina de fórmula (II)
con un agente de alquilación adecuado para obtener la sal
correspondiente de la ftalocianina de fórmula (I):
en la que R, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son según se define anteriormente, mientras que R',
R_{1}', R_{2}', R_{3}' son grupos correspondientes que
contienen al menos un sustituyente amino, que corresponden
respectivamente a R, R_{1}, R_{2} y R_{3} cuando R, R_{1},
R_{2} y R_{3} son grupos que contienen al menos un sustituyente
de amonio cuaternario, mientras que son idénticos a R, R_{1},
R_{2} y R_{3} en todos los demás casos, con la condición de que
al menos uno de R', R_{1}', R_{2}' y R_{3}' es un grupo que
contiene al menos un sustituyente amino y de que las posiciones
ocupadas por R', R_{1}', R_{2}', R_{3}' son las mismas que
las que se especifica anteriormente para R, R_{1}, R_{2},
R_{3};
ii) tratamiento de la sal de amonio de la
ftalocianina de fórmula (I) que procede de la etapa i) con una
resina básica fuerte para obtener la ftalocianina correspondiente
de fórmula (I) en forma de cloruro.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R = R' = R_{2} = R_{2}' = H, R_{1} = R_{3} =
grupo que contiene al menos un grupo amonio cuaternario y R_{1}' =
R_{3} = grupo que contiene al menos un grupo amino
correspondiente a dicho amonio cuaternario.
3. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R = R_{1} = R_{2} = R_{3} = grupo que contiene al
menos un grupo amonio cuaternario y R' = R_{1}' = R_{2}' =
R_{3}' = grupo que contiene al menos un grupo amino
correspondiente a dicho amonio cuaternario.
4. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R = grupo que contiene al menos un grupo amonio
cuaternario, R' = grupo que contiene al menos un grupo amino
correspondiente a dicho amonio cuaternario, R_{1} = R_{1}' = H
o R_{1} = R y R_{1}'= R', y R_{2} = R_{2}' = R_{3} =
R_{3}' = H.
5. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R = R' = grupo adecuado para conjugación con vehículos
específicos, R_{1} = R' = H, R_{2} = grupo que contiene al menos
un grupo amonio cuaternario, R_{2}' = grupo que contiene al menos
un grupo amino correspondiente a dicho amonio cuaternario, R_{3} =
R_{2}, H y R_{3}' = R_{2}', H.
6. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicho grupo que contiene al menos un sustituyente de
amonio cuaternario es un grupo (X)_{p}R_{4}, en el que X
se selecciona entre el grupo que consiste en O, -CH_{2}-, CO, S,
SO, y -NR_{5} en el que R_{5} se elige entre H y alquilo
C_{1}-C_{15}; y R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
Y se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilo C_{1-10} y fenilo, posiblemente
sustituido, o forma con el grupo Z, al que está unido, un
heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que
puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo
que consiste en N, O y S;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en
N, -CH_{2}N y -CONHCH_{2}CH_{2}N;
\newpage
R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes entre
sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-15} y fenilo o forman con el grupo Z, al que
están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente
sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados
entre el grupo que consiste en N, O y S;
R_{8} y R_{9}, iguales o diferentes entre
sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en H y alquilo
C_{1-15};
m, n, p, w, t y u, independientemente unos de
otros, son 0 ó 1; y
v es un número entero entre 1 y 3,
con la condición de que sólo uno entre n, w, t y
u es simultáneamente 0.
7. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicho grupo correspondiente que contiene al menos un
sustituyente amino es un grupo (X)_{p}R_{4} según se
define en la reivindicación 6, en el que dos de n, w, t y u son
simultáneamente 0.
8. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicho grupo que contiene al menos un sustituyente de
amonio cuaternario se elige entre los siguientes:
9. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dichos grupos correspondientes que contienen al menos un
sustituyente amino se eligen entre los siguientes:
10. El procedimiento según la reivindicación 8,
en el que dicho grupo que contiene al menos un sustituyente de
amonio cuaternario se elige entre los siguientes:
11. El procedimiento según la reivindicación 9,
en el que dichos grupos correspondientes que contienen al menos un
sustituyente amino son grupos elegidos entre los siguientes:
12. El procedimiento según la reivindicación 6,
en el que dicho heterociclo saturado o insaturado se selecciona
entre el grupo que consiste en morfolina, piperidina, piridina,
pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y
julolidina.
13. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicho agente de alquilación adecuado en la etapa i) se
selecciona entre el grupo que consiste en bromuro, yoduro o sulfato
de alquilo, siendo preferentemente un yoduro de alquilo lineal
C_{1}-C_{5}.
14. El procedimiento según la reivindicación 13,
en el que dicho agente de alquilación adecuado en la etapa i) es
yoduro de metilo.
15. El procedimiento según la reivindicación 14,
en el que dicho yoduro de metilo se usa en una cantidad comprendida
entre 1 y 20 equivalentes por grupo amino para metilar,
preferentemente en una cantidad comprendida entre 5 y 11
equivalentes.
16. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicha reacción de alquilación en la etapa i) se efectúa
en un disolvente elegido entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido y
N-metilpirrolidona, preferentemente en
N-metilpirrolidona.
17. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que el producto de reacción en la etapa i) se precipita a
partir de la solución en N-metilpirrolidona con éter
etílico o éter isopropílico en una cantidad de 4 a 8 volúmenes con
respecto al volumen de N-metilpirrolidona, después
de haber diluido la solución en N-metilpirrolidona
con metanol en una cantidad de 1 a 2 volúmenes con respecto al
volumen de N-metilpirrolidona.
18. El procedimiento según la reivindicación 17,
en el que dicha resina básica fuerte es una resina basada en
poliestireno con un grado de reticulación comprendido entre el 4 y
el 10%.
19. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicho tratamiento de la sal en la etapa ii) se efectúa
por un procedimiento de cromatografía usando una solución de dicha
sal de la ftalocianina de fórmula (I), diferente del cloruro, y
dicha resina de intercambio iónico, y recuperando la ftalocianina de
fórmula (I) en forma de cloruro por evaporación, liofilización o
precipitación.
20. El procedimiento según la reivindicación 19,
en el que dicha cromatografía se efectúa haciendo pasar a través de
la resina de intercambio iónico una solución de la sal de
ftalocianina de fórmula (I) en un disolvente alcohólico,
preferentemente metanol, o en una mezcla de dicho disolvente
alcohólico con agua u otros disolventes, en que la cantidad de
disolvente alcohólico es preferentemente al menos igual al 70%, y
volviendo a precipitar a partir del eluato la ftalocianina de
fórmula (I) en forma de cloruro mediante tratamiento con un agente
de precipitación, elegido preferentemente entre éteres.
21. El procedimiento según la reivindicación 19,
en el que dicha cromatografía se efectúa haciendo pasar a través de
la resina de intercambio iónico una solución de la sal de
ftalocianina de fórmula (I) en metanol, o en una mezcla de metanol
con un disolvente de alto poder de solubilización como DMSO o DMF, y
a continuación tratando el eluato con éter etílico para precipitar
la ftalocianina de fórmula (I) en forma de cloruro.
22. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicha ftalocianina de fórmula (II) se obtiene por
condensación de los ftalonitrilos sustituidos de fórmula (III) y
(IV)
en que R', R_{1}', R_{2}' y
R_{3}' se definen como en la reivindicación 1, en presencia de una
base, y posiblemente un disolvente orgánico, preferentemente un
disolvente miscible con agua, más preferentemente DMF, e inserción
de metal consecutiva o simultánea por tratamiento con una sal de
cinc(II) adecuada, preferentemente acetato de
cinc(II) o cloruro de
cinc(II).
23. El procedimiento según la reivindicación 22,
en el que cuando dicha ftalocianina de fórmula (II) es no
centrosimétrica, dichos ftalonitrilos de fórmula (III) y (IV) se
usan en una fracción molar comprendida entre 1:1 y 1:10,
preferentemente en una fracción molar igual a 1:3.
24. El procedimiento según la reivindicación 22,
en el que dicha reacción de condensación se efectúa a una
temperatura comprendida entre 100 y 250ºC, comprendida
preferentemente entre 130 y 180ºC.
25. El procedimiento según la reivindicación 22,
en el que dicha base se elige entre
1,5-diazabiciclo[5,4,0]non-5-eno
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU) y 2-dimetilamino-etanol
(DMAE).
26. El procedimiento según la reivindicación 22,
en el que dicha reacción de condensación se efectúa en ausencia de
disolvente con DBU como base, y a una temperatura igual a 140ºC.
27. El procedimiento según la reivindicación 22,
en el que el producto en crudo de fórmula (II) obtenido de la
condensación se precipita por tratamiento de la mezcla de reacción
con agua o mezclas de agua y disolventes miscibles en agua,
filtrado o centrifugado de la suspensión y a continuación lavado del
sólido recuperado varias veces con agua y/o disolventes miscibles
en agua, preferentemente con alcoholes.
28. El procedimiento según la reivindicación 22,
que comprende además purificación del producto en crudo de fórmula
(II) obtenido de condensación por medio de cromatografía en columna
seguido por reprecipitación a partir del disolvente, antes de
realizar la etapa i).
29. El procedimiento según la reivindicación 28,
en el que dicha cromatografía en columna se efectúa usando gel de
sílice o alúmina como fase estacionaria y una mezcla de disolventes
orgánicos como fase móvil.
30. El procedimiento según la reivindicación 29,
en el que dicha mezcla de disolventes orgánicos está compuesta por
dos o más disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en
THF, metanol, éter etílico, n-hexano, DMF y
disolventes clorados, con la condición de que dicha mezcla contenga
siempre una cantidad de disolventes clorados o THF mayor que el
30%.
31. Compuestos de fórmula (II) según se define
en la reivindicación 1, en los que R' = R_{2}' = H y R_{1}' =
R_{3}' = 4-N,N-dimetilaminofenoxi,
o R' = R_{2}' = R_{1}' = R_{3}' =
4-N,N-dimetilaminofenoxi, como
productos intermedios del procedimiento definido en las
reivindicaciones 1 a 30.
32. Yoduros de los derivados de ftalocianina de
fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, en los que R =
R_{2} = H y R_{1} = R_{3} =
4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, o R =
R_{2} = R_{1} = R_{3} =
4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, como
productos intermedios del procedimiento definido en las
reivindicaciones 1 a 30.
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