ES2332096T3 - Formulacion de monomero de cianoacrilato que contiene diyodometil-p-tolilsulfona. - Google Patents
Formulacion de monomero de cianoacrilato que contiene diyodometil-p-tolilsulfona. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2332096T3 ES2332096T3 ES04786514T ES04786514T ES2332096T3 ES 2332096 T3 ES2332096 T3 ES 2332096T3 ES 04786514 T ES04786514 T ES 04786514T ES 04786514 T ES04786514 T ES 04786514T ES 2332096 T3 ES2332096 T3 ES 2332096T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cyanoacrylate
- formulation
- monomer
- tolylsulfone
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 title claims abstract description 85
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 77
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 80
- HFOCAQPWSXBFFN-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O HFOCAQPWSXBFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract 2
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 25
- CQVWXNBVRLKXPE-UHFFFAOYSA-N 2-octyl cyanoacrylate Chemical compound CCCCCCC(C)OC(=O)C(=C)C#N CQVWXNBVRLKXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 19
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 19
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 10
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 41
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 30
- 239000010408 film Substances 0.000 description 28
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 16
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 15
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 14
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 9
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOILGBPDXMVFIP-UHFFFAOYSA-N 1-(diiodomethylsulfonyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C(I)I)C=C1 XOILGBPDXMVFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005368 silicate glass Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- YCIHPQHVWDULOY-FMZCEJRJSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O YCIHPQHVWDULOY-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[1,4,4-tris(4-methylphenyl)buta-1,3-dienyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=CC=C(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNMUOLOGFSYABW-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCCOCCOC(=O)C(=C)C#N WNMUOLOGFSYABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLIMIJPIZGPIF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=CC(=O)C=CC1=O GPLIMIJPIZGPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;oxepan-2-one Chemical compound CC(O)C(O)=O.O=C1CCCCCO1 VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBESHIGMYRZHFH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpenta-2,4-dienenitrile Chemical compound N#CC(C)=CC=C LBESHIGMYRZHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRJHGSZEIAJLP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound COC(C)CCOC(=O)C(=C)C#N STRJHGSZEIAJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUICYYOYEXFS-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylbenzene-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1O JIGUICYYOYEXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004831 Hot glue Substances 0.000 description 1
- 229910001209 Low-carbon steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- GTVWRXDRKAHEAD-UHFFFAOYSA-N Tris(2-ethylhexyl) phosphate Chemical compound CCCCC(CC)COP(=O)(OCC(CC)CCCC)OCC(CC)CCCC GTVWRXDRKAHEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTNQSDYEIONCS-UHFFFAOYSA-N [S].O=C=O Chemical group [S].O=C=O OLTNQSDYEIONCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- IFOANVWKEDPYCU-UHFFFAOYSA-N cyano penta-2,4-dienoate Chemical class C=CC=CC(=O)OC#N IFOANVWKEDPYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- RXJJVYBGRFLCOX-UHFFFAOYSA-N dioctyl pentanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCC(=O)OCCCCCCCC RXJJVYBGRFLCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJLAWZRNOKTDN-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(=C)C#N LFJLAWZRNOKTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001485 poly(butyl acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXDCMUUZNIWPQ-UHFFFAOYSA-N trioctyl benzene-1,2,4-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCCCCCCCC)C(C(=O)OCCCCCCCC)=C1 JNXDCMUUZNIWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSMZFBHAYFUBJ-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl) phosphate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OP(=O)(OC=1C=CC(C)=CC=1)OC1=CC=C(C)C=C1 BOSMZFBHAYFUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N vinyl-ethylene Natural products C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/202—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with halogen atoms, e.g. triclosan, povidone-iodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Una formulación antimicrobiana polimerizable para formar un adhesivo para cerrar heridas que comprende: monómero de cianoacrilato y diyodometil-p-tolilsulfona.
Description
Formulación de monómero de cianoacrilato que
contiene
diyodometil-p-tolilsulfona.
Se han desvelado formulaciones de monómero de
cianoacrilato polimerizables para una variedad de usos tópicos.
Específicamente, dichas formulaciones se han utilizado como
alternativas o accesorias a suturas quirúrgicas y/o grapas para
cerrar heridas, formando una película polimérica sobre los bordes
aproximados de una herida o incisión. Pueden incorporarse agentes
antimicrobianos en formulaciones de monómero de cianoacrilato en un
esfuerzo por mejorar las propiedades de barrera microbiana de la
película polimérica resultante. Sin embargo, es fundamental que el
agente antimicrobiano no cause polimerización prematura de la
formulación de monómero de cianoacrilato cuando se desea que la
formulación sea estable en largos períodos tiempo, para utilizar en
una fecha posterior, es decir, polimerización en una fecha
posterior. Además, el agente antimicrobiano no debe interferir en
la polimerización cuando la formulación de monómero de cianoacrilato
se aplica, por ejemplo, a los bordes aproximados de una herida.
Además, el agente antimicrobiano no debe tener ningún efecto
perjudicial en la resistencia mecánica de la formulación de
monómero de cianoacrilato. Finalmente, el agente antimicrobiano
debe ser capaz de ser liberado de la película polimérica en
cantidades suficientes para que el agente sea efectivo.
A este respecto, el documento US 6.214.332
describe la compatibilidad de monómeros de cianoacrilato con
diversos agentes antimicrobianos, tales como
polivinilpirrolidona-yodo, nitrato de plata,
hexaclorofeno, merbromina, tetraciclina-HCI,
hidrato de tetraciclina y eritromicina. Esta referencia indica que
la polivinilpirrolidona-yodo en forma sólida
produce una formulación de monómero de cianoacrilato que es estable
durante 8 semanas cuando se almacena a temperatura ambiente, se
polimeriza para formar una película polimérica en 30 segundos y
exhibe un efecto antimicrobiano.
Sin embargo, muchos agentes antimicrobianos
convencionales son inapropiados para utilizar en formulaciones de
monómero de cianoacrilato debido a su incapacidad para cumplir con
uno o más de los criterios descritos anteriormente. Por ejemplo, si
bien las sales de amonio cuaternarias son agentes antimicrobianos
comúnmente utilizados, se conoce también que inician la
polimerización de monómeros de cianoacrilato como se describe en la
patente de los Estados Unidos No. 2003/0007948 A, así como también
en los documentos US 5.928.611 y 6.767.552. Por lo tanto, no es
deseable utilizar una sal de amonio cuaternaria como un agente
antimicrobiano en una formulación de monómero de cianoacrilato
cuando se requiere que la formulación sea estable en largos períodos
de tiempo.
El uso de
diyodometil-p-tolilsulfona como un
agente antimicrobiano es deseable dado que es un agente
antimicrobiano de amplio espectro. Por ejemplo, mezclas de
diyodometil-p-tolilsulfona, tal como
Amical-48 (disponible comercialmente en Dow), y
polímeros adhesivos termofundidos acrílicos se describieron en el
documento US 6.216.699 para utilizar en grapas de incisión
quirúrgicas que tienen propiedades antimicrobianas. Se informó que
dichas mezclas indican zonas de inhibición contra varios
organismos, incluidos S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K.
pneumoniae, P. cepacia, E. cloacae, S. marcescens, S. pyogenes, E.
faecalis resistente a la vancomicina, C. albicans y
B. subtilis. Sin embargo, el uso de
diyodometil-p-tolilsulfona en un
polímero formado o mediante mezcla directa en la fusión de polímero
no asegura que la
diyodometil-p-tolilsulfona sea
apropiada para utilizar con composiciones prepoliméricas tales como
las formulaciones de monómero de cianoacrilato descritas en la
presente.
Por lo tanto, es deseable tener una formulación
estable de monómero de cianoacrilato y
diiometil-p-tolilsulfona en la cual
la diiometil-p-tolilsulfona no causa
polimerización prematura en la formulación de monómero de
cianoacrilato cuando es deseable que la formulación sea estable
durante largos períodos de tiempo, para utilizar en una fecha
posterior, es decir, polimerización en una fecha posterior; la
diyodometil-p-tolilsulfona no
interfiere en la polimerización cuando la formulación de monómero de
cianoacrilato se aplica, por ejemplo, a los bordes aproximados de
una herida; y la
diyodometil-p-tolilsulfona es capaz
de ser liberada de la película polimérica en cantidades suficientes
para que sea efectiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe en la presente una formulación
antimicrobiana polimerizable que comprende cianoacrilato monomérico
y diyodometil-p-tolilsulfona, que
puede utilizarse para formar un adhesivo para cerrar heridas.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida a una
formulación antimicrobiana polimerizable que comprende un monómero
de cianoacrilato y
diyodometil-p-tolilsulfona, que
forma una película polimérica que es capaz de funcionar como un
adhesivo para cerrar heridas, en la cual las propiedades de barrera
microbiana de la película polimérica se mejoran mediante la
incorporación de diyodometilp-tolilsulfona en la
misma.
\newpage
Los monómeros preferidos de fórmula (I) para
utilizar en la presente invención son
alfa-cianoacrilatos. Estos monómeros se conocen en
la técnica y tienen la fórmula
en la que R^{2} es hidrógeno y
R^{3} es un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; un grupo
que tiene la fórmula - -R^{4} - -O- -R^{5}
- -O- -R^{6}, en la cual R^{4} es un grupo
1,2-alquileno que tiene 2-4 átomos
de carbono, R^{5} es un grupo alquileno que tiene
2-4 átomos de carbono y R^{6} es un grupo alquilo
que tiene 1-6 átomos de carbono; o un grupo que
tiene la
fórmula
en la cual R^{7}
es
y R^{8} es un radical
orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de grupos hidrocarbilo e hidrocarbilo
sustituido apropiados incluyen grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen 1-16 átomos de carbono; grupos
alquilo C_{1}-C_{16} de cadena lineal o
ramificada sustituidos por un grupo aciloxi, un grupo haloalquilo,
un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo
haloalquilo; grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que
tienen 2 a 16 átomos de carbono; grupos alquinilo de cadena lineal
o ramificada que tienen 2 a 12 átomos de carbono; grupos
cicloalquilo; grupos aralquilo; grupos alquilarilo; y grupos
arilo.
El radical orgánico R^{8} puede estar
sustituido o insustituido y puede ser de cadena lineal, ramificada
o cíclica, saturado, insaturado o aromático. Ejemplos de dichos
radicales orgánicos incluyen radicales alquilo
C_{1}-C_{8}, radicales alquenilo
C_{2}-C_{8}, radicales alquinilo
C_{2}-C_{8}, radicales cicloalifáticos
C_{3}-C_{12}, radicales arilo tales como fenilo
y fenilo sustituido y radicales aralquilo tales como bencilo,
metilbencilo y feniletilo. Otros radicales orgánicos incluyen
radicales hidrocarburo sustituidos, tales como halo (por ejemplo,
hidrocarburos cloro-, fluoro- y bromo-sustituidos) y
radicales hidrocarburo oxi-sustituidos (por
ejemplo, hidrocarburos alcoxi sustituidos). Los radicales orgánicos
preferidos son radicales alquilo, alquenilo y alquinilo que tienen
de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y derivados
halo-sustituidos de los mismos. Se prefieren
particularmente radicales alquilo de 4 a 6 átomos de carbono.
En el monómero de cianoacrilato de fórmula (I),
R^{3} es preferiblemente un grupo alquilo que tiene
1-10 átomos de carbono o un grupo que tiene la
fórmula - -AOR^{9}, en la que A es un radical alquileno u
oxialquileno divalente de cadena lineal o ramificada que tiene
2-8 átomos de carbono, y R^{9} es un radical
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8
átomos de carbono. Ejemplos de grupos representados por la fórmula
- -AOR^{9} incluyen
1-metoxi-2-propilo,
2-butoxi etilo, isopropoxi etilo,
2-metoxi etilo y 2-etoxi etilo.
Los monómeros de
alfa-cianoacrilato preferidos utilizados en la
presente invención son cianoacrilato de 2-octilo,
cianoacrilato de dodecilo, cianoacrilato de
2-etilhexilo, cianoacrilato de butilo, cianoacrilato
de metilo, cianoacrilato de 3-metoxibutilo,
cianoacrilato de 2-butoxietilo, cianoacrilato de
2-isopropoxietilo, o cianoacrilato de
1-metoxi-2-propilo.
Los alfa-cianoacrilatos de
fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos
en la técnica. Se hace referencia, por ejemplo a los documentos US
2.721.858 y 3.254.111. Por ejemplo, los
alfa-cianoacrilatos pueden prepararse haciendo
reaccionar un cianoacetato de alquilo con formaldehído en un
disolvente orgánico no acuoso y en presencia de un catalizador
básico, con posterior pirolisis del polímero intermediario anhidro
en presencia de un inhibidor de polimerización. Los monómeros de
alfa-cianoacrilato preparados con bajo contenido de
humedad y esencialmente libres de impurezas se prefieren para uso
biomédico.
Los alfa-cianoacrilatos de
fórmula (I) en los que R^{3} es un grupo que tiene la fórmula
- -R^{4} - -O- -R^{5}
- -O- -R^{6} pueden prepararse de acuerdo con el
método desvelado en el documento US 4.364,.876 de Kimura et
al., que se incorpora a la presente a modo de referencia. En el
método de Kimura et al., los
alfa-cianoacrilatos se preparan mediante la
producción de un cianoacrilato, esterificando ácido cianoacético con
un alcohol o transesterificando un cianoacetato de alquilo y un
alcohol; condensando el cianoacetato y formaldehído o
paraformaldehído en presencia de un catalizador en una relación
molar de 0,5-1,5:1, preferiblemente
0,8-1,2:1, para obtener un condensado;
despolimerizando la mezcla de reacción de condensación directamente
o luego de quitar el catalizador de condensación para proporcionar
cianoacrilato bruto; y destilando el cianoacrilato bruto para formar
un cianoacrilato de alta pureza.
Los alfa-cianoacrilatos de
fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo que tiene la fórmula
pueden prepararse de acuerdo con el
procedimiento descrito en el documento US 3.995.641 de Kronenthal
et al., que se incorpora a la presente a modo de referencia.
En el método de Kronenthal et al., dichos monómeros de
alfa-cianoacrilato se preparan haciendo reaccionar
un éster de alquilo de un ácido alfa-cianoacrílico
con un 1,3-dieno cíclico para formar un aducto de
Diels-Alder que luego se somete a una hidrólisis
alcalina y posterior acidificación para formar el correspondiente
aducto de ácido alfa-cianoacrílico. El aducto de
ácido alfa-cianoacrílico se esterifica
preferiblemente mediante un bromoacetato de alquilo para
proporcionar el aducto correspondiente de
alfa-cianoacrilato de carbalcoximetilo.
Alternativamente, el aducto del ácido
alfa-cianoacrílico puede convertirse en el aducto
de haluro de alfa-cianoacrililo por reacción con
cloruro de tionilo. El aducto de haluro de
alfa-cianoacrililo reacciona luego con un
hidroxiacetato de alquilo o bien con un hidroxiacetato de alquilo
sustituido por un metilo para proporcionar el correspondiente aducto
de alfa-cianoacrilato de carbalcoximetilo o bien el
aducto de alfa-cianoacrilato de carbalcoxialquilo,
respectivamente. El grupo bloqueante cíclico
1,3-dieno es eliminado finalmente y el aducto de
alfa-cianoacrilato de carbalcoximetilo o el aducto
de alfa-cianoacrilato de carbalcoxialquilo se
convierte en el correspondiente alfa-cianoacrilato
de carbalcoxialquilo mediante calentamiento del aducto en presencia
de un ligero déficit de anhídrido
maleico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de monómeros de fórmula (I) incluyen
cianopentadienoatos y alfa-cianoacrilatos de la
fórmula:
en la que Z es - -CH=CH_{2}
y R^{3} es como se definió anteriormente. Los monómeros de fórmula
(II) en la que R^{3} es un grupo alquilo de 1-10
átomos de carbono, es decir, los ésteres ácido
2-cianopenta-2,4-dienoico,
pueden prepararse haciendo reaccionar un
2-cianoacetato apropiado con una acroleína en
presencia de un catalizador tal como cloruro de
zinc.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, los
componentes en la formulación de monómero de cianocrilato incluyen,
a modo no taxativo, estabilizadores de radical libre,
estabilizadores aniónicos, plastificantes, espesantes, etc. Los
detalles se describen en los documentos US 5.981.621 y
6.433.096.
La formulación de monómero de cianoacrilato
también puede incluir opcionalmente al menos un agente plastificante
que imparte flexibilidad a la película polimérica formada a partir
del monómero. El agente plastificante preferiblemente contiene poco
o nada de humedad y no debe afectar considerablemente la estabilidad
o polimerización del monómero. Dichos plastificantes son útiles para
cerrar o cubrir heridas, incisiones, abrasiones, llagas u otras
aplicaciones en las cuales la flexibilidad es deseable.
Ejemplos de plastificantes apropiados incluyen
citrato de tributilo, citrato de acetil tributilo, sebacato de
dimetilo, fosfato de trietilo,
tri(2-etilhexil)fosfato,
tri(p-cresil)fosfato, triacetato de
glicerilo, tributirato de glicerilo, sebacato de dietilo, adipato de
dioctilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, ácido
láurico, trimelitato de trioctilo, glutarato de dioctilo y mezclas
de los mismos. Plastificantes preferidos son citrato de tributilo y
citrato de acetil tributilo.
La adición de agentes plastificantes en
cantidades dentro del rango de aproximadamente 0,5%p. a
aproximadamente 25%p., o de aproximadamente 1%p. a aproximadamente
20%p., o de aproximadamente 3%p. a aproximadamente 15%p. o de
aproximadamente 5%p. a aproximadamente 7%p. proporciona mayor
elongación y dureza de la película polimérica que la película
polimérica que no tiene agentes plastificantes.
Los agentes espesantes pueden seleccionarse de
entre espesantes conocidos, incluidos, a modo no taxativo,
poli(2-etilhexil metacrilato),
poli(2-etilhexil acrilato) y butirato de
acetato de celulosa. Espesantes adecuados incluyen, por ejemplo,
policianoacrilatos, polioxalatos, copolímeros de ácido
láctico-glicólico, policaprolactona, copolímeros de
caprolactona de ácido láctico,
poli(caporolactona+DL-lactida+glicólido),
poliortoésteres, acrilatos de polialquilo, copolímeros de
alquilacrilato y acetato de vinilo, metacrilatos de polialquilo y
copolímeros de metacrilatos de alquilo y butadieno. Ejemplos de
metacrilatos y acrilatos de alquilo son
poli(butilmetacrilato) y poli(butilacrilato), también
copolímeros de diversos monómeros de acrilato y metacrilato, tal
como
poli(butilmetacrilato-co-metilmetacrilato).
Se prefieren espesantes de polímeros biodegradables para algunos
usos, tales como usos quirúrgicos. Preferiblemente, el agente
espesante es soluble en una formulación de monómero de cianoacrilato
a temperatura ambiente (es decir, 20-25ºC) de forma
tal que pueda agregarse a la formulación de monómero de
cianoacrilato sin calentar excesivamente la formulación de monómero
de cianoacrilato y que permanezca uniformemente combinada en la
formulación de monómero de cianoacrilato.
La cantidad de agente espesante que se agrega a
la formulación de monómero de cianoacrilato depende del peso
molecular del agente espesante. El agente espesante preferiblemente
comprende de aproximadamente 0,5-25,0% en peso de
la formulación de monómero de cianoacrilato. En realizaciones
preferidas, el agente espesante comprende de aproximadamente
1,0-10,0%, más preferiblemente
1,0-5,0%, de la formulación de monómero de
cianoacrilato. En realizaciones, el agente espesante tiene un alto
peso molecular, preferiblemente de al menos 100.000 o al menos
500.000 o al menos 1.000.000. El agente espesante se selecciona para
que sea compatible con el monómero (es decir, no afecta
perjudicialmente la polimerización, fuerza de enlace o estabilidad).
La cantidad de agente espesante a utilizar puede ser determinada
por un experto en la técnica utilizando técnicas conocidas sin
demasiada experimentación.
En realizaciones, la formulación de monómero de
cianoacrilato tiene una viscosidad de aproximadamente
5-500 centipoises, preferiblemente
30-400 centipoises, según mediciones realizadas con
un viscosímetro Brookfield a 25ºC.
La formulación de monómero de cianoacrilato
también puede incluir opcionalmente tanto al menos un estabilizador
aniónico de fase de vapor como al menos un estabilizador aniónico de
fase líquida. Estos agentes estabilizadores inhiben la
polimerización prematura. Dichos agentes estabilizadores pueden
incluir también mezclas de agentes estabilizadores aniónicos y
agentes estabilizadores de radicales. Se incluye cualquier mezcla de
estabilizadores siempre y cuando la mezcla no inhiba la
polimerización del monómero por el contacto con un iniciador y sea
compatible con el espesante seleccionado.
Ejemplos de agentes estabilizadores de radicales
apropiados incluyen hidroquinona, monometil éter de hidroquinona,
catecol, pirogalol, benzoquinona,
2-hidroxibenzoquinona, p-metoxi
fenol, t-butil catecol, hidroxianisol butilado,
hidroxitolueno butilado, e hidroquinona de
t-butilo.
Los estabilizadores aniónicos de fase de vapor
pueden seleccionarse de estabilizadores conocidos, incluidos, a
modo no taxativo, dióxido de azufre, trifluoruro de boro y fluoruro
de hidrógeno. La cantidad de estabilizador aniónico de fase de
vapor que se agrega a la formulación de monómero de cianoacrilato
depende de la identidad del o los estabilizadores de fase líquida
elegidos en combinación con él, el monómero a estabilizar, así como
también el material de envasado a utilizar para la formulación de
monómero de cianoacrilato. Preferiblemente, cada estabilizador
aniónico de fase de vapor se agrega para proporcionar una
concentración de menos de 200 partes por millón (ppm). En
realizaciones preferidas, cada estabilizador aniónico de fase de
vapor está presente de aproximadamente 1 a 200 ppm, más
preferiblemente de aproximadamente 10 a 75 ppm, aun más
preferiblemente de aproximadamente 10 a 50 ppm, y más
preferiblemente de 10 a 20 ppm. La cantidad de agente espesante a
utilizar puede ser determinada por un experto en la técnica
utilizando técnicas conocidas sin demasiada experimentación.
En realizaciones, la fase de vapor comprende,
entre otras cosas, un estabilizador aniónico que es dióxido de
azufre. En realizaciones, la fase de vapor comprende, entre otras
cosas, un estabilizador que es trifluoruro de boro o fluoruro de
hidrógeno. Una combinación de óxido de azufre y trifluoruro de boro
o fluoruro de hidrógeno es preferible en algunas realizaciones.
En realizaciones, el estabilizador aniónico de
fase líquida es un ácido muy fuerte. Tal como se utiliza en la
presente, un ácido muy fuerte es un ácido que tiene un pKa acuoso de
menos de 1,0. Los agentes estabilizadores acídicos muy fuertes
incluyen, a modo no taxativo, ácidos minerales y/u oxigenados muy
fuertes. Ejemplos de dichos ácidos muy fuertes incluyen, a modo no
taxativo, ácido sulfúrico (pKa -3,0 a -5,2) y ácido perclórico (pKa
-5,0). En realizaciones, el estabilizador aniónico de fase líquida
de ácido muy fuerte se agrega para dar una concentración final de 1
a 200 ppm. Preferiblemente, el estabilizador aniónico de fase
líquida de ácido muy fuerte está presente en una concentración de
aproximadamente 5 a 80 ppm, más preferiblemente 10 a 40 ppm. La
cantidad de estabilizador aniónico de fase líquida de ácido muy
fuerte a utilizarse puede ser determinada por un experto en la
técnica utilizando técnicas conocidas sin demasiada experimentación.
Preferiblemente, el estabilizador aniónico de fase líquida de ácido
muy fuerte es ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido
clorosulfónico. Más preferiblemente, el estabilizador aniónico de
fase líquida de ácido muy fuerte es ácido sulfúrico.
En realizaciones, se utiliza dióxido de azufre
como estabilizador aniónico de fase de vapor y ácido sulfúrico como
estabilizador aniónico de fase líquida. Se prefieren las
combinaciones de al menos un estabilizador de fase de vapor y al
menos un estabilizador aniónico de fase líquida. Por ejemplo, pueden
utilizarse combinaciones de dióxido de azufre y ácido sulfúrico,
dióxido de azufre y ácido perclórico, dióxido de azufre y ácido
clorosulfónico, trifluoruro de boro y ácido sulfúrico, trifluoruro
de boro y ácido perclórico, trifluoruro de boro y ácido
clorosulfónico, trifloruro de boro y ácido metanosulfónico, fluoruro
de hidrógeno y ácido sulfúrico, fluoruro de hidrógeno y ácido
perclórico, fluoruro de hidrógeno y ácido clorosulfónico, y fluoruro
de hidrógeno y ácido metanosulfónico. También puede utilizarse una
combinación de trifluoruro de boro, dióxido de azufre y ácido
sulfúrico, entre otras combinaciones. Los dos tipos de
estabilizadores aniónicos se eligen conjuntamente de forma tal que
los estabilizadores sean compatibles con la formulación de monómero
de cianoacrilato adhesiva elegida y cada estabilizador, así como
con el material de envasado y el equipamiento utilizado para
realizar y envasar la formulación de monómero de cianoacrilato. En
otras palabras, la combinación de estabilizador(es) de fase
de vapor, estabilizador(es) de fase líquida y monómero debe
ser de forma tal que una formulación de monómero de cianoacrilato
adhesiva estabilizada y considerablemente no polimerizada está
presente después del envasado.
La formulación de monómero de cianoacrilato
también puede incluir opcionalmente al menos otro agente
estabilizador aniónico que inhiba la polimerización prematura. Se
hace referencia a estos agentes en la presente invención como
agentes activos aniónicos secundarios para diferenciarlos de los
estabilizadores aniónicos de fase líquida fuertes o muy fuertes, a
los que se hace referencia en la presente a continuación como
estabilizadores aniónicos "primarios". Los agentes activos
aniónicos secundarios pueden incluirse en la formulación de monómero
de cianoacrilato para ajustar su velocidad de curación.
El agente activo aniónico secundario normalmente
sería un ácido con un pKa más alto que el agente estabilizador
aniónico primario y puede proporcionarse para controlar con mayor
precisión la velocidad de curación y estabilidad del adhesivo, así
como también el peso molecular del adhesivo curado. Se incluye
cualquier mezcla de estabilizadores aniónicos primarios y agentes
activos secundarios siempre y cuando no se comprometa la química de
la formulación de monómero de cianoacrilato y la mezcla no inhiba
considerablemente la polimerización deseada de la formulación de
monómero de cianoacrilato. Además, la mezcla no debe, en una
formulación médica de monómero de cianoacrilato, mostrar niveles
inaceptables de toxicidad.
Agentes activos aniónicos secundarios apropiados
incluyen aquellos que tienen constantes de ionización de pKa acuoso
dentro del rango de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6 y más
preferiblemente de 2 a 5. Ejemplos de dichos agentes
estabilizadores aniónicos secundarios apropiados incluyen, a modo no
taxativo, ácido fosfórico (pKa 2,2), ácidos orgánicos, tales como
ácido acético (pKa 4,8), ácido benzoico (pKa 4,2), ácido
cloroacético (pKa 2,9), ácido cianoacético, y mezclas de los
mismos. Preferiblemente, estos agentes estabilizadores aniónicos
secundarios son ácidos orgánicos, tales como ácido acético o ácido
benzoico. En realizaciones, la cantidad de ácido acético y/o ácido
benzoico es aproximadamente 25-500 ppm. La
concentración de ácido acético es generalmente
50-400 ppm, preferiblemente 75-300
ppm y más preferiblemente 100-200 ppm. Cuando se
utiliza un ácido más fuerte, tal como ácido fosfórico, puede
utilizarse una concentración de 20-100 ppm,
preferiblemente 30-80 ppm y más preferiblemente
40-60 ppm.
Como se describió anteriormente, se informó que
las mezclas se
diyodometil-p-tolilsulfona y
polímeros adhesivos termofundibles indican zonas de inhibición
contra varios organismos, incluidos S. aureus, E. coli, P.
aeruginosa, K. pneumoniae, P. cepacia, E. cloacae, S. marcescens, S.
pyogenes, E. faecalis resistente a la vancomicina, C.
albicans y B. subtilis. Por lo tanto, este agente
antimicrobiano es un agente antimicrobiano de amplio espectro, por
ejemplo, que tiene una concentración inhibitoria mínima contra C.
albicans de aproximadamente 5 ppm.
La concentración inhibitoria mínima es la
concentración más baja que evita el desarrollo de crecimiento
visible tras un período de incubación. La concentración bactericida
mínima es la concentración más baja que alcanza una reducción de
1000 veces o superior en el inóculo bacterial original. La
concentración inhibitoria mínima (MIC) y la concentración
bactericida mínima (MBC) se evalúan utilizando un procedimiento de
dilución en tubo.
La prueba de zona de inhibición es una prueba
microbiológica comúnmente utilizada para evaluar el efecto
antimicrobiano de un agente difusible contra cepas microbianas de
interés. A medida que el agente se difunde lejos del disco, la
concentración disminuye logarítmicamente. La sensibilidad del
organismo al agente se juzga por la aparición y el tamaño de una
zona donde no ocurre crecimiento, la zona de inhibición. Las áreas
que carecen de crecimiento alrededor del material representan la
zona de inhibición, es decir, la concentración del agente
antimicrobiano es mayor que la concentración inhibitoria mínima
(MIC) para el organismo de inoculación. El área clara alrededor del
material indica que los organismos de inoculación fueron destruidos
o inhibidos por el agente difusible.
La
diyodometil-p-tolilsulfona (DIMPTS)
es soluble en un monómero de cianoacrilato al menos hasta 15.000 ppm
(p/p). Por lo tanto, las formulaciones pueden tener en la presente
una concentración de
diyodometil-p-tolilsulfona dentro
del rango de aproximadamente 500 (0,05%) a aproximadamente 10.000
ppm (1,00%), preferiblemente de aproximadamente 700 (0,07%) a
aproximadamente 7.000 ppm (0,70%), más preferiblemente la
concentración de
diyodometil-p-tolilsulfona es
aproximadamente 2800 ppm (0,28%).
La formulación de monómero de cianocrilato puede
envasarse en cualquier tipo de recipiente apropiado fabricado de
materiales que incluyen, a modo no taxativo, vidrio, plástico,
envases de metal y envases formados por películas. Los recipientes
apropiados son aquellos en los cuales la formulación de
cianoacrilato puede dispensarse y esterilizarse sin daño
inaceptable a, o degradación de, el recipiente o los componentes de
la formulación de monómero de cianoacrilato. Se prefiere
especialmente el vidrio cuando la esterilización se logra sin calor
seco debido a la falta de estabilidad de muchos plásticos a las
temperaturas utilizadas para esterilización de calor seco
(generalmente al menos 160ºC.). Ejemplos de tipos de recipientes
incluyen, a modo no taxativo, ampollas, viales, jeringas, pipetas y
similares. En una realización preferida, el recipiente comprende un
recipiente sellado.
Para aplicaciones biomédicas, puede
esterilizarse la formulación de monómero de cianoacrilato de acuerdo
con la invención. La esterilización puede lograrse mediante
técnicas conocidas por el especialista en la técnica y
preferiblemente se logra mediante métodos que incluyen, a modo no
taxativo, métodos químicos, físicos y de irradiación. Ejemplos de
métodos químicos incluyen, a modo no taxativo, exposición a vapor de
óxido de etileno o de peróxido de hidrógeno. Ejemplos de métodos
físicos incluyen, a modo no taxativo, esterilización por calor
(seco o húmedo). Ejemplos de métodos de irradiación incluyen, a modo
no taxativo, irradiación gamma, irradiación de haz de electrones e
irradiación de microondas. Métodos preferidos son esterilización por
calor seco o húmedo y esterilización de haz de electrones. En las
realizaciones en las que una formulación de monómero de
cianoacrilato debe utilizarse para aplicaciones médicas, la
formulación de monómero de cianoacrilato esterilizada debe mostrar
bajos niveles de toxicidad al tejido vivo durante su vida útil.
Durante el uso, la formulación de monómero de
cianoacrilato que contiene
diyodometil-p-tolilsulfona puede
formar una película biocompatible en las superficies de tejido
contiguas en las etapas como se indica a continuación: (a) mantener
juntas al menos dos superficies de tejido para formar superficies de
tejido contiguas, (b) aplicar una formulación de monómero de
cianoacrilato adhesiva biocompatible en las superficies de tejido
contiguas y (c) permitir que la formulación de monómero de
cianoacrilato se polimerice y forme una película biocompatible sobre
las superficies de tejido contiguas.
Cuando la formulación de monómero de
cianoacrilato se cura para formar una película sobre una incisión
sobre un sustrato de látex, la resistencia mecánica de la
construcción formada con la película y el sustrato de látex puede
evaluarse por un método de prueba de estallido como se describe más
adelante. La película polimérica preferiblemente tiene una
resistencia al estallido de al menos aproximadamente 68,94 a 137,89
kPa y más preferiblemente al menos aproximadamente 82,73 a 137,89
kPa.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos no taxativos. Los siguientes ejemplos
demuestran que una formulación disponible comercialmente y
estabilizada de cianoacrilato de 2-octilo (vendida
como Adhesivo Tópico de Piel DERMABOND® por Ethicon, Inc.,
Somerville, NJ) que incluye suficiente cantidad de
diyodometil-p-tolilsulfona es
estable tras esterilización por calor y/o envejecimiento por calor
durante largos períodos de tiempo. Las muestras de monómero
esterilizadas o envejecidas por calor pueden polimerizarse en
condiciones apropiadas, produciendo una película polimérica que
exhibe actividad antimicrobiana en una inoculación antimicrobiana
estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Nueve ampollas de vidrio de silicato de boro
(USP-1) lavadas con ácido y secadas en horno se
cargaron con diversas concentraciones de
diyodometil-p-tolilsulfona (DIMPTS)
en 2-octilcianoacrilato.
Se colocaron 1,5028 g de Adhesivo Tópico de Piel
DERMABOND® y 0,0012 g de
diyodometil-p-tolilsulfona sólida en
una ampolla. La ampolla se agitó lo suficiente como para disolver la
diyodometil-p-tolilsulfona en el
2-octilcianoacrilato. Se colocaron 0,4966 g de la
solución restante en una ampolla No. 1; 0,4760 g de la solución se
colocaron en una ampolla No. 2, y la ampolla original, ampolla No.
3, se dejó con 0,5302 g.
Se colocaron 1,5090 g de Adhesivo Tópico de Piel
DERMABOND® y 0,0025 g de
diyodometil-p-tolilsulfona sólida en
una ampolla. La ampolla se agitó lo suficiente como para disolver la
diyodometil-p-tolilsulfona en la
2-octilcianoacrilato. Se colocaron 0,5103 g de la
solución resultante en la ampolla No. 4; se colocaron 0,4991 g de la
solución en la ampolla No. 5, y la ampolla original, ampolla No. 6,
se dejó con 0,4996 g.
Se colocaron 1,5134 g de Adhesivo Tópico de Piel
DERMABOND® y 0,0046 g de
diyodometil-p-tolilsulfona sólida en
una ampolla. La ampolla se agitó lo suficiente como para disolver la
diyodometil-p-tolilsulfona en el
2-octilcianoacrilato. Se colocaron 0,5100 g de la
solución resultante en la ampolla No. 7; se colocaron 0,4978 g de la
solución en la ampolla No. 8 y la ampolla original, ampolla No. 9,
se dejó con 0,5056 g.
Las ampollas No. 1, No. 4 y No. 7 se expusieron
a calor seco durante 65 minutos a 160ºC.
Las ampollas No. 2, No. 5 y No. 8 se expusieron
a irradiación gamma a 15 kGy.
Las ampollas No. 3, No. 6 y No. 9 se expusieron
a irradiación gamma a 20 kGy.
Luego de exposición a calor a 160ºC durante 65
min, la ampolla No. 1 estaba sensiblemente turbia. Tras inspección
18 horas más tarde, el contenido de la ampolla No. 1 aún era una
solución turbia, un poco más viscosa que la anterior pero aún
fluida. Tras inspección 84 horas más tarde, el contenido de la
ampolla No. 1 aún estaba turbio y bastante viscoso, posiblemente
solidificado.
La ampolla No. 4 estaba considerablemente
transparente tras la exposición al calor, pero se transformó en un
color gris en lugar del color púrpura original del Adhesivo Tópico
de Piel DERMABOND®. La ampolla No. 7 no tenía cambio aparente luego
de la exposición al calor.
Las ampollas No. 2, No. 3, No. 5, No. 6, No. 8 y
No. 9 exhibieron un cambio de color de vidrio típico de cambios
inducidos en vidrio de silicato de boro por la irradiación gamma. A
pesar de esta alteración de color en la ampolla de vidrio, no había
decoloración aparente de las formulaciones en estas ampollas el día
después de la esterilización. Estos resultados de las muestras
resumidos en el ejemplo 1 y la Tabla I se muestran en el ejemplo 2 y
la Tabla II(B).
La eficacia antimicrobiana de las formulaciones
descritas en la presente se evaluaron contra Staphylococcus
aureus ATCC 6538; Staphylococcus epidermidis ATCC 51625
(resistente a la meticilina); Enterococcus faecium ATCC
700221(resistente a la vancomicina); Escherichia coli
ATCC 8739; Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027; y Candida
albicans ATCC 10231. Se realizaron cultivos de los organismos de
inoculación en 20 ml de caldo tripticasa de soya (TSB) estéril
durante 16-24 horas a 35-37ºC.
Se utilizaron placas de agar tripticasa de soya
(TSA) para el ensayo. Se utilizó una solución salina al 0,85% para
diluciones. Todos los medios se esterilizaron con vapor antes de
utilizarse. Se prepararon placas de agar vertiendo aproximadamente
20 ml de medio fundido en platos de petri desechables estériles (100
x 15 mm). Las placas de agar se dejaron solidificar bajo una campana
de flujo laminar.
Los cultivos de toda la noche se agitaron
vorticialmente y se preparó una dilución 1:100 para obtener un
mínimo de 10^{4} unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. El
inóculo diluido se esparció sobre la superficie de la placa de agar
utilizando hisopos de algodón estériles. Se tuvo precaución de
cubrir toda la superficie de agar uniformemente. Las placas se
dejaron secar con aire durante 30 minutos.
Se agregaron 20 microlitros de muestra de prueba
al centro de la placa inoculada. Se expresaron dos gotas de muestra
testigo en placas de TSA separadas. Las gotas de muestra de prueba
no se difundieron manualmente y se dejaron polimerizar sobre las
placas para formar una película fina. Las placas se incubaron a
35-37ºC durante 24 horas. Se examinaron las zonas de
inhibición de las placas resultantes de la difusión de los agentes
activos fuera del producto y dentro del medio de agar. La zona de
inhibición se midió en milímetros (mm) desde el borde de la película
donde terminaba la zona clara. La eficacia antimicrobiana de la
composición se describe en términos de la zona de inhibición en la
Tabla II (B).
La efectividad de la propiedad antimicrobiana de
DIMPTS pura se describe en términos de concentración inhibitoria
mínima (MIC) y concentración bactericida mínima (MBC) en la Tabla II
(A).
La Tabla II(B) presenta datos de
estabilidad (mol % monómero) de la formulación de monómero de
cianoacrilato como se determinó por NMR y la eficacia antimicrobiana
como se determinó por los datos de la zona de inhibición, para las
muestras enumeradas en la Tabla I.
La formulación que contiene
diyodometil-p-tolilsulfona mostró
una actividad considerablemente mayor contra Staphylococcus
aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus, faecium y
Candida albicans al compararla con el testigo. La actividad
contra Candida albicans aumenta considerablemente con un
incremento en la concentración de
diyodometil-p-tolilsulfona. Las
muestras esterilizadas por radiación de la formulación que contenía
diyodometil-p-tolilsulfona mostraron
mayor actividad contra E. coli al compararse con el testigo.
Las formulaciones esterilizadas por calor que contenían
diyodometil-p-tolilsulfona en una
concentración más alta no mostraron actividad contra E. coli.
Las formulaciones que contenían
diyodometil-p-tolilsulfona no
exhibieron una zona de inhibición alrededor de las muestras de la
película de prueba al inocularse con Pseudomonas aeruginosa.
Sin embargo, no se observó crecimiento de Pseudomonas
aeruginosa bajo el área de muestra de la película de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla III enumera muestras adicionales (10 a
15) preparadas y expuestas a diversas condiciones de forma similar a
las del ejemplo 1 y la Tabla I. Las viscosidades enumeradas se
determinan en base a un viscosímetro Brookfield (Modelo No. DV2
Plus; husillo No. 40, velocidad 100 RPM, a 25ºC). El porcentaje de
monómero se determinó por NMR (400 mHz) en solución de
CDCl_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La Tabla III indica que el porcentaje de
monómero y la viscosidad de las formulaciones de monómero
incorporadas con
diyodometil-p-tolilsulfona (DIMPTS)
se correspondieron con el material testigo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron las muestras de formulación de
monómero de cianoacrilato realizadas incorporando 2793 ppm de DIMPTS
en un Adhesivo Tópico de Piel DERMABOND® disponible comercialmente.
El porcentaje de monómero según medición mediante NMR se evaluó en
diversas condiciones. Las evaluaciones se realizaron luego de que la
muestra se preparó a 80ºC; luego de que la mezcla fue preparada y
sometida a un ciclo de esterilización por calor (sin ningún
envejecimiento) a 160ºC durante 65 minutos; luego de que la mezcla
se preparó y se sometió a envejecimiento durante 6 días a 80ºC (sin
un ciclo de esterilización por calor); y luego de que la mezcla se
preparó y se sometió a envejecimiento durante 12 días a 80ºC (sin
ciclo de esterilización por calor). El testigo era el Adhesivo
Tópico de Piel DERMABOND® disponible comercialmente. La Tabla IV
exhibió los resultados de la muestra 16 a 19.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla IV indica que una formulación de
monómero que contiene 2793 ppm de
diyodometil-p-tolilsulfona demostró
tener una estabilidad comparable con la de la muestra testigo tras
la esterilización y en diferentes condiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron las muestras de la formulación de
monómero de cianoacrilato realizadas incorporando 2834 ppm de DIMPTS
en un Adhesivo Tópico de Piel DERMABOND® disponible comercialmente,
expuestas a varias condiciones y posterior tratamiento de
estabilización con hidroquinona y dióxido de azufre. El tratamiento
de estabilización se realizó con el fin de mantener la viscosidad
del Adhesivo Tópico de Piel DERMABOND® que contenía 2834 ppm de
DIMPTS luego del ciclo de esterilización por calor que se describe a
continuación.
Específicamente, el Adhesivo Tópico de Piel
DERMABOND® que tenía 2834 ppm de DIMPTS y 438 ppm de hidroquinona se
colocaron en un matraz que se lavó con ácido sulfúrico 1 N durante 3
horas, se enjuagó con agua DI 3 veces y se secó durante toda la
noche a 110ºC. Luego las ampollas se llenaron con Adhesivo Tópico de
Piel DERMABOND®/DIMPTS/hidroquinona y se cubrieron durante 10
segundos con 250 ppm de mezcla de dióxido de azufre en nitrógeno e
inmediatamente se sellaron. Todas las ampollas luego se
esterilizaron por calor a 160ºC durante 65 min.
Las pruebas de estallido se llevaron a cabo
utilizando un método similar al utilizado para el estallido de
Mullen. Una película de látex que tenía un largo de incisión de 1,3
cm en el centro de cada cuadrado se cortó en trozos de 10,9
cm^{2}. Un molde de acero de bajo carbón recubierto de Teflón que
tiene un corte cuadrado se coloca en un cuadrado de látex con la
incisión en el centro del corte. Se aplican 50 microlitros de
formulación de monómero de cianoacrilato al cuadro de látex
utilizando una micropipeta. La formulación de monómero de
cianoacrilato se deja curar un día mediante humedad. Las muestras se
colocaron en el aparato de pruebas y se registró la presión de
estallido en la
Tabla V.
Tabla V.
- (1)
- Testigo - A: Adhesivo Tópico de Piel DERMABOND® disponible comercialmente (sin DIMPTS, sin hidroquinona, sin dióxido de azufre, sin esterilización por calor adicional) se recubrió con 5 películas de látex en un espesor de aproximadamente 0,2 mm. Estas películas se curaron con humedad sin ningún iniciador.
- (2)
- Testigo - B: Adhesivo Tópico de Piel DERMABOND® disponible comercialmente (sin DIMPTS, sin hidroquinona, sin dióxido de azufre, sin esterilización por calor adicional) se recubrió con 5 películas de látex en un espesor de aproximadamente 0,2 mm. El sustrato primero se recubrió con un iniciador (5% de solución de trietilamina en citrato de acetil tributilo) aplicado de una toalla húmeda.
- (3)
- Composición - C: Adhesivo Tópico de Piel DERMABOND® disponible comercialmente (con 2834 ppm de DIMPTS, 438 ppm de hidroquinona, 250 ppm de dióxido de azufre y con esterilización por calor adicional) se recubrió con 5 películas de látex en un espesor de aproximadamente 0,2 mm. Estas películas se curaron con humedad sin ningún iniciador.
- (4)
- Composición - D: Adhesivo Tópico de Piel DERMABOND® disponible comercialmente (con 2834 ppm de DIMPTS, 438 ppm de hidroquinona, 250 ppm de dióxido de azufre y con esterilización por calor adicional) se recubrió con 5 películas de látex en un espesor de aproximadamente 0,2 mm. El sustrato primero se recubrió con un iniciador (5% de solución de trietilamina en citrato de acetil tributilo) aplicado de una toalla húmeda.
El resultado de la prueba de estallido y la
observación de la velocidad de curación en todas las muestras
(testigo y composición) se resumen en la Tabla V(A) y
V(B), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla V (A)-(B) indica que una formulación de
monómero que contiene 2834 ppm de
diyodometil-p-tolilsulfona se
polimeriza para formar una película polimérica que demostró
resistencia mecánica comparable con una película polimérica formada
a partir de la muestra testigo, en condiciones de curación por
humedad o iniciador.
Claims (6)
1. Una formulación antimicrobiana polimerizable
para formar un adhesivo para cerrar heridas que comprende:
- monómero de cianoacrilato y diyodometil-p-tolilsulfona.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La formulación de la reivindicación 1, en la
que la concentración de dicha
diyodometil-p-tolilsulfona es
(p./p.) de entre 500 ppm y 15.000 ppm.
3. La formulación de la reivindicación 2, en la
que dicha concentración de dicha
diyodometil-p-tolilsulfona es de
entre 2.500 ppm y 3.000 ppm.
4. La formulación de la reivindicación 1 que
comprende al menos 80% de monómero de cianoacrilato una vez que la
formulación se someta a una temperatura de esterilización por calor
de 160ºC durante 65 minutos o a esterilización por gamma en una
dosis de 15-20 kGy.
5. La formulación de la reivindicación 1, en la
que dicho monómero de cianoacrilato se selecciona del grupo que
consiste en cianoacrilato de 2-octilo, cianoacrilato
de n-octilo, cianoacrilato de 2-etil
hexilo, cianoacrilato de butilo e isómeros de los mismos.
6. El uso de una formulación que comprende un
monómero de cianoacrilato y
diyodometil-p-tolilsulfona para la
fabricación de un medicamento para cerrar los bordes aproximados de
una herida con una película polimérica que inhibe considerablemente
el crecimiento de microorganismos, en el que dicha formulación está
adaptada para aplicarse en los bordes aproximados de la herida y
posteriormente se deja polimerizar para formar una película
polimérica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50110003P | 2003-09-08 | 2003-09-08 | |
| US501100P | 2003-09-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2332096T3 true ES2332096T3 (es) | 2010-01-26 |
Family
ID=34312246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04786514T Expired - Lifetime ES2332096T3 (es) | 2003-09-08 | 2004-08-16 | Formulacion de monomero de cianoacrilato que contiene diyodometil-p-tolilsulfona. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8337881B2 (es) |
| EP (1) | EP1667741B1 (es) |
| JP (1) | JP2007504853A (es) |
| KR (1) | KR20060079802A (es) |
| AT (1) | ATE444767T1 (es) |
| AU (1) | AU2004271940A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0414181B8 (es) |
| CA (1) | CA2538255C (es) |
| DE (1) | DE602004023526D1 (es) |
| ES (1) | ES2332096T3 (es) |
| WO (1) | WO2005025629A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060093572A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-04 | Bordoloi Binoy K | Cyanoacrylate monomer formulation containing diiodomethyl-p-tolylsulfone and 2,4,4'-trichloro-2' -hydroxydiphenyl ether |
| US8609128B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-17 | Adhezion Biomedical, Llc | Cyanoacrylate-based liquid microbial sealant drape |
| US9309019B2 (en) * | 2010-05-21 | 2016-04-12 | Adhezion Biomedical, Llc | Low dose gamma sterilization of liquid adhesives |
| WO2019226500A1 (en) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Bergen Medical Products, Inc. | Methods and systems for stable adhesives |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2721858A (en) | 1954-03-10 | 1955-10-25 | Eastman Kodak Co | Method of making alpha-cyanoacrylates |
| US3254111A (en) | 1960-12-09 | 1966-05-31 | Eastman Kodak Co | Esters of alpha-cyanoacrylic acid and process for the manufacture thereof |
| US3995641A (en) | 1975-04-23 | 1976-12-07 | Ethicon, Inc. | Surgical adhesives |
| JPS56135455A (en) | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Toagosei Chem Ind Co Ltd | Novel 2-cyanoacrylate and curable composition |
| US5254132A (en) * | 1992-09-01 | 1993-10-19 | Medlogic, Inc. | Methods for treating suturable wounds by use of sutures and cyanoacrylate adhesives |
| US5981621A (en) | 1996-02-29 | 1999-11-09 | Closure Medical Corporation | Monomeric compositions effective as wound closure devices |
| US5928611A (en) | 1995-06-07 | 1999-07-27 | Closure Medical Corporation | Impregnated applicator tip |
| US5585407A (en) * | 1995-07-13 | 1996-12-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Water-based coatable compositions comprising reaction products of acrylic emulsion polymers with organoalkoxysilanes |
| US5829442A (en) * | 1996-06-12 | 1998-11-03 | Medical Concepts Development, Inc. | Antimicrobial containing solventless hot melt adhesive composition |
| US5684042A (en) * | 1997-01-10 | 1997-11-04 | Medlogic Global Corporation | Cyanoacrylate compositions comprising an antimicrobial agent |
| US5730994A (en) * | 1997-01-10 | 1998-03-24 | Medlogic Global Corporation | Methods for draping surgical incision sites |
| WO1998030090A1 (en) | 1997-01-10 | 1998-07-16 | Medlogic Global Corporation | Cyanoacrylate compositions comprising an antimicrobial agent |
| US5855208A (en) * | 1997-10-08 | 1999-01-05 | Medlogic Global Corporation | Methods for draping surgical incision sites using a biocompatible prepolymer |
| US6475502B1 (en) | 1997-11-03 | 2002-11-05 | Flowers Park Ltd. | Kits containing cyanoacrylate compositions comprising an antimicrobial agent |
| US5957877A (en) * | 1997-11-03 | 1999-09-28 | Medlogic Global Corporation | Methods for draping surgical sites using peripheral cyanoacrylate drapes |
| US6090397A (en) | 1997-11-03 | 2000-07-18 | Medlogic Global Corporation | Kits containing cyanoacrylate compositions comprising an antimicrobial agent |
| FI107309B (fi) * | 1998-09-25 | 2001-06-29 | Ericsson Telefon Ab L M | Signalointi telekommuunikaatiojärjestelmässä |
| WO2000035276A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Medlogic Global Corporation | Cyanoacrylate compositions comprising a soluble antimicrobial agent |
| US6310166B1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-10-30 | Closure Medical Corporation | Sterilized cyanoacrylate solutions containing thickeners |
| US6555125B2 (en) * | 1999-11-30 | 2003-04-29 | Phillip Campbell | Lesion and ulcer medication |
| US6942875B2 (en) | 2001-07-05 | 2005-09-13 | Closure Medical Corporation | Adhesive treatment for skin yeast infections |
| US6767552B2 (en) * | 2001-07-05 | 2004-07-27 | Closure Medical Corporation | Adhesive treatment for oral fungal infection |
| US20030082116A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-05-01 | Closure Medical Corporation | Adhesive compositions containing dual function stabilizers and active agents |
| US20060093572A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-04 | Bordoloi Binoy K | Cyanoacrylate monomer formulation containing diiodomethyl-p-tolylsulfone and 2,4,4'-trichloro-2' -hydroxydiphenyl ether |
-
2004
- 2004-08-16 JP JP2006525344A patent/JP2007504853A/ja not_active Abandoned
- 2004-08-16 EP EP04786514A patent/EP1667741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-16 AU AU2004271940A patent/AU2004271940A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-16 CA CA2538255A patent/CA2538255C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-16 US US10/918,891 patent/US8337881B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-16 DE DE602004023526T patent/DE602004023526D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-16 AT AT04786514T patent/ATE444767T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-08-16 ES ES04786514T patent/ES2332096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-16 WO PCT/US2004/026544 patent/WO2005025629A1/en not_active Ceased
- 2004-08-16 BR BRPI0414181A patent/BRPI0414181B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-16 KR KR1020067004770A patent/KR20060079802A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1667741B1 (en) | 2009-10-07 |
| BRPI0414181B1 (pt) | 2016-05-24 |
| DE602004023526D1 (en) | 2009-11-19 |
| JP2007504853A (ja) | 2007-03-08 |
| BRPI0414181B8 (pt) | 2021-05-25 |
| KR20060079802A (ko) | 2006-07-06 |
| US8337881B2 (en) | 2012-12-25 |
| CA2538255C (en) | 2012-11-06 |
| ATE444767T1 (de) | 2009-10-15 |
| CA2538255A1 (en) | 2005-03-24 |
| US20050053578A1 (en) | 2005-03-10 |
| EP1667741A1 (en) | 2006-06-14 |
| BRPI0414181A (pt) | 2006-10-31 |
| WO2005025629A1 (en) | 2005-03-24 |
| AU2004271940A1 (en) | 2005-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4391686B2 (ja) | 混合シアノアクリル酸エステル組成物 | |
| EP0965623B1 (en) | Stabilized monomer adhesive compositions | |
| US7534907B2 (en) | Absorbable α-cyanoacrylate compositions | |
| US20100269749A1 (en) | Absorbable Cyanoacrylate Compositions | |
| ES2398033T3 (es) | Exotermia controlada de formulaciones de cianoacrilato | |
| WO2013064059A1 (zh) | 一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途 | |
| ES2267290T3 (es) | Metodo para esterilizar composiciones de cianoacrilato. | |
| US9101683B2 (en) | Wound healing compositions including cyanoacrylate monomers and phenytoin | |
| US20090297469A1 (en) | Cyanoacrylate Monomer Formulation Containing Diiodomethyl-p-tolylsulfone and 2,4,4'-Trichloro-2'-Hydroxydiphenyl Ether | |
| US8337881B2 (en) | Cyanoacrylate monomer formulation containing diiodomethyl-p-tolylsulfone | |
| WO2000035276A1 (en) | Cyanoacrylate compositions comprising a soluble antimicrobial agent | |
| CA2757973A1 (en) | Controlled exotherm of cyanoacrylate formulations | |
| JP2004524291A (ja) | シアノアクリレート組成物の殺菌方法 | |
| MXPA00010460A (es) | Uso de una composicion adhesiva sobre un iniciador o acelerador de polimerizacion bioactivo |