ES2332099T3 - Triamidas del acido n-fenilfosforico, procedimiento de obtencion y su utilizacion como agente de regulacion o de inhibicion de la hidrolisis enzimatica de la urea. - Google Patents

Triamidas del acido n-fenilfosforico, procedimiento de obtencion y su utilizacion como agente de regulacion o de inhibicion de la hidrolisis enzimatica de la urea. Download PDF

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Abstract

Triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que: X es oxígeno o azufre, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 con independencia entre sí significan hidrógeno, alquilo/heteroalquilo C 1-C 8, alquenilo/heteroalquenilo C2-C8, alquinilo/heteroalquinilo C2-C8, cicloalquilo/heterocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo/heterocicloalquenilo C3-C8, arilo C6-C10/heteroarilo C5-C10, aralquilo, heteroarilalquilo, alcarilo, alcaheteroarilo, alcoxi, ariloxi, hetariloxi, alquiltio, ariltio, hetariltio, acilo, aroílo, hetaroílo, aciloxi, aroiloxi, hetaroiloxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hetariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, sulfo, carbonilo, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, dos restos R contiguos pueden unirse entre sí mediante una cadena alquileno o alquenileno formando un anillo de 5- 6 eslabones, eventualmente aromático, que pueden contener uno o más heteroátomos, por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre, los restos R 1 -R 4 a título individual y con independencia entre sí pueden estar sustituidos por uno o varios de los grupos antes, por ejemplo por amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi o mercapto, así como las sales, tautómeros y complejos metálicos de los compuestos de la fórmula general (I), que tienen un efecto inhibidor de la ureasa.

Description

Triamidas del ácido N-fenilfosfórico, procedimiento de obtención y su utilización como agente de regulación o de inhibición de la hidrólisis enzimática de la urea.
La presente invención se refiere a nuevas triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico, a procedimientos para su obtención, a composiciones que las contienen y al uso de estas triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico o de las composiciones que las contienen como agente regulador o inhibidor de la hidrólisis enzimática de la urea (catalizada por la ureasa) (incluso en combinación con agentes limitadores de la nitrificación) para evitar las pérdidas de nitrógeno durante la aplicación de abonos basados en la urea, así como agente reductor de la concentración de amoníaco en los establos del ganado debida a la práctica imposibilidad de hidrólisis de la urea y como aditivo de la urea de los piensos dentro del marco de la nutrición animal, en especial de los rumiantes. La invención se refiere también a composiciones de fertilizantes, que contienen triamidas del ácido N-fenilfosfórico y un abono basado en la urea.
La urea es un producto de metabolismo originariamente biógeno, que por acción de la enzima ureasa se descompone en amoníaco y dióxido de carbono. La reacción de modo extraordinariamente rápido y efectivo, siendo la causa de las pérdidas de N durante la aplicación de fertilizantes basados en la urea. Estas pérdidas son especialmente elevadas cuando el suelo no dispone de suficiente potencia de absorción para fijar el amoníaco liberado en forma de iones amonio. Por este motivo se pierden cada año cantidades considerables de nitrógeno, que engrosan la contaminación medioambiental y, por otro lado, conllevan un mayor consumo de abonos.
Además, cuando las condiciones climáticas son desfavorables y/o cuando la aplicación se realiza sobre suelos ligeros, pueden formarse espontáneamente concentraciones elevadas de amoníaco en el suelo, que influyen negativamente en la germinación y el crecimiento de las plantas jóvenes.
Dado que urea es el abono nitrogenado de mayor contenido porcentual de N y, con gran diferencia, el abono nitrogenado mundialmente dominante, se comprende fácilmente que se estén buscando soluciones viables para reducir las pérdidas de N achacables a la ureasa. Para lograr este objetivo se han propuesto múltiples soluciones. En este contexto cabe mencionar el revestimiento ácido de los granulados de urea con el fin de poder capturar el amoníaco liberado y transformarlo en una sal, o el recubrimiento con sustancias que ralenticen la liberación de la urea y, de este modo, se pueda "neutralizar" sin problemas el amoníaco formado.
Además, la hidrólisis de la urea catalizada por la ureasa provoca, debido a la descomposición de la urea que se halla en los excrementos sólidos y sobre todo líquidos de los establos de ganado, una contaminación amoniacal en algunos casos notable, que, prescindiendo de las molestias olfativas cuando la concentración es alta, influyen negativamente en el desarrollo y el crecimiento de los animales.
Las pérdidas de N por la hidrólisis de la urea catalizada por la ureasa y por la nitrificación pueden situarse hasta en un 50% en condiciones desfavorables, en especial en los climas tropicales y subtropicales. Para minimizar estas pérdidas potenciales se recomienda aplicar los fertilizantes de forma repartida, según el consumo, pero esto acarrea gastos adicionales al agricultor resultantes de los trabajos de la aplicación repetida y de la mayor cantidad utilizada.
Las posibilidades de limitación de las pérdidas de nitrógeno consisten en impedir específicamente la hidrólisis de la urea catalizada por la ureasa y, por otro lado, impedir la nitrificación. En el primer caso, el uso de las sustancias que conducen a la inhibición de la ureasa parece muy prometedor, ya que, además de la aplicación para fines de fertilización, obviamente también es posible la aplicación para minimizar la concentración (carga) de amoníaco en los establos de ganado o minimizar su adición a la urea del pienso.
El uso de inhibidores de ureasa es una posibilidad eficaz de ralentizar notablemente la hidrólisis enzimática de la urea, que en condiciones normales transcurre con una velocidad extrema. Con el retraso de esta reacción enzimática, la urea del abono puede penetrar, sin haberse descompuesto, en capas más profundas del terreno.
De este modo prácticamente se descartan las pérdidas de amoníaco debidas al potencial de absorción de las capas situadas encima, a diferencia de lo que ocurre en la superficie del terreno. Por otro lado, de este modo se consigue aplicar sin pérdidas la urea y los abonos basados en la urea sobre terrenos ligeros.
En los establos de ganado, gracias a la adición de un inhibidor de ureasa, se puede limitar de modo eficaz la emisión de amoníaco del estiércol y de los extremos de los animales.
Desde el punto de vista del almacenaje y aplicación de abonos orgánicos sin pérdidas y, por tanto, sin contaminación ambiental, como son el estiércol o el purín, el uso de inhibidores de ureasa, eventualmente en combinación con inhibidores de nitrificación, constituye también una medida recomendable para aumentar la eficacia del abono y, por tanto, del abonado con estiércol procedente de la propia explotación agrícola.
Ya es sabido que, en especial para la nutrición de rumiantes, la alimentación del ganado con piensos ricos en proteínas y, por ello, favorecedores de su desarrollo, constituye para algunos ganaderos un problema económico, pero en algunas regiones del planeta, debido a las condiciones climáticas, se convierte en un problema insoluble a lo largo de todo el año. Desde el punto de vista actual, no se debe intentar la sustitución de la albúmina vegetal por harina animal en la alimentación de los rumiantes por razones de política sanitaria. Para afrontar esta situación se plantea la sustitución parcial de la nutrición vegetal de los animales, rica en proteínas de gran valor, por los llamados "compuestos nitrogenados no proteicos" (compuestos NPN). Aquí es donde podría intervenir la urea, si se consigue controlar la hidrólisis de la urea, catalizada por la catalizada, que tiene lugar en la panza de los animales, de tal manera que las cantidades de amoníaco liberadas se transformen inmediatamente en proteína microbiana por acción de los microorganismos presentes y, por consiguiente, no se produzcan efectos tóxicos. Para ello se requiere igualmente el uso de inhibidores apropiados de ureasa.
Por la bibliografía técnica se sabe que determinados compuestos orgánicos, pero también inorgánicos, son capaces de inhibir la hidrólisis de la urea catalizada por la ureasa (véase S. Kiss, M. Simihäian, Improving Efficiency of Urea Fertilizers by Inhibition of Soil Urease Activity, Kluwer Academic Publishers, 2002).
Con el descubrimiento de las diamidas de ésteres de ácido fosfórico (DD 122 177) se han encontrado compuestos que constituyen inhibidores de ureasa extraordinariamente eficaces. Tiene una eficacia similar una serie de derivados de la triamida del ácido fosfórico, incluidos los compuestos básicos (véase p.ej. US 4,540,428, US 4,676,822, US 4,696,693, US 4,537,614, US 4,517,004, EP 0 119 487), de los que hasta ahora se ha comercializado como único exponente la triamida del ácido N-(n-butil)tiofosfórico (NBTPT) (IMC AGRICO Corp., nombre comercial Agrotain®).
Considerando más atentamente estas sustancias se pone de manifiesto que algunas son relativamente propensas a la hidrólisis, lo cual limita considerablemente sobre todo su período de acción y, por tanto, su aplicabilidad. Por otro lado, se obtienen en algunos casos con un rendimiento bajo o aplicando procedimientos de obtención costosos, de modo que no son viables desde el punto de vista económico. Debido a la propensión a la hidrólisis del NBTPT y de su inestabilidad en combinación con abonos basados en la urea, cuando este ingrediente activo se emplea en forma de formulación líquida, que inmediatamente antes de la aplicación del abono se mezcla con el fertilizante basado en la urea, resulta muy antieconómico. Es muy difícil conseguir un reparto homogéneo del ingrediente activo en los granulados de abono. Además, el NBTPT fracasa en las condiciones anaeróbicas del cultivo del arroz, es decir, precisamente en el caso en que se registran las mayores pérdidas de nitrógeno y emisiones de amoníaco, porque la formación del análogo oxigenado del NBTPT y por tanto del inhibidor de ureasa propiamente dicho no tiene lugar o dicha formación es muy lenta (ver Fertilizer Research 42, 251, 1995).
Otros inconvenientes, que influyen en la aplicación de los compuestos mencionados, consisten en que tienen un comportamiento de migración diferente del de la urea. De este modo se separa el inhibidor del sustrato urea, lo cual puede conducir en una disminución de la inhibición de la enzima. Pero también es posible que los inhibidores de ureasa, que inicialmente eran activos, cuando entran en contacto con el suelo, pierdan su efecto inhibidor por reacción con componentes del suelo o por fijación sobre ellos.
Además de las pérdidas de N por hidrólisis incontrolada de la urea, catalizada por la ureasa, el nitrógeno se pierde en forma de nitrato, que se sustrae a la nutrición de las plantas por lexiviación (eliminación por lavado) o por desplazamiento a capas más profundas del terreno. Además, estas pérdidas de N pueden incrementarse todavía más si, en el curso de una nitrificación rápida de los iones amonio, se forman cantidades relativamente grandes de nitrato, que, a su vez, cuando se pone en marcha la desnitrificación, pueden convertirse en nitrógeno molecular y, de este modo, dejarán de estar disponibles para la nutrición de las plantas.
Se han propuesto como inhibidores de nitrificación por ejemplo los pirazoles sustituidos (DD 131 063, US 3,635,
690), los triazoles (DE-OS 18 04 994, US 3,697,244, US 3,701,645) y también las combinaciones de ingredientes activos basados en compuestos de pirazol y dicianodiamida (DD 227 957) o de derivados de triazol y dicianodiamida (WO 95/22 515). Además, en US 5,364,438 se describen nuevos abonos nitrogenados líquidos, que, además del nitrógeno disuelto en forma de urea y otras formas nutritivas nitrogenadas, contienen una porción de triamida del ácido N-(n-butil)tiofosfórico (NBTPT) y dicianodiamida (DCD).
Para minimizar en alto grado las pérdidas de nitrógeno durante la aplicación de abonos basados en la urea es conveniente aplicar inhibidores de ureasa en combinación con inhibidores de nitrificación. Sin embargo, los estudios realizados han puesto de manifiesto que los inhibidores de ureasa y de nitrificación no pueden combinarse entre sí en cualquier proporción, porque en determinadas circunstancias la aplicación adicional de un inhibidor de nitrificación al inhibidor de la ureasa puede repercutir negativamente en la disminución deseada de las pérdidas de amoníaco pérdidas de amoníaco (NBTPT/DCD: Biol. Fertil. Soils 36, 129, 2002). Este hecho se refleja también en los rendimientos, que en algunos casos se sitúan en el nivel del abonado exclusivo con urea, que se toma como abonado comparativo (NBTFT/carburo: Biol. Fertil. Soils 22, 89, 1996).
En US-A-4,242,325 se describen determinadas triamidas del ácido fosfórico como inhibidores de ureasa. Se indica, entre otros, un derivado 4-nitrofenilo.
En el documento WO 96/40856 se describe el uso de inhibidores de ureasa para reducir el olor a amoníaco en instalaciones sanitarias. Se indican como apropiadas, entre otras, las triamidas del ácido fenilfosfórico sustituido.
Es, pues, objeto de la presente invención desarrollar dichos inhibidores de ureasa para que estén disponibles para la práctica, que, durante la aplicación de abonos de urea o de otros abonos basados en la urea, son capaces de restringir la hidrólisis de la urea catalizada por enzimas hasta tal punto, que prácticamente se descarten las pérdidas de nitrógeno resultantes en forma de amoníaco o bien que se reduzca considerablemente la contaminación de amoníaco en los establos de ganado debida a la descomposición espontánea de la urea. Los nuevos inhibidores de ureasa deberán poderse combinar con los inhibidores de nitrificación sin pérdida de eficacia, con el fin de poder lograr una mejora adicional en el aprovechamiento del N de los abonos basados en la urea.
Al mismo tiempo, estos inhibidores de ureasa deberán ralentizar la descomposición de la urea que tiene lugar en la panza de los rumiantes dentro del contexto de la alimentación animal, de tal manera que los animales no sufran daños por intoxicaciones de amoníaco y sean capaces de transformar el nitrógeno disponible para la biosíntesis de proteínas propia de su organismo.
Otro ámbito de aplicación es la medicina. Los inhibidores de ureasa pueden utilizarse para la profilaxis o la terapia de trastornos o de enfermedades, que se inducen o se propician directa o indirectamente con la actividad de la ureasa. Los ejemplos de ello son la formación de costras sobre el catéter, las enfermedades gástricas e intestinales inflamatorias y ulcerosas, la urolitiasis, la pielonefritis, la nefrolitiasis, la encefalopatía por amoníaco, la encefalopatía hepática, el coma hepático, las infecciones de las vías urinarias y las infecciones gastrointestinales. Estas pueden ser causadas por ejemplo por microorganismos productores de ureasa, como es el Helicobacter pylori.
Estos objetivos se alcanzan según la invención con la producción y uso de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de las estructuras definidas en la reivindicación 1.
En efecto, ahora se ha encontrado de modo sorprendente que las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico producidas y utilizadas según la invención, cuando el resto fenilo está provisto de sustituyentes adecuados, constituyen inhibidores de ureasa muy eficaces y de acción de larga duración. Además de una resistencia a la hidrólisis suficiente, las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la invención pueden fabricarse técnicamente sin problemas y con unos costes favorables a partir de materias primas simples. Además, las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la invención pueden incorporarse fácilmente a la urea o a los abonos basados en la urea mediante procedimientos convencionales, con lo cual resulta posible una aplicación eficaz junto con el abono o bien la administración de pienso a los rumiantes. Tiene una solubilidad suficiente y moderada en agua como era previsible para las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico. Otra ventaja de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la invención es que pueden combinarse sin problemas con inhibidores de nitrificación.
La invención se refiere además a un procedimiento para la obtención de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la invención, que se define en la reivindicación 3, a composiciones que contienen estas triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico, que se definen en la reivindicación 3, a una composición de abono que se define en la reivindicación 7 y a los usos que se definen en las reivindicaciones de 10 a 16.
Otras formas de ejecución ventajosas y/o preferidas de la invención son objetos de las reivindicaciones secundarias.
Las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la invención como inhibidores de ureasa tienen la fórmula general (I):
1
en la que:
X es oxígeno o azufre,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} con independencia entre sí significan hidrógeno, alquilo/heteroalquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo/heteroalque-
nilo C_{2}-C_{8}, alquinilo/heteroalquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo/heterocicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo/heterocicloalquenilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}/heteroarilo C_{5}-C_{10}, aralquilo, heteroarilalquilo, alcarilo, alcaheteroarilo, alcoxi, ariloxi, hetariloxi, alquiltio, ariltio, hetariltio, acilo, aroílo, hetaroílo, aciloxi, aroiloxi, hetaroiloxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hetariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, sulfo, carbonilo, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo,
dos restos R contiguos pueden unirse entre sí mediante una cadena alquileno o alquenileno formando un anillo de 5-6 eslabones, eventualmente aromático, que pueden contener uno o más heteroátomos, por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre,
los restos R^{1}-R^{4} a título individual y con independencia entre sí pueden estar sustituidos por uno o varios de los grupos antes, por ejemplo por amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi o mercapto,
así como las sales, tautómeros y complejos metálicos de los compuestos de la fórmula general (I), que tienen un efecto inhibidor de la ureasa.
Los restos R^{1}-R^{4} a título individual y con independencia entre sí pueden estar sustituidos por uno o varios de los grupos antes, por ejemplo por amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi o mercapto. Dos restos R contiguos (p.ej. R^{1} y R^{2}) pueden unirse entre sí mediante una cadena alquileno o alquenileno formando un anillo de 5-6 eslabones, eventualmente aromático, que pueden contener uno o más heteroátomos, por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar sustituido por los grupos antes mencionados.
Una triamida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico preferida de la presente invención se ajusta a la fórmula (II):
2
La invención abarca además a las sales, tautómeros y complejos metálicos de los compuestos de la fórmula general (I) o (II), que tienen un efecto inhibidor de la ureasa.
Obviamente, los expertos podrán elegir los restos o grupos indicados en la fórmula general (I) de manera que no resulten de ello moléculas imposibles, es decir, imposibles desde el punto de vista químico o estérico.
Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que se mencionan a continuación, provistos del número correspondiente de carbonos, pueden ser lineales o ramificados y mono- o poliinsaturados.
A continuación, para evitar redundancias innecesaria y en algunos casos para simplificar, se emplea solamente el término "resto alquilo", "resto heteroalquilo" o "restos cicloalquilo", etc., pero en cada caso se incluyen también los correspondientes restos insaturados. Los expertos ya saben que los restos alquenilo o alquinilo tienen por lo menos 2 átomos de carbono y los restos hidrocarburo cíclicos tienen por lo menos 3 átomos de carbono.
El término "alquilo" en cualquier combinación con otros grupos elegidos libremente indica en especial un resto alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, p.ej. un resto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, amilo, isoamilo, n-hexilo, 2,2-dimetilbutilo o n-octilo.
El término "alquenilo" en cualquier combinación con otros grupos elegidos libremente indica en especial un resto alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, p.ej. un resto etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, tert-butenilo, n-hexenilo, 2,2-dimetilbutenilo, n-octenilo, alilo, isoprenilo o hex-2-enilo.
El término "alquinilo" en cualquier combinación con otros grupos elegidos libremente indica en especial un resto alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, p.ej. un resto etinilo, n-propinilo, isopropinilo, n-butinilo, isobutinilo, tert-butinilo, n-hexinilo, 2,2-dimetilbutinilo o n-octinilo.
El término "heteroalquilo", en su parte alquilo indica un resto alquilo ya definido antes, pero en conjunto indica un resto heteroalquenilo o heteroalquinilo, en el que uno o más átomos de carbono se han reemplazado por lo menos por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre.
Está claro que todos los restos recién definidos pueden sustituirse por otros restos iguales o diferentes, con la condición de que conserven el efecto inhibidor de la ureasa.
El término "arilo" indica un resto cíclico aromático, formado por uno o más anillos que tiene(n) de 6 a 10 átomos de carbono. Como es obvio, en el caso de varios anillos, uno o más de los anillos puede estar total o parcialmente hidrogenado (un ejemplo de ello es el resto 1,2,3,4,-tetrahidro-naftalen-1-ilo). Además, un resto arilo puede estar sustituido por un resto alquilo o heteroalquilo (ya definidos antes). Son ejemplos de ello los restos fenilo, naftilo, indeno, 2, 3- o 4-metoxifenilo, 2, 3- o 4-etoxifenilo, 4-carboxifenilalquilo o 4-hidroxifenilo.
Los términos "aralquilo" o "heteroarilalquilo" indican restos, que según las definiciones anteriores o siguientes abarcan no solo a los restos arilo y heteroarilo (que se definen a continuación) sino también alquilo y/o heteroalquilo (incluyendo además a los correspondientes restos alquileno/heteroalquileno y alquinilo/heteroalquinilo) y/o restos carbocíclicos (que se definen a continuación) y/o anillos heterocicloalquilo (que se definen a continuación), p.ej. un resto tetrahidroisoquinolinilo, bencilo, 2- o 3-etilindolilo o 4-metilpiridino.
Los términos "aralquilo" y "heteroarilalquilo", para evitar redundancias innecesarias, incluyen también a los términos "alcarilo" y "alcaheteroarilo".
El término "cicloalquilo" y "carbocíclico" indican un resto saturado o parcialmente insaturado, cíclico, eventualmente ramificado, que tiene uno o más anillos, que forman una estructura que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, p.ej. un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetralina, ciclopentenilo o ciclohex-2-enilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un resto cicloalquilo o carbocíclico, en el que uno o varios átomos de carbono se han reemplazado por uno o varios átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre. Los ejemplos concretos son la aziridina, el furano, la pirrolidina, la piperidina, la morfolina, la oxazolidina, la tiazolidina, la N-metilpiperazina y la N-fenilpiperazina.
El término "heteroarilo" indica un resto arilo de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o varios átomos de carbono se han reemplazado por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre. Son ejemplos de ello el pirrol, el furano, el tiofeno, el pirazol, el isoxazol, el isotiazol, el imidazol, el oxazol, el tiazol, el 1,2,4-triazol, el 1,2,4-oxadiazol, el 1,2,4-tiadiazol, el 1,3,4-oxadiazol, el 1,3,4-tiadiazol, el 1,2,5-oxadiazol, el 1,2,5-tiadiazol, el tetrazol, la piridina, la piridazina, la pirimidina, la pirazina, la 1,2,3-triazina, la 1,2,4-triazina, la 1,3,5-triazina y el indol.
Se recuerda una vez más que todos los grupos antes definidos pueden estar sustituidos por restos iguales o diferentes, ya definidos antes, con la condición de que conserven el efecto inhibidor de la ureasa.
Los compuestos de la invención I pueden obtenerse aplicando procedimientos ya conocidos (Chem. Ber. 26, 2937, 1893; J. Chem. Soc. 81, 1362, 1902; Z. Obsc. Chim. 30, 4048, 1960), en dicha fórmula X, R^{1}-R^{5} tienen los significados antes definidos. La obtención de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de lleva a cabo con preferencia de modo que:
a_{1}) se hagan reaccionar las 2-nitroanilinas o sus clorhidratos con cloruro de fosforilo (POCl_{3}) o cloruro de tiofosforilo (PSCl_{3}), eventualmente en presencia de un disolvente orgánico y de una base terciaria, a una temperatura entre 0 y 150ºC, eventualmente en atmósfera de gas inerte, con arreglo a la ecuación (1) para obtener los dicloruros de amida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico del tipo (A), los compuestos (A), en los que X = S, pueden obtenerse como alternativa por sulfuración de los correspondientes derivados oxigenados,
3
o
a_{2}) se haga reaccionar el pentacloruro de fósforo (PCl_{5}) con una 2-nitroanilina, en una proporción aprox. equimolar, eventualmente en un disolvente orgánico inerte y eventualmente en atmósfera de gas inerte, entre 0 y 150ºC, con arreglo a la ecuación (2) para obtener los compuestos del tipo (B), que, eventualmente sin más aislamiento, se hacen reaccionar con una cantidad aprox. equimolar de ácido fórmico o agua para obtener los dicloruros de la amida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico del tipo (A), los compuestos (A), en los que X = S, pueden obtenerse por sulfuración de los correspondientes derivados oxigenados,
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4
y después
b) se hagan reaccionar los compuestos de tipo (A) formados en los apartados a_{1}) o a_{2}) con amoníaco, eventualmente en un disolvente orgánico inerte, a una temperatura entre -80 y 30ºC con arreglo a la ecuación (3) para obtener el producto final deseado:
5
Las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la invención o las composiciones que las contienen, cuando el resto fenilo tiene los sustituyente apropiados, despliega un efecto inhibidor excelente para fines prácticos, con el que se puede ralentizar o interrumpir transitoriamente la hidrólisis enzimática de la urea de modo que las pérdidas de amoníaco en el contexto de acciones de abonado pueden reducirse a un mínimo cuando se emplean abonos nitrogenados que contienen urea de tipo orgánico y/o inorgánico o bien puede evitarse la formación de concentraciones nocivas o molestas de amoníaco en la estabulación del ganado, debidas por ejemplo a la descomposición de la urea de los excrementos del ganado o, en el contexto de la nutrición animal, debidas a la descomposición de la urea del pienso en las panzas de los rumiantes.
No es relevante que el efecto de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la invención o de las composiciones que las contienen se extiendan a las acciones de abonado o a las medidas preventivas para evitar las concentraciones elevadas de amoníaco en los establos de ganado o que se emplee también para el uso de la urea en los piensos en el contexto de la nutrición animal.
Los compuestos de la invención se aplican con preferencia junto con abonos basados en la urea, con preferencia en una cantidad del 0,001 al 10% en peso, referido al peso del abono basado en la urea, o se añaden a la urea del pienso o a los excrementos animales que se producen en los establos de ganado. No es relevante en tales casos, por ejemplo en el contexto de acciones de abonado, que se apliquen superficialmente sobre los abonos, que se incorporen a los abonos o que se apliquen simultáneamente o por separado de los abonos basados en la urea en un período de tiempo prudencial.
Otro objeto de la invención son, pues, las composiciones que contienen las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la invención y un abono inorgánico y/u orgánico basado en la urea.
Los compuestos propuestos en la invención pueden combinarse para evitar o restringir simultáneamente la hidrólisis de la urea catalizada por la ureasa y la nitrificación del modo antes descrito con uno o más compuestos siguientes, que sean inhibidores de nitrificación, por ejemplo en una cantidad del 0,01 al 10% en peso, porcentaje referido al peso del abono basado en la urea:
a) derivados de pirazol de la fórmula general (IV), o sales o complejos de los mismos:
6
en la que
R^{7}, R^{8}, R^{9} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} y
A es el resto H
o el resto
7
en el que Y = H, Na, K, NH_{4}
o el resto
-CH_{2}-B, en el que B = (di)alquilamino,
o el resto
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8 
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en el que R^{10}, R^{11} = H o Cl y
R^{12} = H o
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en el que Z = alcoxi C_{1}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{8})-amino, (aril C_{6}-C_{10})-amino o el resto
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en el que R^{13}, R^{14} = H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilarilo C_{7}-C_{18}, arilo C_{6}-C_{10} o los restos
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en los que R^{15} = alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o alquilarilo formado por los grupos alquilo C_{1}-C_{4} y arilo C_{6}-C_{10};
en los que X = oxígeno o azufre
y en los que R_{16} = alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o H, y los restos alquilo y arilo mencionados pueden estar sustituidos por restos iguales o por restos alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxilo, trimetilsililo, amino, nitro, ciano, carbonilo, carboxilo o carboxi-alquilo C_{1}-C_{5},
b) 1H-1,2,4-triazoles o sus sales o sus complejos,
c) dicianodiamida.
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Para el uso como inhibidores de ureasa, por ejemplo para reducir las pérdidas de nitrógeno durante el abonado con urea o con fertilizantes basados en la urea o para reducir la contaminación de amoníaco liberado del estiércol o de los excrementos animales en establos de ganado o para evitar los efectos tóxicos durante el uso de la urea del pienso pueden recurrirse a los compuestos adecuados de la invención de diversos modos.
Los compuestos de la invención pueden incorporarse a la urea o a los abonos basados en la urea antes o durante el proceso de granulado en fase líquida. Pueden también aplicarse sobre la superficie de los granulados de urea o de abono o añadirse a los abonos líquidos que contienen urea. Finalmente es también posible la adición de los inhibidores de ureasa a los abonos orgánicos que contienen urea, como son el estiércol sólido y el estiércol líquido o purín.
Los compuestos de la invención pueden aplicarse también sobre el terreno por separado, en el momento del esparcido de los abonos basados en la urea, mediante un trabajo anterior o posterior. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para ello en forma pura, como sustancia pulverulenta, como granulado o como masa fundida, como solución acuosa o como formulación especial, provista de los auxiliares, vehículos y cargas de relleno que los expertos ya conocen o como combinación de estos agentes. No es relevante que el ingrediente activo se formule en forma líquida, p.ej. en forma de solución, emulsión o suspensión, o en forma sólida, p.ej. polvos proyectables o dispersables. Los polvos humectables, los concentrados emulsionables y los concentrados en suspensión contienen normalmente, pero no necesariamente, tensioactivos, p.ej. un agente humectante, dispersante, emulsionante o de suspensión. Los procedimientos correspondientes de formulación se ajustan al estado de la técnica y los expertos ya los
conocen.
Los compuestos, composiciones y fertilizantes de la invención pueden utilizarse por ejemplo del modo convencional o combinados con el sistema de riego. Se entiende por combinación con el sistema de riego la aportación específica de nutrientes junto con el agua de riego, p.ej. por goteo, por pulverización o por llovizna. Las plantas reciben solamente la cantidad de agua necesaria para su crecimiento óptimo, de modo que no se tira el agua en exceso. Si no hay movimiento vertical del agua en el terreno por debajo de la zona de raigambre, entonces prácticamente no hay pérdidas de nutrientes por lexiviación (lavado). El riego por goteo, pulverización o llovizna con los inhibidores de ureasa puede realizarse por ejemplo después del abonado o incluso junto con el abonado. No existe, naturalmente, limitación alguna para las soluciones acuosas o formulaciones diversas. Pueden utilizarse por ejemplo suspensiones pulverizables de gotitas finas, en este caso se remite por ejemplo a los documentos EP 1 378 499 y WO 2004/013253.
La presente invención se ilustra con los ejemplos siguientes sin limitarse a ellos, ya que se facilitan con fines meramente ilustrativos.
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Ejemplos Ejemplo 1 Triamida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico
En un matraz de 100 ml, equipado con refrigerante de reflujo y tubo de desecante, se suspenden 4,14 g (0,03 moles) de 2-nitroanilina y 6,25 g (0,03 moles) de pentacloruro de fósforo en 50 ml de tolueno y con agitación se calientan a ebullición durante 4 h. Se enfría a 80ºC y se añaden lentamente 1,38 g (0,03 moles) de ácido fórmico. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se elimina el disolvente con vacío y se lava el residuo con éter de petróleo. Se recoge el aceite restante sin más purificación en 50 ml de cloroformo y, en ausencia de humedad, se vierte por goteo con agitación entre -50 y -30ºC sobre una solución de aprox. 30 ml de amoníaco líquido en 50 ml de cloroformo. A continuación se deja evaporar el exceso de amoníaco a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra con succión el producto en bruto, que contiene cloruro amónico, y para eliminar el cloruro amónico se mantiene en ebullición con dietilamina en cloroformo o se lava con un poco de agua. Se obtienen 3,6 g (55%) de la triamida del ácido N-(2-nitrofenil)
fosfórico.
Punto de fusión: aprox. 200ºC (descomp.)
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 4,54 (s, 4 H, NH_{2}); 6,96 (t, 1 H, CH); 7,60 (t, 1 H, CH); 7,93 (d, 1 H, CH); 8,11 (d, 1 H, CH): 8,34 (d, 1 H, NH)
RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 118,8; 119,9 (d); 125,6; 133,9 (d); 135,6; 140,7 (d)
RMN-P^{31} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 8,8.
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Ejemplo comparativo 2
Triamida del ácido N-(3-metilfenil)fosfórico
En un matraz de 100 ml, equipado con refrigerante de reflujo y tubo de desecante, se suspenden 14,3 g (0,1 moles) del clorhidrato de la o-toluidina y 15,3 g (0,1 moles) de cloruro de fosforilo en 50 ml de tolueno y se calientan con agitación a ebullición durante 4 h. Se enfría, se elimina con vacío el disolvente de la solución formada y se lava el residuo con éter de petróleo. Se recoge el aceite restante sin más purificación en 50 ml de cloroformo y, en ausencia de humedad, se vierte por goteo con agitación entre -50 y -30ºC sobre una solución de aprox. 70 ml de amoníaco líquido en 100 ml de cloroformo. A continuación se deja evaporar el exceso de amoníaco a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra con succión el producto en bruto, que contiene cloruro amónico, y para eliminar el cloruro amónico se mantiene en ebullición con dietilamina en cloroformo o se lava con un poco de agua. Se obtienen 9,1 g (49%) de la triamida del ácido N-(3-metilfenil)fosfórico.
Punto de fusión: 159 - 162ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 2,18 (s, 3 H, CH_{3}); 3,9 (d, 4 H, NH_{2}); 6,52 (d, 1 H, NH); 6,81 (d, 1 H, CH); 6,87-6,99 (m, 3H, CH)
RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 21,3 (CH_{3}); 114,3 (d); 117,5 (d); 119,4; 128,2 (d); 137,3; 143,4
RMN-P^{31} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 11,6 (m).
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Ejemplo 3 Triamida del ácido N-(4-metil-2-nitrofenil)fosfórico
En un matraz de 200 ml, equipado con refrigerante de reflujo y tubo de desecante, se suspenden 11,3 g (0,06 moles) del clorhidrato de la 4-metil-2-nitroanilina en 100 ml de cloruro de fosforilo y se calientan con agitación a ebullición durante 4 h. Después se procede de modo similar al descrito en el ejemplo 2. Se obtienen 4,9 g (35%) de la triamida del ácido N-(4-metil-2-nitrofenil)fosfórico.
Punto de fusión: > 180ºC (descomp.)
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 2,28 (s, 3 H, CH_{3}); 4,50 (d, 4 H, NH_{2}); 7,43 (d, 1 H, CH); 7,84 (d, 1 H, CH); 7,91 (s, 1 H, CH); 8,25 (d, 1 H, NH)
RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 19,2 (CH_{3}); 119,5; 124,3; 127,8; 133,2 (d); 136,5; 138,2 (d)
RMN-P^{31} (DMSO-d_{6}): \delta [ppm] = 8,9.
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Ejemplo 4 Verificación del efecto inhibidor de la ureasa
A 30 g de suelo ajustado al 40% de la capacidad máxima de agua se les añade 1 ml de solución de urea, equivalente a 50 mg de urea. Se realiza al mismo tiempo la aplicación del ingrediente activo, disuelto con preferencia en solución de urea. Las concentraciones de los distintos ingredientes activos comprobados se recogen en la tabla siguiente y se refieren a la cantidad de nitrógeno de urea empleada en el ensayo. El suelo, sobre cuya superficie se aplica la solución de urea (con y sin ingrediente activo), se halla dentro de un recipiente hermético al aire, en el que se ha introducido previamente un recipiente, que recoge en forma de amonio el amoníaco liberado de la urea. Este último recipiente se enjuaga a diario y se analizan las cantidades de NH_{4}-N que contiene, con lo cual se puede determinar la liberación de NH_{3}-N a partir de la urea.
A partir de la suma de las cantidades de amonio del recipiente se calcula la inhibición porcentual de la hidrólisis de la urea en función del tiempo o bien a partir de estos valores se calcula el valor t_{50}.
Se entiende por valor t_{50} el tiempo en días después del inicio del ensayo en el que la inhibición de la hidrólisis de la urea se sitúa todavía en el 50%.
En la tabla 1 se recogen los datos obtenidos con este método de la inhibición causada por algunos compuestos seleccionados de la invención.
TABLA 1 Inhibición de la ureasa (valor t_{50}) después de días por acción de la triamida del ácido N-fenilfosfórico de la fórmula general (I)
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Claims (18)

1. Triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico de la fórmula general (I):
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en la que:
X es oxígeno o azufre,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} con independencia entre sí significan hidrógeno, alquilo/heteroalquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo/heteroalque-
nilo C_{2}-C_{8}, alquinilo/heteroalquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo/heterocicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo/heterocicloalquenilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}/heteroarilo C_{5}-C_{10}, aralquilo, heteroarilalquilo, alcarilo, alcaheteroarilo, alcoxi, ariloxi, hetariloxi, alquiltio, ariltio, hetariltio, acilo, aroílo, hetaroílo, aciloxi, aroiloxi, hetaroiloxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hetariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, sulfo, carbonilo, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo,
dos restos R contiguos pueden unirse entre sí mediante una cadena alquileno o alquenileno formando un anillo de 5-6 eslabones, eventualmente aromático, que pueden contener uno o más heteroátomos, por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre,
los restos R^{1}-R^{4} a título individual y con independencia entre sí pueden estar sustituidos por uno o varios de los grupos antes, por ejemplo por amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi o mercapto,
así como las sales, tautómeros y complejos metálicos de los compuestos de la fórmula general (I), que tienen un efecto inhibidor de la ureasa.
2. Triamida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según la reivindicación 1, en la fórmula (I) X es O y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} son H.
3. Procedimiento para la obtención de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque
a_{1}) se hacen reaccionar las 2-nitroanilinas o sus clorhidratos con cloruro de fosforilo (POCl_{3}) o cloruro de tiofosforilo (PSCl_{3}), eventualmente en presencia de un disolvente orgánico y de una base terciaria, a una temperatura entre 0 y 150ºC, eventualmente en atmósfera de gas inerte, con arreglo a la ecuación (1) para obtener los dicloruros de amida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico del tipo (A), los compuestos (A), en los que X = S, pueden obtenerse como alternativa por sulfuración de los correspondientes derivados oxigenados,
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o
a_{2}) se hace reaccionar el pentacloruro de fósforo (PCl_{5}) con una 2-nitroanilina, en una proporción aprox. equimolar, eventualmente en un disolvente orgánico inerte y eventualmente en atmósfera de gas inerte, entre 0 y 150ºC, con arreglo a la ecuación (2) para obtener los compuestos del tipo (B), que, eventualmente sin más aislamiento, se hacen reaccionar con una cantidad aprox. equimolar de ácido fórmico o agua para obtener los dicloruros de la amida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico del tipo (A), los compuestos (A), en los que X = S, pueden obtenerse por sulfuración de los correspondientes derivados oxigenados,
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y después
b) se hacen reaccionar los compuestos de tipo (A) formados en los apartados a_{1}) o a_{2}) con amoníaco, eventualmente en un disolvente orgánico inerte, a una temperatura entre -80 y 30ºC con arreglo a la ecuación (3) para obtener el producto final deseado:
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4. Composición caracterizada porque contiene por lo menos una triamida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 en una cantidad suficiente para inhibir la ureasa y eventualmente vehículos, diluyentes, cargas de relleno, auxiliares aceptables o compatibles o deseables desde el punto de vista agrícola y/o fisiológico y eventualmente otros ingredientes activos.
5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque como ingrediente activo adicional contiene por lo menos un inhibidor de nitrificación en una cantidad eficaz para producir la inhibición de la nitrificación.
6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el inhibidor de nitrificación se elige entre los compuestos siguientes:
a) derivados de pirazol de la fórmula general (IV), o sales o complejos de los mismos:
18
en la que
R^{7}, R^{8}, R^{9} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} y
A es el resto H
o el resto
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en el que Y = H, Na, K, NH_{4}
o el resto
-CH_{2}-B, en el que B = (di)alquilamino,
o el resto
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en el que R^{10}, R^{11} = H
o Cl y
21
R^{12} = H o
22
en el que Z = alcoxi C_{1}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{8})-amino, (aril C_{6}-C_{10})-amino o el resto
23
en el que R^{13}, R^{14} = H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilarilo C_{7}-C_{18}, arilo C_{6}-C_{10} o los restos
24
en los que R^{15} = alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o alquilarilo formado por los grupos alquilo C_{1}-C_{4} y arilo C_{6}-C_{10}; en los que X = oxígeno o azufre;
y en los que R_{16} = alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o H, y los restos alquilo y arilo mencionados pueden estar sustituidos por restos iguales o por restos alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxilo, trimetilsililo, amino, nitro, ciano, carbonilo, carboxilo o carboxi-alquilo C_{1}-C_{5},
b) 1H-1,2,4-triazoles o sus sales o sus complejos,
c) dicianodiamida.
7. Composición de abono caracterizada porque contiene por lo menos un abono inorgánico y/u orgánico basado en la urea y por lo menos una triamida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 y/o una composición según una de las reivindicaciones de 4 a 6 o por lo menos una triamida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 y por lo menos un inhibidor de nitrificación definido en la reivindicación 6, que en cada caso contiene una cantidad suficiente para la inhibición de la ureasa y para la inhibición de la nitrificación.
8. Composición de abono según la reivindicación 7, caracterizada porque contiene por lo menos una triamida del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 en una cantidad del 0,001 al 10% en peso, porcentaje referido al peso del abono basado en la urea.
9. Composición de abono según la reivindicación 7, caracterizada porque contiene por lo menos uno de los inhibidores de nitrificación definidos en la reivindicación 6 en una cantidad del 0,01 al 10% en peso, porcentaje referido al peso del abono basado en la urea.
10. Uso de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o de las composiciones según una de las reivindicaciones de 4 a 6 para la regulación extracorporal o para la inhibición de la hidrólisis de la urea catalizada por la ureasa.
11. Uso de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o de las composiciones según una de las reivindicaciones de 4 a 6 para disminuir las pérdidas de nitrógeno en los abonados con urea o con fertilizantes basados en la urea.
12. Uso de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o de las composiciones según una de las reivindicaciones de 4 a 6 para disminuir la concentración de amoníaco liberado por el estiércol o los excrementos de los animales en los establos de ganado.
13. Uso de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o de las composiciones según una de las reivindicaciones de 4 a 6 para evitar los efectos tóxicos durante la administración de piensos de urea en el contexto de la nutrición animal.
14. Uso de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o sus soluciones acuosas o sus formulaciones líquidas mediante una aplicación previa o posterior para la estabilización de los abonos ya aplicados o todavía por aplicar, basados en la urea.
15. Uso de las composiciones según una de las reivindicaciones de 4 a 6 para el abonado a través del agua de riego.
16. Uso de las triamidas del ácido N-(2-nitrofenil)fosfórico según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o de la composición según la reivindicación 4 para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o a la terapia de trastornos o de enfermedades que se inducen o se favorecen directa o indirectamente con la actividad de la ureasa.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que el trastorno o la enfermedad se elige entre la formación de costras sobre el catéter, las enfermedades gástricas e intestinales inflamatorias y ulcerosas, la urolitiasis, la pielonefritis, la nefrolitiasis, la encefalopatía por amoníaco, la encefalopatía hepática, el coma hepático, las infecciones de las vías urinarias y las infecciones gastrointestinales.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que la infección gastrointestinal está causada por el Helicobacter pylori.
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