ES2332184T3 - Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mglu5. - Google Patents

Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mglu5. Download PDF

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ES2332184T3 ES05724939T ES05724939T ES2332184T3 ES 2332184 T3 ES2332184 T3 ES 2332184T3 ES 05724939 T ES05724939 T ES 05724939T ES 05724939 T ES05724939 T ES 05724939T ES 2332184 T3 ES2332184 T3 ES 2332184T3
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Francisco Javier Agejas-Chicharro
Bruce Anthony Dressman
Sonia Gutierrez Sanfeliciano
Steven Scott Henry
Jose Antonio Martinez Perez
Steven Marc Massey
James Allen Monn
Mohammad Sadegh Zia-Ebrahimi
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula 1: **(Ver fórmula)** en la cual: Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, acilo C1-C5, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C1-C5, alquil C1-C4-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C1-C3 mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH2, CONH CH3, CON(CH3)2, CO2H, CO2CH3, OCF3, CH2NHCOCH3, CH2NH2, CH2N(CH3)2, CH2CN, CH2OH, CH2NHSO2C H3, CH2N(CH3)(CH2)2CN, CH2N(CH3)CH(CH3)2, CH2NHCH(CH3)2, CH2NH(CH2)2CH3, CH2NHCO2R4, CH2NHC H2CH3, CH2NHCH3, NHCOC(CH3)2 o N(S(O)2CH3)2; R1 es hidrógeno, halo, R4, CN, C(NOH)R3, C(NO-R4)R3, (CH)2CO2R4, (CH2)nOR3, COR3, CF3, SR, S(O)R, S (O)2R4, COCH2CO2R3, NHSO2R4, NHCOR3, C(NOR3)NH2, CH2OCOR3, (CH2)nNH2, CON(CH3)2, (CH2)nNHCO2 R4, CO2R3, CONH2, CSNH2, C(NH)NHOR3,(CH2)nN(CH3)2 o CONHNHCOR3; R2 es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R4 es alquilo C1-C4; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de psicosis, apoplejía, dolor, enfermedad de Alzheimer, cognición impedida, dependencia de fármacos, ansiedad o depresión en un paciente.

Description

Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mGlu5.
La presente invención se dirige a derivados de piridilo como antagonistas del receptor mGlu5. Como tales, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de trastornos remediados por el antagonismo del receptor mGlu5.
Antecedentes de la invención
En el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos, la transmisión de impulsos nerviosos está controlada por la interacción entre un neurotransmisor que es liberado por una neurona aferente y un receptor superficial en la neurona receptora que provoca la excitación de la neurona receptora. El L-glutamato, que es el neurotransmisor más abundante en el CNS, media en la trayectoria excitadora principal en mamíferos y es denominado un aminoácido excitador (EAA). Los receptores que responden al glutamato se denominan receptores de aminoácidos excitadores. Los aminoácidos excitadores son de gran importancia fisiológica, desempeñando funciones en una diversidad de procedimientos fisiológicos como la plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción sensorial. Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan directamente a la abertura de los canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se denominan ionotrópicos. Este tipo de receptor ha sido subdividido en al menos tres subtipos que están definidos por las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general de receptor es la proteína G o segundo receptor de aminoácidos excitadores metabotrópicos unidos a mensajeros.
Los receptores de glutamatos metabotrópicos (mGlu) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y han sido divididos en tres grupos basados en homologías de secuencias de proteínas. Estudios de clonación molecular y expresión funcional en líneas celulares heterólogas han mostrado que los receptores mGlu del grupo I: mGlu1 y mGlu5 y sus isoformas escindidas, estimulan la activación de fosfolipasa C (PLC) y la movilización de calcio intracelular, mientras que los receptores mGlu del grupo II (mGlu2 y mGlu3) y III (mGlu4, 6, 7 y 8) modulan negativamente la adenil-ciclasa. La estimulación de receptores mGlu5 (y mGlu1) favorece un aumento de la excitación neuronal y una transmisión sináptica rápida a través de la potenciación de respuestas mediadas por receptores NMDA y AMPA, la inducción de la despolarización de Ca^{2+} mediante la inhibición de diversos canales de K^{+}, la activación de corrientes internas catiónicas no selectivas dependientes e independientes de Ca^{2+}, el aumento de la liberación de glutamato presináptico y el aumento del intercambio de Na^{+}/Ca^{2+}. Además de la activación de PLC, la señalización de receptores de mGlu del grupo I se ha mostrado también que implica la activación de otras enzimas intracelulares que incluyen fosfolipasa D, adenilato ciclasa, tirosina quinasa y MAP quinasas. Estudios in situ han mostrado que las variantes de escisión de receptores mGlu5 (receptores mGlu5a, b, c y d) están localizadas peri- o extra-sinápticamente en la membrana post-sináptica y son expresadas en sitios neuroanatómicos clave del cerebro y la médula espinal asociados con disfunciones psiquiátricas y neurológicas.
El documento EP 0.436.398 B1 desvela acetilenos disustituidos con un grupo heteroaromático y un grupo fenilo sustituido que tiene actividad de tipo retinoide.
El documento WO 01/16121 desvela compuestos heterocíclicos y métodos para su uso.
La publicación de patente de EE.UU. nº 2003/0225070 A1 desvela derivados de feniletinilo y estirilo de imidazol y heterociclos de anillos condensados.
El documento WO 01/72709 A1 desvela derivados de naftaleno y su uso farmacéutico.
El 5-feniletinil-nicotinonitrilo está disponible en el comercio en la empresa Maybridge Chemical Co., Ltd.
El documento WO 01/72291 se dirige al uso de compuestos que inhiben receptores de glutamatos metabotrópicos, para ser usados en el tratamiento de trastornos del movimiento. El documento WO 2004/067002, que tiene fecha de publicación de 12 de agosto de 2004 y fecha de prioridad de 30 de enero de 2003, se dirige a antagonistas mGlu5 selectivos para el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior.
Los compuestos de la presente invención son útiles como antagonistas del receptor mGlu5 y pueden tener ciertas ventajas sobre otros antagonistas del receptor mGlu5 como una potencia aumentada, selectividad de mGlu5 aumentada frente a otras dianas de receptores y transportadores del CNS; evitación de actividades no deseables, incluida la formación e inhibición de metabolitos reactivos del isozima CYP1A2 de citocromo p450; ocupación superior de receptores mGlu5; o superior eficacia en modelos de roedores de ansiedad o depresión. (Los modelos de animales para la ansiedad incluyen, por ejemplo, el modelo de respuesta emocional condicional, Neuropharmacology, 13(1): 1-9 (1974); J. Pharmacol. Exp. Ther., 254(2):420-426 (1990); Neurochem. Res., 17(5): 497-507 (1992) o el modelo de hipertermia inducida por estrés, Eur. J. Pharmacol., 294(1):125-135, Eur. J. Pharmacol., 435(2-3): 161-170, Euro. J. Pharmacol., 463(1-3): 117-132).
Los compuestos de la presente invención se ha encontrado ahora que actúan como antagonistas del receptor mGlu5.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:
1
en la cual:
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN, CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHCH_{2}
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN, C(NOH)R^{3}, C(NO-R^{4})R^{3}, (CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S(O)R^{4}, S
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}
R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
R^{2} es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de un trastorno remediado por el antagonismo de receptores mGlu5 en un paciente.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula 1, en la cual
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorado; y
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN, C(NOH)R^{3}, C(NOR^{4})R^{3}, C(NOR^{4})R^{3}, (CH)_{2}CO_{2}-R^{4}, OR^{3}, COR^{3} o CF_{3}; para ser usado en el tratamiento de un trastorno remediado por el antagonismo de receptores mGlu5 en un paciente. Los trastornos se citan en la reivindicación 1.
Adicionalmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1 para ser usado en el tratamiento de un trastorno remediado por el antagonismo de receptores mGlu5 en un paciente, en el que el trastorno es dolor o ansiedad. También, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1 para ser usado en el tratamiento de un trastorno remediado por el antagonismo de receptores mGlu5 en un paciente, en el que el paciente es un ser humano.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula 1:
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2 
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en la cual:
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}N(CH_{3}) (CH_{2})_{2}CN, CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHCH_{2}
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN, C(NOH)R^{3}, C(NO-R4)R_{3}, (CH)_{2}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}OR, COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S(O)R^{4}, S
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3}(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
R^{2} es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto es distinto de 5-feniletinil-nicotinonitrilo, ácido 5-feniletinil-piridino-3-carboxílico;
un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es fenilo sustituido con un grupo nitro, R^{2} es 1,2-etenodiilo y R^{1} es halo;
3-[(E)-2-(3-nitrofenil)vinil]piridina;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]piridina;
5-Feniletinil-piridina-3-carbaldehído;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-cloropiridina;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-bromopiridina;
3-[2-(4-Clorofenil)etinil]piridina;
5-Metoxi-2-[(piridin-3-il)etinil]anilina;
3-(3-Piridiletinil)benzonitrilo;
4-(3-Piridinetinil)benzonitrilo;
4-(3-piridil)etinil-bezoato de metilo;
3-Feniletinil-piridina;
2-Piridin-3-iletinilfenilamina;
1-(3-Piridin-3-iletinilfenil)-etanona;
3-(2-Clorofeniletinil)-piridina;
3-o-Toliletinilpiridina;
3-(4-terc-Butilfenietinil)-piridina;
3-p-Toliletinilpiridina;
5-(4-Etinilbenzonitrilo)nicotinonitrilo;
4-(5-Bromo-piridin-3-iletinil)benzaldehído;
3-terc-Butil-5-(3'-etinilpiridil)-2-hidroxibenzaldehído;
3-(4-Metoxi-feniletinil)piridina; o
4-Piridin-3-iletinil-benzaldehído.
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En una realización particular de un compuesto de fórmula 1, n es 0 ó 1.
Un compuesto particular de fórmula 1 es uno en el que Ar es fenilo sustituido con uno o más halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, OH, COCH_{3}, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN, CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NH(H_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, CH_{2}NHCH_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3} o NHCOC(CH_{3})_{2}.
En otra realización particular de un compuesto de fórmula 1, halo es flúor, yodo, cloro o bromo; alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo o isobutilo y alcoxi es metoxi.
Todavía en otra realización particular de un compuesto de fórmula 1, Ar es 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-aminofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-acetilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-fluorofenilo, 3-metoxi-4-fluorofenilo, 3-etoxi-4-fluorofenilo, 3-isopropoxi-4-fluorofenilo, 3-isopropilfenilo, 3-etilfenilo, 3-metil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-nitro-4-fluorofenilo, 3-aminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-N-metilaminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-N,N-dimetilaminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-carboxil-4-fluorofenilo, 3-metoxicarbonil-4-fluorofenilo, 3-acetilaminometil-4-fluorofenilo, 3-metisulfonilaminometil-4-fluorofenilo, 3-pivaloilaminometil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-aminometil-4-fluorofenilo, 3-dimetilaminometil-4-fluorofenilo, 3-cianometil-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-hidroximetilfenilo, 3-{[(2-cianoetil)-metilamino]-metil}-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-[(isopropilmetilamino)-metil]fenilo, 4-fluoro-3-isopropilaminometilfenilo, 4-fluoro-3-propilaminometilfenilo, 3-etilaminometil-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-metilaminometilfenilo, 3-isobutirilamino-4-fluorofenilo o 3-aminofenilo.
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En otra realización particular de un compuesto de fórmula 1, R^{1} es hidrógeno, halo, R, CN, C(NOH)R^{3}, C(NO-R^{4})R^{3}, metilo, CN, (CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S(O)R^{4}, S(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{3}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3}.
En otra realización particular R^{2} es 1,2-etinodiilo.
Todavía, en otra realización particular para usar en el tratamiento de un trastorno remediado por el antagonismo de receptores mGlu5, ArR^{2} es fenil-etinilo y R^{1} es CN. En una realización más particular, ArR^{2} es fenil-etinilo y R^{1} es CN, en los que el fenilo está sustituido.
En una realización particular, R^{1} es CN, yodo, cloro, metilo o COR^{3}. En una realización incluso más particular, R^{1} es CN.
Cuando R^{1} o R^{3} es alquilo, un grupo alquilo particular es metilo.
Cuando R^{1} es COR^{3}, un valor particular de R^{3} es hidrógeno o metilo.
En otra realización particular de un compuesto de fórmula 1, Ar es fenilo.
En otra realización particular de un compuesto de fórmula 1, Ar es fenilo sustituido.
Otra realización particular de un compuesto de fórmula 1 es una en la que Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorado; y
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN, C(NOH)R^{3}, C(NOR^{4})R^{3}, (CH)_{2}CO_{2}R^{4}, OR^{3} o CF_{3}.
Todavía, en otra realización particular de un compuesto de fórmula 1, R_{3} es hidrógeno, metilo, etilo o t-butilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para ser usado en terapia. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para ser usado como un antagonista de receptores mGlu5.
En otra realización alternativa, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para la elaboración de un medicamento para antagonizar receptores mGlu5. En particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que está provocado o asociado al antagonismo de receptores mGlu5. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, psicosis, apoplejía, dolor o enfermedad de Alzheimer. Estos trastornos pueden incluir también deterioro de la cognición, dependencia de drogas, ansiedad o depresión. Trastornos particulares son la ansiedad y el dolor, incluido el dolor neuropático. Los compuestos de los ejemplos 14, 21 y 58 pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de la ansiedad y/o el dolor.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de dosis del compuesto, tras la administración de una dosis única o múltiple al paciente, que proporciona el efecto deseado en el paciente.
Una cantidad eficaz puede ser fácilmente determinada por el facultativo encargado, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis eficaz de compuesto administrado, se considera un cierto número de factores por el facultativo encargado que incluye, pero sin limitación: la especie de mamífero; su tamaño, edad y estado general de salud; la enfermedad específica involucrada; la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante y otras circunstancias relevantes. Por ejemplo, una dosis diaria típica puede contener de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg y, más particularmente, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg de compuesto de fórmula 1. Los compuestos pueden ser administrados mediante una diversidad de vías que incluyen las vías oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, bucal o intranasal. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado mediante infusión continua.
"Alquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado.
"Halo" es bromo, cloro, yodo o flúor.
En una realización específica, el término "aproximadamente" significa dentro de un 20%, preferentemente dentro de un 10% y más preferentemente dentro de un 5% de un valor o intervalo dado.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria descriptiva. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi e isopropoxi.
"N-óxido" significa un resto con la siguiente estructura
3
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquilo-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria descriptiva. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butamnoilo y palmitoilo.
"Acilamino" es un grupo acil-NH- en el que el acilo es como se definió anteriormente en la presente memoria descriptiva.
"Alquilsulfonilamino" significa alquil-SO_{2}-NH- en el que el grupo alquilo es como se define en la presente memoria descriptiva.
Grupos alquilo inferior mono-, di- o tri-fluoro-sustituidos representativos incluyen -CF_{3}.
La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales por adición de ácidos inorgánicos y orgánicos relativamente no tóxicas, y sales preparadas con una base de compuestos de la presente invención, por ejemplo, la sal de hidrocloruro. (Véase, por ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: pag. 1-19 (1977)).
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus N-óxidos, antagonizan los receptores mGlu5. Considerando estas propiedades, los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus N-óxidos, pueden ser útiles para tratar trastornos que son remediados mediante el antagonismo de receptores mGlu5. La presente invención proporciona compuestos que antagonizan receptores mGlu5 y pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de trastornos afectivos del ánimo como ansiedad (incluidos, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno afectivo estacional, trastorno de estrés post-traumático o esquizofrenia. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también para el tratamiento de estados de dolor agudos y crónicos asociados con inflamación, cirugía de cáncer y migraña. En particular, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de ansiedad y/o dolor, incluido dolor neuropático. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas agudas, por ejemplo, apoplejía, isquemia cerebral, trauma craneal y de la médula espinal, lesiones oculares y enfermedades neurodegenerativas crónicas como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, demencia inducida por SIDA, demencia senil, lesiones anóxicas, corea de Huntington y retinopatía. Los antagonistas de compuestos receptores mGlu5 de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de comportamientos adictivos y compulsivos, abuso de sustancias y retirada del consumo de drogas (por ejemplo, reducción de la auto-administración de cocaína, nicotina o alcohol), epilepsia, trastornos de movimientos, obesidad, emesis, trastornos cognitivos, ritmo circadiano y trastornos del sueño. También, como antagonistas mGlu5, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad de reflujo gastro-esofágico, así como para el tratamiento de la regurgitación y el asma.
Consecuentemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para ser usado en terapia. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para ser usado como un antagonista de receptores mGlu5.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, los términos "tratar" y "tratamiento" incluyen un tratamiento profiláctico así como un tratamiento terapéutico.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
En otra realización alternativa, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para la elaboración de un medicamento para la modulación de receptores mGlu5. En particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que está provocado o asociado a la modulación de receptores mGlu5. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, ansiedad o dolor.
Los compuestos pueden ser administrados mediante diversas vías y son empleados habitualmente en la forma de una composición farmacéutica. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas mediante métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica y normalmente comprenden al menos un compuesto activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Consecuentemente, en una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o pueden contener agentes auxiliares como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o humectantes, emulsionantes, sales para afectar a la presión osmótica, sustancias tamponantes, colorantes, sabores y/o uno o más compuestos activos adicionales. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas con el fin de proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones son formuladas preferentemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo.
En el contexto de la presente invención, la expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de uno o más compuestos de fórmula 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus N-óxidos, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son evaluados en cuanto a los efectos sobre respuestas de flujo de calcio inducidas por glutamato usando una línea celular AV-12 que expresa proteína de receptor mGlu5 recombinante humana (véase Kingston et al., Nerupharmacology, 37(1): 1-12, 1998). Las respuestas mediadas por receptores mGlu5 son determinadas por cambios en las concentraciones de calcio intracelular medidas por un colorante fluorescente sensible al calcio, Fluo-3. Las células son recolectadas y sembradas en placas de microtitulación de 96 pocillos. Después de una incubación de 48 h en un incubador humidificado a 37ºC, las células son cargadas con Fluo-3 10 \muM durante 60 minutos a 25ºC. El colorante extracelular no incorporado es retirado de los pocillos lavando con solución tamponante y las placas son seguidamente transferidas a un lector de placas de formación de imágenes fluorimétricas de 96 canales (FLIPR-Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Se toman lecturas de fluorescencia de línea de base durante 10 segundos antes de la adición de los compuestos del ensayo mediante un dispositivo de pipeteo automático integral al instrumento FLIPR. Después de un retraso de 20 segundos, se añade seguidamente glutamato a los pocillos a una concentración EC_{90%} (10 \muM) y se verifican los cambios de fluorescencia durante 60 segundos. Los efectos inhibidores de los compuestos se determinan comparando la respuesta de fluorescencia pico respecto a glutamato en presencia y ausencia de compuesto. Los valores de IC_{50} se calculan usando un programa de ajuste de curva logística de 4 parámetros (software GraphPad®). Todos los compuestos ilustrados exhiben una IC_{50} de menos de 12,5 \muM. Los compuestos preferidos de la presente invención que son ensayados según el ensayo anteriormente descrito exhiben una IC_{50} de <500 nM. Los compuestos más preferidos exhiben una IC_{50} < 100 nM.
Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, algunos grupos son preferidos en su aplicación de uso final. Se exponen a continuación las realizaciones preferidas de la presente invención.
Un compuesto preferido de la presente invención se selecciona entre:
3-Feniletinilpiridina,
5-Estirilnicotinonitrilo,
5-(3,4-Dimetilfeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(2-Cianofeniletinil)nicotinonitrilo,
3-Trifluorometil-5-feniletinilpiridina,
Hidrocloruro de 3-(3-Trifluorometil-feniletinil)-piridina,
3-Cloro-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina,
3-Fluoro-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina,
3-Bromo-5-(3-metoxifeniletinil)piridina,
3-Metoxi-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina,
5-(3-Acetilfeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(4-Fluoro-3-etoxifeniletinil)-nicotinonitrilo,
O-metiloxima de 5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
3-Metilsulfanil-5-feniletinil-piridina,
3-(3-Metoxi-feniletinil-5-metilsulfanil-piridina,
5-(3-Cianometil-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
Éster terc-butílico de ácido (5-Feniletinil-piridin-3-il)-carbámico,
3-(5-Aminopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
3-Cloro-5-(4-fluoro-3-metilfeniletinil)-piridina,
2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenilamina,
Éster etílico de ácido [5-(3-Cianofeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico,
Éster terc-butílico de ácido [5-(3-Cianofeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico,
3-Cloro-5-(3-cloro-4-fluorofeniletinil)-piridina,
5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorofenilamina,
5-(3-Trifluorometilfeniletinil)-piridin-3-ilamina,
5-Feniletinil-piridin-3-ilamina,
Éster 5-feniletinil-piridin-3-il-metílico de ácido acético y
3-Metoximatil-5-feniletinil-piridina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos.
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Un compuesto lo más preferido de la presente invención se selecciona entre:
3-Metil-5-feniletinilpiridina,
5-(3-Ciano-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
3-(5-Trifluorometilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzonitrilo,
5-Feniletinilpiridino-3-carbaldehídooxima,
O-metiloxima de 5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído,
Éster metílico de ácido 3-(5-feniletinilpiridin-3-il)acrílico,
3-Bromo-5-feniletinilpiridina,
5-(2-Clorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Clorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(2-Fluorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Fluorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(4-Fluorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3,5-Dimetilfeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(2,5-Dimetilfeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Cianofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Metoxifeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(4-Metoxifeniletinil)nicotinonitrilo,
3-Piridin-3-iletinilbenzonitrilo,
3-Yodo-5-feniletinilpiridina,
3-Cloro-5-feniletinilpiridina,
3-Fluoro-5-feniletinilpiridina,
5-(2-Metilfeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Metilfeniletinil)nicotinonitrilo,
3-(3-Clorofeniletinil)-piridina,
3-(3-Metilfeniletinil)-piridina,
3-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
3-Bromo-5-(3-clorofeniletinil)-piridina,
3-Bromo-5-m-toliletinilpiridina,
5-(3-Trifluorometil-feniletinil)-nicotinonitrilo,
3-(5-Fluoropiridin-3-iletinil)-benzonilrilo,
3-(5-Metilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
3-(5-bromopiridin-3-iletinl)-benzonitrilo,
5-(3,4-difluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3,5-difluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
3-(5-Metoxipiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
(E)-5-[2-(3-Bromofenil)-vinil]-nicotinonitrilo,
(E)-5-[2-(3-Cianofenil)-vinil]-nicotinonitrilo,
(E)-5-[2-(3-Clorofenil)-vinil]-nicotinonitrilo,
5-(3-Nitrofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-Aminofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-Cloro-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-Hidroxifeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(4-Fluoro-3-etoxifeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-Etilfeniletinil)-nicotinonitrilo,
O-metiloxima de 1-(5-Feniletinil-piridin-3-il)-etanona,
Isómero Z de O-metiloxima de 5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído,
3-Bromo-5-(3-fluorofeniletinil)-piridina,
Isómero E de O-metiloxima de 5-Feniletinil-piridino-3-carbaldehído,
3-(5-Formilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
O-metiloxima de 5-(3-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
3-[5-(Metoxiiminometil)-piridin-3-iletinil]-benzonitrilo,
Isómero E de O-metiloxima de 5-(3-metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
Isómero Z de O-metiloxima de 5-(3-metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
O-metiloxima de 5-(4-Fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
Oxima de 5-(4-Fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
Oxima de 5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
5-(3-Trifluorometoxi-feniletinil)-nicotinonitrilo,
3-Metilsulfanil-5-feniletinil-piridina,
3-(3-Cloro-feniletinil)-5-metilsulfanil-piridina,
3-Metilsulfanil-5-m-toliletinil-piridina,
3-(5-Metilsulfanil-piridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
Éster etílico de ácido (5-feniletinil-piridin-3-il)-carbámico,
5-(3-Amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(4-Fluoro-3-nitrofeniletinil)-nicotinonitrilo y
Oxima de 1-(5-feniletinil-piridin-3-il)-etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos.
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Preparación de compuestos de la invención
Los materiales de partida e intermedios de los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante la aplicación a adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, métodos como los descritos en los Ejemplos o sus equivalentes químicos.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, mediante lo cual se quiere indicar métodos usados hasta ahora o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH publisers, 1989.
La invención proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo) que comprende:
(a) para un compuesto de fórmula 1, en el que R^{2} es 1,2-etenodiilo, hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (II)
4
con un compuesto de fórmula Ar-CHCH_{2} en un acoplamiento de Heck:
(b) para un compuesto de fórmula 1, en la que R^{2} es alquinilo, hacer reaccionar con un compuesto de fórmula III
5
en un acoplamiento de Sonogashira con un compuesto de fórmula Ar-I o Ar-Br en un disolvente adecuado;
posteriormente, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, o de un compuesto de fórmula 1, es obtenido haciendo reaccionar la forma básica de este compuesto de fórmula 1 con un ácido que proporcione un contraión fisiológicamente aceptable o, para un compuesto que fórmula 1 que porta un resto ácido, haciendo reaccionar la forma ácida de este compuesto de fórmula 1 con una base que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable, o mediante cualquier otro procedimiento convencional; y el en que, salvo que se describa más específicamente, los valores de R^{1}, Ar o R^{2} son como se definieron anteriormente.
El experto en la técnica apreciará que ciertos compuestos de fórmula 1 pueden contener al menos un centro quiral. La presente invención contempla todos los enantiómeros, diastereómeros o isómeros geométricos (E/Z) individuales, así como mezclas de los enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos (E/Z) de dichos compuestos, incluidos racematos. Los enantiómeros, distereómeros o isómetros gemétricos (E/Z) individuales pueden ser preparados comenzando con reactivos quirales o mediante técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Alternativamente, los enantiómeros, diastereómeros o isómeros geométricos (E/Z) individuales pueden ser aislados a partir de mezclas mediante técnicas estándar quirales cromatográficas o de cristalización.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S. Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la invención pueden exhibir también isomerismo geométrico. Debe entenderse también que la presente invención incluye isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, de los compuestos de fórmula (1) anteriormente citada. Estos isómeros pueden ser separados de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o son separadamente preparados a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante una diversidad de procedimientos, algunos de los cuales son ilustrados en los esquemas siguientes. Se reconocerá por un experto en la técnica que las etapas individuales en los siguientes esquemas se pueden variar para proporcionar los compuestos de fórmula 1. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula 1 depende del compuesto particular que esté siendo sintetizado, del compuesto de partida y de la labilidad relativa de los restos sustituidos. Algunos sustituyentes han sido eliminados en los siguientes esquemas para fines de claridad y no están destinados a limitar las explicaciones de los esquemas en modo alguno.
Esquemas
Los compuestos de alquinilo o alquenilo pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema 1, en el que Ar y R^{1} son como se definieron previamente. X es yodo, bromo, cloro o trifluorometanosulfonato. Los productos e intermedios son aislados después de técnicas estándar extractoras y cromatográficas.
Esquema 1
6
3-R^{1}-piridina es tratada (a) con trimetilsililacetileno en una reacción de Sonogashira catalizada con paladio (Synthesis 1977, 777; Comp. Org. Syn. Vo. 3, Cha 2.4; OL 2000, 2, 1729 OL 2001, 3(20), 3111) en trietilamina en un tubo sellado para proporcionar el alquino (b) protegido con sililo. El grupo protector de sililo es escindido usando condiciones estándar, como con fluoruro de tetrabutilamonio o carbonato de potasio alcohólico, para proporcionar el alquino (c) que se hace reaccionar seguidamente análogamente en un acoplamiento de Sonogashira con un compuesto Ar-X, como 1-fluoro-4-yodobenceno, para proporcionar un compuesto de aril-etinilpiridina sustituido con R^{1} de fórmula (1a).
Adicionalmente, un compuesto (d) de aril-aquinilo se puede hacer reaccionar directamente con un compuesto (a) usando condiciones de Sonogashira, para proporcionar un compuesto (1a). También, una piridina de fórmula (a) particularmente con X como yodo o bromo se puede tratar con un compuesto de fórmula Ar-CH=CH_{2} bajo condiciones de acoplamiento de Heck mediadas por paladio (Comp. Org. Syn, Vol 4, Ch 4.3; J. Med. Chem., 1997, 40, 4, 470-478) usando un disolvente adecuado, como N,N-dimetilformamida, para proporcionar una aril-etenilpiridina (1b) sustituida con R^{1}. Usando condiciones de acoplamiento de Heck mediadas por paladio similares, se pueden preparar también compuestos de fórmula (1b) tratando un compuesto (e) de vinilpiridina con un aril-X.
Un experto en la técnica apreciará que una amida, sulfonamida o compuestos de carbamatos correspondientes de fórmula (1a) pueden ser preparados directamente a partir de un correspondiente compuesto de fórula (1a) en la que R^{1} es un grupo carboxi o amino o en la que Ar está sustituido con un grupo alcoxi-carbonilo o amino. Cuando Ar está sustituido con un grupo alcoxi-carbonilo, puede ser convertido en un grupo de ácido carboxílico usando procedimientos conocidos en la bibliografía, como con hidróxido de litio en agua y tetrahidrofurano. Un compuesto de fórmula (1a) que porta un grupo carboxi puede ser tratado con un agente acoplante, como hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) en un disolvente adecuado, como N,N-dimetilformamida, y hacerse reaccionar con una amina, como amoníaco, metilamina o dimetilamina, para proporcionar la correspondiente amida. Los productos de amidas pueden ser tratados con reactivo de Lawesson, [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfato-2,4-disulfuro], para proporcionar los correspondientes derivados de tioamidas. Cuando R^{1} es un grupo amino sustituido, o cuando Ar está susstituido con carboxamido, sulfoxamido o alcoxi-carbonilamino en un compuesto (1a), estos diversos compuestos pueden ser preparados mediante tratamiento de la correspondiente amina con un cloruro de ácido, como cloruro de acetilo, un cloruro de sulfonilo, como cloruro de metanosulfonilo o un cloroformiato de alquilo, como cloroformiato de etilo, usando procedimientos conocidos en la bibliografía.
Análogamente, para proporcionar un compuesto de fórmula (d) en el que Ar está sustituido con un grupo carboxamido, sulfoxamido o alcoxi-carbonilamino, el átomo de nitrógeno del amino-aril-haluro puede estar sustituido. Seguidamente el aril-haluro es convertido en el compuesto (d) de una manera análoga a la del compuesto (c) usando trimetilsililacetileno. De una forma similar, los aril-haluros sustituidos con un grupo metilamino pueden ser usados para sintetizar un compuesto (d) que puede ser convertido en compuestos de fórmula (1a) en la que Ar está sustituido con un grupo aminometilo sustituido.
Un compuesto en el que R^{1} o un sustituyente en Ar es amino puede ser preparado a partir de un correspondiente compuesto nitro usando un método de reducción bien conocido en la bibliografía, como con hierro en ácido acético acuoso. Se puede usar una química similar en el grupo Ar del compuesto (d) que puede ser seguidamente acoplado usando condiciones de Sonogashira previamente descritas para proporcionar el compuesto (1a) con un grupo amino. También, cuando el compuesto (d) tiene un sustituyente amino en Ar, se puede hacer reaccionar directamente con un compuesto (a) usando la química previamente descrita para proporcionar el compuesto (1a). Los productos de anilina se pueden hacer reaccionar adicionalmente para producir amidas, sulfonamidas y carbamatos. Un enlace directo de este grupo puede ser conseguido cuando X es bromo usando yoduro de cobre (I), carbonato de potasio, N,N'-dimetiletilenodiamina en 1,4-dioxano a temperaturas elevadas.
Un compuesto de aminometilo o aminometilo alquilado puede ser preparado a partir del correspondiente compuesto en el que el grupo Ar en el compuesto (1a) porta un grupo formilo. El tratamiento con una amina, como metilamina, etilamina o propilamina, en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado como dicloroetano, proporciona el compuesto de aminometilo apropiadamente sustituido. Alternativamente, el grupo formilo puede ser tratado con hidróxido de amonio y yodo en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano para proporcionar el grupo ciano.
Los compuestos de aminometilo pueden ser preparados también cuando el grupo Ar en un compuesto (1a) es un alcohol bencílico sustituido o sin sustituir. El alcohol puede ser convertido en un grupo saliente adecuado, como cloro, haciendo reaccionar con cloruro de tionilo en un disolvente apropiado como diclorometano. El tratamiento del cloruro resultante con aminas, como dimetil-amina o n-propilamina, proporciona la correspondiente bencilamina sustituida. Alternativamente, el cloruro puede ser tratado con cianuro de sodio en N,N-dimetilformamida, para proporcionar el compuesto de cianometilo.
Un compuesto de fórmula (1a) en la que R^{1} es S-R^{4} puede ser preparado a partir de un compuesto (1a) en el que R^{1} es bromo mediante tratamiento con un reactivo de Grignard, como cloruro de isopropil-magnesio, en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, seguido de la adición de un disulfuro R^{4}-S-S-R^{4} para proporcionar el compuesto de R^{4}-sulfanilo. La oxidación de este compuesto con un agente oxidante, como ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente adecuado como diclorometano, proporciona el R^{4}-sulfinilo o compuestos de R^{4}-sulfonilo dependiendo de las condiciones específicas.
Los compuestos en los que R^{1} es la hidroxima, alquil-oxima o derivados de éster acrílico pueden ser preparados como se ilustra en el esquema 2 en el que ArR^{2} de fórmula 1 es como se definió previamente. Los productos e intermedios son aislados después de técnicas estándar extractoras y cromatográficas.
Esquema 2
7
El ácido nicotínico sustituido (f) se hace reaccionar con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina con un reactivo de acoplamiento, como hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) en tetrahidrofurano en presencia de diisopropiletilamina para proporcionar la amida de Weinreb (g). Por ejemplo, el tratamiento de (g) con un reactivo de Grignard, como cloruro de metil-magnesio, usando condiciones bien conocidas en la bibliografía, proporciona el compuesto de piridinoetanona (1g) en el que R^{3} es metilo. El compuesto (g) puede ser reducido en un disolvente adecuado, como tolueno, a -78ºC con hidruro de diisobutil-aluminio para proporcionar el piridinocarboxaldehído (1g) en el que R^{3} es hidrógeno. Este aldehído se hace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina o hidrocloruro de metoxilamina en un disolvente adecuado, como etanol, con una base como carbonato de potasio, para proporcionar los compuestos resultantes (1c) y (1d). También, el piridinocarboxaldehído (1g) se hace reaccionar con (trifenilfosforanilida)acetato de metilo en un disolvente adecuado, como diclorometano, para proporcionar el compuesto (1e) en forma de éster metílico de ácido piridinoacrílico.
Un experto en la técnica apreciará que una elaboración adicional partiendo del aldehído (1g) puede producir el derivado de alcohol metílico después de un tratamiento con un agente reductor, como cianoborohidruro de sodio, en un disolvente apropiado como metanol. Este intermedio se puede hacer reaccionar seguidamente con un haluro de alquilo, usando una base como hidruro de sodio en un disolvente adecuado como N,N-dimetilformamida, para proporcionar el compuesto (1a) en el que R^{1} es CH_{2}-O-R^{3}. También, el compuesto de alcohol metílico derivado de (1g) puede ser tratado con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada y disolvente, como trietilamina y diclorometano, para proporcionar el intermedio de mesilato. El desplazamiento del grupo saliente con una amina, como dimetilamina, por ejemplo, proporciona el compuesto (1a) en el que R^{1} es CH_{2}-N(CH_{3})_{2}.
Un experto en la técnica apreciará que la elaboración adicional del compuesto (1c) puede dar lugar a compuestos adicionales. La reducción del grupo hidroxilamino, por ejemplo, con polvo de zinc en ácido trifluoroacético, proporciona el compuesto de metilamina. Si se desea, este compuesto puede ser seguidamente acilado en cloruro de acilo, como cloroformiato de etilo, en presencia de una base, como trietilamina, en un disolvente adecuado como diclorometano, para proporcionar el compuesto de carbamato.
El compuesto de N-óxido de piridina puede ser preparado como se ilustra en el Esquema 3, en el que ArR^{2} y R^{1} de la fórmula 1 son como se definieron previamente, Los productos e intermedios son aislados después de técnicas estándar extractoras y cromatográficas.
Esquema 3
8
El compuesto de piridina sustituido (1) se disuelve en un disolvente adecuado, como diclorometano, y se oxida usando ácido per-rénico para proporcionar el compuesto de N-óxido de piridina (1f).
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados mediante técnicas convencionales de química orgánica y también mediante síntesis en fase sólida. Además, los compuestos de la invención, sus métodos de preparación y su actividad biológica resultarán más claros a partir de un examen de los siguientes ejemplos.
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Ejemplos
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en los ejemplos tienen el siguiente significado:
EI = impacto electrónico
GC-MS = cromatografía de gases-espectroscopía de masas
HRMS = espectroscopía de masas de alta resolución
LC-MS = cromatografía líquida-espectroscopía de masas
MS (APCI) = espectroscopía de masas-ionización química a presión atmosférica
MS (ES) = electropulverización de espectroscopía de masas
RMN = resonancia magnética nuclear.
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Preparación 1
3-Bromo-5-metilpiridina
Se añaden carbonato de cesio (1,38 g, 4,22 mmol), trimetilboroxina (0,2 ml, 1,47 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,488 g, 0,42 mmol) a una solución de 3,5-dibromopiridina (1,0 g, 4,22 mmol) en 9:1 de dioxano:agua (10 ml) y se agita bajo nitrógeno a 110ºC durante 16 h. Se añade más trimetilboroxina (0,2 ml, 1,47 mmol) y se agita a 100ºC durante 16 h adicionales. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava con acetato de etilo. Se concentra el filtrado y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 80:20 de hexano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,654 g, 90%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,34 (s, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,49 (s, 1H). GC-MS (EI): m/z = 171,0, 173,0 [m].
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Preparación 2
N-Metoxi-N-metil-5-feniletinilnicotinamida
Se añaden hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) (3,86 g, 20,2 mmol) y diisopropil-etilamina (7,0 ml, 40,3 mmol) a una suspensión de ácido 5-feniletinilnicotínico (3,0 g, 13,4 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,97 g, 20,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava secuencialmente con una solución acuosa de tampón de fosfato (pH = 7) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 50:50 de acetato de etilo: hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sóllido amarillo pálido (2,4 g, 67%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,40 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,39-7,37 (m, 3H), 7,56-7,54 (m, 2H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H). MS (ES): m/z = 267 [M+H]^{+}.
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Preparación 3
5-Trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo
Se combinan 5-bromonicotinonitrilo (10,0 g, 53,0 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (1,86 g, 2,65 mmol), yoduro de cobre (I) (1,04 g, 5,46 mmol) y trietilamina (50 ml, 359 mmol) en un tuo sellado bajo nitrógeno y se tratan con (trimetilsilil)acetileno (8,00 ml, 56,75 mmol). Se agita la mezcla de reacción negra resultante a 70ºC durante 1,7 h y se enfría a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo en diclorometano y se filtra a través de un cartucho de tierra de diatomeas/gel de sílice. Se lava con 80:20 de diclormetano:acetato de etilo. Se concentra el filtrado para proporcionar 11,6 g del compuesto del título en forma de un sólido marronáceo-castaño. ESte material contiene impurezas menores, que no tienen ningún efecto adverso sobre la química posterior (véase la Preparación 4. El material en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 85:15 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,31 (m, 9H), 8,03 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H); MS (ES): m/z 201,2 [M+H]^{+}; HRMS calc. para C_{11}H_{13}N_{2}Si 201,0848. Encontrado 201,0857; Anal. calc. para C_{11}H_{12}N_{2}Si: C, 65,96; H, 6,04 N, 13,98. Encontrado: C, 65,72; H, 6,12; N, 13,91.
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Preparación 4
5-Etinil-nicotinotrilo
Se añade una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (50,0 ml, 50,0 mmol) a una suspensión de 5-trimetilsinalinetinil-nicotinotrilo (10,0 g, 50,0 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 3), en trietilamina (98 ml) a 0ºC. Después de 5 minutos, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava dos veces con agua. Se vuelven a extraer los líquidos de lavados acuosos combinados con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 98:2 a 90:10 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (4,75 g, 74%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 4,62 (s, 1H), 8,47 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H).
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Preparación 5
3-Trimetilsilaniletinilbenzonitrilo
Se añade trimetilsililacetileno (3,4 ml, 24,0 mmol) a una mezcla de dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (766 mg, 1,1 mmol), yoduro de cobre (I) (418 mg, 2,2 mmol) y 3-yodobenzonitrilo (5 g, 21,8 mmol) en trietilamina (20 ml). Tras la adición del trimetilsililacetileno se produce una reacción exotérmica y después de aproximadamente 4 minutos, la mezcla de reacción solidifica. Se enfría la mezcla de reacción durante aproximadamente 15 minutos, se diluye con acetato de etilo (100 ml), se filtra a través de un papel de filtro estriado usando acetato de etilo y concentrado. Se disuelve el residuo en acetato de etilo (200 ml) y se lava secuencialmente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 5:95 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color castaño (3,6 g, 83%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,29 (s, 9H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,77-7,78 (m, 1H). LC-MS (ES): MS (ES): m/z 200,0 [M+H]^{+}.
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Preparación 6
Éster 5-fluoropiridin-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico
Se añade trietilamina (0,65 ml, 4,64 mmol) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (1,58 g, 4,43 mmol) a una solución de 5-fluoropiridin-3-ol (0,5 g, 4,42 mmol) en diclorometano (11 ml) a 0ºC y se agita bajo nitrógeno durante 1 h. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se lava la mezcla de reacción secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra la capa orgánica para obtener el compuesto del título en forma de un aceite volátil (0,568 g, 52%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,43-7,47 (dt, J = 8,0 Hz,2,4 Hz,1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,57 (t, J = 2,0 Hz, 1 H). GC-MS (EI): MS (ES): m/z 245,0 [M].
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Preparación 7
3-Cloro-5-trifluorometilpiridina
Se añade polvo de zinc (1,18 g) a una suspensión de 2,3-dicloro-5-trifluorometil-piridina (2,0 g, 9,30 mmol) en 80:20 de agua y ácido acético (5 ml) y se agita a 90ºC durante 1 h. Se añade más polvo de zinc (1 g) y se agita a 90ºC durante 15 minutos adicionales. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra y se lava con diclorometano. Se concentra cuidadosamente y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexano:diclorometano, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite volátil (0,120 g, 7%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (s, 1 H), 8,78 (s, 2 H). GC-MS (EI): m/z = 181,0, 183,0 [M].
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Preparación 8
3-Etinilbenzonitrilo
Se añade carbonato de potasio (0,138 g, 1 mmol) a una solución de 3-trimetilsianiletinilbenzonitrilo a partir de la Preparación 5 (2,0 g, 10,1 mmol) en metanol (50 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se añade una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (4 ml). Se concentdra hasta un volumen reducido, se añaden dietil-éter y agua y se separan las fases. Se lava una vez la fase acuosa con dietil-éter. Se combinan las fases orgánicas, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un sólido (1,17 g, 92%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,19 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dt, J=6,5 y 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dt, J= 7,7 y 1,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H). GC-MS (EI): m/z = 127 [M]^{+}.
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Preparación 9 3-Bromo-5-metoxipiridina
Se añaden sodio (0,583 g, 25 mmol) a metanol (10 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC hasta obtener una solución y se concentra. Se añade N,N-dimetilformamida (25 ml) y se añade 3,5-dibromopiridina (3,0 g, 12,66 mmol). se agita a 70ºC durante 4 h. Se enfría a temperatura ambiente y se añade agua. Se extrae dos veces con dietil-éter. Se combinan las fases orgánicas, se lava una vez con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (1,37 g, 57%).
LC-MS (ES): MS (ES): m/z = 187,9, 190,0 [M+H]^{+}.
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Preparación 10
3-Etinil-5-metoxipiridina (a) 3-Metoxi-5-trimetilsilaniletinil-piridina
Se añaden (trimetilsilil)acetileno (1,3 ml, 9,45 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,102 g, 0,15 mmol) a una mezcla de 3-bromo-5-metoxipiridina de la Preparación 9 (1,366 g, 7,26 mmol), yoduro de cobre (I) (0,055 g, 0,29 mmol) y tretilamina (4,1 ml, 29,04 mmol) en acetato de etilo (7,5 ml) en un tubo sellado. Se agita la mezcla de reacción resultante a 75ºC durante 20 h y se enfría a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se filtra a través de un cartucho de tierra de diatomeas. Se lava con acetato de etilo y se concentra el filtrado para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido que se usa sin purificación adicional (1,48 g, 100%). LC-MS (ES): MS (ES): m/z = 206,2 [M+H]^{+}.
(b) 3-Etinil-5-metoxipiridina
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 8 usando 3-metoxi-5-trimetilsilaniletinil-piridina (1,48 g, 7,26 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,90 g, 93%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,85 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,28 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 8,32 (d, J= 1,6 Hz, 1H). GC-MS (EI): m/z = 133 [M]^{+}.
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Preparación 11 1-Etinil-3-nitrobenceno (a) Trimetil-(3-nitrofeniletinil)-silano
Se prepara sesencialmente como se describe en la Preparación 10 usando 1-bromo-3-nitrobenceno (2,0 g, 10,0 mmol). Se somete el residuo directamente a la siguiente reacción.
LC-MS (ES): m/z = 207,0, 189,1 [M-O_{2}]^{+}, 174,1 [M-NO_{2}]^{+}.
(b) 1-Etinil-3-nitrobenceno
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 8 usando trimetil-(3-nitrofeniletinil)-silano para proporcionar el compuesto del título (0,644 g, 44%, dos etapas).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,22 (s, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz,1 H), 7,78 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 8,3 y 1,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H). GCMS (EI): m/z = 147,1 [M]^{+}.
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Preparación 12
1-Cloro-3-etinilbenceno 4-(3-Cloro-fenil)-2-metilbut-3-in-2-ol
Se añaden trietilamina (75 ml), 1-bromo-3-clorobenceno (24,1 g, 0,126 moles) y 2-metilbut-3-in-2-ol (15 ml, 0,152 moles) a una mezcla desgasificada de dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (49 mg, 7,1\cdot10^{-5} moles) y yoduro de cobre (I) (2,4 mg, 1,26\cdot10^{-5} moles). Se agita a 90ºC durante 72 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se filtra, se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo 6:1, para proporcionar el compuesto del título (23 g, 94%).
1-Cloro-3-etinilbenceno
Se añade tolueno seco a una mezcla desgasificada de 4-(3-clorofenil)-2-metilbut-3-in-2-ol (21,1 g, 0,109 moles), carbonato de potasio (45 g, 0,326 moles) y 18-corona-6 (6,89 g, 0,026 moles). Se agita a 90ºC durante 36 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra y se lava con tolueno. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 18:1 o 13:1 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (9,85 g, 66%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 3,63 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 4H).
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Preparación 13
1-Etinil-3-trifluorometilbenceno (a) Trimetil-(3-trifluorometilfeniletinil)-silano
Se añaden yoduro de cobre (I) (48,2 mg, 0,25 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (155,8 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (2,51 ml, 17,8 mmol) a una solución de 1-bromo-3-trifluorometilbenceno (0,62 ml, 4,44 mmol) y trimetilsililacetileno (0,81 ml, 5,78 mmol) en acetato de etilo (4 ml). Se agita a 50ºC ruante 18 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos, para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 100%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,27 (s, 9H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H).
(b) 1-Etinil-3-trifluorometilbenceno
Se añade carbonato de potasio (307 mg, 2,22 mmol) a una solución de trimetil-(3-triluofometilfeniletinil)-silano (1,07 g, 4,42 mmol) en etanol (15 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se neutraliza con solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Se añade agua y se extrae el producto con hexanos. Se evaporan los hexanos lentamente en un baño con agua fría (<15ºC) para proporcionar el compuesto del título (580 mg, 77%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,15 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H).
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Preparación 14
4-Etinil-1,2-difluorobenceno (a) (3-4-Difluorofeniletinil)-trimetilsilano
Se añaden yoduro de cobre (I) (109,4 mg, 0,57 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (365 mg, 0,52 mmol) y trietilamina (5,88 ml, 41,6 mmol) a una solución de 4-bromo-1,2-difluorobenceno (1,17 ml, 10,4 mmol) y trimetilsililacetileno (1,89 ml, 13,5 mmol) en acetato de etilo (8 ml). Se agita a 50ºC durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos, para proporcionar el compuesto del título (2,20 g, 100%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,25 (s, 9H), 7,12-7,03 (m, 1H), 7,30-7,17 (m, 2H).
(b) 4-Etinil-1,2-difluorobenceno
Se añade carbonato de potasio (719 mg, 5,2 mmol) a una solución de (3,4-difluorofeniletinil)-trimetilsilano (2,20 g, 10,4 mmol) en etanol (30 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se neutraliza con ácido clorhídrico acuoso al 10%. Se añade agua y se extrae el producto con hexanos. Se concentran lentamente los hexanos en un baño de agua enfriado (\sim10ºC) para proporcionar el compuesto del título (1,10 g, 76%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,07 (s, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 2H).
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Preparación 15
2-Fluoro-5-yodofenol
Se añade una solución 2 M de n-butil-litio en hexanos (63 ml, 157,5 mmol) a una solución a -20ºC de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (28 ml, 165 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml). Se enfría a -78ºC y se añade 1-69d9-4-fluorobenceno (17,3 ml, 150 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Se agita la mezcla de reacción a -78ºC durante 3 h y se añade borato de triisopropilo (40 ml, 172,5 mmol) gota a gota durante 20 minutos. Se agita otros 30 minutos y se calienta la reacción a -40ºC y se añade ácido clorhídrico 5 N (75 ml). Se hace una partición de la mezcla de reacción en dietil-éter (500 mol) y se añade ácido clorhídrico 1 N (500 ml). Se separa la capa orgánica y se extrae con hidróxido de sodio 2 N (400 ml). se hace la capa acuosa ligeramente ácida (pH \sim5-6) mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 5 N y se recoge el precipitado blanco resultante mediante filtración. se seca el precipitado durante una noche bajo vacío para proporcionar ácido 2-fluoro-5-yodofenilborónico en forma de un sólido blanco, que se usa directamente sin purificación adicional (39 g, 98%).
A una solución enfriada de ácido 2-fluoro-5-yodofenilborónico en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC se añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (9,92 ml, 103 mmol) gota a gota, se agita 10 minutos y se añade una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (1,78 ml, 7,12 mmol). Se calienta la reacción a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade dióxido de manganeso (250 mg) a la reacción, se agita 90 minutos y se filtra a través de un papel de filtro estriado. Se concentra y se hace una partición del residuo entre dietil-éter y agua. Se separan las capas y se lava secuencialmente la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el aceite color castaño resultante mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0:100 a 30:70 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido céreo amarillo (18,1 g, 65%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 6,93 (dd, J = 8 Hz,11 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5 Hz,2,4 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H); LC-MS (ES): m/z = 238,3 [M+H]^{+}.
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Preparación 16
Éster etílico de ácido 5-trimetilsilaniletinil-nicotínico
Una solución de 5-bromonicotinato de etilo (30 g, 130,40 mmol), trietilamina (78 ml) y acetato de etilo (130 ml) se desgasifica durante 15 minutos. Se añaden trimetilsiliacetileno (88,46 ml, 625,92 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (4,57 g, 6,52 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,25 g, 1,30 mmol) y se agita a 50ºC bajo nitrógeno durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:1 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del tíotulo (27,7 g, 86%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,20 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,34 (q, J = 7,1 (ES): m/z = 248 [M+H]^{+}.
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Preparación 17
Éster etílico de ácido 5-(3-fluorofeniletinil)-nicotínico
Se añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,88 g, 3,38 mmol) a una mezcla de 3-yodofluorobenceno (0,50 g, 2,25 mmol), éster etílico de ácido 5-trimetilsilaniletinil-nicotínico (0,84 g, 3,38 mmol) (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 16), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,03 g, 0,05 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,09 mmol) a -78ºC. Se calienta a temperatura ambiente, se agita durante una noche y se diluye la mezcla con acetato de etilo y una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Se separa la capa orgánica, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo resultante mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 2,5:45:52,5 de acetato de etilo:cloroformo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,46 g, 80%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); MS (ES): m/z = 270 [M+H]^{+}.
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Preparación 18
5-(3-Fluorofeniletinil)-N-metoxi-N-metilnicotinamida
Se añaden secuencialmente una solución 2 M de trimetil-aluminio en tolueno (0,64 g, 8,91 mmol) y éster etílico de ácido 5-(3-fluorofeniletinil)-nicotínico (0,24 g, 0,89 mmol) (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 17), a una solución de N,O-dimetilhidroxilamina (0,435 g, 4,46 mmol) en tolueno anhidro (4,0 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la reacción con acetato de etilo y una solución saturada acuosa de sal de Rochelle (tartrato de potasio-sodio) y se agita vigorosamente durante 1 h. Se separa la capa orgánica, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo resultante mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal de 100:0 a 60:40 de tetrahidrofurano:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,084 g, 33%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,41 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 8,15 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); MS (ES): m/z = 285 [M+H]^{+}.
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Preparación 19
3-(5-Bromopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 17 usando una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (4,2 ml, 4,2 mmol), 3,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,2 mmol), 3-trimetilsilaniletinilbenzonitrilo (0,84 g, 4,2 mmol) (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 5), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,6 g, 0,08 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,03 g, 0,17 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,45 g, 39%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 4,6 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 4,5 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71-8,63 (m, 2H); MS (ES): m/z = 284 [M+H]^{+}.
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Preparación 20
3-Bromo-5-(3-metoxifeniletinil)-piridina
Se añade 1-etinil-3-metoxibenceno (0,56 g, 4,22 mmol) a una mezcla de 3,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,06 g, 0,08 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,03 g, 0,17 mmol) en trietilamina (8 ml) y se calienta a 70ºC durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo resultante mediante cromatografía de gel de sílice, diluyendo con 2,5% e etanol en 50:50 de cloroformo/hexanos, para proporcionar el compuesto del título (0,86 g, 71%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,83 (s, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,13 (dt, J = 4,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,97 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,67 (s, 1H); MS (ES): m/z = 289 [M+H]^{+}.
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Preparación 21
3-Bromo-5-yodopiridina
Se añaden lentamente de forma secuencial una solución 2 M de cloruro de isopropil-magnesio en tetrahidrofurano (0,25 g, 2,41 mmol), y una solución de yodo (0,62 g, 2,41 mmol) en tetrahidrofurano anhidro a una solución de 3,5-dibromopiridina 0,52 g, 2,19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) a -10ºC con la temperatura interna por debajo de -5ºC. Se agita aproximadamente 5 minutos y se diluye la reacción con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrógeno-sulfito de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título (4,85 g, 98%), que se usa directamente sin purificación adicional.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,54-7,51 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); MS (ES): m/z = 284 [M+H]^{+}.
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Preparación 22
3-Bromo-5-[(trimetilsilanil)-etinil]-piridina
Se añade trimetilsililacetileno (54,6 ml, 389,4 mmol) a una mezcla agitada de 3-bromo-5-yodopiridina (100 g, 354 mmol) en trietilamina (800 ml) y acetonitrilo (800 ml). Se purga el sistema con nitrógeno y se añade dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (3,54 mmol, 2,48 g) y se agita durante 16 h. Se concentra y se pone en suspensión el residuo en 1800 ml de hexanos. Se agita durante 2 h, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (92 g, 99%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,54 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 0,22 (s, 9 H); LC-MS (ES): m/z = 254, 256 [M+H]^{+}.
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Preparación 23
3-Bromo-5-etinilpiridina
Se añade una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (369,7 mmol, 370 ml) a una solución agitada de 3-bromo-5-trimetilsilaniletinl-piridina (85,4 g, 336,1 mmol), (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 22) en 850 ml de metanol a 15ºC. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se disuelve el residuo en 800 ml de diclorometano, se lava secuencialmente con agua (160 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (160 ml), se seca (sulfato de magnesio) y se concentra con solo un calentamiento ligero para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido volátil marrón pálido (53,84 g, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 3,25 (s, 1H); MS (ES): LC-MS (ES): m/z = 181,183 [M+H]^{+}.
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Preparación 24
3-Bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina
Se añaden secuencialmente trietilamina (161 ml, 1156 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2 g, 2,89 mmol) y yoduro de cobre (I) (1,1 g, 5,78 mmol) a una solución de 3-bromo-5-etinilpiridina (52,7 g, 289 mmol) (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 23) y 1-fluoro-4-yodobenceno (58,4 g, 262,7 mmol) en acetonitrilo (1000 ml). Se purga el sistema con nitrógeno y se calienta la mezcla de reacción a 50ºC durante 16 h. Se concentra, se disuelve el residuo en 10:1 de hexanos:diclorometano (1000 ml), se filtra y se concentra. Se agita el residuo en 150 ml de hexanos a temperatura ambiente durante 30 minutos par producir una suspensión. Se enfría la suspensión a 0ºC y se filtra para proporcionar el compuesto del título. A partir del filtra, se puede aislar una segunda recolección del compuesto del título (45,5 g, 63%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z = 275,277 [M+H]^{+}.
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Preparación 25
Éster 5-cloropiridin-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico
Se añaden secuencialmente trietilamina (1,1 ml, 8,1 mmol) y N-fenilbistrifluorometanosulfonimida (2,76 g, 7,72 mmol) a una suspensión de 5-cloropiridin-3-ol (1,0 g, 7,72 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno y se agita durante 1 h. Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 h. Se lava la mezcla de reacción con hidróxido de sodio 1 N (100 ml) seguido de agua (100 ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,95 g, 97%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,68-7,69 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H); MS (API): m/z = 262 [M+H]^{+}.
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Preparación 26
3-Cloro-5-trimetilsilaniletinil-piridina
Se añaden secuencialmente trietilamina (16 ml, 114 mmol), trimetilsilil-acetileno (4,5 ml, 34,1 mmol), dicloruro de bis(trifenil-fosfino)paladio (II) (0,538 g, 0,77 mmol) y yoduro de cobre (I) (270 mg, 1,42 mmol) a una solución de éster 5-cloropiridin-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (7,4 g, 28,4 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 25) en acetato de etilo (25 ml) bajo nitrógeno. Se calienta a 60ºC durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente, se agita durante 12 h, se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava con dietil-éter. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20:80 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite color naranja (5,51 g, 92%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,07 (s, 9H), 7,54-7,55 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 210 [M+H]^{+}.
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Preparación 27
3-Cloro-5-etinilpiridina
Se añade carbonato de potasio (4,35 g, 31,5 mmol) a una solución de 3-cloro-5-trimetilsianiletinil-piridina (5,51 g, 26,3 mmol) (preparada como se describe en la preparación 26) en metanol (120 ml) y se agita durante 2 h. Se concentra, se añade agua (150 ml) y se extrae con dietil-éter (2 x 100 ml). Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20:80 de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,9 g, 52%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,26 (s, 1H), 7,76-7,77 (m, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 138 [M+H]^{+}.
\newpage
Preparación 28
1-Etinil-3-trifluorometoxibenceno (a) Trimetil-(3-trifluorometoxifeniletinil)-silano
Se añaden yoduro de cobre (I) (45,0 mg, 0,24 mol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (147,4 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (2,37 ml, 16,8 mmol) a una solución de 1-bromo-3-trifluorometoxibenceno (0,62 ml, 4,15 mmol) y trietilsililacetileno (0,78 ml, 5,4 mmol) en acetato de etilo (4 ml) y se agita a 50ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, 100%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,26 (s, 9H), 7,16 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (d ancho, J=7,7 Hz, 1H).
(b) 1-Etinil-3-trifluorometoxibenceno
Se añade carbonato de potasio (257 mg, 1,86 mmol) a una solución de trimetil-(3-trifluorometoxifeniletinil)-silano (960 mg, 3,72 mmol) en etanol (15 ml) y se agita durante 16 h. Se añade una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico para neutralizar la mezcla de reacción y seguidamente se hace una partición entre agua y hexanos. Se separa la capa orgánica y se concentra con enfriamiento para proporcionar el compuesto del título (571,4 mg, 83%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,14 (s, 1H), 7,21 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (br d, J = 7,7 Hz, 1H).
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Preparación 29
3-Bromo-5-metilsulfanilpiridina
Se añade 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,8 ml, 5,28 mmol) a una solución de 3-bromo-5-yodopiridina (500 mg, 1,76 mmol) (preparada como se describe en la Preparación 21), metanotiolato de sodio (370 mg, 5,28 mmol) y bromuro de cobre (50,2 mg, 0,35 mmol) en tolueno (3 ml). Se agita en un matraz sellado a 90ºC durante una noche y seguidamente se hace una partición entre agua y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 70%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,51 (s, 3H), 7,67 (s ancho, 1H), 8,39 (s ancho, 1H), 8,41 (s ancho, 1H).
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Preparación 30
N-(5-Bromo-2-fluorobencil)acetamida
Se añade cloruro de acetilo (0,18 ml, 2,49 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de 5-bromo-2-fluorobencilamina (500 mg, 2,08 mmol) en diclorometano (8 ml) y diisopropiletilamina (0,90 ml, 5,20 mmol) y se agita 3 h. Se diluye con dietil-éter y se separan las capas. Se lava la capa orgánica dos veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (490 mg, 96%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,83 (s, 3H), 4,22 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 8,32 (t, J = 5,3 Hz, 1H).
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Preparación 31
N-(2-Fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil)-acetamida
Se combinan N-(5-bromo-2-fluorobencil)acetamida (preparada como se describe en la Preparación 30), (370 mg, 1,50 mmol), bromuro de zinc (II) (588 mg, 2,25 mmol) y trietilamina (1,00 ml, 7,20 mmol) en tetrahidrofurano (3,7 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añaden trimetilsililacetileno (0,53 ml, 3,76 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (87 mg, 0,075 mmol). Se calienta la mezcla en un tubo sellado a 60ºC durante una noche. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas. Se concentra el filtrado y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 75:25 a 65:35 con una solución de (1:1 de hexanos y diclorometano)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que cristaliza en reposo (309 mg, 78%).
\newpage
^{1}H RMN (400 M Hz, DMOS-d6) \delta 0,18 (s, 9H), 1,83 (s, 3H), 4,21 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 8,30 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
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Preparación 32
5-(3-Clorometil-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se añade cloruro de tionilo (0,59 ml, 8,07 mmol) a una solución de 5-(4-fluoro-3-hidroximetil-feniletinil)-nicotinonitrilo (1,85 g, 7,33 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 142). Después de 3 h se añaden 0,2 ml adicionales de cloruro de tionilo y se agita durante 1 h adicional. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el material en bruto mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 85:15 a 75:25 de hexanos:acetato de etilo y seguidamente se eluye con 50:50 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. Se purifica adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice adicional, eluyendo con 90:10 (70:30 de hexanos:diclorometano):acetato de etilo. Se combinan las fracciones limpias de ambas cromatografías y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (1,5 g, 75%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 4,78 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 9,9 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 8,6 Hz, J= 5,1 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 9,00-8,99 (m, 2H); MS (ES): m/z = 271,0 [M+H]^{+}.
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Preparación 33
Alcohol 2-fluoro-5-yodobencílico
Se disuelve 2-fluoro-5-yodobenzaldehído (preparado como se describe en Tet. Lett. 33, 7494, (1992)), (6,54 g, 26,1 mmol) en 4:1 de tetrahidrofurano:metanol (200 ml) y se trata con borohidruro de sodio (1,98 g, 52,3 mmol) y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción, seguidamente se hace una partición entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el aceite en bruto mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 85:15 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (5,8 g, 88%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 10,1, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,6, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H).
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Preparación 34
N-(2-Fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil)-metano-sulfonamida
Se disuelve bromuro de zinc (II) (313 mg, 1,20 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se trata con trietilamina (0,64 ml, 4,80 mmol). Después de 4 minutos se añaden N-(5-bromo-2-fluorobencil)metanosulfonamida (282 mg, 1,00 mmol) (preparada como se describe en la Preparación 35), trimetilsililacetileno (0,30 ml, 2,12 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (58 mg, 0,050 mmol) a la solución rojiza. Se calienta a 60ºC en un tubo sellado durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas con acetato de etilo. Se concentra el filtrado y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (220 mg, 74%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 0,19 (s, 9H), 2,88 (s, 3H), 4,14 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 10,1, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,5, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 6,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 298,1 [M-H]^{-}.
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Preparación 35
N-(5-Bromo-2-fluorobencil)metanosulfonamida
Se disuelve hidrocloruro de 5-bromo-2-fluorobencilamina (500 mg, 2,08 mmol) en diclorometano (8 ml) y diisopropiletilamina (0,90 ml, 5,20 mmol) y se trata con cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml, 2,49 mmol). Después de 4,5 h se diluye con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 0,5 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido, que cristaliza en reposo (573 mg, 98%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,89 (s, 3H), 4,16 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 10,1, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,6 Hz, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H).
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Preparación 36
Éster terc-butílico de ácido (2-Fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil)carbmámico
Se prepara según el procedimiento general indicado en la Preparación 31 usando éster terc-butílico de ácido (5-bromo-2-fluorobencil)-carbámico (0,912 g, 3,00 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 37). Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de una aceite incoloro, que cristaliza en reposo (653 mg, 68%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 0,18 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 4,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H).
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Preparación 37
Éster terc-butílico de ácido (5-bromo-2-fluorobencil)-carbámico
Se disuelve hidrocloruro de 5-bromo-2-fluorobencilamina (1,00 g, 4,16 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) e hidróxido de sodio 0,5 N (10 ml). Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (1,09 g, 4,99 mmol) y se agita la mezcla bifásica durante una noche. Se hace la capa acuosa ácida con solución acuosa saturada de hidrógenosulfato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, que cristaliza en reposo (1,3 g, 100%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,35 (s, 9H), 4,11 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 9,7, 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H).
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Preparación 38
5-(4-Fluoro-3-formiletinil)-nicotinotitrilo
Se combinan 5-trimetilsilaniletiniil-nicotinonitrilo (1,30 g, 11,5 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 3), 2-fluoro-5-yodobenzaldehído (3,45 g, 13,8 mmol (preparado esencialmente como se describe en la publicación Tet. Lett., 33, 7499, (1992)), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (404 mg, 0,575 mmol), yoduro de cobre (I) (219 mg, 1,15 mmol) y trietilamina (22,4 ml, 161 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml). Se enfría la suspensión a -78ºC y se trata con una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio (11,5 ml) en tetrahidrofurano. Después de 10 minutos, se calienta a 60ºC durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas lavando con acetato de etilo. Se purifica el producto en bruto mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 80:20 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco apagado (1,3 g, 45%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,51 (dd, J = 10,5,8,8 Hz, 2H), 7,93 (ddd, J = 8,7, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H); MS (ES): m/z = 251,0 [M-H]^{-}.
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Preparación 39
2-Fluoro-5-yodo-N-metilbenzamida
Se añaden hidrocloruro de metilamina (0,57 g, 8,4 mmol) y trietilamina (2,17 ml, 15,5 mmol) a una solución de cloruro de 2-fluoro-5-yodobenzoilo (2,0 g, 7,0 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. Se calienta a temperatura ambiente y se agita 20 h. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 75:25 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,7 g, 87%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,02-3,07 (m, 3H), 6,48-6,65 (s ancho, 1H), 6,84-6,95 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 1H), 8,38-8,43 (m, 1H).
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Preparación 40
5-Bromo-2-fluorofenilamina
Se añaden 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (19,4 g, 88,2 mmol) y 10 g de hierro de malla fina a una solución de ácido acético (75 ml) y agua (5 ml) y se calienta a 105ºC durante 4 h o hasta que el 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno se consume completamente. Se concentra para suprimir la mayor parte del ácido acético, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las capas de acetato de etilo con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite color ámbar (11,3 g, 67%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 5,39 (s, 2H), 6,57 (ddd, J = 8,6 Hz, J = 4,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92-6,85 (m, 2H).
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Preparación 41
2-Fluoro-5-trimetilsilaniletinil-fenilamina
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 31 usando 5-bromo-2-fluorofenilamina (6,0 g, 31,6 mmol) (preparada como se describe en la Preparación 40), para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro (5,6 g, 85,5%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,20 (s, 9H), 3,73 (s, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H).
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Preparación 42
Éster metíllico de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico
Se calienta una solución de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (20 g, 92 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (52 g, 275 mmol) en metanol (200 ml) a reflujo durante una noche. Se concentra y se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido transparente (19,7 g, 92%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,92 (s, 3H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 8,04 (dd, J=2,6 Hz, J=6,2 Hz, 1H).
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Preparación 43
2-Bromo-1-fluoro-4-yodobenceno
Se añade a 0ºC una solución de nitrito de sodio (2,0 g, 28,9 mmol) en agua (15 ml) a una suspensión de 3-bromo-4-fluorofenilamina (5,0 g, 26,3 mmol) en una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (25 ml) a 0ºC lentamente durante 10 minutos. Se agita la mezcla a 0ºC durante 5 minutos. Se añade esta solución a una solución de yoduro de potasio (4,37 g, 26,3 mmol) en agua (125 ml) a través de una jeringuilla a 0ºC bajo nitrógeno durante 15 minutos. Se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se calienta a temperatura ambiente. Se extrae cuatro veces con diclorometano (100 ml), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 95:5 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,83 g, 74%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 6,82-6,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 1H), 7,83-7,90 (dd, J = 2,1 Hz, J = 6,4 Hz, 1H).
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Preparación 44
2-Fluoro-5-yodobenzamida
Se añade lentamente cloruro de 2-fluoro-5-yodobenzoilo (4,0 g, 14,1 mmol) a una solución 7 N de amoníaco en metanol (20 ml, 141 mmol) enfriada a 0ºC. Se agita a 0ºC durante 45 minutos y seguidamente se calienta a temperatura ambiente y se agita 5 h. Se añade una cantidad adicional de la solución 7 N de amoníaco en metanol (20 ml) a la mezcla de reacción y se agita durante 15 h. Se concentra, se diluye con acetato de etilo (300 ml) y se lava dos veces con agua (30 ml) y dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 60:40 a 40:60 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,45 g, 92%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 6,06-6,32 (s ancho, 1H), 6,47-6,76 (s ancho, 1H), 6,87-6,96 (m, 1H), 7,75-7,84 (m, 1H), 8,40-8,47 (dd, J = 2,4 Hz, 7,3 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 266 [M+H]^{+}.
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Preparación 45
2-Fluoro-5-yodo-N,N-dimetilbenzamida
Se añade una solución 2,0 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (5 ml, 10,1 mmol) a una solución de cloruro de 2-fluoro-5-yodobenzoilo (1,3 g, 4,6 mmol) en diclorometano (20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se lava secuencialmente la mezcla de reacción con un ácido clorhídrico 1 N (50 ml), hidróxido de sodio 1 N (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,3 g, 98%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,94 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 6,84-6,90 (m, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H); MS (APCI): m/z = 293 [M+H]^{+}.
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Preparación 46
1-Fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno
Se añade nitrito de isoamilo (18,6 g, 160 mmol) a una suspensión de 4-fluoro-3-nitrofenilamina (5,0 g, 32 mmol) en diyodometano (150 ml). Se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. Se calienta a 70ºC durante 1 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye con diclorometano (500 ml) y agua (100 ml). Se recoge la parte orgánica, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 80:20 de hexanos:acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,22 g, 14%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,02-7,11 (m, 1H), 7,89-7,97 (m, 1H), 8,32-8,39 (dd, J = 2,2 Hz, 6,9 Hz, 1H).
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Preparación 47
1-Fluoro-4-yodo-2-metoxibenceno
Se disuelve 4-fluoro-3-metoxifenilamina (5,0 g, 35 mmol) en agua (25 ml) y ácido sulfúrico concentrado (8 ml). Se enfría a menos de 0ºC en un baño de hielo/metanol y se añade nitrito de sodio (2,7 g, 39 mmol) gota a gota en una solución en agua (20 ml) y se agita 1 h. Se disuelve yoduro de potasio (9,9 g, 60 mmol) en agua (35 ml) y se añade gota a gota. Se calienta a temperatura ambiente y se agita 18 h. Se extrae con acetato de etilo (300 ml), se lava con agua (200 ml), tiosulfato de sodio acuoso saturado (300 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (300 ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite naranja
(8,8 g, 99%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s, 3H), 6,77-6,87 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H).
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Preparación 48
Éster etílico de ácido (5-bromo-2-fluorobencil)-carbámico
Se añade cloroformiato de etilo (0,24 ml, 2,49 mmol) a una solución de hidrocloruro de 5-bromo-2-fluorobencilamina (500 mg, 2,08 mmol) en diclorometano (8 ml) y diisopropiletilamina (0,90 ml, 5,20 mmol). Después de 3 h se diluye la reacción con dietil-éter y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de una aceite incoloro (0,527 g, 92%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,96 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,16 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=9,7, 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,64 (t, J=5,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 49
Éster etílico de ácido (2-fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil)-carbámico
Se prepara según el procedimiento general indicado en la Preparación 31 usando éster etílico de ácido (5-bromo-2-fluorobencil)-carbámico (0,912 g, 3,00 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 48). Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 90:10 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (390 mg, 89%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 0,18 (s, 9H), 1,12 (t, J=7,3 Hz, 3H), 3,96 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,15 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=9,9, 9,0 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,62 (t, J=6,2 Hz, 1H).
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Preparación 50
5-(3-Clorometilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en la Preparación 32 usando 5-(3-hidroximetilfeniletinil)-nicotinonitrilo (0,360 g, 1,54 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 197). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 90:10 a 70:30 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (318 mg, 82%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 4,77 (s, 2H), 7,45 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,66-7,65 (m, 1H), 8,54 (t, J=2,0 Hz, 1H), 9,00 (d, J=2,6 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 51
5-Vinilnicotinonitrilo
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,460 g, 0,66 mmol) y tributil-vinil-estannano (7,2 ml, 24,6 mmol) a una solución de 5-bromonicotinonitrilo (3,0 g, 16,4 mmol) en tolueno (50 ml) y se agita a 110ºC durante 150 minutos. Se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo y se separan las capas. Se lava la capa orgánica dos veces con una solución acuosa saturada de fluoruro de potasio y una vez con agua. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 70%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 5,54 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 17,5 y 11,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 131,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 1 3-Metil-5-feniletinilpiridina
Se añaden fenilacetileno (0,460 ml, 4,2 mmol), yoduro de cobre (I) (0,072 g, 0,38 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,133 g, 0,19 mmol) a una solución de 3-bromo-5-metilpiridina (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 1) (0,654 g, 3,8 mmol) en trietilamina desgasificada (20 ml) y se agita bajo nitrógeno a 80ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 80:20 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (0,398 g, 54%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3 H), 7,39-7,35 (m, 3 H), 7,56-7,52 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H); ^{13}C RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 18,6, 86,4, 92,8, 120,3, 123,9, 128,8, 129,1, 132,1, 133,1, 139,4, 149,4, 149,6; MS (ES): m/z = 194,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 3-metil-5-feniletinilpiridina
Se añade una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,6 ml) a una solución de 3-metil-5-feniletinilpiridina (0,398 g, 2,06 mmol) (preparada esencialmente como se describe en el Ejemplo 1) en dietil-éter (2 ml). Se concentra la mezcla de reacción y se tritura el sólido resultante con hexanos y dietil-éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,477 mg, 100%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,61 (s, 3 H), 7,43-7,41 (m, 3 H), 7,57-7,55 (m, 2 H), 8,26 (s ancho,1 H), 8,62 (s ancho,1 H), 8,69 (s ancho,1 H); ^{13}C RMN (300 M Hz, CDCl3) \delta 19,5, 82,1, 98,5, 120,9, 124,6, 129,1, 130,7, 132,6, 138,6, 140,3, 140,9, 147,9; MS (ES): m/z = 194,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 3 3-Feniletinilpiridina
Se añaden fenilacetileno (0.175 ml, 1,6 mmol), yoduro de cobre (I) (0,028 g, 0,15 mmol) y dicloruro de bis(trefenilfosfino)paladio (II) (0,051 g, 0,07 mmol) a una solución de 3-bromopiridina (0,140 ml, 1,45 mmol) en trietilamina desgasificada (6 ml) y se agita bajo nitrógeno a 80ºC durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:diclorometano, para proporcionar el compuesto del título (91,1 mg, 35%).
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\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (s ancho,1 H), 7,33-7,39 (m, 3 H), 7,52-7,57 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,61 (s ancho,1 H), 8,83 (s ancho,1 H); MS (ES): m/z = 180 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 4 1-Oxi-5-feniletinilnicotinonitrilo
Se añade peróxido de bis(trimetilsililo) (3 ml, 15 mmol) a una suspensión de 5-feniletinilnicotinonitrilo (2,04 g, 10 mml) y ácido per-rénico al 65-70% (8,5 \mul, 0,05 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se añade diclorometano (1,5 ml) y sse agita durante 8 h adicionales. Se diluye con hexanos (30 ml) y se recoge un sólido. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de diclorometano:acetato de etilo y se recristaliza en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (910 mg, 41%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,41 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,33 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,43 (m, 3 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 144,7, 140,7, 132,4, 130,6, 130,2, 129,1, 125,1, 121,1, 113,9, 113,2, 97,7, 81,8; MS (ES): m/z = 221 [M+H]+.
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Ejemplo 5 5-Feniletinilpiridino-3-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo secado en estufa bajo nitrógeno se introduce una solución de N-metoxi-N-metil-5-fenietinilnicotinamida (2,00 g, 7,51 mmol) (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 2) en tolueno anhidro (20 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (18 ml, 18 mmol) gota a gota durante 30 minutos y se agita durante 30 minutos adicionales. Se añade rápidamente metanol (15 ml) y se calienta a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (tartrato de potasio-sodio) y se agita vigorosamente durante aproximadamente 30 minutos. Tras dejar en reposo, se separa la capa orgánica, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 de hexanos:acetato de etilo, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,2 g, 77%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,41 (m, 3H), 7,55-7,58 (m, 2H), 8,26-8,27 (m, 1H), 8,98 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz, 2H), 10,13 (s, 1H); LC-MS (ES): m/z = 208 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6 Hidrocloruro de 5-feniletinilpiridino-3-carbarldehído
Se disuelve 5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 5) (0,19 g, 0,70 mmol) en etanol (2,0 ml) y se añaden secuencialmente carbonato de potasio (0,48 g, 3,5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,39 g, 5,6 mmol). Se calienta a reflujo durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía de fase inversa (columna ISCO-130® C-18), usando un gradiente lineal de 0% a 100% durante 40 minutos y una fase móvil de agua (ácido trifluoroacético al 0,05% y acetonitrilo) para obtener la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título.
Se disuelve la sal de ácido trifluoroacético anterior del compuesto del compuesto del título en dietil-éter con suficiente diclorometano para obtener una solución homogénea y se añade una solución 1 N de ácido clorhídrico (0,5 ml, 1,1 eq. respecto a sal de ácido trifluoroacético) en dietil-éter. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h y se filtra para proporcionar el compuesto del título, después de secar, en forma de un sólido (0,12 g, 65%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,46-7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,99 (s, 2H); LC-MS (ES): m/z = 223 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{14}H_{10}N_{2}O-HCl: C, 64,99; H, 4,28; N, 10,82, encontrado C, 65,17; H, 4,40; N, 10,79.
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Ejemplo 7 Hidrocloruro de O-metiloxima de (E)-5-feniletinil-piridino-3-carbaldehído
Se disuelve 5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído (0,20 g, 0,97 mmol) (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 5), en etanol (2,0 ml) y se añaden secuencialmente carbonato de potasio (0,67 g, 4,8 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina (0,64 g, 5,6 mmol). Se calienta a reflujo durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal de 90:10 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite incoloro así como una cantidad menor del Ejemplo 86.
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Se disuelve la base libre anterior del compuesto del título en dietil-éter y se añade una solución 1 N de ácido clorhídrico en dietil-éter (0,9 ml, 1,1 eq. respecto a base libre). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h y se filtra para proporcionar el compuesto del título, después de secar bajo alto vacío durante una noche, en forma de un sólido (0,22 g, 84%).
1H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4): 4,06 (s, 3H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H); LC-MS (ES): m/z = 237 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 8 Hidrocloruro de éster metílico de ácido (E)-3-(5-feniletinilpiridin-3-il)acrílico
Se disuelven 5-feniletinil-piridino-3-carbaldehído (0,20 g, 0,97 mmol) (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 5) y (trifenilfosforoanilida)acetato de metilo (0,36 g, 1,1 mmol) en diclorometano (3,0 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal de 90:10 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo, para obtener una base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se disuelve la base libre anterior del compuesto del título en dietil-éter y se añade una solución 1 N de ácido clorhídrico en dietil-éter (0,92 ml, 1.1 eq. respecto a base libre). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,25 g, 86%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,83 (s, 3H), 6,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,45-7,47 (m, 3H); 7,63-7,65 (m, 2H); 7,80 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,06 (s, 1H); LC-MS (ES): m/z = 264 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 9 3-Bromo-5-feniletinil-piridina
Se añade fenilacetileno (1,11 ml, 10,10 mmol) gota a gota a una mezcla de 3,5-dibromopiridina (2,05 g, 8,65 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (300 mg, 0,427 mmol) y yoduro de cobre (I) (160 mg, 0,840 mmol) en trietilamina (8,50 ml, 69,98 mmol) y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 90:10 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (710 mg, 32%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,43 (m, 3H), 7,57-7,59 (m, 2H), 8,00 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,70 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 258,0 (99%), 260,0 (100%) [M+H]^{+}; HRMS calc. para C_{13}H_{9}BrN 257,9918. Encontrado 257,9921.
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Ejemplo 10 5-(2-Clorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (63,2 mg, 0,090 mmol), yoduro de cobre (I) (34,3 mg, 0,180 mmol) y 5-etinilnicotinonitrilo (242 mg, 1,89 mmol) (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 4) a una solución de 1-cloro-2-yodobenceno (0,22 ml, 1,77 mmol) en trietilamina (3,60 ml, 25,8 mmol) y se calienta a 70ºC en un tubo sellado durante 1,5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 80:20 (90:10 de hexanos:acetato de etilo):diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Se purifica adicionalmente el compuesto del título recristalizando en ciclohexano (20 ml) para proporcionar un sólido blanco (95 mg, 22%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,86 (s ancho, 1H), 9,00 (s ancho, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{8}ClN_{2} 239,0376, encontrado 239,0384; Anal. calc. para C_{14}H_{7}ClN_{2}: C, 70,45; H, 2,96; N, 11,74, encontrado: C, 70,01; H, 3,02; N, 11,23.
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Ejemplo 11 5-(3-Clorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se combinan 5-trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo (3,00 g, 15,0 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 3), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (526 mg, 0,750 mmol), yoduro de cobre (I) (286 mg, 1,50 mmol) y 3-cloroyodobenceno (2,24 ml, 18,0 mmol) en trietilamina (29,3 ml, 210 mmol). Se enfría la mezcla a -78ºC y se añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (15,3 ml, 15,3 mmol). Después de 5 minutos se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 72 h. Se filtra la reacción a través de tierra de diatomeas y se lava con acetato de etilo. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 70:30 (90:10 de hexanos:acetato de etilo):diclorometano. Se purifica adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano, seguidamente 90:10 de diclorometano:acetato de etilo. Se disuelve el materia cromatografiado (2,91 g) en ciclohexano (120 ml) a 80ºC y se enfría a temperatura ambiente. Se recoge el material recristalizado a través de filtración a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (2,58 g, 72%).
1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,49 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,69 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,57 (t, J=2,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,04 (d, J=2,2 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{8}ClN_{2} 239,0376, encontrado 239,0376; Anal. calc. para C_{14}H_{7}ClN_{2}0\cdot0,1H_{2}0: C, 70,45; H, 2,96; N, 11,74, encontrado: C, 69,85; H, 2,92; N, 11,36.
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Ejemplo 12 5-(2-Fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 10 usando 1-fluoro-2-yodobenceno (0,22 ml, 1,89 mmol) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 12%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,16-7,24 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,58 (dt, J = 7,0,1,8 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{8}FN_{2} 223,0671, encontrado 223,0695; Anal. calc. para C_{14}H_{7}FN_{2}: C, 75,67; H, 3,18; N, 12,60, encontrado: C, 75,45; H, 3,32; N, 12,53.
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Ejemplo 13 5-(3-Fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se añaden cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (390 mg, 0,56 mmol), yoduro de cobre (I) (211 mg, 1,11 mmol) y 5-etinilnicotinonitrilo (1,50 g, 11,7 mmol) (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 4) a una solución de 1-fluoro-3-yodobenceno (1,31 ml, 11,1 mmol) en trietilamina (21,6 ml, 155 mmol) y se calienta a 80ºC en un tubo sellado durante 1,5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se lava con una solución acuosa saturada al 50% de bicarbonato de sodio. Se vuelve a extraer la capa acuosa tres veces con diclorometano y dos veces con acetato de etilo hasta que la capa acuosa ya no es una emulsión. Se combinan todas las capas orgánicas y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se filtra a través de tierra de diatomeas y seguidamente se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 80:20 (90:10 de hexanos:acetato de etilo):diclorometano. Se purifica adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y seguidamente 95:5 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (1,8 g, 71%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,14-7,19 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,86 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{8}FN_{2} 223,0671, encontrado 223,0691; Anal. calc. para C_{14}H_{7}FN_{2}\cdot0, 1H_{2}0: C,75,06; H,3,24; N,12,51, encontrado: C,74,85; H,3,21; N,12,20.
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Ejemplo 14 5(4-Fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 11 usando 1-fluoro-4-yodobenceno (4,39 ml, 19,8 mmol) para proporcionar el compuesto del título (2,44 g, 66%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,11-7,16 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 2H), 8,09 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{8}FN_{2} 223,0671, encontrado 223,0669. Anal. calc. para C_{14}H_{7}FN_{2}: C, 75,67; H,3,18; N,12,60. Encontrado: C, 75,61; H, 3,21; N, 12,51.
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Ejemplo 15 (E)-5-Estirilnicotinonitrilo
Se añaden tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (125 mg, 0,136 mmol) y tri-o-tolilfosfina (86 mg, 0,273 mmol) a una solución de trietilamina (0,77 ml, 5,46 mmol), 5-bromonicotinonitrilo (500 mg, 2,73 mmol) y estireno (0,48 ml, 4,1 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) bajo una atmósfera inerte y se agita a 100ºC durante 3,5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se añade agua y se extrae tres veces con dietil-éter. Se combinan las capas orgánicas, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (190 mg, 34%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,07 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,56-7,52 (m, 2H); 7,44-7,32 (m, 3H); 7,23 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 151,2; 150,3; 135,7; 135,5; 133,7; 133,5; 129,1; 128,9; 126,9; 122,3; 116,5; 110,1; MS (ES): m/z = 207 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 16 5-(3,4-Dimetilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se combinan 4-yodo-o-xileno (0,362 g, 1,561 mmol), dicloruro de bis(trefenilfosfino)paladio (II) (55 mg, 0,078 mmol) y yoduro de cobre (I) (30 mg, 0,156 mmol) en trietilamina (0,653 ml, 4,683 mmol) y se agita bajo nitrógeno durante 5 minutos a 80ºC. Se añade una solución de 5-etinilnicotinonitrilo (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 4) (200 mg, 1,561 mmol) en acetonitrilo anhidro (2,50 ml) y se agita bajo nitrógeno durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con dietil-éter. Se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 50:50 de diclorometano)acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (225 mg, 62%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 1H); LC-MS (ES): m/z = 233 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 17 5-(3,5-Dimetilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 16 usando 5-yodo-m-xileno (246 mg, 1,061 mmol). Se purifica mediante cromatografía fe gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 60:40 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (60 mg, 24%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,35 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 8,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z = 233 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 18 5-(2,4-Dimetilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 16 usando 4-yodo-m-xileno (362 mg, 1,561 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 60:40 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color castaño (247 mg, 68%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,39 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,84 (s ancho, 1H), 8,95 (s ancho, 1H); LC-MS (ES): m/z = 233 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 19 5-(2,5-Dimeetilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 16 usando 2-yodo-p-xileno (362 mg, 1,561 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 60:40 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco apagado (183 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,83 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 1H); LC-MS (ES): m/z = 233 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 20 5-(2-Cianofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 10 usando 2-yodobenzonitrilo (0,45 g, 2,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 8%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (dt, J = 1,7, 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,80 (m, 3H), 8,18 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H). HRMS Calc. para C_{15}H_{8}N_{3} 230,0718. Encontrado 230,0730; Anal. calc. para C_{15}H_{7}N_{3}: C, 78,59; H, 3,08; N, 18,33. Encontrado: C, 78,33; H, 3,12; N, 18,09.
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Ejemplo 21 5-(3-Cianofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 3-yodobenzonitrilo (0,45 g, 2,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 31%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (dt, J = 0,7 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 1,3 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 1,3 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,87-7,88 (m, 1H), 8,12 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{15}H_{8}N_{3} 230,0718. Encontrado 230,0739.
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Ejemplo 22 5-(4-Cianofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 4-yodobenzonitrilo (0,45 g, 2,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 44%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,74-7,67 (m 4H), 8,13 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); HRMS Calc. para C_{15}H_{8}N_{3} 230,0718. Encontrado 230,0754; Anal. calc. para C_{15}H_{7}N_{3}: C, 78,59; H, 3,08; N, 18,33. Encontrado: C, 78,09; H, 3,05; N, 17,97.
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Ejemplo 23 5-(2-Metoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 2-yodoanisol (0,46 g, 2,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 9%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,97 (s, 3H), 7,0 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 1,3 Hz, 7,6 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,81 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{15}H_{11}N_{2}O 235,0871. Encontrado 235,0868.
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Ejemplo 24 5-(3-Metoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 3-yodoanisol (0,46 g, 2,0 mmol) para preparar el compuesto del título (38 mg, 8%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s, 3H), 7,01 (ddd, J = 1,0 Hz, 2,6 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,10-7,11 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{15}H_{11}N_{2}O 235,0871. Encontrado 235,0848.
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Ejemplo 25 5-(4-Metoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 4-yodoanisol (0,46 g, 2,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 10%).
\newpage
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,51-7,55 (m, 2H), 8,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{15}H_{11}N_{2}O 235,0871. Encontrado 235,0890; Anal. calc. para C_{15}H_{10}N_{2}O: C, 76,91; H, 4,30; N, 11,96. Encontrado: C, 76,67; H, 4,39; N, 11,83.
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Ejemplo 26 3-Piridin-3-iletinil-benzonitrilo
Se añade trietilamina (5 ml) a una mezcla en agitación de 3-yodopiridina (1,03 g, 5,03 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (176 mg, 0,252 mmol)., yoduro de cobre (I) (96 mg, 0,503 mmol) y 3-trimetilsilaniletinilbenzonitrilo (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 5) (1,0 g, 5,03 mmol) a -78ºC. Después de aproximadamente 3 minutos, se añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (5,03 ml, 5,03 mmol) en una parte, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción a través de papel de filtro estriado y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava secuencialmente con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, una solución saturada de cloruro de sodio acuoso, se seca (sulfato de sodio), se filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 40:60 de acetato de etilo:hexano, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 40:60 de ace-
tato de etilo:diclorometano), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (730 mg, 71%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (s ancho, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 8,60-9,10 (m ancho, 2 H); LC-MS (ES): m/z = 205 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 27 Hidrocloruro de 3-piridin-3-iletinil-benzonitrilo
Se hace burbujear gas de cloruro de hidrógeno anhidro a través de una solución de 3-piridin-3-ietinil-benzonitrilo (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 26) (730 mg, 3,58 mmol) en dietil-éter anhidro (160 ml) a 0ºC durante aproximadamente 2 minutos y se concentra. Se tritura el sólido con dietil-éter, se filtra y se lava con dietil-éter para proporcionar el compuesto del título, después de secar bajo vacío, en forma de un sólido color castaño (789 mg, 92%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s ancho, 1H), 7,97 (dd, J = 1,4 Hz, 8,2 Hz, 2H), 8,15-8,16 (m, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,70-9,3 (m ancho, 2H); LC-MS (ES): m/z = 205 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 28 3-Yodo-5-feniletinilpiridina
Se calienta una mezcla de 3-bromo-5-feniletinilpiridina (5,71 g, 22,12 mmol) (preparada esencialmente como se describe en el Ejemplo 9), yoduro de cobre (I) (211 mg, 1,1 mmol), yoduro de sodio (6,63 g, 44,24 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,24 ml, 2,21 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a 110ºC durante 60 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca (sulfato de sodio). Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 15:1 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (5,45 g, 81%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,40 (m, 3 H), 7,49-7,56 (m, 2 H), 8,15 (dd, J = 2,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (ES): m/z = 306 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 29 3-Cloro-5-feniletinilpiridina
En un tubo Schlenk bajo presión reducida se introduce argón con cloruro de bis(acetonitrio)paladio (II) (5 mg), 2-diciclohexilfosfinodifenilo (21 mg), carbonato de cesio (1,69 g, 5,2 mmol) y 3,5-dicloropiridina (0,3 g, 2 mmol) en acetonitrilo y se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos (Angew. Chem. Int. Ed. 42, 5993-5996 (2003)). Se añade fenilacetileno (0,285 ml, 2,6 mmol) y se agita a 95ºC durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua y dietil-éter y se separan las fases. Se lava la capa orgánica con agua, se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 de hexanos:diclorometano para obtener el compuesto del título (68 mg, 16%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,39 (m, 3 H), 7,53-7,56 (m, 2 H), 7,80 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 84,9, 94,3, 121,9, 122,4, 128,9, 129,6, 132,0, 132,2, 138,3, 147,9, 150,2; MS (ES): m/z = 316,3, 318,4 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 30 3-Metoxi-5-feniletinilpiridina
Se añaden fenilacetileno (0,180 ml, 1,6 mmol), yoduro de cobre (I) (0,029 g, 0,15 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,053 g, 0,08 mmol) a una solución de 3-bromo-5-metoxipiridina (0,282 g, 1,5 mmol) en trietilamina desgasificada (8 ml) y se calienta a 80ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 a 0:100 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tíotulo (0,206 g, 66%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,86 (s, 3 H), 7,44-7,47 (m, 3 H), 7,56-7,60 (m, 3 H), 8,85 (s ancho,1 H); MS (ES): m/z = 210 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 31 3-Hidroxi-5-feniletinilpiridina
Se añade tribromuro de boro (1 ml, 1 mmol) gota a gota a una solución de 3-metoxi-5-feniletinilpiridina (preparada como se describe en el Ejemplo 30) (0,073 g, 0,35 mmol) en diclorometano (0,7 ml) a -78ºC y se agita durante 15 minutos. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se agita durante 10 minutos para proporcionar una solución bifásica. Se separa la capa orgánica y se lava secuencialmente con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (0,003 g, 4%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,41-7,47 (m, 4 H), 7,56-7,59 (m, 3 H), 8,13 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H); MS (ES): m/z = 196,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 32 3-Fluoro-5-feniletinilpiridina
Se añaden fenilacetileno (0,180 ml, 1,6 mmol), yoduro de cobre (I) (0,015 g, 0,08 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,027 g, 0,04 mmol) y trietilamina (0,85 ml, 6 mmol) a una solución de éster 5-fluoro-piridin-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 6), (0,367 g, 1,5 mmol) en acetato de etilo desgasificado (1,5 ml) y se calienta a 60ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto del título (0,192 g, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,38 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H), 7,51-7,56 (m, 2 H), 8,44 (s ancho,1 H), 8,59 (s ancho,1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 85,0, 94,1, 122,4, 125,2, 125,4, 128,9, 129,5, 132,2, 137,4, 137,7, 148,5; MS (ES): m/z = 198,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 33 3-Trifluorometil-5-feniletinilpiridina
En un tubo sellado bajo presión positiva de argón se introduce cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) (18 mg, 0,07 mmol), 2-diciclohexilfosfino-difenilo (73 mg, 0,21 mmol), carbonato de cesio (0,557 g, 1,71 mmol) y 3-cloro-5-trifluofometil-piridina (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 7) (0,12 g, 0,66 mmol) en acetonitrilo y se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos (Angew. Chem. Int. Ed. 42, 5993-5996 (2003)). Se añade fenilacetileno (0,1 ml, 0,86 mmol) y se agita a 100ºC durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se lava dos veces con acetato de etilo. Se combinan las capas de acetato de etilo, se seca (sulfato de sodio) y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 50:50 de hexanos:diclorometano, para obtener el compuesto del título (30 mg, 10%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,27-7,41 (m, 3 H), 7,54-7,59 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 84,7, 94,9, 121,2, 121,7, 122,2, 125,3, 126,8 (q), 128,9, 129,7, 132,2, 135,7, 145,4, 155,4; GC-MS (EI) m/z = 247,1 [M].
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Ejemplo 34 5-(4-Clorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 10 usando 1-cloro-3-yodobenceno (440 mg, 1,85 mmol) para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 36%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,43 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 2H), 8,10 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{8}ClN_{2} 239,0376. Encontrado 239,0378. Anal. calc. para C_{14}H_{7}ClN_{2}\cdot0,2H_{2}O: C, 69,40; H, 3,08; N, 11,56. Encontrado: C, 69,37; H, 3,10; N, 11,41.
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Ejemplo 35 5-(2-Metilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 2-yodotolueno (510 mg, 2,34 mmol) para proporcionar el compuesto del título (143,4 mg, 16%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,55 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,54 (d, J=7,92 Hz, 1H), 8,09 (t, J=1,98 Hz, 1H), 8,83 (d, J=1,98 Hz, 1H), 8,95 (d, J=1,65 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 219 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 36 5-(3-Metilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 3-yodotolueno (510 mg, 2,34 mmol) para proporcionar el compuesto del título (191,1 mg, 37%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 4H), 8,07-8,08 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); MS (ES): m/z = 219 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 37 5-(4-Metilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 4-yodotolueno (0,51 g, 2,34 mmol) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 10%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,43 (s, 3H), 7,2-7,5 (m, 4H), 8,06-8,07 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); MS (ES): m/z = 219 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 38 Hidrocloruro de 3-(3-clorofeniletinil)piridina
Se añaden trietilamina (0,55 ml, 3,92 mmol), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,098 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (35 mg, 0,049 mmol) a una solución de 3-yodopiridina (200 mg, 0,97 mmol) y 1-cloro-3-etinilbenceno (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 12) (133,7 mg, 0,98 mmol) en acetato de etilo (1 ml). Se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h, se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y diclorometano y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:diclorometano. Se trata con una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (202 mg, 83%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,51 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,86 (s ancho, 1H), 9,13 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 214 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 39 Hidrocloruro de 3-(3-fluorofeniletinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 38 usando 1-fluoro-3-etinilbenceno (0,13 ml, 0,98 mmol) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,32 (m, 1H), 7,45 (d ancho, J = 9,7 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,03 (s ancho, 1H), 8,59 (d ancho, J = 8, 1 Hz, 1H), 8,91 (s ancho, 1H), 9,16 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z =198 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 40 Hidrocloruro de 3-(3-metoxifeniletinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 38 usando 1-metoxi-3-etinilbenceno (0,12 ml, 0,98 mmol) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 83%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 3,84 (s, 3H), 7,07 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,23 (s ancho, 1H), 7,37 (t, J = 8,07 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,07 Hz, 6,06 Hz, 1H), 8,73 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H), 8,84 (s ancho, 1H), 9,11 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 210 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 41 Hidrocloruro de 3-(3-metilfeniletinil)piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 38 usando 1-metil-3-etinilbenceno (169,9 mg, 1,46 mmol) para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 51%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 3,27 (s, 3H), 7,26 (s ancho,2H), 7,37 (s ancho, 1H), 7,41 (s ancho, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 8,67 (s ancho, 1H), 8,79 (s ancho, 1H), 9,04 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 194 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 42 3-Cloro-5-(3-metoxifeniletinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 38 usando 1-metoxi-3-etinilbenceno (0,67 ml, 5,27 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,320 g, 33%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 8,5 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, lH), 7,77 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H); MS (ES): 77Z/z = 244 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 43 3-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se añade carbonato de cesio (6,59 g, 20,25 mmol) a una mezcla desgasificada de 3,5-dicloropiridina (1 g, 6,75 mmol), 3-etinilbenzonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 8), (1,29 g, 10,12 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (X-PHOS) (96,3 mg, 0,202 mmol) y cloruro de bis(acetonitrilo)-paladio (II) (17,5 mg, 0,068 mmol). Se agita a 110ºC en un tubo sellado durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente. Se inactiva con agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 19%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,7 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 7,7 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 239 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 44 3-Bromo-5-(3-clorofeniletinil)-piridina
Se añaden trietilamina (2,38 ml, 16,88 mmol), yoduro de cobre (I) (80,4 mg, 0,422 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (148 mg, 0,211 mmol) a una solución de 3,5-dibromopiridina (1 g, 4,23 mmol) y 1-cloro-3-etinilbenceno (preparado como se describe en la Preparación 12) (574 mg, 4,22 mmol) en acetato de etilo (4,22 ml). Se agita bajo nitrógeno a 50ºC durante 18 h. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de síli-
ce, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (571 mg, 46%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (t, J = 7,26 Hz, 1H), 7,33 (d ancho, J = 7,26 Hz, 1H), 7,38 (d ancho, J = 7,26 Hz, 1H), 7,49 (s ancho, 1H), 7,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 292 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 45 3-Bromo-5-m-toliletinilpiridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 44 usando 2-metil-3-etinilbenceno (0,55 ml, 4,24 mmol) para proporcionar el compuesto del título (740 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 3H), 7,20 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (s ancho, 1H), 7,37 (s ancho, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 8,60 (s ancho, 1H), 8,65 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 272 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 46 5-(3-Trifluorometilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se añaden trietilamina (1,93 ml, 13,64 mmol), yoduro de cobre (I) (37,3 mg, 0,190 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (120 mg, 0,170 mmol) a una solución de 5-bromonicotinonitrilo (624 mg, 3,41 mmol) y 1-etinil-3-tirfluorometilbenceno (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 13), (580 mg, 3,41 mmol) en acetato de etilo (3 ml). Se agita en un tubo sellado a 50ºC durante 18 h, e concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 43):
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,08 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H); ^{13}C RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 83,90, 92,48, 108,99, 114,71, 119,56, 121,49, 125,10, 127,63, 128,19, 130,09, 130,53, 133,87, 140,19, 149,96, 154,08.
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Ejemplo 47 3-(5-Fluoropiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se añaden trietilamina (0,79 ml, 5,64 mmol), yoduro de cobre (I) (15,43 mg, 0,08 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (49,48 mg, 0,07 mmol) a una solución de éster 5-fluoropiridin-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (preparado como se describe en la Preparación 6) (345 mg, 1,41 mmol) y 3-etinilbenzonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 8) (230 mg, 1,41 mmol) en acetato de etilo (2 ml). se agita en un tubo sellado a 70ºC durante 18 h. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (109 mg, 35%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,56-7,48 (m, 2H), 7,66 (dt, J = 7,3 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 7,3 Hzj 1,4 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,47 (s ancho, 1H), 8,59 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 223 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 48 Hidrocloruro de 3-(3-trifluorometilfeniletinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 46 usando 3-yodopiridina (361 mg, 1,76 mmol). Se trata la base libre resultante con cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (265,5 mg, 94%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,68 (t, J = 7,3, 1H), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 8,14 (s ancho, 1H), 8,77 (s ancho, 1H), 8,89 (s ancho, 1H), 9,17 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 248 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 49 Hidrocloruro de 3-cloro-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 43 usando 1-etinil-3-trifluorometilbenceno (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 13) (300 mg, 1,76 mmol). Se trata la base libre resultante con cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (104 mg, 19%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,63 (br t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (s ancho, 1H), 8,46 (s ancho, 1H), 8,83 (s ancho, 1H), 8,89 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 282 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 50 3-(3,4-Difluorofeniletinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 46 usando 3-yodopiridina (445 mg, 2,17 mmol) y 4-etinil-1,2-difluorobenceno (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 14) (300 mg, 2,17 mmol) para proporcionar el compuesto del título (87,6 mg, 21%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,42-7,34 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 9,14 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 216 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 51 Hidrocloruro de 3-fluoro-5-(3-trifluorometilfenil-etinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 47 usando 1-etinil-3-trifluorometilbenceno (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 13) (51,3 mg, 0,302 mmol). Se trata la base libre resultante con cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 22%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,64 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (s ancho, 1H), 8,08 (d ancho, J= 8,8 Hz, 1H), 8,66 (s ancho, 1H), 8,73 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 266 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 52 Hidrocloruro de 3-metil-5-(3-trifluorometilfenil-etinil)-piridina
Se añaden carbonato de cesio (267 mg, 0,82 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (95 mg, 0,082 mmol) a una solución de 3-bromo-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina (preparada esencialmente como se describe en el Ejemplo 55) (265 mg, 0,82 mmol) y trimetilboroxina (0,03 ml, 0,20 mmol) en 1,4-dioxano acuoso al 10%. Se agita a 80ºC durante 16 h. Se inactiva con ácido clorhídrico acuoso al 10%, se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se seca (sulfato de magnesio), se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:acetato de etilo. Se trata la base libre resultante con una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (56,1 mg, 30%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,60 (s, 3H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,62 (s ancho, 1H), 8,73 (br s 1H), 8,95 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 262 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 53 3-(5-Metilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 52 usando 3-(5-bromopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo (445 mg, 2,17 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 56) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 28%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,39 (s, 3H), 7,60 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,93 (s ancho, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 8,52 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 219 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 54 3-(3,4-Difluorofeniletinil)-5-metilpiridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 52 usando 3-bromo-5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridina (363 mg, 1,24 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 100), para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 28%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 2H), 7,62 (s ancho, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 8,56 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 230 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 55 3-Bromo-5-(3-trifluorometilfeniletinil)-piridina
Se añaden trietilamina (6,2 ml, 44 mmol), yoduro de cobre (I) (120,3 mg, 1,10 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (386 gm, 0,55 mmol) a una solución de 3-bromo-5-etinilpiridina (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 23) (2,0 g, 11 mmol) y 1-yodo-3-trifluorometilbenceno (1,53 ml, 11 mmol) en acetato de etilo (12 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (2,1 g, 61%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,98 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 326 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 56 3-(5-Bromopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se combinan 3-yodobenzonitrilo (884 mg, 3,86 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino)-paladio (II) (0,135 g, 0,193 mmol), yoduro de cobre (I) (74 mg, 0,386 mmol), trietilamina (7,5 ml, 54,0 mmol) y (trimetilsilil)acetileno (0,57 ml, 4,05 mmol). Se calienta a 80ºC durante 3 h. Se enfría a -78ºC y se trata con dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (135 mg, 0,193 mmol), yoduro de cobre (I) (74 mg, 0,386 mmol), una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (3,93 ml, 3,93 mmol) y 3,5-dibromopiridina. Después de 5 minutos se retira el baño de enfriamiento y se calienta a 80ºC durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la reacción con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 85:15 a 80:20 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (382 mg, 35%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,68 (s, 2H); MS (ES): m/z = 283,0, 285,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 57 3-Bromo-5-(3-metoxifeniletinil)-piridina
Se combinan 3-yodoanisol (0,50 ml, 4,2 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (147 mg, 0,21 mmol), yoduro de cobre (I) (80 mg, 0,42 mmol) en trietilamina (8,2 ml, 59 mmol) y se añade (trimetilsilil)acetileno (0,62 ml, 4,4 mmol). Se calienta a 80ºC en un tubo sellado durante 3 h. Se enfría a -78ºC y se trata con dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) adicional (147 mg, 0,21 mmol) y yoduro de cobre (I) (80 mg, 0,42 mmol) seguido de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (4,3 ml, 4,2 mmol) y 3,5-dibromopiridina (1,1 g, 4,6 mmol). Después de 5 minutos se retira el baño de enfriamiento y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se calienta a 80ºC en un tubo sellado durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 80:15:5 de hexanos:diclorometano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (544 mg, 44%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,83 (s, 3H), 6,95 (ddd, J = 8,3,2,7,0,8 Hz, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{11}BrNO 288,0024. Encontrado 288,0046; Anal. calc. para C_{14}H_{10}BrNO: C, 58,36; H, 3,50; N, 4,86. Encontrado: C, 58,21; H, 3,69; N, 4,76.
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Ejemplo 58 5-(3,4-Difluorofeniletinil)-niconinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 10 usando 3,4-difluoroyodobenceno (0,25 ml, 2,05 mmol). Se purifica el material en bruto mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 85:15 de hexanos:acetato de etilo y seguidamente se purifica adicionalmente en sílice C-18, eluyendo con 60:40 a 20:80 (solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético):(solución al 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo). Se concentran las fracciones deseadas, se hace una partición del residuo entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (265 mg, 56%).
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^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,23-7,17 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 10,5, 7,5, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). HRMS Calc. para C_{14}H_{7}F_{2}N_{2} 241,0577. Encontrado 241,0602; Anal. calc. para C_{14}H_{6}F_{2}N_{2}: C, 70,00; H, 2,52; N, 11,66. Encontrado: C, 70,22; H, 2,65; N, 11,43.
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Ejemplo 59 5-(3,5-Difluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 10 usando 3,5-difluoroyodobenceno (0,24 ml, 2,05 mmol). Se purifica el material en bruto mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 85:15 de hexanos:acetato de etilo y seguidamente se purifica adicionalmente en sílice C-18, eluyendo con 60:40 a 20:8 (solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético):(solución al 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo). Se concentran las fracciones deseadas, se hace una partición del residuo entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (79 gm, 17%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,45-7,35 (m, 3H), 8,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{7}F_{2}N_{2} 241,0577. Encontrado 241,0587; Anal. calc. para C_{14}H_{6}F_{2}N_{2}: C, 70,00; H, 2,52; N, 11,66. Encontrado: C, 69,08; H, 2,80; N, 11,07.
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Ejemplo 60 5-(3,4,5-Trifluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 10 usando 3,4,5-difluorobromobenceno (0,24 ml, 2,05 mmol). Se purifica usando sílice C-18, eluyendo con 60:40 a 20:80 (solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético):(solución al 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo). Se concentran las fracciones deseadas, se hace una partición del residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 14%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,20-7,13 (m, 2H), 8,04 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{6}F_{3}N_{2} 259,0483. Encontrado 259,0482; Anal. calc. para C_{14}H_{5}F_{3}N_{2}: C, 65,12; H, 1,95; N, 10,85. Encontrado: C, 64,78; H, 2,06; N, 10,72.
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Ejemplo 61 3-(5-Metoxipiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 10 usando 3-yodobenzonitrilo (681 mg, 3,0 mmol) y 3-etinil-5-metoxipiridina de la Preparación 10 (415 mg, 3,1 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h para proporcionar el compuesto del título (564 mg, 68%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,87 (s, 3 H), 7,30 (dd, J= 1,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,0 y 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 8,0 y 1,5 Hz, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 1,5 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z = 235,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 62 (E)-5-[2-(3-Bromofenil)-vinil]-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (10 mg, 0,04 mmol), tri-o-tolil-fosfina (27 mg, 0,09 mmol) y 1-bromo-3-vinilbenceno (0,570 ml, 4,37 mmol) a 120ºC durante 18 h para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 5%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,69 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 8,07 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J= 2,1 Hz, 1H), LC-MS (ES): m/z = 285,0, 287,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 63 (E)-5-[2-(3-Cianofenil)-vinil]-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (0,009 g, 0,04 mmol), tri-o-tolil-fosfina (0,024 g, 0,08 mmol), yoduro de cobre (I) (0,004 g, 0,02 mmol), 3-yodobenzonitrilo (0,9 g, 3,93 mmol) y 5-vinilnicotinonitrilo (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 51) (0,715 g, 5,5 mmol) a 110ºC durante 5 h. Se añade dietil-éter y se lava con agua tres veces. Se filtra la capa orgánica y se concentra para proporcionar el compuesto del título (0,530 g, 59%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,11 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d ancho, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (d ancho, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (s ancho, 1H), 8,10 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H); LC-MS (ES): = 232,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 64 (E)-5-[2-(3-Clorofenil)-vinil]-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (7 mg, 0,03 mmol), tri-o-tolil-fosfina (20 mg, 0,07 mmol) y 1-cloro-3-vinilbenceno (0,340 ml, 2,68 mmol) a 120ºC durante 58 h para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 14%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,76 (s ancho, 1H), 8,90 (s ancho, 1H); LC-MS (ES): m/z = 241,0, 243,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 65 (E)-5-[2-(2-Clorofenil-vinil]-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 15 usando el complejo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (67 mg, 0,08 mmol) y 1-cloro-2-venilbenceno (0,315 ml, 2,46 mmol) durante 20 h para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 5%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 1H); LC-MS (ES): m/z = 241,1, 243,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 66 3-(4-Fluorofeniletinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 10 usando 3-yodopiridina (153 mg, 0,75 mmol) y 1-etinil-4-fluorobenceno (100 mg, 0,83 mmol) para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 40%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (tt, J = 6,6 y 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8 y 5,0 Hz, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,79 (dt, J= 7,7 y 1,7 Hz, 1H), 8,55 (dd, J= 2,9 Hz, 1H), 8,75 (d, J= 5,1 y 1,5 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z = 198,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 67 3-(4-Fluorofeniletinil)-5-metilpiridina
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 10 usando 3-bromo-5-metilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 1) (196 mg, 1,14 mmol) y 1-etinil-4-fluorobenceno (150 mg, 1,25 mmol) para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 25%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,39 (s, 1H), 7,05 (tt, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,67 (s ancho, 1H); LC-MS (ES): m/z = 212,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 68 5-(3-Nitrofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 10 usando 5-bromonicotinonitrilo (400 mg, 2,19 mmol) y 1-etinil-3-nitrobenceno (preparado como se describe en la Preparación 11) (644 mg, 4,38 mmol) para proporcionar el compuesto del título (118 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,87 (s, 3 H), 7,31 (dd, J= 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 1,5 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z = 278,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 69 3-Metoxi-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en la Preparación 10 usando 1-yodo-3-trifluorometilbenceno (0,430 ml, 3,0 mmol) y 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 10) (415 mg, 3,1 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h para proporcionar el compuesto del título (541 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,87 (s, 3 H), 7,31 (dd, J= 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 1,5 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z = 278,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 70 (E)-5-[2-(4-Fluorofenil)-vinil]-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (10 mg, 0,04 mmol), tri-o-tolil-fosfina (24 mg, 0,08 mmol), yoduro de cobre (I) (2 mg, 0,01 mmol) y 1-fluoro-4-vinilbenceno (0,480 ml, 4,0 mmol) a 120ºC durante 27 h para proporcionar el compuesto del título (101 mg, 23%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 6,96 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,50-7,54 (m, 2H), 8,06 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J= 2,2 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z =
225,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 71 5-(3-Aminofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 30 usando 3-etinilanilina (1,0 g, 8,5 mmol) y 5-bromonicotinonitrilo (1,56 g, 8,54 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,7 g, 38%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 6,64 (ddd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,70 (td, J = 7,6 dz,1,3 Hz, 1 H), 6,74 (t, J =1,8 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=7,7 Hz, lH), 8,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 220 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 72 5-(3-Cloro-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se agitan 5-trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo (300 mg, 1,5 mmol) (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 3), 2-cloro-1-fluoro-4-yodobenceno (390 mg, 1,5 mmol) dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (50 mg, 0,08 mmol) y yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,15 mmol) en trietilamina (15 ml) bajo nitrógeno y se enfría a -78ºC. Se añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (1,5 ml) en tetrahidrofurano y se calienta a temperatura ambiente y seguidamente se calienta a 70ºC hasta que se completa mediante cromatografía de capa fina. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo y seguidamente se recristaliza en hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 31%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H); HRMS calc. para C_{14}H_{7}ClFN_{2} 257,0282. Encontrado 257,0266; Anal. Calc. para C_{14}H_{6}ClFN_{2}: C, 65,52; H, 2,37; N, 10,91. Encontrado: C, 65,59; H, 2,48; N, 10,67.
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Ejemplo 73 5-(3-Hidroxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 10 usando 3-yodofenol (0,69 g, 3,0 mmol) y 5-etinilnicotinonitrilo (0,4 g, 3,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 17%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 6,84 (ddd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 7,6 Hz, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,51 (t, J=2,2 Hz, 1H), 8,97 (t, J=1,8 Hz, 2H), 9,76 (s, 1H); MS (ES): m/z = 219 [M-H]^{+}.
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Ejemplo 74 5-(3-Acetilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 72 usando 3'-yodoacetofenona (1,29 g, 5,24 mmol) y 5-trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo (1,0 g, 5,0 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 3), para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 49%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,65 (s, 3H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,6 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (td, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H). MS (ES): m/z = 247 [M+H]^{+}; HRMS calc. para C_{16}H_{11}N_{2}O 247,0871. Encontrado 247,0860; Anal. Calc. para C_{16}H_{10}N_{2}O: C, 78,04; H, 4,09; N, 11,38. Encontrado: C, 77,77; H, 4,13; N, 11,29.
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Ejemplo 75 5-(5-Cloro-2-metoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimieno general indicado en el Ejemplo 72 usando 4-cloro-2-yodo-1-metoxibenceno (510 mg, 1,9 mmol) y 5-trimetilsilanil-etinilnicotinonitrilo (350 mg, 1,75 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 3) para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 53%).
H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s, 3H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); HRMS calc. para C_{15}H_{10}ClN_{2}O 269,0482. Encontrado 269,0471.
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Ejemplo 76 5-(3-Cloro-4-metoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 72 usando 2-cloro-4-yodo-1-metoxibenceno (520 mg, 19 mmol) y 5-trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo (350 mg, 1,75 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 3) para proporcionar el compuesto del título (820 mg, 47%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,92 (s, 3H), 6,91 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=8,8,2,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,01 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,76 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,86 (d, 1H, J=2,2 Hz); HRMS calc. para C_{15}H_{10}ClN_{2}O 269,0482. Encontrado 269,0471.
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Ejemplo 77 5-(3-Hidroxi-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se añade cloruro de bis(fenilnitrilo)paladio (II) (115 mg, 0,3 mmol) a una suspensión de yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1 ml) bajo nitrógeno y se agita durante 10 minutos. Se añaden secuencialmente 5-etinil-nicotinonitrilo (1,28 g, 10 mmol) (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 15) (2,37 g, 10 mmol) y tri-terc-butilfosfina (121 mg, 0,6 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y dietilamina (2,1 ml, 12 mmol) a la mezcla de reacción y se calienta a 60ºC durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con dietil-éter, se agita durante 10 minutos y se filtra a través de tierra de diatomeas. Se lava el filtrado secuencialmente c on agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de magnesio), se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 35:100 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 42%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,03 (m, 1H), 7,13 (dd, J = \delta Hz, 2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 11 Hz, 8 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H); LC-MS (ES): m/z 239,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 78 5-(4-Fluoro-3-metoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se disuelve 5-(3-hidroxi-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 77), (150 mg, 0,63 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) y se añaden secuencialmente yodometano (59 \mul, 0,95 mmol) y carbonato de potasio (174 mg, 1,26 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 12 h, se diluye con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se lava secuencialmente la capa orgánica con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 30:70 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 44%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,92 (s, 3H), 7,13-7,05 (m, 3H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z = 253 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 79 5-(4-Fluoro-3-etoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 78 usando bromoetano (104 mg, 71 \mul, 0,95 mmol) para proporcionar el compuesto del título (71 mg, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,13-7,05 (m, 3H), 8,04 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=1,8 Hz, lH), 8,90 (d, J=1,8 Hz, 1H), LC-MS (ES): m/z = 267 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 80 5-(4-Fluoro-3-isopropoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 78 usando 2-yodopropano (214 mg, 125 \mul, 1,26 mmol) para proporcionar el compuesto del título (138 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 4,57 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 7,17-7,04 (m, 3H), 8,04 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), MS (ES): m/z = 281,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 81 5-(3-Isopropilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 77 usando 1-bromo-3-isopropilbenceno (199 mg, 1,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (191 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,27 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 2,93 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 7,42-7,27 (m, 4H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z = 247 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 82 5-(3-Etilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 77 usando 1-bromo-3-etilbenceno (185 mg, 1,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 22%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,67 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 7,39-7,42 (m, 4H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), LC-MS (ES): m/z = 233 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 83 3-(4-Fluorofeniletinil)-5-yodonitrilo
Se añade una solución 2 M de cloruro de isopropil-magnesio en tetrahidrofurano (81 ml, 161,7 mmol) a una solución de 3-bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 24) (40,5 g, 147 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agita durante 1 h, se añade una solución de yodo (41 g, 161,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) y se agita durante 16 h adicionales. Se añade agua (200 ml) a la mezcla de reacción, se diluye con dietil-éter (400 ml) y se separan las capas. Se lava secuencialmente la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio (150 ml), agua (200 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 15:1 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (25,4 g, 53%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,9 Hz, 1H), LC-MS (ES): m/z = 324 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 84 1-(5-Feniletinilpiridin-3-il)-etanona
Se añade bromuro de metil-magnesio (1,25 ml, 3,7 mmol) gota a gota a 0ºC a una solución de N-metoxi-N-metil-5-feniletinilnicotinamida (preparada esencialmente como se describe en la Preparación 2) (1,0 g, 3,76 mmol). Se deja la mezcla calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye con acetato de etilo y cloruro de amonio saturado, se seca (sulfato de magnesio), se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:90 a 30:70 de tetrahidrofurano:hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,70 g, 84%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,66 (s, 3H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 8,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), MS (ES): m/z = 222 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 85 Hidrocloruro de O-metiloxima de 1-(5-feniletinil-piridin-3-il)-etanona
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 6 usando hidrocloruro de metoxilamina (700 mg, 8,4 mmol), 1-(5-feniletinilpiridin-3-il)-etanona (preparada como se describe en el Ejemplo 84), (230 mg, 1,05 mmol) y carbonato de potasio (720 mg, 5,24 mmol) para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 38%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,22 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,63-7,57 (m, 2H), 8,23 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 251 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 86 O-Metiloxima de (Z)-5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído
Isómero menor aislado a partir de la mezcla de reacción del Ejemplo 7.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 4,05 (s, 3H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,60-7,52 (m, 2H), 8,48 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J-1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 237 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 87 3-Bromo-5-(3-fluorofeniletinil)-piridina
Se añade 1-etinil-3-fluorobenceno (250 mg, 2,11 mmol) a una mezcla de 3,5-dibromopiridina (500 mg, 2,11 mmol) en trietilamina (4 ml) que contiene dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (28 mg, 0,04 mmol) y yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,08 mmol) y se calienta a 70ºC durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de amonio y se separan las capas resultantes. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0,5% de etanol en 50:50 de diclorometano:hexanos para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 28%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,29 (m, 1H), 7,54-7,41 (m, 3H), 8,31 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75-8,72 (m, 2H); MS (ES): m/z = 277 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 88 O-metiloxima de (E)-5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído
Preparada esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo 7, pero aislada como la base libre.
^{1}H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 8,68 (dd, 2H, J = 11,0, 1,8 Hz), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), MS (ES): m/z = 237 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 89 5-(3-Fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 5 usando una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1,2 ml, 1,20 mmol), 5-(3-fluorofeniletinil)-N-metoxi-N-metilnicotinamida (preparada como se describe en la Preparación 18) (170 mg, 0,60 mmol) para proporcionar el compuesto del título (86 mg, 64%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,16-7,07 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,08-8,90 (m, 2H), 10,13 (s, 1H); MS (ES): m/z = 226 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 90 3-(5-Formilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se añade una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (220 mg, 2,12 mmol) a una solución a -20ºC de 3-(5-bromopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo (preparado esencialmente como se describe en la preparación 19) (300 mg, 1,06 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agita durante 1 h. Se añade N,N-dimetilformamida (150 mg, 2,12 mmol) en una parte, se calienta a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 60:40 de tetrahidrofurano:hexanos para proporcionar el compuesto del título (92 mg, 37%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,50,(m, 1H), 7,68 (dt, J = 4,6 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 4,7,2,6 Hz, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 8,28 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,14 (s, , 1H); MS (ES): m/z = 233 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 91 5-(3-Metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 90 usando una solución 1 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2,98 ml, 2,98 mmol), 3-bromo-5-(3-metoxifeniletinil)-piridina (preparada como se describe en la Preparación 20) (430 mg, 1,49 mmol) para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 82%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,84 (s, 3H), 6,96 (ddd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,16 (dt, J = 4,4 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H); MS (ES): m/z = 238 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 92 O-metiloxima de 5-(3-Fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se calienta una mezcla de 5-(3-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído (preparado esencialmente como se desribe en el Ejemplo 89) (90 mg, 0,38 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina (160 mg, 3,02 mmol) y carbonato de potasio (260 mg, 1,89 mmol) en etanol a 80ºC durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente, se filtran los sólidos y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 5:45:45 de acetato de etilo:cloroformo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45 mg, 47%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 4,02 (s, 3H), 7,13-7,05 (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 18,5 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 255 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 93 3-[5-(Metoxiiminometil)-piridin-3-iletinil]-benzonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 6 usando hidrocloruro de metoxilamina (2,88 g, 34,45 mmol), carbonato de potasio (2,97 g, 21,53 mmol) y 3-(5-formilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo (1,00 g, 4,31 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 90), para proporcionar el compuesto del título (0,84 g, 75%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 4,02 (s, 3H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 4,6 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 4,6 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 14,1 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 263 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 94 O-metiloxima de (E)-5-(3-metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 6 usando 5-(3-metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído (preparado esencialmente como se describe en el EJMEPLO 91) (290 mg, 1,22 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina (520 mg, 9,78 mmol). Los isómeros E/Z se separaron durante la purificación para proporcionar el compuesto del título (254 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,78 (s, 3H) 3,93 (s, 3H), 7,05-7,00 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,78 (dd, J = 3,1 Hz, 2,2 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 267 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 95 O-metiloxima de (Z)-5-(3-metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Componente menor (isómero Z) aislado de la mezcla de reacción del Ejemplo 94.
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,84 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,94 (ddd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 8,43 (s, 1H); MS (ES): m/z = 267 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 96 Hidrocloruro de 3-bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina
Se añade cloruro de hidrógeno 1 M en dietil-éter (1,1 eq) a 3-bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina, de la Preparación 24, en dietil-éter y se agita durante 2 h. Se filtra y se seca el sólido recogido bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,11-7,05 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 14,1 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 276 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 97 Hidrocloruro de O-metiloxima de 5-(4-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 6 usando 5-(4-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 99) (150 mg, 0,64 mmol), hidrocloruro de metoxilamina (430 mg, 5,15 mmol) y carbonato de potasio para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 64%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,93 (s, 3H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 2H), 8,16 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 5,1 Hz, 2,0 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 255 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 98 Hidrocloruro de oxima de 5-(4-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6 usando 5-(4-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído (150 mg, 0,64 mmol) (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 99), hidrocloruro de hidroxilamina (360 mg, 5,15 mmol) y carbonato de potasio (440 mg, 3,22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 50%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (dd, J= 5,3 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 11,70 (s, 1H); MS (ES): m/z = 241 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 99 5-(4-Fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 90, usando una solución 2 M de cloruro de isopropil-magnesio en tetrahidrofurano (2,99 ml, 5,98 mmol), 3-bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina (1,50 g, 5,43 mmol) (preparada esencialmente como se describe en el Ejemplo 96) y N,N-dimetilformamida anhidra (1,99 g, 27,16 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,29 g, 24%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,12-7,06 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 8,26 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H); MS (ES): m/z = 226 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 100 3-Bromo-5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridina
Se prepara de una manera similar a la descrita en la Preparación 17 usando una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (8,3 ml, 8,33 mmol), 3,4-difluoroyodobenceno (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 22) (2,00 g, 8,33 mmol), 3-bromo-5-[(trimetilsilanil)-etinil]-piridina (2,12 g, 8,33 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (120 mg, 0,17 mmol) y yoduro de cobre (I) (63 mg, 0,33 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,9 g, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,59-7,45 (m, 2H), 7,74 (ddd, J = 11,2 Hz, 7,7 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 2,2 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 295 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 101 5-(3,4-Diflouorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se añade una solución 2,5 M de butil-litio en hexanos (3,18 ml, 7,96 mmol) a tolueno anhidro (11 ml) a -78ºC. Se deja que la temperatura interna retorne a -78ºC, seguidamente se añade 3-bromo-5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridina (1,56 g, 5,30 mmol) (preparada esencialmente como se describe en el Ejemplo 100), se disuelve en tolueno anhidro (11 ml) a una velocidad tal que se mantenga la temperatura de la reacción por debajo de -60ºC. Se agita durante 5 minutos, se añade N,N-dimetilformamida (0,47 g, 6,37 mmol) gota a gota a una velocidad tal que se mantenga la temperatura de la reacción por debajo de -60ºC. Se agita durante 20 minutos, se calienta a 0ºC y se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Se agita durante 5 minutos y se separan las capas. Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 30:70 de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,780 g, 61%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (dt, J = 9,2 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 10,5 Hz, 7,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H); MS (ES): ? n/z = 244 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 102 Hidrocloruro de O-metiloxima de 5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6 usando 5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 101) (0,28 g, 1,15 mmol), hidrocloruro de metoxilamina (0,77 g, 9,21 mmol) y carbonato de potasio (0,80 g, 5,76 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 80%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,93 (s, 3H), 7,58-7,45 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 11,2 Hz, 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), \delta 32 (s, 1H), 8,78 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 273 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 103 Hidrocloruro de oxima de 5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
Se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6 usando 5-(3,4-difluorofeniletinil)ñpiridino-3-carbaldehído (0,28 g, 1,15 mmol) (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 101), hidrocloruro de hidroxilamina (0,64 g, 9,21 mmol) y carbonato de potasio (0,80 g, 5,76 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,120 g, 35%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,58-7,45 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 11,2 Hz, 7,7 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ES): m/z = 259 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 104 3-(4-Fluorofeniletinil)-5-metoxipiridina
Se disuelve 3-bromo-5-metoxipiridina (1,0 g, 5,35 mmol) en diisopropilamina (17 ml) y tolueno (10 ml) bajo nitrógeno. Se añade tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0,200 g, 0,16 mmol). Se calienta a 60ºC y se añade 1-etinil-4-fluorobenceno (642 mg, 5,25 mmol) y yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,11 mmol). Después de 20 h, se concentra y se purifica usando cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 30:70 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título (720 mg, 60%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s, 3H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,29-7,30 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): n/z = 228 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 105 3-(4-Fluoro-3-metilfeniletinil)-5-metoxipiridina
Se disuelve 3-bromo-5-metoxipiridina (1,0 g, 5,35 mmol) en diisopropilamina (17 ml) y tolueno (10 ml) bajo nitrógeno. Se añade tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0,200 g, 0,16 mmol). Se calienta a 60ºC y se añade 4-etinil-1-fluoro-2-metilbenceno (717 mg, 5,35 mmol) y yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,11 mmol). Después de 20 h se añade 4-etinil-1-fluoro-2-metilbenceno adicional (100 mg, 0,75 mmol) y se calienta a 60ºC durante 5 h. Se concentra y se purifica usando cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 30:70 a 40:60 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título (660 mg, 51%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,28 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 242 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 106 3-(4-Fluoro-3-trifluorometilfeniletinil)-5-metoxipiridina
Se disuelve 1-fluoro-4-yodo-2-trifmlurometilbenceno (813 mg, 2,8 mmol) en trietilamina (6 ml). Se añade 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la Preparación 10) (400 mg, 3,0 mmol) seguido de dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,100 g, 0,14 mmol) y yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol). Se calienta a 70ºC durante 16 h, se concentra y se purifica usando cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 90:10 de cloruro de metileno:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (820 mg, 99%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 296 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 107 3-(5-Aminopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se añade ácido trifluoroacético (1 ml, 13,3 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido [5-(3-cianofeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico (preparado como se describe en el Ejemplo 125) (315 mg, 0,99 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agita durante 4 h. Se añada carbonato de potasio sólido a la mezcla de reacción hasta que se hace básica (pH = 8) y seguidamente agua para proporcionar una solución bifásica. Se separan las capas, se introduce la capa acuosa en un cartucho separador de fases ISOLUTE® y se lava el cartucho con diclorometano (3 x 15 ml). Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 25:75 a 0:100 con diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,79 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 2,8,1,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 7,9,1,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,9,1,4 Hz, 1H), 7,80 (m, 7,79-7,80, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,4 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 220 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 108 3-Cloro-5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridina
Se añade cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (49 mg, 0,07 mmol), yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,15 mmol) y 3-cloro-5-etinilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 27) (200 gm, 1,5 mmol) a una solución de 1,2-difluoro-4-yodobenceno (420 mg, 1,7 mmol) en trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) y se calienta a 60ºC durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50:50 a 100:0 de diclorometano:hexanos, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 85:15 de hexanos):acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (320 mg, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,14-7,23 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,76-7,82 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51-8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59-8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), MS (APCI): m/z = 250 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 109 3-Cloro-5-(4-fluoro-3-metilfeniletinil)-piridina
Se añaden 4-etinil-1-fluoro-2-metilbenceno (0,56 g, 4,21 mmol), trietilamina (2,2 ml, 15 mmol), yoduro de cobre (I) (36 mg, 0,19 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (110 mg, 0,15 mmol) a una solución de éster 5-cloropiridin-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (preparado como se describe en la Preparación 25) (1,0 g, 3,8 mmol) en acetato de etilo (5 ml) bajo nitrógeno. Se calienta a 70ºC durante 16 h y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano al 100%, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice eluyendo con 50:50 a 60:40 de diclorometano:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (410 mg, 44%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,29 (s, 3H), 6,96-7,04 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,76-7,79 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,49-8,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59-8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 246 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 110 2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se añade dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (77 mg, 0,11 mmol), yoduro de cobre (I) (44 mg, 0,23 mmol) y 3-etinill-5-metoxipiridina (300 mg, 2,3 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 10) a una solución de 2-fluoro-5-yodobenzonitrilo (670 mg, 2,7 mmol) en trietilamina (3,4 ml, 34 mmol) y se calienta a 60ºC durante 2,75 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 80:20 de diclorometano/acetato de etilo seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 a 60:40 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (510 mg, 90%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,72-7,84 (m, 2H), 8,29-8,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,34-8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 253 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 111 2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenilamina
Se añade dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,41 g, 6,26 mmol) a una suspensión de 3-(4-fluoro-3-nitrofeniletinil)-5-metiloxipiridina (preparada como se describe en el Ejemplo 116) (190 g, 0,69 mmol) en etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (17 ml) bajo nitrógeno y se calienta a 70ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción, se añade una solución acuosa al 50% de hidróxido de potasio (100 ml) y se extrae con dietil-éter (2 x 100 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Se purifica adicionalmente el compuesto del título mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100% de diclorometano a 20:80 de acetato de etilo:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blando (143 mg, 86%).
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^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,78 (s ancho,2H), 3,87 (s, 3H), 6,80-7,06 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 243 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 112 3-Cloro-5-(4-fluoro-3-trifluorometilfeniletinil)-piridina
Se añaden secuencialmente 3-cloro-5-etinilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 27), (300 gm, 2,2 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (69 mg, 0,10 mmol) y yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,198 mmol) a una solución de 1-fluoro-4-yodo-2-trifluorometilbenceno (575 mg, 1,98 mmol) en trietilamina (4 ml) bajo nitrógeno. Se calienta a 70ºC durante 2,5 y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 20:80 usando acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (520 mg, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,19-7,23 (m, 1H), 7,67-7,74 (m, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI) m/z = 300 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 113 3-Cloro-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina
Se añaden 4-fluorofenilacetileno (1,0 g, 8,35 mmol), trietilamina (4 ml, 30 mmol), yoduro de cobre (I) (76 mg, 0,40 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (140 mg, 0,20 mmol) a una solución de éster 5-cloropiridin-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (preparado como se describe en la Preparación 25) en acetato de etilo (1,95 g, 7,5 mmol) (7 ml) bajo nitrógeno y se calienta a 60ºC durante 12 h. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,12 g, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,04-7,11 (m, 2H), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,79-7,80 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 232 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 114 3-(3,4-Difluorofeniletinil)-5-metoxipiridina
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (110 mg, 0,15 mmol), yoduro de cobre (I) (57 mg, 0,30 mmol) y 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la Preparación 10) (400 mg, 3,0 mmol) a una solución de 1,2-difluoro-4-yodobenceno (0,43 ml, 3,6 mmol) en trietilamina (6,3 ml, 45,0 mmol) y se calienta a 60ºC durante 20 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 65:35 de hexanos:acetato de etilo, seguido se una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blando (690 g, 94%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H), 7,11-7,21 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 8,27-8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,34-8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), MS (APCI): m/z = 246 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 115 3-(3-Cloro-4-fluorofeniletinil)-5-metoxipiridina
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (110 mg, 0,15 mmol), yoduro de cobre (I) (57 gm, 0,30 mmol) y 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la Preparación 10) (400 mg, 3,0 mmol) a una solución d 2-cloro-1-fluoro-4-yodobenceno (0,46 ml, 3,6 mmol) en trietilamina (6,3 ml, 45,0 mmol) y se calienta a 60ºC durante 5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo, seguida de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 67:33 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (730 mg, 93%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s, 3H), 7,11-7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 8,27-8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34-8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 262 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 116 3-(4-Fluoro-3-nitrofeniletinil)-5-metoxipiridina
Se añaden secuencialmente 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la Preparación 10) (400 mg, 3,0 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,100 g, 0,14 mmol) y yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol) a una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (616 mg, 2,8 mmol) en trietilamina (6 ml) y se calienta durante 2 h a 60ºC. Se añade 3-etinil-5-metoxipiridina adicional (100 mg, 0,75 mmol) y se continúa calentando durante 1 h. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 30:70 a 40:60 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (330 mg, 43%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,90 (s, 3H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,56-7,81 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 7,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 8,32 (s ancho, 1H), 8,39 (s ancho, 1H), MS (APCI): m/z = 273 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 117 5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-fluoro-N-metilbenzamida
Se añade hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiamida (128 mg, 0,66 mmol) a una solución de ácido 5-(5-ciano'iridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 120) (158 mg, 0,59 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (87 mg, 0,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita durante 5 minutos hasta formar un gel. Se añade N,N-dimetilformamida adicional (4 ml) para hacer posible la agitación de la mezcla de reacción y se agita durante 0,5 h. Se hace burbujear gas amoníaco anhidro a través de la mezcla de reacción durante 1-2 minutos y seguidamente se agita durante 15 minutos adicionales. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20:80 de acetato de etilo:diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (66 mg, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,37-7,42 (m, 1H), 7,70-7,87 (m, 4H), 8,56 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 266,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 118 5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-fluoro-N-metilbenzamida
Se añade hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (120 gm, 0,62 mmol) a una mezcla de metilamina (19 mg, 310 \mul de una solución madre 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,62 mmol), ácido 5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 120) (150 mg, 0,567 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (76 mg, 0,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita durante 2 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20:80 de acetato de etilo:diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (107 mg, 68%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,05 (dd, J = 1,3 Hz, J = 4,6 Hz, 3H), 6,73 (s ancho, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), 8,05-8,06 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 2,2 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 280,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 119 5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
Se añade hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiamida (120 mg, 0,62 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de diemtilamina (51 mg, 0,62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (108 \mul, 0,62 mmol), ácido 5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico (preparado como se describe en el EJMPLO 120) (150 mg, 0,56 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (76 mg, 0,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita durante 2 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se extraen las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 30:70 a 50:50 con acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (104 mg, 63%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,96 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,13 (t, J=8,8 Hz, lH), 7,55-7,61 (m, 2H), 8,03-8,04 (m, 1H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 294,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 120 Ácido 5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico
Se añade hidróxido de litio a una solución de éster metílico de ácido 5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico (preparado como se describe en el Ejemplo 121) (890 mg, 3,18 mmol) en 3:1 de tetrahidrofurano:agua (50 ml) y se agita durante 1 h. Se diluye la mezcla de reacción con dietil-éter y agua y se separan las capas. Se ajusta el pH de la capa acuosa a aproximadamente pH = 2 mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado y seguidamente se extrae el mismo tres veces con dietil-éter y tres veces con acetato de etilo. Se extraen las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se recristaliza el residuo resultante usando acetato de etilo y metanol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (658 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,41-7,46 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,58-8,59 (m, 1H), 9,02-9,04 (m, 2H), 13,6 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 267,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 121 Éster metílico de ácido 5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico
Se añaden secuencialmente tri-terc-butilfosfina (88 mg, 0,437 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1 ml), diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,74 mmol), éster metílico de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (preparado como se describe en la Preparación 42) (1,69 g, 7,28 mmol) y una solución de 5-etinilnicotinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 4) (0,93 g, 7,28 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (4 ml) a una mezcla en agitación de dicloro(benzonitrilo)paladio (II) (84 mg, 0,218 mmol) y yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,146 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. Se agita durante 2 h y se concentra. Se purifica el residuo dos veces mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:90 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,9 g, 44%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,06 (dd, J = 2,7 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 8,74 (s ancho,lH), 8,84 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 280,9 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 122 Éster etílico de ácido [5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridin-3-il]-carbámico
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 158 usando hidrocloruro de 5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridin-3-ilamina (184 mg, 0,55 mmol) (preparada esencialmente como se describe en el Ejemplo 155) para proporcionar el compuesto del título (84,9 mg, 46%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,27 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,73 (s ancho, 1H), 7,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 8,45 (dd, J = 11 Hz, 2,2 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 335 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 123 Éster etílico de ácido [5-(3-cianofeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 158 usando 3-(5-aminopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo (169 mg, 0,77 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 107) para proporcionar el compuesto del título (28,9 mg, 13%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,41 (d ancho, J = 1,4 Hz, 1H), 8,41 (d ancho, J = 2,2 Hz, 1H), 10,08 (s ancho, 1H,NH); MS (ES): m/z = 292 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 124 3-(5-Trifluorometilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 43 usando 3-cloro-5-trifluorometilpiridina (365 mg, 2,02 mmol) (preparada como se describe en la Preparación 7) para proporcionar el compuesto del título (12,7 mg, 2%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,34 (s ancho, 1H), 8,88 (d ancho, J = 1,5 Hz, 1H), 8,98 (d ancho, J = 1,5 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 273 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 125 Éster terc-butílico de ácido [5-(3-cianofeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 154 usando 3-(5-bromopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo (510 mg, 1,80 mml) (preparado como se describe en el Ejemplo 55) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 3%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,49 (s, 9H), 7,66 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,14 (s ancho,2H), 8,38 (d ancho, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (d ancho, J = 2,2 Hz, 1H), 9,83 (s ancho, 1H, NH); MS (ES): m/z = 320 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 126 Éster metílico de ácido [5-(3-triluorometilfenil-etinil)-3-il]-carbámico
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 158 usando hidrocloruro de 5-(3-trifluorometilfeniletinil)-piridin-3-ilamina (preparada como se describe en el Ejemplo 155) (151 mg, 0,45 mol) y cloroformiato de metilo (0,03 ml, 0,45 mmol) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 49%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 3,79 (s, 3H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s ancho, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 320 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 127 5-(3-Trifluorometoxifeniletinil)-nicotinonitrilo
Se añaden trietilamina (1,73 ml, 12,28 mmol), yoduro de cobre (I) (34,0 mg, 0,180 mol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (107,7 mg, 0,150 mmol) a una solución de 5-bromonicotinonitrilo (562,2 mg, 3,07 mmol) y y-etinil-3-trifluorometoxibenceno (preparado como se describe en la Preparación 28) (571,4 mg, 3,07 mmol) en acetato de etilo (3 ml). Se agita en un tubo sellado a 50ºC durante 18 h, se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 15%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,38 (d ancho, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,60 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 289 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 128 3-Metilsulfanil-5-feniletinilpiridina
Se añade una solución 2 M de cloruro de isopropil-magnesio en tetrahidrofurano (0,96 ml, 1,94 mmol) a una solución de 3-bromo-5-feniletinilpiridina (preparada como se describe en el Ejemplo 9) (500 mg, 1,94 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden trietilamina (0,27 ml, 1,94 mmol) y sulfuro de dimetilo (0,175 ml, 1,94 mmol). se agita durante 2 h adicionales, se diluye con agua, se extrae con diclorometano, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (10,1 mg, 2,3%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,56 (s ancho,3H), 7,40 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,83 (s ancho, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,42 (m, 1H); MS (ES): m/z = 226 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 129 3-Meanosulfinil-5-feniletinilpiridina
Se añade ácido clorobencenocarboperoxoico (27,61 mg, 0,16 mmol) a una solución enfriada de 3-metilsulfanil-5-feniletinil-piridina (preparada como se describe en el Ejemplo 128) (35,3 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Se agita durante 2 h y seguidamente se inactiva con una solución acuosa al 5% de tiosulfito de sodio. Se diluye con diclorometano y se separan las capas. Se extrae secuencialmente la capa orgánica con una solución acuosa al 5% de tiosulfito de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título 10,3 mg, 27%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,80 (s, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 8,16 (s ancho, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,82 (m, 1H); MS (ES): m/z = 242 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 130 3-Metanosulfonil-5-feniletinilpiridina
Se añade ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (79,2 mg, 0,46 mmol) a una solución de 3-metilsulfanil-5-feniletinil-piridina (preparada como se describe en el Ejemplo 128) (34,4 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0ºC, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se diluye con una solución acuosa al 5% de tiosulfito de sodio y diclorometano. Después de separar las capas, se lava secuencialmente la capa orgánica con una solución acuosa al 5% de tiosulfito de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (24,8 mg, 64%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,10 (s, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 8,29 (s ancho, 1H), 8,93 (s ancho, 1H), 9,01 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 258 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 131 Hidrocloruro de 3-(3-clorofeniletinil)-5-metilsulfanilpiridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 128 usando 3-bromo-5-(3-clorofeniletinil)-piridina (preparada como se describe en el Ejemplo 44) (475 mg, 1,63 mmol) para proporcionar la base libre del compuesto del título que se trata con cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (91 mg, 19%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,76 (s, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 8,49 (d ancho, J = 8,07 Hz, 1H), 8,72 (s ancho, 1H), 8,79 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 260 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 132 3-Metilsulfanil-5-m-toliletinilpiridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 128 usando 3-bromo-5-m-toliletinilpiridina (preparada como se describe en el Ejemplo 45) (550 mg, 2,00 mmol) para proporcionarl el compuesto del título (300 mg, 63%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,36 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 7,23 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (s ancho, 1H), 7,81 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 240 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 133 Hidrocloruro de 3-(3-metoxifeniletinil)-5-metilsulfanil-piridina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 128 usando 3-bromo-5-(3-metoxifeniletinil)-piridina (preparada como se describe en la Preparación 20) (660 mg, 2,30 mmol) para proporcionar la base libre del compuesto del título que se trata con una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 8%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,66 (s ancho, 1H), 8,74 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 256 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 134 3-(5-Metilsulfanilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
Se añaden yoduro de cobre (I) (20,0 mg, 0,18 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (64,2 mg, 0,092 mmol) y trietilamina (1,03 ml, 7,32 mmol) a una solución de 3-bromo-5-metilsulfanilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 29) (375 mg, 1,83 mmol) y 3-etinilbenzonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 8) (465 mg, 3,66 mmol) en acetato de etilo (3 ml) y se agita a 90ºC durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (187 mg, 41%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,57 (s, 3H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,95 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 251 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 135 3-(3-Bromo-4-fluorofeniletinil)-5-clorpiridina
Se añade dicloruro de bis(trefienilfosfino)paladio (II) (77 mg, 0,11 mmol), yoduro de cobre (I) (42 mg, 0,22 mmol) y 3-cloro-5-etinilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 27) (300 mg, 2,2 mmol) a una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-yodobenceno (preparada como se describe en la Preparación 43) (0,78 g, 2,6 mmol) en trietilamina (3,3 ml, 33 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 24 h y seguidamente se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 de diclorometano:hexanos a 100:0 de diclorometano:hexanos a 95:5 de diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 90:10 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (560 mg, 82%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,09-7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,73-7,82 (m, 2H), 8,52-8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59-8,63 (d, J= 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 310 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 136 5-(5-Cloropiridin-3-ietinil)-2-fluorobenzamida
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (51 mg, 0,07 mmol), yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,15 mmol) y 3-cloro-5-etinilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 27) (250 mg, 1,82 mmol) a una solución de 2-fluoro-5-yodobenzamida (preparada como se describe en la preparación 24) (0,482 g, 1,82 mmol) en trietilamina (7 ml, 53 mmol) y se calienta a 70ºC. Después de 10 minutos, se añade tolueno (10 ml) a la mezcla de reacción solidificada, se calienta a 70ºC durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra y purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 a 100:0 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (260 m g, 32%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 5,82 (s ancho, 1H), 6,64 (s ancho, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 275 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 137 5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluoro-N-metil-benzamida
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (45 mg, 0,06 mmol), yoduro de cobre (I) (26 mg, 0,14 mmol) y 3-cloro-5-etinilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 27) (200 mg, 1,45 mmol) a una solución de 2-fluoro-5-yodo-N-metilbenzamida (preparada como se describe en la Preparación 39) (0,39 mg, 1,39 mmol) en trietilamina (6 ml, 43 mmol) y se calienta a 70ºC. Después de 10 minutos, se añade tolueno (10 ml) a la mezcla de reacción solidificada y se calienta a 70ºC durante 1 h. Se concentra y se purifica usando cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 40:60 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (300 mg, 72%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,05-3,07 (m, 3H), 6,74 (s ancho, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,80-7,81 (m, 1H), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 289 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 138 N-[5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobencil]-acetamida
Se añaden bromuro de zinc (II) (313 mg, 1,20 mmol), trietilamina (0,67 ml, 4,80 mmol), 5-bromonicotinonitrilo (183 mg, 1,00 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (58 gm, 0,050 mmol) y una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio (2,0 ml) en tetrahidrofurano a una solución de N-(2-fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil)-acetamida (preparada como se describe en la Preparación 31) (289 mg, 1,10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo nitrógeno. Se calienta a 60ºC durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas. Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (122 mg, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,85 (s, 3H), 4,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 10,1,8,4 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 8,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); MS (ES): m/z = 294,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 139 5-(3-Aminometil-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se disuelven éster terc-butílico de ácido [5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobencil]carbámico (preparado como se describe en el Ejemplo 144) (390 mg, 1,11 mmol) en diclorometano (7,5 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (2,57 ml, 33,3 mmol). Después de agitar durante 1,5 h, se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 90:10 a 75:25 (98:2 diclorometano:amoníaco 7 N en metanol):(9:2 de acetonitrilo:amoníaco 7 N en metanol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (270 mg, 97%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,83 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 10,1,8,4 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 252,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 140 5-(3-Dimetilaminometil-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se trata 5-(3-clorometil-4-fluorofeniletilnil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 32) (100 mg, 0,37 mmol) con na solución 2,0 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (3 ml) y se calienta a 70ºC en un tubo sellado durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y u na solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50:50 de hexanos:diclorometano a 90:10 (50:50 de hexanos:diclorometano):metanol, para proporcionar un aceite amarillo. Se disuelve el aceite en dietil-éter y se extrae dos veces con ácido clorhídrico 1 N. Se combinan las capas acuosas y se hacen básicas con hidróxido de sodio 1 N. Se extrae la capa acuosa roja resultante tres veces con acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para dar un aceite. La concentración del aceite de dietil-éter proporciona el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (6 mg, 58%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,13 (s, 6H), 3,42 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,5,4,9,2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H), 8,52 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,99-8,98 (m, 2H); MS (ES): m/z = 280,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C17H14FN3: C, 73,10; H, 5,05; N, 15,04. Encontrado: C, 73,23; H, 5,17; N, 14,89.
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Ejemplo 141 5-(3-Cianometil-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se disuelve 5-(3-clorometil-4-fluorofeniletinil)-niconinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 32) (120 mg, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,2 ml) y se trata con cianuro de sodio (86 mg, 1,8 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 70:30 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del tíotulo en forma de un sólido cristalino blanco (90 mg, 78%).
^{1}H RMN 400 M Hz, DMSO-d6) \delta 4,08 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 7,3,2,0 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,00 (s, 1H); MS (ES): m/z = 262,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 142 5-(4-Fluoro-3-hidroximetilfeniletinil)-niconinonitrilo
Se disuelve bromuro de zinc (II) (374 mg, 14,3 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se trata con tretilamina (7,96 ml, 57,1 mmol). Después de 5 minutos de añade alcohol 2-fluoro-5-yodobencílico (preparado como se describe en la Preparación 33) (3,00 g, 11,9 mmol), 5-etinil-nicotinonitrilo), 5-etinilnicotinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 4) (1,83 g, 14,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (688 mg, 0,595 mmol) para dar una solución rojiza. Se calienta a 60ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo (1,85 g, 62%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,4,4,8 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,3,2,4 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,98 (t, J = 1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 253,0 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{15}H_{9}FN_{2}O\cdot0,1H_{2}O: C, 70,92; H, 3,61; N, 10,83. Encontrado: C, 70,78; H, 3,65; N, 11,03.
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Ejemplo 143 N-[5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobencil]-metanosulfonamida
Se disuelve bromuro de zinc (II) (94 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (0,75 ml) y se trata con trietilamina (0,20 ml, 1,4 mmol). Después de 4 minutos se añaden 5-bromonicotinonitrilo (55 mg, 0,30 mmol), N-(2-fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil)-metanosulfonamida (preparada como se describe en la Preparación 34) (100 mg, 0,33 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (17 mg, 0,015 mmol) para dar una solución rojiza. Se calienta a 60ºC y se añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio (0,36 ml) en tetrahidrofurano. Después de 1 h se añade fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (0,3 ml) en tetrahidrofurano y se agita durante 30 minutos adicionales. Se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas lavando con acetato de etilo. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 60:40 a 40:60 (7:30 hexanos:diclorometano):acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (50 mg, 50%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,91 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00-8,99 (m, 2H); MS (ES): m/z = 330,0 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{16}H_{12}FN_{3}O_{2}S\cdot0,3H_{2}O: C, 57,41; H, 3,79; N, 12,55. Encontrado: C, 57,71; H, 3,73; N, 12,18.
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Ejemplo 144 Éster terc-butílico de ácido [5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobencil]carbámico
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 138 usando éster terc-butílico de ácido (2-fluoro-5-tri-metilsilaniletinilbencil)-carbámico (preparado como se describe en la Preparación 36) (0,550 g, 1,71 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 70:30 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo. Se purifica adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 85:15 a 75:25 (70:30 de hexanos:diclorometano):acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, que cristaliza en reposo (310 mg, 56%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) b 1,35 (s, 9H), 4,15 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 8,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,98 (t, J = 2,0 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 296,0 [M-terc-Bu+2H]^{+}.
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Ejemplo 145 5-(3-{[(2-Cianoetil)metilamino]metil}-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se disuelve 5-(4-fluoro-3-formilfeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 38) (100 mg, 0,40 mmol) en dicloroetano (2 ml) y se trata con N-metil-\beta-alaninonitrilo (0,041 ml, 0,44 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0,52 mmol). Después de agitar durante 5,5 h, se inactiva con agua (2 ml), se diluye con diclorometano y se extrae tres veces con ácido clorhídrico 0,5 N, pero una cromatografía de capa fina muestra que todavía queda algo de producto en la fase orgánica. Se añade hidróxido de sodio 1 N a la capa acuosa hasta que se hace básica y seguidamente se extrae dos veces con acetato de etilo. Se combina la capa de diclorometano con los extractos de acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 90:10 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (55 mg, 43%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,15 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,5, 5,2, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 319,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{19}H_{15}FN_{4}: C, 71,68; H, 4,75; N, 17,60. Encontrado: C, 71,08; H, 4,95; N, 16,73.
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Ejemplo 146 5-{4-Fluoro-3-[(isopropilmetilamino)-metil]-feniletinil}-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 145 usando N-metilisopropilamina (0,046 ml, 0,44 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 90:10 de diclorometano:metanol y seguidamente 80:20 de diclorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del título. Se purifica adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 50:50 (75:25 de dicloroemtano:acetonitrilo):(80:20 de diclorometano:metanol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (66 mg, 54%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,84 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,02-9,00 (m, 2H); MS (ES): m/z = 308,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 147 5-[4-Fluoro-3-(isopropilaminometil)-feniletinil]-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimienot general indicado en el Ejemplo 145 usando isopropilamina (0,037 ml, 0,44 mmol) con la excepción de que no queda producto en la capa de diclorometano después de lavar con ácido clorhídrico 0,5 N. Por tanto, la capa de diclorometano no se combina con los extractos de acetato de etilo. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 50:50 (75:25 de diclorometano:acetonitrilo):(80:20 de diclo-
rometano:metanol), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (47 mg, 40%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,70 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 7,24 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 294,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C1gH16FN3-0,3H20: C, 72,37; H, 5,60; N, 14,07. Encontrado: C, 72,19; H, 5,42; N, 13,77.
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Ejemplo 148 5-[4-Fluoro-3-(propilaminometil)-feniletinil]-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 145 usando n-propilamina (0,035 ml, 0,44 mmol) con la excepción de que no queda producto en la capa de diclorometano después de lavar con ácido clorhídrico 0,5 N. Por tanto, la capa de diclorometano no se combina con los extractos de acetato de etilo. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 80:20 de diclorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (66 mg, 56%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42 (sextete, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 7,24 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 2,2 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 294,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{18}H_{l6}FN_{3}: C, 73,70; H, 5,50; N, 14,32. Encontrado: C, 73,71; H, 5,65; N, 14,00.
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Ejemplo 149 5-{4-Fluoro-3-(etilaminometil)-feniletinil]-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 145 usando una solución 2 M de etilamina en tetrahidrofurano (0,22 ml, 0,44 mmol) con la excepción de que no queda producto en la capa de diclorometano después de lavar con ácido clorhídrico 0,5 N. Por tanto, la capa de diclorometano no se combina con los extractos de acetato de etilo. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 80:20 de di-
clorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (54 mg, 48%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,15 (s, 1H), 2,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,24 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 280,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{17}H_{14}FN_{3}\cdot0,1H_{2}O: C, 72,63; H, 5,09; N, 14,95. Encontrado: C, 72,64; H, 5,35; N, 14,58.
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Ejemplo 150 5-[4-Fluoro-3-(metilaminometil)-feniletinil]-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 145 usando una solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (0,22 ml, 0,44 mmol) con la excepción de que no queda producto en la capa de diclorometano después de lavar con ácido clorhídrico 0,5 N. Por tanto, la capa de diclorometano no se combina con los extractos de acetato de etilo. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100: a 80:20 de diclorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (22 mg, 21%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,26 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 10,1,8,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 2,0 Hz, 2H), MS (ES): m/z = 266,0 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{16}H_{12}FN_{3}: C, 72,44; H, 4,56; N, 15,84. Encontrado: C, 72,36; H, 5,03; N, 14,92.
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Ejemplo 151 Éster metílico de ácido 3-oxo-3-(5-feniletinil-piridin-3-il)propiónico
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 32 usando éster metílico de ácido 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-oxopropiónico (0,387 g, 1,5 mmol) para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 30%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,82 (s, 3 H), 5,74 (s, 1 H), 7,37 (m, 3 H), 7,55 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,18 (s ancho,1 H), 8,91 (s ancho,1 H); MS (ES): m/z = 280,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 152 (5-Feniletinil-piridin-3-il)-metanol
Se añade cianoborohidruro de sodio (0,31 g, 4,98 mmol) a una solución de 5-feniletinil-piridino-carbaldehído (preparada como se describe en el Ejemplo 5) (0,86 g, 4,15 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato, se seca (sulfato de magnesio) se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 50:50 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidifica en reposo (0,465 g, 53%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,96 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); MS (ES): m/z = 210 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 153 Éster etílico de ácido [5-(5-cianopiridin-3-ietinil)-2-fluorobencil]-carbámico
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 138 usando éster etílico de ácido (2-fluoro-5-trimetilsilanjiletinilbencil)-carbámico (preparado como se describe en la Preparación 49) (0,322 g, 1,10 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 70:30 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo. Se purifica adicionalmente mediante cromatografía en fase inversa, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 10:90 (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%):(ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo). Se concentran las fracciones y se hace una partición entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (128 mg, 40%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,13 (t, J=7,3 Hz, 3H), 3,97 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,20 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,26 (dd, J=9,7,8,4 Hz, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,67 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,53 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,2 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 324,0 [M+H]^{+}; Anal Calc. para C_{18}H_{14}FN_{3}O_{2}: C, 66,87; H, 4,36; N, 13,00. Encontrado: C, 66,62; H, 4,31; N, 12,81.
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Ejemplo 154 Éster terc-butílico de ácido (5-feniletinil-piridin-3-il)-carbámico
Se agita una mezcla de 3-bromo-5-feniletinil-piridina (preparada como se describe en el Ejemplo 9) (2,5 g, 10 mmol), yoduro de cobre (I) (0,190 g, 1 mmol), carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol), éster terc-butílico de ácido carbámico (1,17 g, 10 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0,220 ml, 2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 110ºC en un tubo sellado durante 36 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 de diclorometano:metanol a 90:10 de diclorometano:metanol y seguidamente se reristaliza en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (430 mg, 15%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 1,54 (s, 9 H), 7,42 (m, 3 H), 7,55 (m, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8,31 (s ancho,1 H), 8,54 (s ancho,1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 28,7, 81,9, 86,2, 93,1, 122,9, 128,1, 128,8, 129,2, 132,1, 139,0, 146,5, 153,0; MS (ES): m/z = 295,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 155 Dihidrocloruro de 5-feniletinil-piridin-3-ilamina
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 2 a partir de éster terc-butílico de ácido (5-feniletinil-piridin-3-il)-carbámico (preparado como se describe en el Ejemplo 154) (0,380 g, 1,3 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y cloruro de hidrógeno (3 ml, 12 mmol) para proporcionar el compuesto del título (280 mg, 81%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,47 (m, 3 H), 7,58 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 83,9, 96,4, 122,9, 125,8, 126,5, 130,2, 131,2, 131,3, 131,4, 133,4, 150,1; MS (ES): m/z = 195,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 156 N-(5-Feniletinil-piridin-3-il)-metanosulfonamida
Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,035 ml, 0,45 mmol) a una solución de dihidrocloruro de 5-feniletinil-piridin-3-ilamina (preparada como se describe en el Ejemplo 155) (0,120 g, 0,45 mmol) y piridina (0,075 ml, 0,90 mmol) en diclorometano (2,5 ml) a 0ºC. Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añaden piridina (0,020 ml, 0,24 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,010 ml, 0,11 mmol), se agita durante 20 h y se añade agua. Se separan las capas y se concentra la fase orgánica. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (0,091 g, 75%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,07 (s, 3 H), 7,38 (m, 3 H), 7,53 (m, 2 H), 7,87 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,37 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,51 (s ancho,1 H), ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 40,4, 85,3, 94,2, 121,8, 122,4, 128,9, 129,5, 129,8, 132,1, 134,7, 140,3, 148,0; MS (ES): m/z = 273,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 157 N-(5-Feniletinil-piridin-3-il)-acetamida
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 156 con cloruro de acetilo (0,032 ml, 0,45 mmol y seguidamente 0,010 ml, 0,11 mmol) para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 80%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,16 (s, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,49 (m, 2 H), 8,36 (s ancho,1 H), 8,40 (s ancho,1 H), 8,42 (s ancho,1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 24,0, 85,5, 93,1, 121,0, 122,4, 128,5, 129,0, 129,6, 131,8, 135,4, 139,1, 146,3, 170,0; MS (ES): m/z = 237,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 158 Éster etílico de ácido (5-feniletinil-piridin-3-il)-carbámico
Se prepara usando el procedimiento general indicado en el Ejemplo 157 usando cloroformiato de etilo (0,043 ml, 0,45 mmol y seguidamente 0,011 ml, 0,11 mmol) para proporcionar el compuesto del título (91 mg, 76%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,39 (m, 3 H), 7,52 (m, 2 H), 7,62 (s ancho,1 H), 8,22 (s ancho,1 H), 8,46 (s ancho, 2 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 14,9, 62,2, 86,1, 93,2, 121,1, 122,8, 128,3, 128,8, 129,2, 132,1, 135,3, 139,1, 146,7, 154,0; MS (ES): m/z = 267,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 159 N-[5-(5-Cianopiridin-3-ietinil)-2-fluorofenil]-isobutiramida
Se añade una solución de cloruro de isubitinilo (0,09 g, 1,08 mmol) disuelto en tetrahidrofurano a una solución de 5-(3-amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en el Ejemplo 160) (0,2 g, 0,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se vierte en acetato de etilo, se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 95:5 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (210 mg, 84%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,80-2,73 (m, 1H,), 7,39-7,33 (m, 2H), 8,21-8,16 (m, 1H), 8,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03-9,01 (m, 2H), 9,78 (s, 1H); HRMS calc. para C_{18}H_{15}FN_{3}O 308,1199. Encontrado 308,1207.
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Ejemplo 160 5-(3-Amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 138 usando 3-bromoniconinonitrilo (3,4 g, 18,3 mmol) y 3-fluoro-5-trimetilsilaniletinil-fenilamina (preparada como se describe en la Preparación 41) (3,8 g, 18,3 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,8 g, 65%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 5,41 (s, 2H), 6,75 (ddd, J = 8,1 Hz, J = 4,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,6 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 8,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H); HRMS calc. para C_{14}H_{9}FN_{3} 238,0702. Encontrado 238,0775.
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Ejemplo 161 5-(4-Fluoro-3-nitrofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 142 usando 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (1,0 g, 4,5 mmol) y 5-etinilnicotinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 4) (0,7 g, 5,5 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,11 g, 9%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,71 (dd, J = 11,2 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (ddd, J = 8,6 Hz, J=4,2 Hz, J=2,2 Hz, lH), 8,40 (dd, J=7,0 Hz, J=2,2 Hz, lH), 8,61 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,06 (t, J = 2,0 Hz, 2H); LC-MS (ES): m/z = 268 [M+1]^{+}.
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Ejemplo 162 3-(3-Bromo-4-fluorofeniletinil)-5-metoxipiridina
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (93 mg, 0,13 mmol), yoduro de cobre (I) (50 mg, 0,26 mmol) y 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la preparación 10) (350 mg, 2,6 mmol) a una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-yodobenceno (preparado como se describe en la Preparación 43) (1,03 g, 3,4 mmol) en trietilamina (4,0 ml, 39,5 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 20 h y seguidamente se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (750 mg, 93%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s, 3H), 7,08-7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 8,27-8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,33-8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 306 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 163 Hidrocloruro de N-hidroxi-5-feniletinil-nicotinamidina
Se añade hidrocloruro de hidroxilamina (0,55 g, 7,8 mmol) a una suspensión de 5-feniletinilnicotinonitrilo (0,20 g, 0,98 mmol) y carbonato de potasio (0,68 g, 4,9 mmol) y se calienta a reflujo durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtran los sólidos y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 40:60 de acetato de etilo:hexanos, para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se disuelve la base libre en dietil-éter, se añade una solución 1 M de cloruro de hidrógeno en dietil-éter (1,1 eq.) y se recogen los sólidos precipitados resultantes mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,1 g, 37%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,61-7,56 (m, 5H), 8,30 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 238 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 164 Hidrocloruro de éster 5-feniletinil-dipiridin-3-il-metílico de ácido acético
Se añade anhídrido acético (2 ml) a una solución de (5-feniletinil-piridin-3-il)-metanol (preparada como se describe en el Ejemplo 152) (0,1 g, 0,5 mmol) en piridina. Se agita a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 40:60 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 163 para proporcionar el compuesto del título (0,12 g, 87%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,06 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,59-7,56 (m, 2H), 8,09 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), MS (ES): m/z = 252 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 165 Hidrocloruro de 3-metoximetil-5-difeniletinil-piridina
Se añaden yodometano (0,06 g, 0,44 mmol) y una solución de (5-feniletinil-piridin-3-il)-metanol (preparado como se describe en el Ejemplo 152) (0,12 g, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (0,022 g, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:90 de acetato de etilo:hexanos para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 163 para proporcionar el compuesto del título (0,073 mg, 53%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,71 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,70-6,61 (m, 3H), 6,84-6,80 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); MS (ES): m/z = 224 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 166 1-(5-Feniletinil-piridin-3-il)-etanona
Se añade una solución 3,0 M de bromuro de metil-magnesio (1,25 ml, 3,8 mmol) en dietil-éter gota a gota a una solución enfriada de N-metoxi-N-metil-5-feniletinil-nicotinamida (preparada como se describe en la Preparación 2) (1,00 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 ml) a 0ºC. Se calienta a temperatura ambiente, se agita durante una noche y se diluye con acetato de etilo. Se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se seca (cloruro de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:90 a 30:70 de tetrahidrofurano:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,70 g, 84%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,66 (s, 3H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,59-7,53 (m, 2H), 8,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 222 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 167 Trifluoroacetato de C-(5-feniletinil-piridin-3-il)-metilamina
Se añade polvo de zinc (0,39 g, 6,04 mmol) en pequeñas porciones a una solución de hidrocloruro de oxima de 5-feniletinil-piridino-3-carbaldehído (preparado como se describe en el Ejemplo 6) (0,16 g, 0,60 mmol) en ácido trifluoroacético (1,4 ml) mientras se mantiene la temperatura interna de la reacción entre aproximadamente 15-20ºC usando un baño de agua enfriado. Después de 15 minutos, se añade una mezcla 1:1 de hidróxido de sodio 2 N y cloroformo, mientras se agita vigorosamente y se enfría en un baño con hielo. Se filtran los sólidos y se lava el filtrado con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con 5:95 a 100:0 de acetonitrilo:agua con 0,02% de ácido trifluoroacético, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,015 g, 11,9%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 4,11 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,59-7,53 (m, 2H), 8,08 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,74 (s, 1H); MS (ES): m/z = 209 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 168 Éster etílico de ácido 5-(3-fluorofeniletinil)-nicotínico
Se añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (0,88 g, 3,38 mmol) en tetrahidrofurano a una mezcla de 3-yodofluorobenceno (0,50 g, 2,25 mmol), éster etílico de ácido 5-trimetilsilaniletinil-nicotínico (preparado como se describe en la Preparación 16) (0,84 g, 3,38 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,03 g, 0,05 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,09 mmol) a -78ºC. Se calienta a temperatura ambiente, se agita durante una noche y seguidamente se diluye con acetato de etilo. Se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 2,5:45:52,5 de acetato de etilo:cloroformo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,46 mg, 80%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 8,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); MS (ES): m/z = 270 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 169 Hidrocloruro de 5-(3-fluorofeniletinil)-N,N-dimetil-nicotinamida
Se aílsa el compuesto del título de la mezcla de reacción en bruto de la Preparación 18 durante la purificación por cromatografía de gel de sílice (0,086 g, 18,1%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,92 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 3H), 8,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); MS (ES): m/z = 269 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 170 3-Bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina
Se calienta una suspensión de 3,5-dibromopiridina (4,00 g, 16,88 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,59 g, 0,84 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,32 g, 1,69 mmol) en trietilamina (4,7 ml, 33,8 mmol) a 80ºC. Se añade una solución de 1-etinil-4-fluorobenceno (2,03 g, 16,88 mmol) en acetonitrilo (34 ml), se agita durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con una solución al 1% de acetato de etilo en 1:1 de cloroformo:hexanos y seguidamente se recristaliza en metanol para proporcionar el compuesto del título (2,4 g, 51,5%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,11-7,05 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 14,1 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 277 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 171 Hidrocloruro de oxima de 1-(5-feniletinil-piridin-3-il)etanona
Se prepara de la misma manera que se describe en el Ejemplo 6, usando 1-(5-feniletinil-piridin-3-il)-etanona (preparada como se describe en el Ejemplo 166) (0,22 g, 0,97 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (0,54 g, 7,78 mmol) y carbonato de potasio (0,67 g, 4,86 mmol) para proporcionar la base libre del compuesto del título. Se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 163 para proporcionar el compuesto del título (0,112 g, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,19 (s, 3H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 2H), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); MS (ES): m/z = 269 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 172 Hidrocloruro de éster etílico de ácido (5-feniletinil-piridin-3-ilmetil)-carbámico
Se añade cloroformiato de etilo (0,18 g, 1,63 mmol) a una solución de C-(5-feniletinilpiridin-3-il)-metilamina (preparada como se describe en el Ejemplo 167) (0,20 g, 0,82 mmol) y trietilamina (0,33 g, 3,27 mmol) en diclorometano (1,6 ml). Se agita durante una noche y se diluye con diclorometano. Se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar la base libre del compuesto del título. Se disuelve la base libre en dietil-éter y se añade una solución 1 M de cloruro de hidrógeno (1,1 eq.) en dietil-éter. Se agita durante 2 h y se recoge el sólido precipitado por filtración para proporcionar el compuesto del título (0,18 g, 70%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,76 (s ancho, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 281 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 173 Éster metílico de ácido 5-feniletinil-nicotínico
Ae añade trimetilsilil-diazometano (2,25 g, 19,7 mmol) a una suspensión enfriada de ácido 5-feniletinil-nicotínico (2,0 g, 8,9 mmol) en 4:1 de dietil-éter:metanol (30 ml) a 0ºC. Se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 50:50 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,8 g, 85%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,98 (s, 3H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,58-7,53 (m, 2H), 8,41 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 238 (M+H]^{+}.
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Ejemplo 174 2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-benzamida
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (70 mg, 0,10 mmol), yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,20 mmol) y 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la Preparación 10) (350 mg, 2,6 mmol) a una solución de 2-fluoro-5-yodobenzamida (preparada como se describe en la preparación 44 (0,54 g, 2,0 mmol) en trietilamina (3,1 ml, 30,3 mmol) y se calienta a 60ºC durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (480 mg, 68%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,87 (s, 3H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 1H), 7,69-7,79 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 2H), 8,31-8,37 (m, 2H); MS (APCI): m/z = 271 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 175 Hidrocloruro de 5-feniletinil-nicotinamida
Se añaden 5-yodonicotinamida (0,25 g, 1,01 mmol) y bis(cloruro de alilpaladio) (0,009 g, 0,03 mmol) a un matraz sellado y se barre con argón. Se añade una solución al 10% de tri-terc-butilfosfina (0,02 g, 0,1 mmol) en hexanos, finilacetileno (0,15 g, 1,5 mmol) y una solución de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (Dabco) (0,23 g, 2,02 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca (sulfato de magnesio) y se filtra. Se añade diclorometano al filtrado para producir un precipitado, que se aísla por filtración para proporcionar la base libre del compuesto del título (0,11 g, 42%). Se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 163 para proporcionar el compuesto del título (0,112 g, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,51-7,42 (m, 3H), 7,66-7,62 (m, 2H), 9,03 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 223 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 176 Hidrocloruro de éster metílico de ácido 5-feniletinil-nicotínico
Se añade cloruro de hidrógeno 1 M en dietil-éter (0,61 ml, 1,1 eq.) a una solución de éster metílico de ácido 5-feniletinil-nicotínico (preparado como se describe en el Ejemplo 173) (0,15 g, 0,56 mmol) en dietil-éter y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se aísla el sólido precipitado mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,16 g, 93%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,98 (s, 3H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,58-7,53 (m, 2H), 8,41 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 238 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 177 Hidrocloruro de N,N-dimetil-5-feniletinil-nicotinamida
Se añade hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,34 g, 1,8 mmol) a una solución de diisopropiletil-amina (0,47 mg, 3,7 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (0,11 g, 1,34 mmol) y ácido 5-feniletinil-nicotínico (0,2 g, 0,9 mmol) en tetrahidrofurano y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrae con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 40:60 a 80:20 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 163, para proporcionar el compuesto del título (0,18 g, 69%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,07 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,65-7,61 (m, 2H), 8,62 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); MS (ES): m/z = 251 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 178 5-Feniletinil-tionicotinamida
Se añade reactivo de Lawesson, [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfato-2,4-disulfuro] (0,42 g, 1,03 mmol) a una suspensión de 5-feniletinil-nicotinamida (0,12 g, 0,52 mmol) en tolueno (3 ml) y se agita durante 48 h. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:90 a 60:40 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,05 g, 40%)
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,48-7,43 (m, 3H), 7,64-7,58 (m, 2H), 8,31 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); MS (ES): m/z = 239 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 179 Hidrocloruro de dimetil-(5-feniletinil-piridin-3-ilmetil)-amina
Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,16 g, 1,44 mmol) a una solución de (5-feniletinil-piridin-3-il)-metanol (preparada como se describe en el Ejemplo 152) (0,2 g, 0,96 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,91 mmol) en diclorometano (2 ml) a -78ºC y se agita durante 90 minutos. Se diluye con diclorometano, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo en acetonitrilo (2 ml) y se añaden hidrocloruro de dimetilamina (0,38 g, 4,7 mmol) y trietilamina (0,58 ml, 1,4 mmol) y se agita durante 3 h. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con 0:100 a 100:0 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1%, para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título. Se disuelve la sal de ácido trifluoroacético en dietil-éter y se añade cloruro de hidrógeno 1 M (1,1 eq.) en dietil-éter. Se agita durante 2 h y se recoge el sólido precipitado mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,015 g).
^{1}H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,95 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,62-7,57 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); MS (ES): m/z = 237 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 180 Hidrocloruro de N'-acetil-hidrazida de ácido 5-feniletinil-nicotínico
Se añade cloruro de oxalilo (0,39 g, 4,48 mmol) gota a gota a una suspensión enfriada de ácido 5-feniletinil-nicotínico (0,50 g, 2,24 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a 0ºC. Se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se concentra. Se tritura el residuo con tolueno (3 x 20 ml) para proporcionar un sólido. Se disuelve el sólido en diclorometano 85 ml), se añade acetil-hidrazida (0,20 g, 2,69 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada enfriada con hielo de bicarbonato de sodio y se recoge el sólido precipitado por filtración. Se hace una partición del sólido recogido entre una solución al 10% de isopropanol:cloroformo y agua y seguidamente se separan las capas. Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra para obtener la base libre del compuesto del título. Se disuelve la base libre en metanol y se añade cloruro de hidrógeno 1 M en dietil-éter. Se agita durante 2 h y se recoge el sólido precipitado por filtración para proporcionar el compuesto del título (0,32 g, 51%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,08 (s, 3H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,65-7,60 (m, 2H), 8,76 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 11,0 Hz, J = 1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 280 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 181 3-Cloro-5-(3-cloro-4-fluorofeniletinil)-piridina
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (64 mg, 0,091 mmol), yoduro de cobre (I) (35 mg, 0,18 mmol) y 3-cloro-5-etinilpiridina (preparda como se describe en la Preparación 27), (250 mg, 1,8 mmol) a una solución de 2-cloro-1-fluoro-4-yodobenceno (560 mg, 2,2 mmol) en trietilamina (3,8 ml, 27 mmol) y se calienta a 60ºC durante 5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 a 100:0 de diclorometano:hexanos, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 90:10 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (340 mg, 70%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,11-7,19 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,77-7,81 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,52-8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60-8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 266 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 182 5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzonitrilo
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (77 gm, 0,11 mmol), yoduro de cobre (I) (42 mg, 0,22 mmol) y 3-cloro-5-etinilpiridina (preparada como ses describe en la Preparación 27) (300 mg, 2,2 mmol) a una solución de 2-fluoro-5-yodobenzonitrilo (650 mg, 2,6 mmol) en trietilamina (4,6 ml, 33 mmol) y se calienta a 60ºC durante 6 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 de diclorometano:hexanos a 90:10 de diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice eluyendo con 95:5 a 75:25 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco apagado (510 mg, 91%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,40-7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H), 8,00-8,09 (m, 2H), 8,55-8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,63-8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): nz/z = 257 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 183 Ácido 2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-benzoico
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (70 mg, 0,10 mmol), yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,20 mmol) en trietilamina (4,2 ml, 30,0 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se calienta a 50ºC durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 60:40 de acetato de etilo:metanol. Se tritura el sólido resultante con 3:1 de hexanos:metanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco apagado (295 mg, 54%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,86 (s, 3H), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,81-7,87 (m, 1H), 8,24-8,35 (m, 2H); MS (APCI): m/z = 272 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 184 2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-ietinil)-N-metilbenzamida
Se añaden dicloruro de bis(trefenilfosfino)paladio (II) (64 mg, 0,091 mmol), yoduro de cobre (I) (35 mg, 0,19 mmol) y 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la Preparación 10) (250 mg, 1,9 mmol) a una solución de 2-fluoro-5-yodo-N-metilbenzamida (preparada como se describe en la Preparación 39) (0,63 g, 2,3 mmol) en trietilamina (3,8 ml, 27,3 mmol) y se calienta a 60ºC durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 10:90 de diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice eluyendo cn 50:50 a 75:25 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (390 mg, 73%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,03-3,07 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,49-6,67 (s ancho, 1H), 7,07-7,16 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,57-7,66 (m, 1H), 8,26-8,33 (m, 2H), 8,35-8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), MS (APCI): m/z = 285 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 185 Hidrocloruro de 2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-N,N-dimetilbenzamida
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (72 mg, 0,103 mmol), yoduro de cobre (I) (39 mg, 0,205 mmol) y 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la Preparación 10) (300 mg, 2,3 mmol) a una solución de 2-fluoro-5-yodo-N,N-dimetilbenzamida (preparada como se describe en la Preparación 45) (0,600 g, 2,1 mmol) en trietilamina (4,3 ml, 31 mmol) y se calienta a 70ºC durante 2 h. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 a 100:0 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Se disuelve la base libre en dietil-éter (50 ml) y se añade cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter (4,4 ml, 8,9 mmol). Se agita durante 10 minutos, se concentra, se tritura con dietil-éter y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,97 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,68-7,79 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,58-8,65 (m, 2H); MS (APCI): m/z = 298 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 186 N-[2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenil]-acetamida
Se disuelve 2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenilamina (preparada como se describe en el Ejemplo 111) (200 mg, 0,83 mmol) en piridina (3 ml) y se añade anhídrido acético (84 mg, 0,83 mmol). Se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 48 h y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100% de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (180 mg, 76%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,25 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,05-7,12 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,56-8,59 (m, 1H); MS (APCI): m/z = 285 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 187 (E)-(5-Estirilpiridin-3-il)-metanol
Se añade una solución de éster etílico de ácido 5-feniletinil-nicotínico (0,4 g, 1,59 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a una solución de hidruro de litio-aluminio (20 ml, 0,08 M en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agita durante 3 h. Se añade una solución de hidruro de litio-aluminio (2 ml, 1 M en tetrahidrofurano) y se agita durante 1 h. Se añade lentamente metanol (2 ml) y se concentra. Se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 5:1 de hexanos:acetato de etilo a 10:90 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el isómero E (7 mg, 2%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,12 (s ancho,1 H), 4,57 (s, 2 H), 6,51 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 6,75 (d, J= 12,1 Hz, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,53 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H); MS (ES): m/z = 212,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 188 (Z)-(5-Estirilpiridin-3-il)-metanol
El isómero Z puede ser preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 187 con el aislamiento de este isómero siguiendo condiciones similares de cromatografía de gel de sílice (42 mg, 13%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,17 (s ancho,1 H), 4,75 (s, 2 H), 7,03 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 736 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H); MS (ES): m/z = 212,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 189 3-Cloro-5-(4-fluoro-3-nitrofeniletinil)-piridina
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (150 mg, 0,22 mmol), yoduro de cobre (I) (83 mg, 0,44 mmol) y 3-cloro-5-etinilpridina (preparada como se describe en la Preparación 27) (600 mg, 4,4 mmol) a una solución de 1-fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno (preparada como se describe en la Preparación 46) (1,22 g, 4,6 mmol) en trietilamina (6,6 ml, 65,3 mmol). Se agita a 60ºC durante 18 h y seguidamente se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 90:10 de diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (650 mg, 54%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,38 (m, 1H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,82-7,85 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21-8,28 (dd, J = 2,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 8,55-8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,63-8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 277 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 190 5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorofenilamina
Se añade dihidrato de cloruro de estaño (7,13 mg, 31,6 mmol) a una solución de 3-cloro-5-(4-fluoro-3-nitrofeniletinil)-piridina (preparada como se describe en el Ejemplo 189) (0,97 g, 3,51 mmol) en 2:1 de etanol:tetrahidrofurano (150 ml). Se calienta la mezcla a 70ºC durante 2,5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye con una solución al 50% de hidróxido de potasio acuoso (300 g) y se extrae con dietil-éter (5 x 150 ml). Se lavan los extractos combinados con agua (1 x 50 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (670 mg, 78%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 2H), 6,85-7,02 (m, 3H), 7,75-7,79 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48-8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,58-8,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 247 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 191 N-[2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenil]-metanosulfonamida
Se disuelve 2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenilmaina (preparada como se describe en el Ejemplo 111) (300 mg, 1,36 mmol) en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno y se enfría a 0ºC. Se añade piridina (0,240 ml, 2,99 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,106 ml, 1,36 mml) gota a gota a través de una jeringuilla. Se agita 14 h mientras se deja calentar a temperatura ambiente. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 80:20 de acetato de etilo:hexanos hasta 100: de acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (250 mg, 57%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (s ancho, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,77-7,81 (m, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 321 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 192 Hidrocloruro de 5-(5-cloropiridin-3-ietinil)-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
Se añaden dicloruro de bis(trefienilfosfino)paladio (II) (46 mg, 0,07 mmol), yoduro de cobre (I) (25 mg, 0,13 mmol) y 3-cloro-5-etinilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 27) (200 mg, 1,45 mmol) a una solución de 2-fluoro-5-yodo-N,N-dimetilbenzamida (preparada como se describe en la Preparación 45) (0,600 g, 2,1 mmol) en trietilamina (4,3 ml, 31 mmol) y se coloca en un baño de aceite a 70ºC. Se añade tolueno (10 ml) y se calienta durante 2 h. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Se disuelve la base libre en dietil-éter (50 ml) y se añade cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter (2,6 ml, 5,2 mmol). Se agita durante 10 minutos, se concentra, se tritura con dietil-éter y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (350 mg, >99%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 2,97 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 8,22-8,24 (m, 1H), 8,66-8,67 (m, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H); MS (APCI): m/z = 303 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 193 N-[5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorofenil]-acetamida
Se añade anhídrido acético (113 mg, 1,11 mmol) a una solución de 5-(5-cloropiridin-3-ietinil)-2-fluorofenilamina (preparada como se describe en el Ejemplo 190) (0,275 g, 1,11 mmol) en piridina 84 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h y seguidamente se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 75:25 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (240 mg, 75%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,25 (s, 3H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,45-8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,55-8,65 (m, 2H); MS (APCI): m/z = 289 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 194 N-[5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorofenil]metano-sulfonamida
Se añade piridina (193 mg, 2,44 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo (127 mg, 1,11 mmol) a una solución de 5-(5-cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorofenilamina (preparada como se describe en el Ejemplo 190) (275 mg, 1,11 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 20 h. Se añade cloruro de metanosulfonilo adicional (32 mg, 0,28 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (330 mg, 92%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,10 (s, 3H), 6,60 (s ancho, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 325 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 195 3-(4-Fluoro-3-metoxifeniletinil)-5-metoxipiridina
Se disuelve 1-fluoro-4-yodo-2-metoxibenceno (preparado como se describe en la Preparación 47) (1,0 g, 4,0 mmol) en trietilamina (15 ml, 108 mmol) y se añade 3-etinil-5-metoxipiridina (preparada como se describe en la Preparación 10) (500 mg, 3,8 mmol) seguida de dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (100 mg, 0,14 mmol) y yoduro de cobre (I) (60 mg, 0,32 mmol). Se agita durante 18 h a temperatura ambiente, se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos:acetato de etilo. Se purifica adicionalmente sobre gel de sílice, eluyendo con 9:1 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (650 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,98-7,15 (m, 3H), 7,29-7,31 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 258 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 196 3-Cloro-5-(4-fluoro-3-metoxifeniletinil)-piridina
Se disuelve 1-fluoro-4-yodo-2-metoxibenceno (preparado como se describe en la Preparación 47) (480 mg, 1,9 mmol) en trietilamina (7 ml, 53 mmol) y se añade 3-cloro-5-etinilpiridina (preparada como se describe en la Preparación 27) (250 mg, 1,8 mmol) seguida de dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (51 mg, 0,07 mmol) y yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,15 mmol). Se agita durante 18 h a temperatura ambiente, se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos:acetato de etilo. Se purifica adicionalmente sobre gel de sílice, eluyendo con 100% de diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (450 mg, 94%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,93 (s, 3H), 7,04-7,14 (m, 3H), 7,79-7,81 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 262 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 197 5-(3-Hidroximetilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se añade una solución 2 M de fluoruro de tetrabutlamonio en THF (3,33 ml, 3,33 mmol) a una solución de 5-trimetilsianiletinil-nicotinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 3) (0,801 g, 4,00 mmol) en tetrahidrofurano (8,3 ml) y trietilamina (3,34 ml). Después de 5 minutos se añade bromuro de zinc (II) (1,56 g, 5,99 mmol), alcohol 3-yodobencílico (0,42 ml, 3,33 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (269 mg, 0,233 mmol). Se calienta a 55ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 80:20 a 60:40 (1:1 de hexanos:diclorometano):acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo (380 mg, 49%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 4,49 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,27 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,52-7,53 (m, 1H), 8,53 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,98-8,99 (m, 2H); MS (ES): m/z = 235,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 198
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 141 usando 5-(3-clorometilfeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 50) (200 mg, 0,97 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 80:20 a 60:4 de hexanos:acetato de etilo. Se purifica adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 10:90 (ácido trifoluoroacético acuoso al 0,1%):(ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo). Se concentran las fracciones y se hace una partición entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (48 mg, 25%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 4,07 (s, 2H), 7,56-7,42 (m, 4H), 8,55 (t, 1H, J=2,0 Hz), 9,00 (app t, 2H, J=2,4 Hz); MS (ES): m/z = 244,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 199 5-(3-Propilaminometilfeniletinil)-nicotinonitrilo
Se prepara según el procedimiento general indicado en el Ejemplo 140 usando 5-(3-clorometilfeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en la Preparación 50) (100 mg, 0,40 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 70:30 (98:2 de diclorometano:amoníaco 7 N en metnaol):(98:2 de acetato de etilo:amoníaco 7 N en metanol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, que cristaliza después de una concentración en dietil-éter (58 mg, 53%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 0,82 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,39 (sext, J=7,2 Hz, 2H), 2,08 (s ancho, 1H), 2,39 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,54 (s ancho, 1H), 8,52 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 276,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 200 5-(3-Ciano-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
Se añade una solución acuosa al 28% de hidróxido de amonio (10 ml) y yodo (279 mg, 1,10 mmol) a una solución de 5-(4-fluoro-3-formilfeniletinil)-nicotinonitrilo (preparada como se describe en la Preparación 38) (250 mg, 1,00 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 3,25 h se inactiva con una solución acuosa al 5% de bisulfito de sodio (5 ml) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se disuelve el sólido en bruto en diclorometano y se añade PS-TsNNH2 (3 g, \sim1,2 mmol, Argonaut). Se agita la mezcla durante 20 minutos y se filtra a través de tierra de diatomeas.
Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 90:10 a 80:20 (70:30 de hexanos:dicloro-
metano):acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (140 mg,
57%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 7,62 (t, J=9,2 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J=8,8,5,3,2,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=6,2,2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J=2,0 Hz, 1H), 9,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J=2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 248,0 [M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{15}H_{6}FN_{3}: C, 72,87; H, 2,45; N, 17,00. Encontrado: C, 72,64; H, 2,73; N, 16,77.
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Ejemplo 201 (E)-5-[2-(4-Clorofenil)-vinil]-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (0,002 g, 0,01 mmol), tri-o-tolil-fosfina (0,06 g, 0,02 mmol), yoduro de cobre (I) (0,001 g, 0,005 mmol), 1-cloro-4-yodobenceno (0,24 g, 1 mmol) y 5-vinilnicotinonitrilo (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 51) (0,195 g, 1,5 mmol) a 100ºC durante 7 h, para proporcionar el compuesto del título (0,170 g, 70%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 8,8 y 2,2 Hz, 2H), 7,46 (dt, J = 8,4 y 2,1 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 241,0, 243,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 202 (E)-5-[2-(3-Trifluorometilfenil)-vinil]-nicotinonitrilo
Se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (0,002 g, 0,01 mmol), tri-o-tolil-fosfina (0,06 g, 0,02 mmol), yoduro de cobre (I) (0,001 g, 0,005 mmol), 1-yodo-3-trifluorometilbenceno (0,140 ml, 1 mmol) y 5-vinilnicotinonitrilo (preparado esencialmente como se describe en la Preparación 51) (0,195 g, 1,5 mmol) a 100ºC durante 7 h para proporcionar el compuesto del título (0,149 g, 54%).
\newpage
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,50-7-60 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1 H), 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 275,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 Hidrocloruro de 5-(3-trifluorometilfeniletinil)-piridin-3-ilamina
Se prepara según el procedimiento indicado en el Ejemplo 2 con éster terc-butílico de ácido [5-(3-trifluorometilfeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico (preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 154) (0,540 g, 1,49 mmol) con la correspondiente 3-bromo-5-(3-trifluoromeetilfeniletinil)-piridina (preparada como se describe en el Ejemplo 55) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 60%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 7,66 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 8,01 (s ancho, 1H), 8,14 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 263 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 N-[5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorofenil]-acetamida
Se disuelve 5-(3-amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en el Ejemplo 160) (0,2 g, 0,8 mmol) en piridina anhidra. Se añade una solución de cloruro de acetilo (0,07 g, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano a la reacción y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra y se disuelve la reacción en bruto en acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio), se filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (180 mg, 81%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,11 (s, 3H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,37 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,57 (t, J=2,0 Hz, 1H), 9,03-9,01 (m, 2H), 9,89 (s, 1H); MS (ES): m/z = 280 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 N-[5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-flourofenil]-metanosulfonamida
Se disuelve 5-(3-amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en el Ejemplo 160) (0,2 g, 0,8 mmol) en piridina anhidra. Se añade una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,1 g, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano a la reacción y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra y se disuelve la reacción en bruto en acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio), se filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color castaño (50 mg, 20%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 2,58 (s, 3H), 6,66 (ddd, 1H, J=8,0,4,3,2,1 Hz), 6,90 (dd, 1H, J=11,9,7,9 Hz), 7,45 (dd, 1H, J=8,8,2,2 Hz), 8,53 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,96 (d, 2H, J=2,2 Hz), 8,96 (d, 1H, J=2,2 Hz); MS (ES): =314 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 N-[5-(5-Cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorofenil]-N-metanosulfonilmetanosulfonamida
Se disuelve 5-(3-amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en el EJMPLO 160) (0,2 g, 0,8 mmol) en piridina anhidra. Se añade una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,2 g, 1,9 mmol) en tetrahidrofurano a la mezcla de reacción y se calienta a 50ºC durante 16 h. Se concentra y se disuelve la reacción en bruto en acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio), se filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (114 mg, 36%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,57 (s, 6H), 7,57 (dd, 1H, J=9,4,8,6 Hz), 7,82 (ddd, 1H, J=8,4,4,8,2,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=7,0,2,2 Hz), 8,58 (t, 1H, J=2,2 Hz), 9,05-9,04 (m, 2H); MS (ES): m/z = 394 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 Éster metílico de ácido [5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorofenil]-carbámico
Se disuelve 5-(3-amno-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo (preparado como se describe en el Ejemplo 160) (0,4 g, 1,7 mmol) en piridina anhidra. Se añade una solución de cloruro de metilcarbamilo (0,17 g, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro cuidadosamente a la reacción y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra y se disuelve la reacción en bruto en acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio, se filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 10:90 de acetato de etilo:diclorometano y seguidamente se purifica adicionalmente sobre sílice C-18, eluyendo con 10:90 a 50:50 usando una solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético y una solución al 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo). Se concentra, se hace una partición del residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg, 5%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) \delta 3,69 (s, 3H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J=6,6 Hz), 8,57 (t, 1H, J=2,2 Hz), 9,02 (t, 2H, J=2,2 Hz), 9,58 (s, 1H); MS (ES): m/z = 296 [M+H]^{+}.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula 1:
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9
en la cual:
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o sustituyentes alquilo
C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONH
CH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}NHSO_{2}C
H_{3}, CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN, CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHC
H_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN, C(NOH)R^{3}, C(NO-R^{4})R^{3}, (CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, COR^{3}, CF_{3}, SR, S(O)R, S
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}
R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
R^{2} es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de psicosis, apoplejía, dolor, enfermedad de Alzheimer, cognición impedida, dependencia de fármacos, ansiedad o depresión en un paciente.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorado; y
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN, C(NOH)R^{3}, C(NOR^{4})R^{3}, (CH)_{2}CO_{2}-R^{4}, OR^{3}, COR^{3} o CF_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el trastorno es dolor o ansiedad.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el paciente es un ser humano.
5. Un compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la cual:
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN, CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHCH_{2}
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
R^{1} es hidrógeno, halo, R, CN, C(NOH)R^{3}, C(NO-R^{4})R^{3}, (CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S
(O)R^{4}, S(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}
NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
R^{2} es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto es distinto de 5-feniletinil-nicotinonitrilo; ácido 5-feniletinil-piridino-3-carboxílico;
un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es fenilo sustituido con un grupo nitro, R^{2} es 1,2-etenodiilo y R^{1} es halo;
3-[(E)-2-(3-nitrofenil)vinil]piridina;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]piridina;
5-Feniletinil-piridina-3-carbaldehído;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-cloropiridina;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-bromopiridina;
3-[2-(4-Clorofenil)etinil]piridina;
5-Metoxi-2-[(piridin-3-il)etinil]anilina;
3-(3-Piridiletinil)benzonitrilo;
4-(3-Piridinetinil)benzonitrilo;
4-(3-piridil)etinil-bezoato de metilo;
3-Feniletinil-piridina;
2-Piridin-3-iletinilfenilamina;
1-(3-Piridin-3-iletinilfenil)-etanona;
3-(2-Clorofeniletinil)-piridina;
3-o-Toliletinilpiridina;
3-(4-terc-Butilfenietinil)-piridina;
3-p-Toliletinilpiridina;
5-(4-Etinilbenzonitrilo)nicotinonitrilo;
4-(5-Bromo-piridin-3-iletinil)benzaldehído;
3-terc-Butil-5-(3'-etinilpiridil)-2-hidroxibenzaldehído;
3-(4-Metoxi-feniletinil)piridina; o
4-Piridin-3-iletinil-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que n es 0 ó 1.
7. El compuesto de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que Ar es fenilo sustituido con uno o más de halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, OH, COCH_{3}, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN, CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, CH_{2}NHCH_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3} o NHCOC(CH_{3})_{2}.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que Ar es 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-aminofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-acetilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-fluorofenilo, 3-metoxi-4-fluorofenilo, 3-etoxi-4-fluorofenilo, 3-isopropoxi-4-fluorofenilo, 3-isopropilfenilo, 3-etilfenilo, 3-metil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-nitro-4-fluorofenilo, 3-aminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-N-metilaminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-N,N-dimetilaminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-carboxi-4-fluorofenilo, 3-metoxicarbonil-4-fluorofenilo, 3-acetilaminometil-4-fluorofenilo, 3-metisulfonilaminometil-4-fluorofenilo, 3-pivaloilaminometil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-aminometil-4-fluorofenilo, 3-dimetilaminometil-4-fluorofenilo, 3-cianometil-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-hidroximetilfenilo, 3-{[(2-cianoetil)-metilamino]-metil}-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-[(isopropilmetilamino)-metil]fenilo, 4-fluoro-3-isopropilaminometilfenilo, 4-fluoro-3-propilaminometilfenilo, 3-etilaminometil-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-metilaminometilfenilo, 3-isobutirilamino-4-fluorofenilo o 3-aminofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que R^{1} es hidrógeno, bromo, yodo, flúor, cloro, C(NOH)R^{3}, C(NO-R^{4})R_{3}, metilo, CN, (CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3}, COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S(O)R^{4}, S(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{3}, NHCOR^{3}, CH_{2}OC(O)R^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3}, (CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo o terc-butilo.
11. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorado; y
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN, C(NOH)R^{3}, C(NOR^{4})R^{3}, (CH)_{2}CO_{2}-R^{4}, OR^{3}, COR^{3} o CF_{3}.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en el que R^{1} es CN, yodo, cloro, metilo o COR^{3}.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es CN.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el que R^{2} es 1,2-etinodiilo.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14, en el que R^{3} es metilo.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14, en el que R^{3} es hidrógeno.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 16, en el que el Ar sustituido es fenilo sustituido.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 ó 9 a 16, en el que Ar es fenilo.
19. El compuesto de la reivindicación 5, que es 5-(4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo, 5-(3-cianofeniletinil)-nicotinonitrilo o 5-(3,4-difluorofeniletinil)-nicotinonitrilo.
20. El compuesto de la reivindicación 5, que es 5-(3-clorofeniletinil)-nicotinonitrilo.
\newpage
21. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 20 anteriores, que comprende:
(a) para un compuesto de fórmula 1, en el que R^{2} es 1,2-etenodiilo, hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (II)
11
con un compuesto de fórmula Ar-CHCH_{2} en un acoplamiento de Heck:
(b) para un compuesto de fórmula 1, en la que R^{2} es alquinilo, hacer reaccionar con un compuesto de fórmula III
12
en un acoplamiento de Sonogashira con un compuesto de fórmula Ar-I o Ar-Br en un disolvente adecuado;
posteriormente, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula 1, es obtenido haciendo reaccionar la forma básica de este compuesto de fórmula 1 con un ácido que proporcione un contraión fisiológicamente aceptable o, para un compuesto que fórmula 1 que porta un resto ácido, haciendo reaccionar la forma ácida de este compuesto de fórmula 1 con una base que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable, o mediante cualquier otro procedimiento convencional; y el en que, salvo que se describa más específicamente, los valores de R^{1}, Ar y R^{2} son como se definen en la reivindicación 5.
22. Una composición farmacéutica, que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 20 anteriores.
23. Un compuesto de fórmula 1 como se reivindica en la reivindicación 5, para ser usado en terapia.
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