ES2332423T3 - Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents

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ES2332423T3 ES06826446T ES06826446T ES2332423T3 ES 2332423 T3 ES2332423 T3 ES 2332423T3 ES 06826446 T ES06826446 T ES 06826446T ES 06826446 T ES06826446 T ES 06826446T ES 2332423 T3 ES2332423 T3 ES 2332423T3
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Abstract

Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: Y se selecciona de N y CH; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo al que están unidos R1 y R2, forman un arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; R3 se selecciona de NR4R5 y X1R5; en el que X1 se selecciona de un enlace y alquileno C1-4; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona de arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, (heteroaril C5-10)-(alquilo C0-4) y (heterocicloalquil C3-8)-(alquilo C0-4); en los que dichos sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo de R5 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6; y las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína quinasas.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos, para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad anormal o desreglada de quinasa, en particular enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las quinasas Abl, Hcr-A,bl, Aurorn-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, INK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
Antecedentes
Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas, que tienen una función central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en el mantenimiento del control frente a la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas incluye: tirosina quinasas receptores tales como quinasa receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), receptor del factor de crecimiento de nervios, trkB, Met y receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina quinasas no receptoras tales como Abl y quinasas de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina/treonina quinasas tales como b-RAF, c-RAF, sgk, MAP quinasas (p. ej., MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2\alpha, SAPK2\beta y SAPK3. Se ha observado una actividad aberrante de las quinasas en muchos estados patológicos incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades que resultan de la activación inadecuada de los sistemas inmunitario y nervioso.
Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteínas quinasas y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a quinasas.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
en la que:
Y se selecciona de N y CH;
R_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R_{2} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6}; o R_{1} y R_{2} junto con el anillo de fenilo al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman un arilo C_{6-10} o heteroarilo C_{5-10};
R_{3} se selecciona de NR_{4}R_{5} y X_{1}R_{5}; en el que X_{1} se selecciona de un enlace y alquileno C_{1-4}; R_{4} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6}; R_{5} se selecciona de arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-6}, (heteroaril C_{5-10})-(alquilo C_{0-4}) y (heterocicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{0-4}); en los que dichos sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo de R_{5} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}; y los estereoisómeros individuales y mezcla de los estereoisómeros; y las sales y solvatos (p. ej., hidratos) farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto como se ha definido antes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I para usar en un procedimiento para tratar una enfermedad en un animal, en la que la inhibición de la actividad de quinasa, en particular la actividad de Abl, Bcr-Abl, Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6F, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y/o TrkB, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de las enfermedades.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal, en la que la actividad de quinasa, en particular la actividad de Abl, Bcr-Abl, Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, INK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y/o TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
Descripción detallada de la invención Definiciones
"Alquilo" como grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con halógeno y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C_{1-4} incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo sustituido con halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
"Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo.
"Heteroarilo" es como se ha definido para el arilo anterior en el que uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranol, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.
"Cicloalquilo" significa un sistema anular saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico condensado o policíclico con puente, que contiene el número de átomos en el anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-10} incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos del anillo indicados, se sustituyen por un resto seleccionado de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-, en el que R es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C_{3-8} como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc.
"Halógeno" representa preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.
El "panel de quinasas" es una lista de quinasas que comprende Abl(humana), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNKl\alphal, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rata), Met, CDKI/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CKI, PDGFR\alpha, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKB\alpha, cSrc, PKC\alpha, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2\alpha, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3\beta, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKK8, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(rata), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2\beta, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/
MATl; MRCK\beta, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1B\alpha, EphA1, PDGFR\beta, EphA2, Pim-1, EphA5, PKB\beta, EphB2, PKC\betaI, EphB4, PKC\delta, FGFR1, PKC\eta, FGFR2, PKC\theta, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1\beta, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKK\alpha, RIPK2, IRR, ROCK-II(humana), JNK2\alpha2, Rse, JNK3, Rskl(h), PI3 Ky, PI3 K\delta y PI3-K\beta. Los compuestos de la invención se seleccionan frente al panel de quinasas (de tipo natural y/o mutaciones de las mismas) e inhiben la actividad de al menos uno de dichos miembros del panel.
"Formas mutantes de BCR-Abl" significa uno o múltiples cambios de aminoácidos de la secuencia natural. Las mutaciones en BCR-ABL actúan alterando puntos de contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec y similares), más a menudo, induciendo una transición del estado inactivo al activo, es decir, a una conformación en la que BCR-ABL y Gleevec no pueden unirse. Mediante el análisis de muestras clínicas, el repertorio de mutaciones encontradas asociadas con el fenotipo de resistencia ha crecido lentamente pero de forma inexorable a lo largo del tiempo. Parece que las mutaciones se agrupan en 4 regiones principales. Un grupo de mutaciones (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) incluye aminoácidos que forman el bucle de unión de fosfato para el ATP (también conocido como bucle P). Se puede encontrar un segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L) en el sitio de unión de Gleevec e interacciona directamente con el inhibidor por enlaces de hidrógeno o interacciones de Van der Waals. El tercer grupo de mutaciones (M351T, E355G) se agrupa en las proximidades del dominio catalítico. El cuarto grupo de mutaciones (H396R/P) está situado en el bucle de activación, cuya conformación es la llave molecular que controla la activación/inactivación de quinasas. Las mutaciones puntuales de BCR-ABL asociadas con la resistencia a Gleevec detectadas en pacientes de LMC y LLA incluyen: M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K y F486S (las posiciones de los aminoácidos, indicadas por el código de una letra, son las de la secuencia de GenBank, número de acceso AAB60394, y corresponden a ABL tipo 1; Martinelli y col., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4). Salvo que se indique lo contrario, Bcr-Abl se refiere a las formas de la enzima tanto natural como mutante.
"Tratar" y "tratamiento" se refieren a un procedimiento para aliviar o remitir una enfermedad y/o los síntomas que la acompañan.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención proporciona compuestos, composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con quinasas, en particular enfermedades relacionadas con las quinasas Abl, Bcr-Abl, Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB. Por ejemplo, la leucemia y otros trastornos proliferativos relacionados con BCR-Abl se pueden tratar por la inhibición de las formas natural y mutante de Bcr-Abl.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula I, R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
En otra realización, R_{1} y R_{2} junto con el anillo de fenilo al que están unidos R_{1} y R_{2} forman quinolinilo o naftalenilo.
En otra realización R_{3} se selecciona de NHR_{5} y X_{1}R_{5}; en el que X_{1} se selecciona de un enlace y metileno; R_{5} se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de trifluorometilo, metoxi, imidazolilo y piperazinil-metilo; en el que dichos sustituyentes imidazolilo o piperazinilo de R_{5} están opcionalmente sustituidos con metilo y etilo.
Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan de: 1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[4-(4-Etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea; 1-(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea; 1-[4-(9H-Purin-6-iloxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-urea; 1-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-urea; 1-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-quinolin-8-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida; 2-[3-(4-Metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]-ace-
tamida; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-trifluorometilbenzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; y N-[5-(9H-Purin-6-iloxi)quinolin-8-il]-3-trifluorometilbenzamida.
Se detallan compuestos preferidos adicionales de la invención en los ejemplos y la tabla I, a continuación.
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Farmacología y utilidad
Los compuestos de la invención modulan la actividad de quinasas, y como tales son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que las quinasas contribuyen a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Los ejemplos de quinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritos en el presente documento y contra las cuales son útiles los procedimientos descritos en el presente documento incluyen, sin limitación, Abl, Bcr-Abl (formas natural y mutante), Aurora-A, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
La tirosina quinasa Abelson (es decir, Abl, c-Abl) está implicada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular a estrés genotóxico, y en la transmisión de información sobre el entorno celular a través de la señalización por integrinas. En general, parece que la proteína Abl tiene una función compleja como módulo celular que integra señales de diferentes fuentes extracelulares e intracelulares y que influye en decisiones relativas al ciclo y apoptosis celulares. La tirosina quinasa Abelson incluye derivados de subtipos tales como la fusión quimérica (oncoproteína) de BCR-Abl con actividad de tirosina quinasa desregulada o la v-Abl. BCR-Ab1 es crítica en la patogénesis de 95% de las leucemias mieloides crónicas (LMC) y 10% de leucemias linfocíticas agudas (LLA). STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la tirosina quinasa BCR-Abl onocogénica, y se usa para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de explosión de crisis de la LMC son resistentes a STI-571 debido a mutaciones en la BCR-Abl quinasa. Se han descrito alrededor de 22 mutaciones hasta la fecha, siendo las más comunes G250E, E255V, T315I, F317L y M351T.
Los compuestos de la presente invención inhiben la abl quinasa, en especial la v-abl quinasa. Los compuestos de la presente invención también inhiben la BCR-Abl quinasa natural y las mutaciones de la BCR-Abl quinasa, y por lo tanto son adecuados para el tratamiento del cáncer y enfermedades tumorales positivos para BCR-Abl, tales como leucemias (en especial leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, donde se encuentran en especial mecanismos de acción apoptóticos), y también presentan efectos en el subgrupo de las células madre leucémicas, así como potencial para la purificación de estas células in vitro después de sacar dichas células (por ejemplo, sacarlas de la médula ósea) y reimplantar las células una vez se han quitado las células cancerígenas (por ejemplo, reimplantación de células de la médula ósea purificadas).
La malaria está causada por parásitos protozoarios del género Plasmodium. Cuatro especies de Plasmodium pueden producir esta enfermedad en sus diferentes formas: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; y Plasmodium malaria. P. falciparum, la más extendida y peligrosa, puede conducir a la malaria cerebral mortal si no se trata. La actividad de la proteína tirosina quinasa está distribuida en todas las etapas de maduración del parásito P. falciparum y los inhibidores de quinasa de la presente invención se pueden usar para tratar las enfermedades relacionadas con Plasmodium. Los inhibidores de tirosina quinasa de la presente invención, en particular los inhibidores de c-kit pueden ser una vía para tratar las enfermedades relacionadas con Plasmodium mediante la inhibición del crecimiento de Plasmodium falciparum. Se usa un ensayo in vitro, véase más adelante, como medio para determinar la actividad de los compuestos de la invención frente a una variedad de cepas de parásitos de la malaria.
La ruta de señalización de Ras-Raf-MEK-ERK media la respuesta celular a las señales de crecimiento. Ras está mutado a una forma oncogénica en \sim15% de los cánceres humanos. La familia Raf pertenece a las serina/treonina proteína quinasas e incluye 3 miembros, A-Raf, B-Raf y c-Raf (o Raf-1). La atención en Raf que es un objetivo para fármacos, se ha centrado en la relación de Raf como un efector secuencia abajo de Ras. Sin embargo, datos recientes sugieren que B-Raf puede tener una función destacada en la formación de determinados tumores sin requerir un alelo de Ras activado (Nature 417, 949 - 954 (1 de Julio, 2002). En particular, se han detectado mutaciones B-Raf en un gran porcentaje de melanomas malignos.
Los tratamientos médicos existentes para melanomas son limitados en su eficacia, en especial para los melanomas de fase avanzada. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que implican la quinasa b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, en especial de melanoma.
Los compuestos de la presente invención también inhiben procesos celulares que implican la quinasa c-Raf. c-Raf es activada por el oncogén ras, que está mutado en un amplio número de cánceres humanos. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de quinasa de c-Raf puede proporcionar un camino para prevenir el crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S.L., Oncogene 17, 1395 (1998)]. PDGF (0036) (factor de crecimiento derivado de plaquetas) es un factor de crecimiento muy común, que tiene una función importante tanto en el crecimiento normal como en la proliferación de células patológicas, como se ve en la carcinogénesis y en enfermedades de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, por ejemplo, en la aterosclerosis y la trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor de PDGF (PDGF-R) y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata y tumores de colon, mama y ovario.
Los compuestos de la presente invención, se pueden usar no solo como una sustancia inhibidora de tumor, por ejemplo en el cáncer de pulmón de células pequeñas, si no también como un agente para tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como la aterosclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma y fibrosis, así como para la protección de las células madre, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de los agentes quimioterapéuticos, tales como el 5-fluorouracilo, y en el asma. Los compuestos de la invención se pueden usar en especial, para el tratamiento de enfermedades que responden a una inhibición de la quinasa receptor del PDGF.
Los compuestos de la presente invención presentan efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen como resultado de un transplante, por ejemplo, transplante alogénico, en especial rechazo de tejido, tal como en especial bronquiolitis obliterante (BO), es decir, un rechazo crónico de transplantes de pulmón alogénicos. A diferencia de los pacientes sin BO, los que tienen BO presentan a menudo una concentración elevada del PDGF en los líquidos de lavado bronquioalveolar.
Los compuestos de la presente invención también son eficaces en enfermedades asociadas con la migración y proliferación de células musculares lisas vasculares (donde el PDGF y PDGF-R a menudo tienen una función), tales como la reestenosis y aterosclerosis. Estos efectos y sus consecuencias para la proliferación o migración de células musculares lisas vasculares in vitro e in vivo, se puede demostrar por la administración de los compuestos de la presente invención, y también investigando su efecto en el engrosamiento de la íntima vascular después de lesión mecánica in vivo.
La familia de trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) promueve la supervivencia y diferenciación de los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB es expresada en células de tipo neuroendocrino en el intestino delgado y el colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y macrófagos de los nódulos linfáticos y del bazo y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1996). La expresión de la proteína TrkB se ha asociado con un avance no favorable de tumores de Wilms y de neuroblastomas. Además, TrkB es expresado en células de próstata cancerosas pero no en células normales. La ruta de señalización corriente abajo de los receptores trk implica la cascada de activación de MAPK a través de los genes Shc, Ras activado, ERK-1 y ERK-2, y la ruta de transducción de PLC-gamma (Sugimoto y col., 2001).
Las quinasas c-Src transmiten señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la sobreexpresión de EGFR o BER2/neu en tumores conduce a la activación constitutiva de c-src, que es característica para la célula maligna pero está ausente en la célula normal. Por otra parte, los ratones deficientes en la expresión de c-src presentan un fenotipo osteopetrótico, que indica una participación clave de c-src en la función de los osteoclastos y una posible implicación en trastornos relacionados.
La quinasa de la familia Tec, Bmx, una proteína tirosina quinasa no receptor, controla la proliferación de células de cáncer epitelial de mamífero.
El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 ha mostrado que ejerce un efecto regulador negativo en el crecimiento óseo y una inhibición de la proliferación de condrocitos. La displasia tanatofórica es causada por diferentes mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3, y una mutación, TDII FGFR3, tiene una actividad de tirosina quinasa constitutiva que activa el factor de transcripción Stat1, conduciendo a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, detención del crecimiento y desarrollo óseo anormal (Su y col., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 a menudo también es expresado en múltiples cánceres de tipo mieloma. Los inhibidores de la actividad de FGFR3 son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células T, incluyendo, sin limitación, artritis reumatoide (AR), artritis inducida por colágeno II, esclerosis múltiple (EM), lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, diabetes de aparición juvenil, enfermedad de Sjogren, enfermedad tiroidea, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (Crohn y colitis ulcerativa), enfermedad celiaca y miastenia grave.
La actividad de la quinasa regulada por suero y glucocorticoides (SKG) está correlacionada con las actividades de canales iónicos perturbadas, en particular, las de los canales de sodio y/o potasio, y los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar la hipertensión.
Lin y col. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 y P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, han mostrado una inhibición del crecimiento tumoral y vascularización y también una disminución de la metástasis pulmonar durante las infecciones adenovíricas o durante inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en modelos de tumor de mama y de xenoinjerto de melanoma. Los inhibidores de Tie2 se pueden usar en situaciones en las que la neovascularización tiene lugar de forma inadecuada (es decir, en la retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debida a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil y
cáncer).
Lck tiene una función en la señalización de linfocitos T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen una capacidad baja de desarrollar timocitos. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de linfocitos T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide.
JNK, junto con otras MAPK, se han implicado en una función en la medicación de la respuesta celular al cáncer, agregación de plaquetas inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedad cardiaca. Las dianas terapéuticas relacionadas con la activación de la ruta de JNK incluyen la leucemia mieloide crónica (LMC), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como resultado de la importancia de la activación de JNK asociada con la enfermedad hepática o episodios de isquemia hepática, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar diferentes trastornos hepáticos. También se ha descrito una función de JNK en la enfermedad cardiovascular tal como el infarto de miocardio o la insuficiencia cardiaca congestiva, ya que se ha mostrado que JNK media las respuestas hipertróficas a diferentes formas de estrés cardiaco. Se ha demostrado que la cascada de JNK también tiene una función en la activación de los linfocitos T, incluyendo la activación del promotor de IL-2. Por lo tanto, los inhibidores de JNK pueden tener valor terapéutico en la alteración de las respuestas inmunitarias patológicas. También se ha establecido una función de la activación de JNK en diferentes cánceres, sugiriendo el uso potencial de los inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, JNK constitutivamente activada está asociada con la tumorigénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996)]. JNK puede tener una función en el sarcoma de Kaposi (SK). Otros efectos proliferativos de otras citoquinas implicadas en la proliferación del SK, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), IL-6 y TNF\alpha, también pueden estar mediados por JNK. Además, la regulación del gen c-jun en células transformadas con BCR-ABL p210 se corresponde con la actividad de JNK, sugiriendo una función para los inhibidores de JNK en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)].
Se cree que algunas afecciones proliferativas anormales están asociadas con la expresión de raf, y por lo tanto, se cree que son sensibles a la inhibición de la expresión de raf. También están implicados niveles de expresión anormalmente altos de la proteína raf en la transformación y proliferación de células anormales. También se cree que estas afecciones proliferativas anormales son sensibles a la inhibición de la expresión de raf. Por ejemplo, la expresión de la proteína c-raf tiene una función en la proliferación anormal de células, puestos que se ha descrito que 60% de todas las líneas celulares de carcinoma de pulmón expresan niveles altos no habituales de ARNm de c-raf y proteína. Ejemplos adicionales de afecciones proliferativas anormales son trastornos hiperproliferativos tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación de células musculares lisas en los vasos sanguíneos, tales como la estenosis o reestenosis después de angioplastia. La ruta de señalización celular de la cual raf es una parte, también se ha implicado en trastornos inflamatorios caracterizados por la proliferación de linfocitos T (activación y crecimiento de linfocitos T), tales como rechazo de injerto de tejido, choque endotóxico y nefritis glomerular, por ejemplo.
Las proteína quinasas activadas por estrés (SAPK) son una familia de proteína quinasas que representan la penúltima etapa en las rutas de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción de c-jun y expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de genes que codifican proteínas implicadas en la reparación de ADN que está dañado debido a daños genotóxicos. Por lo tanto, los agentes que inhiben la actividad de SAPK en una célula, previenen la reparación del ADN y sensibilizan a la célula frente a agentes que inducen daño al ADN o inhiben la síntesis de ADN e inducen la apoptosis de una célula o inhiben la proliferación celular.
Las proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK) son miembros de las rutas de transducción de señales conservadas que activan factores de transcripción, factores de traducción y otras moléculas diana en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las MAPK son activadas por fosforilación en un patrón de fosforilación doble que tiene la secuencia Thr-X-Tyr, por quinasas proteína quinasa activada por mitógeno (MKK). En eucariotas superiores, la función fisiológica de la señalización de MAPK se ha correlacionado con sucesos celulares tales como la proliferación, oncogénesis, desarrollo y diferenciación. Por consiguiente, la capacidad para regular la transducción de señales por estas vías (en particular vía MKK4 y MKK6) podría conducir al desarrollo de tratamientos y tratamientos preventivos para enfermedades humanas asociadas con la señalización de MAPK, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer.
La familia de las proteína quinasas S6 ribosómicas humanas consiste en al menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteína quinasas S6 ribosómicas tienen una función pleotrópica importante, entre las que está una función clave en la regulación de la traducción del ARNm durante la biosíntesis de proteínas (Eur. J. Biochem., noviembre 2000; 267(21): 6321-30, Exp. Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol. Cell Endocrinol. Mayo 25, 1999; 151(1-2):65-77). La fosforilación de la proteína S6 ribosómica por p70S6 también se ha implicado en la regulación de la movilidad celular (Immunol. Cell Biol. agosto 2000; 78(4):447-51) y crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27), y por lo tanto, puede ser importante en la metástasis de tumor, la respuesta inmunitaria y la reparación tisular, así como otras afecciones patológicas.
Las SAPK (también llamadas "quinasas jun N-terminales" o "JNK") son una familia de proteína quinasas que representan la penúltima etapa en las rutas de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción de c-jun y expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de genes que codifican proteínas implicadas en la reparación de ADN que está dañado debido a daños genotóxicos. Los agentes que inhibe la actividad de SAPK en una célula, previenen la reparación del ADN y se sensibilizan a la célula para las modalidades terapéuticas del cáncer que actúan induciendo el daño al ADN.
La BTK tiene una función en las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias tales como el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, vasculitis múltiple, trombocitopenia púrpura idiopática (TPI), miastenia grave y asma. Debido a la función de BTK en la activación de linfocitos B, los inhibidores de BTK son útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por linfocitos B, tal como la producción de autoanticuerpos, y son útiles para el tratamiento de linfoma de linfocitos B y leucemia.
CHK2 es un miembro de la familia de quinasas de punto de control de las serina/treonina proteína quinasas y está implicada en un mecanismo usado para la vigilancia del daño del ADN, tal como el daño causado por mutágenos del entorno y especies endógenas reactivas al oxígeno. Como resultado, está implicada como supresor tumoral y como diana para la terapia del cáncer.
CSK incluye en el potencial metastático de las células de cáncer, en particular del cáncer de colon.
Fes es una proteína tirosina quinasa no receptor que se ha implicado en una variedad de rutas de transducción de señales de citoquinas, así como diferenciación de células mieloides. Fes también es un componente clave de la maquinaria de diferenciación de granulocitos.
La actividad de la tirosina quinasa receptor Flt3 está implicada en leucemias y en el síndrome mielodisplásico. En aproximadamente 25% de las LMA las células expresan una forma constitutivamente activa de tirosina quinasa FLT3 (p) autofosforilada en la superficie celular. La actividad de p-FLT3 confiere ventaja de crecimiento y supervivencia a las células leucémicas. Los pacientes con leucemia aguda, cuyas células leucémicas expresan actividad de quinasa p-FLT3 tienen un resultado clínico general pobre. La inhibición de la actividad de quinasa p-FLT3 induce la apoptosis (muerte celular programada) de las células leucémicas.
Los inhibidores de IKK\alpha e IKK\beta (1 y 2) son productos terapéuticos para enfermedades que incluyen artritis reumatoide, rechazo de transplante, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, psoriasis, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia subaracnoidea u otras enfermedades o trastornos asociados con la producción excesiva de mediadores inflamatorios en el cerebro y el sistema nervioso central.
Met está asociada con la mayoría de los tipos de cánceres humanos principales y la expresión está correlacionada a menudo con la prognosis y metástasis pobre. Los inhibidores de Met son productos terapéuticos para enfermedades que incluyen cánceres tales como cáncer de pulmón, CPCNP (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (p. ej., sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello de útero, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgking, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (p. ej., cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos en la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer del riñón o uretra (p. ej., carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal), tumores malignos pediátricos, neoplasmas del sistema nervioso central (p. ej., linfoma primario del SNC, tumores espinales, glioma del tronco encefálico o adenomas hipofisarios), cánceres de la sangre tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, etc., esófago de Barrett, enfermedad cutánea neoplásica (síndrome premaligno), psoriasis, micosis fungoide e hipertrofia prostática benigna, enfermedades relacionadas con la diabetes tales como retinopatía diabética, isquemia retinal y neovascularización retinal, cirrosis hepática, enfermedad cardiovascular tal como aterosclerosis, enfermedad inmunológica y enfermedad renal. Preferiblemente, la enfermedad es cáncer tal como leucemia mieloide aguda y cáncer colorrectal.
La quinasa 2 relacionada con Nima (Nek2) es una proteína quinasa regulada por el ciclo celular con actividad máxima al inicio de la mitosis que se localiza en el centrosoma. Los estudios funcionales han implicado a Nek2 en la regulación de la separación del centrosoma y formación de los husos. La proteína Nek2 está elevada 2 a 5 veces en las líneas celulares derivadas de una variedad de tumores humanos incluyendo los de cuello de útero, ovario, próstata, y en particular mama.
Las enfermedades o afecciones mediadas por p70S6K incluyen, pero no se limitan, a trastornos proliferativos, tales como cáncer y esclerosis tuberosa.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además, un procedimiento para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos antes, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz (Véase "Administración y composiciones farmacéuticas", más adelante) de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la afección particular que se va a tratar y del efecto deseado.
Administración y composiciones farmacéuticas
En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces por cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, sea solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en mamíferos mayores, p. ej. seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 104 mg, administrados de forma conveniente, p. ej., en dosis divididas de hasta 4 veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden aproximadamente 1 a 50 mg de principio activo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional, en particular por vía entérica, p. ej., oral, p. ej., en forma de comprimidos o cápsulas, o vía parenteral, p. ej., en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, vía tópica, p. ej., en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una forma convencional por métodos de mezclamiento, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) aglutinantes, p. ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirolidona; si se desea d) disgregantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, agentes de sabor y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser disoluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios par asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden usar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, p. ej., a la piel y los ojos, son preferiblemente disoluciones acuosas, pomadas, cremas o geles conocidas en la técnica. Pueden contener agentes de solubilización, estabilizantes, agentes de potenciación de la tonicidad, tampones y conservantes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces combinados con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden producir efectos sinérgicos con otras sustancias inmunomoduladoras o antiinflamatorias, por ejemplo, cuando se usan en combinación con ciclosporina, rapamicina o ascomicina, o análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo, ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, 15-desoxiespergualina, anticuerpos inmunosupresores, en especial anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41g. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadministrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de cofármaco usado, del fármaco específico usado, de la afección que se va a tratar y demás.
La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, p. ej., un kit que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se describe en el presente documento, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coagente. El kit comprende instrucciones para la administración.
Las expresiones "coadministración" y "administración combinada" o similares como se usan en el presente documento, abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo pacientes, y se pretende que incluyen regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
La expresión "combinación farmacéutica" como se usa en el presente documento significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un principio activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que los principios activos, p. ej., un compuesto de fórmula I o un coagente, se administran ambos a un pacientes simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. La expresión "combinación no fija" significa que los principios activos, p. ej., un compuesto de fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, sea simultánea, concurrente o secuencialmente, sin límites de tiempo específicos, en los que dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de tipo cóctel, p. ej., la administración de 3 o más principios activos.
Procedimiento para hacer los compuestos de la invención
La presente invención también incluye procedimiento para preparar los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que estos estén en el producto final, para evitar la participación indeseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reacción I:
Esquema de reacción I
2 
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en el que Y, T_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en el resumen de la invención. Un compuesto de fórmula I se puede sintetizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, diclorometano, tolueno y similares), una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, DIPEA, Na_{2}CO_{3}, y similares) y un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, DCC, HATU y similares). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, y puede tardar hasta aproximadamente 24 horas en completarse.
Se pueden encontrar ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto de fórmula I en los siguientes ejemplos.
Procedimientos adicionales para hacer compuestos de la invención
Un compuesto de la invención se puede preparar en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, las formas de sales de los compuestos de la invención se pueden preparar usando sales de los materiales de partida o los productos intermedios.
Las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la correspondiente sal de adición de base o sal de adición de ácido, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la correspondiente base libre por tratamiento con una base adecuada (p. ej., disolución de hidróxido de amonio, hidróxido sódico y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir en el correspondiente ácido libre por tratamiento con un ácido adecuado (p. ej., ácido clorhídrico, etc.).
Los compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención por tratamiento con un agente de reducción (p. ej., azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (p. ej., acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) de 0 a 80ºC.
Los profármacos derivados de los compuestos de la invención se pueden preparar por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica (p. ej., para más detalles véase, Saulnier y col., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, se pueden preparar profármacos adecuados haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado (p. ej., 1,1-aciloxialquilcarbonato clorhidrato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos para los expertos en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables para crear grupos protectores y su eliminación, en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma conveniente, o se pueden formar durante el procedimiento de la invención, como solvatos (p. ej., hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma conveniente por recristalización de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en forma de sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar una pareja de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados diastereoisómeros covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoisómeras cristalinas). Los diastereoisómeros tienen propiedades físicas distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereoisómeros se pueden separar por cromatografía o preferiblemente por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Después se recupera el enantiómero ópticamente puro junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no de como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de fórmula I se pueden hacer por un procedimiento que implica:
(a) el del esquema de reacción I; y
(b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no salina;
(d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada;
(f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
(g) opcionalmente convertir un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado profármaco farmacéuticamente aceptable; y
(h) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada.
Cuando la producción de los materiales de partida no se describe en particular, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos en la técnica o como se describe en los ejemplos en lo sucesivo.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solo representativas de los procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención, y que se pueden usar de forma similar otros procedimientos bien conocidos.
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Ejemplos
La presente invención se ilustra mejor, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención.
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Ejemplo 1
Síntesis de 1-[4-7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea (4) 
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3 
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4-(4-Nitro-fenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 
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4 
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A una disolución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,1 g, 20 mmol) disuelta en DMF (60 ml) se añaden 4-nitrofenol (4,9 g, 35 mmol) y carbonato de potasio (5,3 g, 38 mmol). La disolución resultante se calienta a 110ºC durante la noche. Después de completarse la reacción, indicado por la desaparición del material de partida, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua fría. Los sólidos resultantes se recogen por filtración y se lavan con agua (3 x 100 ml). El producto bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:acetato de etilo (1/1 v/v) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido: RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,34 (s ancho, 1H), 8,35 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 6,61 (m, 1H); HRMS (MALDI-FTMS) calculado para C_{12}H_{9}N_{4}O_{3} [MH]^{+} 257,0669, encontrado 257,0670.
4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenilamina 
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5 
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Este compuesto se obtiene por reducción del correspondiente grupo nitro usando procedimientos conocidos en la materia. MS m/z 227,1 (M + 1).
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1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorametilfenil)urea 
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6 
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A una disolución de 3-(trifluorometil)anilina (0,013 ml, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se añaden cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,020 ml, 1 mmol) y piridina (0,008 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos, después de lo cual se añaden el compuesto 4 (0,018 g, 0,78 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,134 ml, 0,78 mmol). La reacción resultante se agita durante 1 h a temperatura ambiente, después de lo cual el análisis por LC-MS pone de manifiesto la desaparición del compuesto 3. El disolvente se separa a vacío y el residuo resultante se disuelve en DMSO (1 ml). La disolución resultante se purifica por LC-MS de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético: RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,19 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,51-7,50 (m, 1H), 7,43 (t, J=2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (m, 1H); HRMS (MALDI-FTMS) calculado para C_{20}H_{15}F_{3}N_{5}O_{2} [MH]^{+} 414,1172, encontrado 414,1169.
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Ejemplo 2
Síntesis de N-[4-7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-(3-trifluorometilfenil)acetamida 
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7 
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A una disolución del compuesto 3 (0,020 g, 0,088 mmol), ácido (3-trifluorometilfenil)acético (0,020 g, 0,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (17,2 \mul, 0,1 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) se añade hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,036 g, 0,096 mmol). Después de agitar 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción bruta se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separan las capas orgánicas, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a vacío para dar el producto bruto. El residuo se disuelve en DMSO (1 ml) y la disolución resultante se purifica por LC-MS de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de una sal del ácido trifluoroacético: RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,13 (s ancho, 1H), 10,38 (s ancho, 1H), 8,27(s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,6-7,66 (m, 5H), 7,43 (m, 1H), 7,19 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,41 (m, 1H) 3,82 (s, 2H); HRMS (MALDI-FTMS) calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{4}O_{2} [MH]+ 413,1220, encontrado 413,1222.
Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, usando los materiales de partida adecuados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula I, identificados en la tabla 1.
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TABLA 1 
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Los compuestos de la presente invención se ensayan para medir su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación celular de células 32D que expresan BCR-Ab1 (32D-p210) comparado con las células 32D parentales. Se ensaya en los compuestos que inhiben selectivamente la proliferación de estas células transformadas con BCR-Ab1, la actividad antiproliferativa en células Ba/F3 que expresan formas naturales o mutantes de Bcr-ab1. Además, se ensayan los compuestos para medir su capacidad para inhibir las quinasas Abl, Bcr-Ab1, Aurora-A, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Ab1 (procedimiento de alto rendimiento)
La línea celular murina usada es la línea celular progenitora hemopoyética 32D transformada con el ADNc de BCR-Abl (32D-p210). Estas células se mantienen en RPMI/suero ternero fetal al 10% (RPMI/FCS) complementado con penicilina 50 \mug/ml, estreptomicina 50 \mug/ml y L-glutamina 200 mM. Las células 32D no transformadas se mantienen de forma similar con la adición de 15% de medio condicionado WEHI como fuente de IL3.
Se siembran 50 \mul de una suspensión de células 32D o 32D-p210 en microplacas de 384 pocillos Greiner (negras) con una densidad de 5000 células por pocillo. Se añaden 50 nl de compuesto de ensayo (disolución madre 1 mM en DMSO) a cada pocillo (se incluye STI571 como control positivo). Las células se incuban durante 72 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%. Se añaden 10 \mul de una disolución de colorante AlamarBlue al 60% (Tek diagnostics) a cada pocillo y las células se incuban durante 24 horas adicionales. Se cuantifica la intensidad de fluorescencia (excitación a 530 nm, emisión a 580 nm) usando el sistema Acquest^{TM} (Molecular Devices).
Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Ab1
Se siembran células 32D-p210 en placas TC de 96 pocillos con una densidad de 15.000 células por pocillo. Se añaden 50 \mul de diluciones seriadas de dos veces del compuesto de ensayo (C_{máx} es 40 \muM) a cada pocillo (se incluye STI571 como control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%, se añaden 15 \mul de MTT (Promega) a cada pocillo y las células se incuban durante 5 horas adicionales. Se cuantifica por espectrofotometría la densidad óptica a 570 nm y se determinan los valores de CI_{50}, la concentración de compuesto necesaria para 50% de inhibición, a partir de una curva de respuesta a la dosis.
Efecto en la distribución del ciclo celular
Se siembran en placa células 32D y 32D-p210 en placas TC de 6 pocillos con 2,5 x 10^{6} células por pocillo en 5 ml de medio y se añade compuesto de ensayo 1 o 10 \muM (se incluye STI571 como control positivo). Después las células se incuban durante 24 ó 48 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%. Se lavan 2 ml de suspensión celular con PBS, se fija en EtOH al 70% durante 1 h y se trata con PBS/EDTA/RNasa A durante 30 minutos. Se añade yoduro de propidio (Cf = 10 \mug/ml) y se cuantifica la intensidad de fluorescencia por citometría de flujo en el sistema FACScalibur^{TM} (BD Biosciences). Los compuestos de ensayo de la presente invención demuestran un efecto apoptótico en las células 32D-p210 pero no inducen apoptosis en las células parentales 32D.
Efecto en la autofosforilación de BCR-Abl celular
La autofosforilación de BCR-Abl se cuantifica con Elisa de captura usando un anticuerpo de captura específico para c-abl y un anticuerpo antifosfotirosina. Se siembran en placa células 32D-p210 en placas TC de 96 pocillos con 2 x 10^{5} células por pocillo en 50 \mul de medio. Se añaden 50 \mul de diluciones seriadas de dos veces de los compuestos de ensayo (C_{máx} es 10 \muM) a cada pocillo (se incluye STI571 como control positivo). Las células se incuban durante 90 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. Después, las células se tratan durante 1 h en hielo con 150 \mul de tampón de lisis (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM y NP-40 al 1%) que contiene inhibidores de proteasa y fosfatasa. Se añaden 50 \mul de lisato de células a placas OptiPlates de 96 pocillos previamente revestidas con anticuerpo específico anti-Ab1 y bloqueadas. Las placas se incuban durante 4 horas a 4ºC. Después de lavar con tampón TBS-Tween 20, se añaden 50 \mul de fosfatasa alcalina conjugada con anticuerpo antifosfotirosina y la placa se incuba más durante la noche a 4ºC. Después de lavar con tampón TBS-Tween 20, se añaden 90 \mul de un sustrato luminiscente y la luminiscencia se cuantifica usando el sistema Acques^{TM} (Molecular Devices). Los compuestos de ensayo de la invención que inhiben la proliferación de células que expresan BCR-Abl, inhiben la autofosforilación de BCR-Abl de una forma dependiente de la dosis.
Efecto en la proliferación de células que expresan formas mutantes de Bcr-ab1
Se ensaya el efecto antiproliferativo de los compuestos de la invención en células Ba/F3 que expresan la forma natural o mutantes de BCR-Ab1 (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confieren resistencia o menor sensibilidad a STI571. Se ensayó el efecto antiproliferativo de estos compuestos en las células que expresan BCR-Ab1 mutante y en las células no transformadas con 10, 3,3, 1,1 \muM como se ha descrito antes (en medio que carece de IL3). Los valores de CI_{50} de los compuestos que carecían de toxicidad en las células no transformadas se determinaron a partir de las curvas de respuesta a la dosis obtenidas como se ha descrito antes.
FGFR3 (Ensayo enzimático)
El ensayo de actividad de quinasa con FGFR3 purificado (Upstate) se lleva a cabo en un volumen final de 10 \mul que contiene 0,25 \mug/ml de la enzima en tampón de quinasa (Tris-HCl 30 mM pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, MnCl_{2} 4,5 mM, Na_{3}VO_{4} 15 \muM y BSA 50 \mug/ml), y sustratos (biotina-poly-EY(Glu, Tyr) 5 mg/ml (CIS-US, Inc.) y ATP 3 \muM). Ser hacen dos disoluciones: la primera disolución de 5 \mul contiene la enzima FGFR3 en tampón de quinasa y se dispensó primero en una placa ProxiPlate® de formato de 384 (Perkin-Elmer) seguido de la adición de 50 nl de los compuestos disueltos en DMSO, después se añadió a cada pocillo 5 \mul de la segunda disolución que contiene el sustrato (poly-EY) y ATP en tampón de quinasa. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h, se pararon por adición de 10 \mul de mezcla de detección HTRF, que contiene Tris-HCl 30 mM pH 7,5, KF 0,5 M, ETDA 50 mM, BSA 0,2 mg/ml, estreptavidina-XL665 15 \mug/ml (CIS-US, Inc.) y anticuerpo antifosfotirosina conjugado con criptato 150 ng/ml (CIS-US, Inc.). Después de 1 h a de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción estreptavidina-biotina, se leen las señales de fluorescencia resueltas en el tiempo en un dispositivo Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de CI_{50} se calculan por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 12 concentraciones (dilución 1:3 desde 50 \muM a 0,28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen CI_{50} en el intervalo de 10 nM a 2 \muM.
FGFR3 (Ensayo celular)
Se ensaya en los compuestos de la invención su capacidad para inhibir la proliferación de células transformadas Ba/F3-TEL-FGFR3, que depende de la actividad de quinasa celular de FGFR3. Se cultivan Ba/F3-TEL-FGFR3 hasta 800.000 células/ml en suspensión, con RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10% como medio de cultivo. Las células se dispensan en una placa de formato de 384 pocillos con 5000 células/pocillo, en 50 \mul de medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disuelven y se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO). Se hacen 12 puntos de diluciones seriadas 1:3 en DMSO para crear un gradiente de concentraciones en el intervalo típico de 10 mM a 0,05 \muM. Las células se añaden con 50 nl de los compuestos diluidos y se incuban durante 48 horas en un incubador de cultivo celular. Se añade a las células AlamarBlue® (TREK Diagnostic Systems), que se puede usar para hacer el seguimiento del entorno reductor creado por las células que proliferan, con una concentración final de 10%. Después de 4 horas adicionales de incubación en un incubador de cultivo celular a 37ºC, se cuantifican las señales de fluorescencia de AlamarBlue® (excitación a 530 nm, emisión a 580 nm) en el dispositivo Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de CI_{50} se calculan por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto con las 12 concentraciones.
FLT3 y PDGFR\beta (Ensayo celular)
Los efectos de los compuestos de la invención en la actividad celular de FLT3 y PDGFR\beta se estudian usando procedimientos idénticos a los descritos antes para la actividad celular de FGFR3, excepto que en lugar de usar Ba/F3-TEL-FGFR3 se usan Ba/F3-FLT3-ITD y Ba/F3-Tel-PDGFR\beta, respectivamente.
b-Raf - ensayo enzimático
Se ensaya la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se lleva a cabo en placas de 384 pocillos MaxiSorp (NUNC) con paredes negras y fondo transparente. El sustrato, I\kappaB\alpha se diluye en DPBS (1:750) y se añaden 15 \mul a cada pocillo. Las placas se incuban a 4ºC durante la noche y se lavan 3 veces con TBST (Tris 25 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y Tween-20 al 0,05%) usando un lavador de placa EMBLA. Las placas se bloquean con Superblock (15 \mul/pocillo) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lava 3 veces con TBST y se secan con golpecitos. Se añade tampón de ensayo que contiene ATP 20 \muM (10 \mul) a cada pocillos seguido de 100 nl o 500 nl de compuesto. Se diluye b-Raf en el tampón de ensayo (1 \mul en 25 \mul) y se añaden 10 \mul de b-Raf diluido a cada pocillo (0,4 \mug/pocillo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción de quinasa se para lavando las placas 6 veces con TBST. Se diluye anticuerpo Phosph- I\kappaBa (Ser32/36) en Superblock (1:10.000) y se añaden 15 \mul a cada pocillo. Las placas se incuban a 4ºC durante la noche y se lavan 6 veces con TBST. Se diluye IgG anti-ratón de cabra conjugado con AP en Superblock (1:1.500) y se añaden 15 \mul a cada pocillo. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 h y se lavan 6 veces con TBST. Se añaden 15 \mul de sustrato Attophos AP fluorescente (Promega) a cada pocillo y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 minuto. Las placas se leen en un dispositivo Acquest o Analyst GT usando un programa de intensidad de fluorescencia (excitación 455 nm, emisión 580 nm).
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b-Raf - ensayo celular
Se ensaya la capacidad de los compuestos de la invención en células A375 para inhibir la fosforilación de MEK. La línea celular A375 (ATCC) se obtiene de un paciente con melanoma humano y tiene una mutación V599E en el gen B-Raf. Los niveles de MEK fosforilados son elevados debido a la mutación de B-Raf. Se incuban células A375 de subconfluentes a confluentes con compuestos durante 2 horas a 37ºC en medio exento de suero. Después, las células se lavan una vez con PBS frío y se lisan con el tampón de lisis que contiene Triton X100 al 1%. Después de centrifugación, los líquidos sobrenadantes se someten a SDS-PAGE y después se transfieren a membranas de nitrocelulosa. Después, las membranas se someten a transferencia western con anticuerpo anti-fosfo-MEK (ser217/221) (señalización celular). La cantidad de MEK fosforilada se sigue por la densidad de las bandas de fosfo-MEK en las membranas de nitroelulosa.
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Ensayo antimalárico usando SYBR Green I
Se pueden ensayar los compuestos de la presente invención para medir su capacidad para inhibir la proliferación de la parasitemia en glóbulos rojos infectados. La proliferación se cuantifica por adición del colorante SYBR Green I (Invitrogen)® que tiene una afinidad alta por el ADN bicatenario.
Para el cribado de fármacos, se dispensan 20 \mul de medio de cribado que contiene suero no humano, en 3 placas de ensayo. Después se transfieren 50 nl de cada uno de los compuestos de la invención, incluyendo controles antimaláricos (cloroquina y artimesinina) a las placas de ensayo. Se transfieren 50 nl de DMSO en las placas de control de la situación basal y de fondo. Después, se dispensan 30 \mul de una suspensión de glóbulos rojos humanos infectados por P. falciparum en medio de cribado, en las placas de ensayo y la placa de control de la situación basal, de modo que el hematocrito final es 2,5% con una parasitemia final de 3%. Se dispensan glóbulos rojos no infectados en la placa de control de fondo de modo que el hematocrito final es 2,5%. Las placas se ponen en un incubador a 37ºC durante 72 h con una mezcla de gases de N_{2} al 93%, CO_{2} al 4% y O_{2} al 3%. Se dispensan 10 \mul de una disolución 10X de SYBR Grenn I® en las placas. Las placas se cierran y se ponen en un refrigerador a -80ºC durante la noche para la lisis de los glóbulos rojos. Las placas se descongelan y se dejan a temperatura ambiente durante la noche para la tinción óptima. Se mide la intensidad de fluorescencia (excitación a 497 nm, emisión a 520 nm) usando el sistema Acquest (Molecular Devices). Se calcula el porcentaje de inhibición para cada compuesto.
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Upstate KinaseProfiler^{TM} - Ensayo radioenzimático de unión al filtro
Se ensaya en los compuestos de la invención su capacidad para inhibir miembros individuales del panel de quinasas. Los compuestos se ensayan por duplicado con una concentración final 10 \muM siguiendo este protocolo genérico. Obsérvese que la composición del tampón de quinasa y los sustratos varían para las diferentes quinasas incluídas en el panel "Upstate KinaseProfiler^{TM}". Se mezclan el tampón de quinasa (2,5 \mul, 10x que contiene MnCl_{2} cuando es necesario), quinasa activa (0,001-0,01 unidades; 2,5 \mul), péptido específico o Poly(Glu4-Tyr) (5-500 \muM o 01 mg/ml) en tampón de quinasa y tampón de quinasa (50 \muM; 5 \mul) en un tubo eppendorf sobre hielo. Se añade una mezcla de Mg/ATP (10 \mul; MgCl_{2} 67,5 (o 33,75) mM, ATP 450 (o 225) \muM y [\gamma-^{32}P]-ATP 1 \muCi/\mul (3000 Ci/mmol)) y la reacción se incuba a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se transfiere en manchas (20 \mul) a un cuadrado de papel de 2 cm x 2 cm P81 (fosfocelulosa, para sustratos peptídicos cargados positivos) o Whatman No. 1 (para sustrato peptídico Poly(Glu4-Tyr)). Los cuadrados de ensayo se lavan 4 veces, durante 5 minutos cada vez, con ácido fosfórico al 0,75% y se lavan una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadrados de ensayo se transfieren a un vial de centelleo, se añaden 5 ml de cóctel de centelleo y se cuantifica la incorporación de ^{32}P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de centelleo Beckman. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción.
Los compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, como indican, por ejemplo, los ensayos in vitro descritos en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I preferiblemente presentan una CI_{50} en el intervalo de 1 x 10^{-10} a 10^{-5} M, preferiblemente menos de 500 nM, 250 nM, 100 nM y 50 nM para BCR-Ab1 natural y mutantes de BCR-Ab1 G250E, E255V, T315I, F317L y M351T. Los compuestos de fórmula I, en una concentración 10 \muM, presentan preferiblemente un porcentaje de inhibición mayor que 50%, preferiblemente mayor que aproximadamente 70%, contra las quinasas Ab1, Bcr-Ab1, Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, FIt3, IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
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Claims (8)

1. Compuesto de fórmula I:
13
en la que:
Y se selecciona de N y CH;
R_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R_{2} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6}; o R_{1} y R_{2} junto con el anillo de fenilo al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman un arilo C_{6-10} o heteroarilo C_{5-10};
R_{3} se selecciona de NR_{4}R_{5} y X_{1}R_{5}; en el que X_{1} se selecciona de un enlace y alquileno C_{1-4}; R_{4} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6}; R_{5} se selecciona de arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-6}, (heteroaril C_{5-10})-(alquilo C_{0-4}) y (heterocicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{0-4}); en los que dichos sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo de R_{5} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}; y las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno, o R_{1} y R_{2} junto con el anillo de fenilo al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman quinolinilo o naftalenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{3} se selecciona de NHR_{3} y X_{1}R_{5}; en el que X_{1} se selecciona de un enlace y metileno; R_{5} se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de trifluorometilo, metoxi, imidazolilo y piperazinilmetilo; en el que dichos sustituyentes imidazolilo o piperazinilo de R_{5} están opcionalmente sustituidos por metilo y etilo.
4. Compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de 1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea; 1-[4-(4-Etil-piperazin-ilmetil)-3-trifluorometilfenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-urea; 1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-urea; 1-(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]urea; 1-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea; 1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]urea; 1-[4-(4-Etil-pipera-
zin-1-ilmetil)3-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]urea; 1-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-quinolin-8-il]-3-(3-trifluorometilfenil)urea; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-trifluoro-metilfenil)acetamida; 2-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-acetamida; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; y N-[5-(9H-Purin-6-iloxi)-quinolin-8-il]-3-trifluorometil-benzamida.
5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para usar en un procedimiento para tratar una enfermedad en un animal, en la que la inhibición de la actividad de quinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
7. Compuesto para usar en un procedimiento de tratamiento según la reivindicación 6, en el que la quinasa se selecciona de Abl, Bcr-Abl, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal, en la que la actividad de quinasa de Abl, Bcr-Abl, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
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