ES2332507T3 - Procedimientos de desacilacion acuosa estabilizada mediante tampon. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para producir sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa, en el que dicho procedimiento comprende: (a) ajustar el pH de dicha mezcla de alimentación hasta un intervalo de 8,0 a 12,0; (b) mantener dicha mezcla de alimentación a una temperatura apropiada durante un tiempo suficiente para efectuar la conversión de dicho compuesto de acil-sacaralosa en sacaralosa libre; (c) añadir un tampón a dicha mezcla de alimentación en una cantidad suficiente como para estabilizar dicho pH dentro de dicho intervalo mientras dure dicha etapa de mantenimiento; (d) disminuir dicho pH de dicha mezcla de alimentación hasta de 4 a 8; y (e) recuperar la sacaralosa del producto de la etapa (d), obteniendo de ese modo una sacaralosa recuperada.

Description

Procedimientos de desacilación acuosa estabilizada mediante tampón.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para estabilizar la desacilación acuosa, mediante el uso de tampones, en la producción de sacaralosa. La presente invención proporciona un procedimiento de producción de sacaralosa a partir de un compuesto de acil-sacaralosa, en el que el compuesto de acil-sacaralosa es desacilado en presencia de un agente de tamponamiento que estabiliza el pH de la mezcla de alimentación y disminuye la acumulación de compuestos anhidros no deseados. Además, la presente invención proporciona un procedimiento mediante el cual el compuesto de acil-sacaralosa es desacilado directamente, bien antes o después de la eliminación del vehículo de reacción de amida terciaria de la mezcla de alimentación de cloración neutralizada. Se produce una solución acuosa de sacaralosa que incluye sales y otros compuestos, a partir de la cual se recupera la sacaralosa por extracción y se purifica mediante cristalización. La sacaralosa resultante tiene niveles bajos de disolventes orgánicos.

Antecedentes de la invención

La modificación selectiva de la sacaralosa presenta un desafío sintético muy importante debido a la multiplicidad de los grupos -OH reactivos y a la labilidad ante los ácidos del enlace glicosídico. Cuando la diana de interés es la sacaralosa (4,1'-6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa; en el procedimiento de elaboración del compuesto, se invierte la configuración estéreo en la posición 4; por lo que la sacaralosa es una galactosacarosa), la dificultad es agravada por una necesidad de clorar las posiciones 4 y 1' menos reactivas dejando intacta la posición 6 más reactiva.

Se ha desarrollado un número de diferentes estrategias para la preparación de la sacaralosa con el fin de prebloquear la posición 6, formando habitualmente un sacaralosa-6-acilato, tal como sacaralosa-6-acetato, y eliminando el resto de bloqueo, tal como mediante la hidrólisis, tras la cloración para producir sacaralosa. Las patentes estadounidenses n.º 4.950.746; 5.023.329; 5.034.551; 5.470.969; 4.362.869; 4.826.962; 5.470.969; 5.530.106; y 4.980.473, que están incorporadas expresamente por referencia en la presente memoria, se refieren a tales estrategias.

Antes del aislamiento de la sacaralosa pura, se desestirifica el sacaralosa-6-acilato mediante hidrólisis. En un enfoque, los grupos éster se vuelven a convertir en grupos hidroxilo libres mediante hidrólisis alcalina. Tras la hidrólisis, se ajusta la mezcla de alimentación hasta un pH aproximadamente neutro y, posteriormente, se purifica la sacaralosa de la mezcla de alimentación mediante uno cualquiera de los diversos procedimientos aceptables. Véanse, p. ej., las patentes estadounidenses tituladas "Extractive Methods for Purifying Sucralose", US 7049435, y "Process for Improving Sucralose Purity and Yield", US 6998480. La reacción de desesterificación puede ser llevada a cabo en un sistema orgánico empleando un material tal como metóxido de sodio que produce una reacción de transesterificación. En este caso, el resto ácido que forma el éster de sacaralosa es convertido en el metiléster del ácido, según lo cual es posible eliminar el metiléster por destilación, llevando la reacción a su finalización. Alternativamente, se puede llevar a cabo la reacción de desestirificación en agua en condiciones alcalinas, dando como resultado una conversión mediada por una base del éster en sacaralosa y la sal del ácido que fue usada para formar el éster. El último uso de una hidrólisis acuosa es deseable, porque evita el uso de disolventes caros que deben ser eliminados durante la posterior purificación.

Sin embargo, uno de los problemas de la última estrategia de purificación de la sacaralosa es que la sacaralosa en su forma desesterificada es inestable en condiciones intensamente alcalinas y se puede convertir en compuestos no deseables. Por ejemplo, los compuestos anhidros no son deseables, porque disminuyen el rendimiento global de la reacción y afectan a las propiedades de dulzor de la sacaralosa. Por consiguiente, tales compuestos no deseables también pueden afectar a la duración del procedimiento de extracción. Además, los niveles elevados de tal material aumentan enormemente la dificultad de estas etapas de purificación. El documento US 5.498.709 revela un procedimiento de producción de sacaralosa a partir de sacaralosa-6-éster, mediante el cual el sacaralosa-6-éster es desacilado directamente, bien antes o después de la eliminación del vehículo de reacción de amida terciaria de la mezcla de reacción de cloración neutralizada, para producir una solución acuosa de sacaralosa más sales e impurezas, a partir de la cual se recupera la sacaralosa por extracción y luego es preferiblemente purificada por cristalización.

La presente invención proporciona procedimientos mediante los cuales el compuesto de acil-sacaralosa es desacilado directamente para producir una solución acuosa de sacaralosa que incluye sales y otros compuestos, a partir de la cual se recupera la sacaralosa y, preferiblemente, luego se purifica mediante extracción a contracorriente, cristalización o una combinación de tales técnicas.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de purificación de sacaralosa que produce composiciones de sacaralosa de una mayor pureza y también minimiza la pérdida global de sacaralosa durante el procedimiento de purificación antes de cualquier extracción específica, reduciendo al mismo tiempo la formación de compuestos no deseables, tales como sacaralosa anhidra.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento de producción de sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa, procedimiento que comprende (a) ajustar el pH de la mezcla de alimentación hasta un intervalo de 8,0 a 12,0; (b) mantener la mezcla de alimentación a una temperatura apropiada durante un tiempo suficiente para efectuar la conversión del compuesto de acil-sacaralosa en sacaralosa libre; (c) añadir un tampón a la mezcla de alimentación en una cantidad suficiente para estabilizar el pH dentro del intervalo mientras dure la etapa de mantenimiento; (d) disminuir el pH de la mezcla de alimentación de la etapa (b) hasta de 4 a 8; y (e) recuperar la sacaralosa del producto de la etapa (d), obteniendo de ese modo una sacaralosa recuperada.

En una realización de la presente invención, el tampón puede ser una amina, aminoácido, fenol, ácido inorgánico, sacarina, xantina, hidroquinina o una mezcla de los mismos. En otra realización de la presente invención, la amina puede ser amoniaco, alquilaminas R-NH2, dialquilaminas R1R2NH, trialquilaminas R1R2 R3N, en las que R, R1, R2, R3 son metilo, etil-1-propilo, 2-propilo, butilo, ciclohexilo, bencilo, pirrolidina o 2-hidroxipiridina. En otra realización más de la presente invención, el aminoácido puede ser glicina, alanina, arginina, dimetilglicina, cisteína o una mezcla de los mismos. En una realización de la presente invención, el fenol puede ser fenol o resorcinol. En otra realización, el ácido inorgánico puede ser un carbonato. En una realización específica de la presente invención, el tampón puede ser dimetilamina o una sal de dimetilamina.

En otra realización de la presente invención, el compuesto de acil-sacaralosa puede ser 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactasacarosa. En otra realización más, el compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa puede ser 6-O-acetil-4,1',6'-bicloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa. En otra realización más, el compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa puede ser 6-O-benzoil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa.

En una realización de la presente invención, la mezcla de alimentación puede estar sustancialmente libre de una amida terciaria. En otra realización, la mezcla de alimentación puede estar sustancialmente libre de dimetilformamida.

En una realización de la presente invención, la sacaralosa recuperada puede contener 20 ppm o menos de un disolvente orgánico. En esta realización, el disolvente orgánico puede ser metanol, etanol, metilacetato, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo o una mezcla de los mismos. En una realización, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm o menos de metanol. En otra realización, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm o menos de etanol. En otra realización más, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppm o menos de metilacetato. En otra realización, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppm o menos de tolueno. En una realización, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 20 ppm o menos de DMF. En otra realización, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppb o menos de diclorometano. En otra realización más, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppb o menos de cloroformo.

Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. La descripción detallada y el ejemplo específico, aunque indican realizaciones específicas de la invención, son proporcionados sólo a modo ilustrativo. Por consiguiente, la presente invención incluye también aquellos diversos cambios y modificaciones según el espíritu y el alcance de la invención que puedan resultar evidentes a los expertos en la técnica a partir de la presente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

Se entiende que la presente invención no se limita a las metodologías, los protocolos, los disolventes y los reactivos, etc. concretos descritos en la presente memoria, pues éstos pueden variar. También se entenderá que la terminología usada en la presente memoria sólo se usa a efectos de describir realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención. Debe señalarse que, como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen los referentes en plural, a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, una referencia a "un disolvente" es una referencia a uno o más disolventes, e incluye equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, etcétera.

A no ser que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los mismos significados comúnmente entendidos por cualquier experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente invención. En la presente memoria, se describen numerosos procedimientos, dispositivos y materiales; no obstante, es posible usar cualquier procedimiento y material similar o equivalente a aquéllos descritos en la presente memoria en la práctica o en la prueba de la presente invención. Todos los documentos citados en la presente memoria están incorporados por referencia en la presente memoria en su totalidad.

Definiciones

Operación por lotes, como se usa en la presente memoria, describe un procedimiento en el que se introduce una cantidad fija de materiales en un proceso, y los productos obtenidos a partir de esta cantidad fija de entrada son recuperados antes añadir más material de entrada.

Bebida, como se usa en la presente memoria, incluye cualquier bebida carbonatada o no carbonatada, tal como cola, cola dieta, soda, soda dieta, zumo de macedonia, refresco hecho con distintas raíces, cerveza de abedul, cualquier bebida de surtidor, zumo de frutas con gas, agua, agua con gas, agua tónica, bebida deportiva, zumos de frutas, bebidas isotónicas y agua carbónica. Bebida también puede incluir cualquier bebida fermentada o no fermentada, tal como cualquier cerveza, incluyendo cerveza de elaboración tradicional, cerveza pilsner, cerveza rubia o una derivación de la misma, licor de malta, vino tinto, vino blanco, vino espumoso, vino enriquecido, vino refrescante, spritzer, cualquier cóctel previamente elaborado incluyendo el cóctel margarita, el cóctel sour mix o el cóctel daiquiri, cualquier bebida de té o de frutas fermentada, licor fuerte y cualquier licor aromatizado, tal como el brandy, el aguardiente, el bitter o el cordial. Bebida puede incluir cualquier producto lácteo, derivado lácteo o cremoso, líquido o en polvo, o cualquier sustituto lácteo, derivado lácteo o cremoso, líquido o en polvo, tal como la mezcla de crema y leche, leche en polvo no láctea, leche en polvo, leche en polvo aromatizada, producto lácteo de soja y producto lácteo bajo en lactosa, y similares. Bebida también puede incluir cualquier zumo de frutas o verduras de forma entera, concentrada o en polvo, y cualquier combinación de zumos de frutas y verduras, u otras bebidas. Bebida también puede incluir café, cualquier bebida de café, cualquier sirope aromatizante de café, té, té helado y cacao, así como cualquier combinación de cualquiera de los anteriores de forma en polvo o líquida. Bebida también puede incluir mezclas de leche en polvo de cualquier sabor, incluyendo mezclas que requieren la adición de un edulcorante antes o después de su reconstitución en forma líquida.

Sacaralosa bloqueada, como se usa en la presente memoria, se refiere a moléculas de sacaralosa en las que se han bloqueado algunos o todos los grupos hidroxilo restantes mediante esterificación o mediante otros procedimientos.

Edulcorante en combinación, como se usa en la presente memoria, incluye cualquier combinación o permutación de edulcorantes, incluyendo combinaciones de sacaralosa, sacarina, aspartamo, potasio acesulfamo, ciclamato, alitamo, neotamo, esteviósido, glucosa, fructosa, levulosa, maltosa, lactosa, cualquier alcohol azucarado, sorbitol, xilitol y manitol. Los edulcorantes en combinación pueden estar en forma granular, pero pueden estar en cualquier otra forma adecuada, tal como en polvo, líquido o almíbar. El edulcorante en combinación puede constar esencialmente de sacaralosa. El edulcorante en combinación puede constar esencialmente de sacaralosa y un vehículo, tal como dextrosa, lactosa, maltodextrina o agua.

Producto de consumo, como se usa en la presente memoria, incluye productos de frutas, tales como puré de manzana, mermeladas dulces, gelatinas, mermeladas de cítricos, tentempiés de frutas, mermeladas de frutas y pastas de frutas para untar. Producto de consumo también puede incluir cualquier producto lácteo, derivado lácteo o cremoso, viscoso o sólido, tal como el queso, el helado, helado hecho con leche descremada, el yogurt helado, el yogurt y similares. Producto de consumo también incluye alimentos hechos al horno, tales como panes, donuts, tartas, tartas de queso, bollos cubiertos de azúcar glaseado, pasteles, empanadas, bollos con forma de rosquilla, galletas, bollitos calientes para untar mantequilla y mermelada, galletas saladas, molletes y galletas de barquillo. Producto de consumo incluye productos de cereales, tales como cereales fríos listos para tomar, sémola de maíz, cereales calientes, mezclas de cereal a base de avena, harina de avena y mezclas de frutos secos. Producto de consumo incluye condimentos tales como mantequilla, mantequilla de cacahuete, nata batida, dulce de leche, nata agria, salsa barbacoa, chile, almíbar, salsa hecha con el jugo de la carne asada, mayonesa, aceitunas, condimentos, guarniciones, condimentos a base de encurtidos en una salsa, salsas, tentempiés para dipear, Ketchup, mostaza, aliños para ensaladas y pimientos en salmuera. Producto de consumo incluye tentempiés y productos de confitería, tales como barritas de manzana, pudín, barritas de caramelo, caramelo duro, productos de chocolate, chupachups, chicles de frutas, malvavisco, goma de mascar, chicles de globos, gominolas de ositos, caramelos de goma, caramelo hecho a base de leche y azúcar, caramelo masticable, rellenos para empanada, siropes, chucherías de gelatina, pastillas de menta, palomitas, patatas fritas y galletas saladas. Producto de consumo incluye productos cárnicos, tales como perritos calientes, pescado en conserva, salchicha, carnes preparadas, carne en conserva, carne deshidratada y fiambre de cerdo. Producto de consumo incluye sopas, consomés y caldos. Producto de consumo incluye productos odontológicos, tales como pasta de dientes, hilo dental, enjuagues bucales, adhesivos para dentaduras postizas, blanqueador de esmalte, tratamientos con flúor y geles para el cuidado bucal. Producto de consumo incluye cosméticos y artículos de belleza, tales como pintalabios, bálsamo para los labios, brillo de labios y vaselina. Producto de consumo incluye artículos terapéuticos, tales como rapé de no tabaco, sustitutos del tabaco, composiciones farmacéuticas, medicaciones masticables, jarabes para la tos, pulverizados para la garganta, pastillas para la garganta, gotas para la tos, productos antibacterianos, cubiertas para píldoras, comprimidos ovalados de gel, preparaciones de fibra solubles, antiácidos, núcleos de comprimidos, composiciones líquidas de rápida absorción, composiciones de espuma estables, formas de dosificación farmacéuticas de rápida desintegración, concentrados de bebida para fines medicinales, suspensiones farmacéuticas acuosas, composiciones concentradas líquidas y soluciones de ácido sórbico estabilizadas, tampones de fosfato, soluciones salinas, emulsiones, disolventes farmacéuticos no acuosos (propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales), vehículos farmacéuticos acuosos (agua, alcohol) y vehículos farmacéuticos sólidos (lactosa, celulosa) y conservantes/aditivos farmacéuticos (antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes, agentes aromatizantes, agentes colorantes). Producto de consumo incluye productos alimenticios, tales como barritas de sustitución de una comida, batidos de sustitución de una comida, complementos dietéticos, mezclas de proteínas, barritas de proteínas, barritas de control de hidratos de carbono, barritas bajas en hidratos de carbono, complementos alimenticios, soluciones electrolíticas, productos de proteína de suero, modificadores de la respuesta metabólica, bebidas de control del apetito y pulverizados de equinacea. Producto de consumo incluye productos alimenticios para animales, tales como comida para perros y para gatos, comida para ratas, comida para ganado, comida para cerdos y comida para pájaros. Producto de consumo incluye productos alimenticios, tales como comida para bebés, leche de fórmula y otros productos para la salud y la nutrición de los bebés, tales como las bebidas de rehidratación oral. Producto de consumo incluye productos de tabaco, tales como el tabaco de pipa, los cigarros y el tabaco de mascar. Producto de consumo incluye cualquier sustancia destinada a un consumo oral bien sola o con otra sustancia. Producto de consumo incluye cualquier composición destinada a una administración oral, parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, infraorbital, intraespinal, intraesternal o intraarterial a un ser humano o a otro animal, tal como ganado o un animal doméstico. Un producto de consumo puede incluir opcionalmente otros agentes, tales como vehículos (p. ej., almidón, lactosa y sacarosa), agentes de carga (p. ej., maltodextrinas), adyuvantes (p. ej., verde de indocianina, vainilla y esencia de gaulteria), agentes colorantes, agentes de ajuste de la viscosidad incluyendo derivados de celulosa solubles (p. ej., carboxi-metilcelulosa), gomas espesantes (p. ej., xantana, gellan, carragenano) y materiales aditivos alimenticios sintéticos (p. ej., polioxietileno, carbómero).

Operación continua, como se usa en la presente memoria, incluye procedimientos en los que el producto se puede eliminar del procedimiento mientras que se puede añadir producto de entrada; la eliminación del producto o la adición de producto de entrada puede ser en incrementos, de manera discontinua o a una velocidad constante. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que son posibles muchas operaciones intermedias entre las operaciones por lotes puras y los procedimientos continuos puros. Las realizaciones de la presente invención se pueden poner fácilmente en práctica mediante esta selección de posibles operaciones.

La sacaralosa cruda, como se usa en la presente memoria, incluye sacaralosa mezclada con otros azúcares clorados, así como la sacaralosa y otros azúcares clorados en los que algunos o todos los grupos hidroxilo restantes tras la cloración pueden haber sido bloqueados mediante esterificación u otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Cristalización, como se usa en la presente memoria, incluye procedimientos en los que una solución es convertida en saturada o supersaturada con respecto a un componente disuelto y se consigue la formación de cristales de este componente. El inicio de la formación de cristales puede ser espontáneo, o puede necesitar la adición de cristales sembrados. Como se usa en la presente memoria, cristalización también describe la situación en la que se disuelve un material sólido o líquido en un disolvente para producir una solución que luego es convertida en saturada o supersaturada para obtener cristales. Además, en el término de cristalización se incluyen los procedimientos auxiliares de lavado de los cristales con uno o más disolventes, secado de los cristales y recogida del producto final obtenido.

Operación de extracción, como se usa en la presente memoria, incluye los procedimientos que se pueden realizar sobre un licor madre para eliminar diversos compuestos del licor madre. La operación específica se puede seleccionar entre cualquier número de operaciones que pueden ser adecuadas para eliminar compuestos no deseables. Estas operaciones puede incluir, pero no se limitan a, destilación, extracción en disolvente, cromatografía y derivación seguida mediante la eliminación del material derivado.

Reciclado de un licor madre, como se usa en la presente memoria, se refiere a la práctica de añadir el licor madre a otra solución de sacaralosa antes de, o durante, su cristalización. El licor madre puede ser además concentrado o purificado antes del reciclaje. La recuperación de una parte sustancial de la sacaralosa restante en este licor madre puede ser esencial para alcanzar un rendimiento económicamente aceptable del procedimiento.

Disolvente, como se usa en la presente memoria, incluye un líquido que puede disolver a otra sustancia.

En ciertas realizaciones, "sacaralosa" puede incluir compuestos distintos de la sacaralosa, e incluye productos de cualquier número de procedimientos para sintetizar sacaralosa que no sean sacaralosa. Estos incluyen cualquier derivado de monocloro, dicloro, tetracloro y pentacloro de sacarosa, y cualquier otro disacárido derivado de la sacarosa, así como cualquier derivado de tricloro distinto de la propia sacaralosa, bien presente en forma libre o como ésteres de ácidos carboxílicos. Éstos incluyen cualquier derivado de azúcar halogenada, tal como acetato de diclorosacarosa, 6,1',6'-triclorosacarosa, 4,6,6'-triclorosacarosa, 4,1',4',6'-tetraclorogalactotagatosa, 4,1',6'-triclorogalactosacarosa-6-acetato, 4,6,1',6'-tetraclorogalactosacarosa, 4,1'-diclorogalactosacarosa, 3',6'-dicloroanhidrosacarosa, 4,6'-diclorogatactosacarosa, 1',6'-diclorosacarosa, 6,6'-diclorosacarosa, 4,1',6'-triclorosacarosa, 4,6,6'-triclorogalactosacarosa, 4,1',5'-triclorogalactosacarosa-6-acetato y 4,6,6'-triclorogalactosacarosa, y otros mostrados en las patentes estadounidenses n.º 4.405.654; 4.435.440; 4.980.463; 5.034.551; 5.498.709 y 5.530.106. Éstos incluyen cualquier sal orgánica o inorgánica, hidrato de carbono o sacaralosa acilada.

La presente invención proporciona procedimientos mediante los cuales los compuestos de acil-sacaralosa son desacilados directamente para producir una solución acuosa de sacaralosa, incluyendo sales y otros compuestos, a partir de la cual se recupera la sacaralosa. Entonces se puede recuperar la sacaralosa por extracción, por ejemplo, usando un disolvente orgánico. Luego se puede purificar la sacaralosa mediante extracción a contracorriente, cristalización o una combinación de tales técnicas. En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para producir sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa.

En una realización, el procedimiento de la presente invención comprende: (a) ajustar el pH de la mezcla de alimentación hasta el intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 11; (b) mantener la mezcla de alimentación a una temperatura apropiada y durante un tiempo para efectuar la conversión del compuesto de acil-sacaralosa en sacaralosa libre; (c) añadir un tampón a la mezcla de alimentación en una cantidad suficiente para estabilizar el pH; (d) disminuir el pH de la mezcla de alimentación hasta aproximadamente 4 a 8; y (c) recuperar la sacaralosa. Estas etapas se pueden realizar en cualquier orden apropiado.

En una realización, el procedimiento de la invención puede emplear una mezcla de alimentación que puede contener compuestos de sacaralosa di-, tri- y tetra-clorados. La patente estadounidense n.º 5.977.349, que está incorporada expresamente por referencia en la presente memoria, se refiere a tales mezclas y procedimientos. En una realización de la presente invención, el compuesto de acil-sacaralosa puede comprender ésteres de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactasacarosa. Además, el compuesto de acil-sacaralosa puede comprender 6-O-acetil-4,1',6'-tricloro-4,1'6'-tridesoxigalactosacarosa o 6-O-benzoil-4,1',6'-tricloro-4,1'6'-tridesoxigalactosacarosa. Los tipos de compuestos halogenados presentes en esta mezcla de alimentación pueden variar según la vía sintética usada y las condiciones concretas de la síntesis. Los halógenos adecuados para su uso en el contexto de la presente invención incluyen bromo, cloro, flúor y yodo. Cualquier experto en la técnica puede llenar fácilmente las diversas posiciones con el mismo halógeno, o con cualquier combinación o permutación de diferentes halógenos mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Además del compuesto de acil-sacaralosa, la presente invención puede emplear una mezcla de alimentación que comprende al menos un componente adicional seleccionado del grupo constituido por al menos otra sacarosa clorada diferente de dicha primera sacarosa clorada, sal y disolvente. La patente estadounidense n.º 4.980.463, que está incorporada expresamente por referencia en la presente memoria, se refiere a mezclas de alimentación que pueden ser el producto de reacción neutralizado de la acil-sacaralosa, y que también se emplean para purificar la sacaralosa. En esa realización, la mezcla de alimentación contiene acil-sacaralosa (tal como sacaralosa-6-acetato o sacaralosa-6-benzoato), más probablemente, al menos otra sacarosa clorada (incluyendo ésteres de la misma); el disolvente de amida terciaria para la reacción de cloración (preferiblemente, N,N-dimetilformamida); diversos subproductos salinos de la reacción de cloración y neutralización (incluyendo cloruros de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos, de amonio o de alquil-amonio, por ejemplo, cloruro de sodio y clorhidrato de dimetilamina, así como formiatos de metales alcalinos, tales como formiato de sodio); y agua.

Alternativamente, la mezcla de alimentación de la cloración puede ser sometida a una extracción con vapor de agua o similar para eliminar el disolvente de amida terciaria. La patente estadounidense n.º 5.530.106, que está incorporada expresamente por referencia en la presente memoria, se refiere a tales procedimientos. La eliminación de la amida terciaria puede estar seguida por la hidrólisis para eliminar el resto de 6-acilo con el fin de producir otra mezcla de alimentación que se pueda usar en el procedimiento de purificación de la invención. En esta realización, la mezcla de alimentación usada en el procedimiento de esta invención puede contener sacaralosa; posiblemente, otras sacarosas cloradas; diversos subproductos salinos de la reacción de cloración y neutralización (incluyendo cloruros de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos, de amonio y de alquil-amonio, por ejemplo, cloruro de sodio y clorhidrato de dimetilamina, así como formiatos de metales alcalinos, tales como formiato de sodio); agua; menos del aproximadamente 1 ó 2% en peso de la mezcla de alimentación del disolvente de amida terciaria; y algunos compuestos de sacarosa-6-éster restantes (en una realización en la que la hidrólisis para eliminar el resto de 6-acilo no se
completó).

A una escala de laboratorio, es posible detener el producto de cloración crudo en una operación por lotes mediante la adición (en una parte) de un equivalente molar (fosgeno base) de soluciones o suspensiones acuosas enfriadas en hielo de los hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos. En una realización, los agentes alcalinos puede incluir los hidróxidos de sodio, potasio y calcio. En una realización específica, se pueden usar soluciones alcalinas acuosas más diluidas, tales como hidróxido de sodio aproximadamente 3 a 4N. También se pueden usar intervalos más amplios de concentración, tales como hidróxido de sodio aproximadamente 2 a aproximadamente 8N. A menores concentraciones, se reduce o se evita la precipitación de las sales, lo que reduce significativamente la cantidad de sólidos que el vapor del procedimiento es capaz de alojar. Sin embargo, cuando la concentración se vuelve demasiado baja (p. ej., menor de aproximadamente 2N), el vapor del producto se puede diluir hasta un grado que puede afectar negativamente a la eficacia del procedimiento.

En un procedimiento de práctica de este procedimiento de detención, se puede añadir un tampón al álcali acuoso frío con una agitación vigorosa todo lo rápidamente posible en una cantidad suficiente para elevar y mantener el pH hasta de aproximadamente 8 a aproximadamente 10. El tampón de la presente invención debería proporcionar protección frente a los cambios bruscos de la alcalinidad o de la acidez. Tras la adición del tampón, la solución puede resistir los cambios del pH cuando se expone la solución a ácidos o álcalis que, de otro modo, provocarían cambios espectaculares en el pH. En concreto, el tampón de la presente invención mantendrá la concentración de los iones de hidrógeno, H^{+}, en un valor fijo.

En una realización de la presente invención, el tampón debería demostrar una buena actividad de tamponamiento a un pH de aproximadamente 10,5. Además, el tampón debería ser capaz de mantener el pH de la solución en un intervalo de 8 a 12,0. La adición del tampón puede evitar las desviaciones del pH hasta niveles más elevados que pueden provocar un aumento relacionado en la producción de compuestos no deseados. En una realización, otros compuestos pueden comprender la formación de compuestos anhidros, tales como 3',6'-anhidro-4,1'-diclorogalactosacarosa y 1',2,3',6'-dianhidro-4-clorogalactosacarosa. Además, el mantenimiento de un control más riguroso del pH de la solución mediante la adición de tampón puede estandarizar el perfil de pureza y dar como resultado una mejor capacidad de reproducción del procedimiento de la presente invención.

En una realización, los tampones de la presente invención pueden incluir, pero sin limitarse a, aminas, tales como amoníaco, alquilaminas R-NH2, dialquilaminas R1R2NH, trialquilaminas R1R2R3N (en las que R, R1, R2, R3 = metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, butilo, ciclohexilo, bencilo, etc.), heterociclos, tales como pirrolidona, 2-hidroxipiridina, etc.; aminoácidos, tales como glicina, alanina, arginina, dimetilglicina, cisteína; fenoles, tales como fenol, resorcinol, etc.; ácidos inorgánicos, tales como carbonato, y otros tampones, tales como sacarina, xantina, hidroquinona o una mezcla de los mismos. En otra realización de la presente invención, el agente de tamponamiento adecuado puede comprender dimetilamina o sales de dimetilamina.

Tras agitar durante varios minutos a este pH ligeramente elevado, se puede neutralizar la solución detenida hasta un pH 5-7 mediante la adición de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso concentrado o ácido acético glacial. El breve tratamiento de la mezcla de alimentación clorada detenida a un pH 8-10 puede tener el efecto beneficioso de garantizar que los grupos hidroxilo del sacarosa-6-éster que no hayan sido reemplazados por los átomos de cloro sean devueltos a su forma de grupo hidroxilo original.

En una realización alternativa, se puede añadir suficiente álcali acuoso y agente de tamponamiento para alcanzar un pH de 11 (\pm1) y mantenerlo durante un tiempo suficiente como para eliminar la función 6-acilo y obtener sacaralosa en presencia de todas las sales, la amida terciaria residual (DMF), etc. Sin embargo, se puede perder parte de la DMF mediante la hidrólisis cáustica en dimetilamina y formiato de sodio. Por esta razón, la desacilación antes de la eliminación de la DMF es menos preferible, porque puede ser deseable recuperar toda la DMF para su reciclaje y reutilización.

Eliminación de la DMF

Cuando se usa hidróxido de sodio en la etapa de detención y la amida terciaria es DMF, se pueden formar sales, tales como el cloruro de sodio, el clorhidrato de dimetilamina y las pequeñas cantidades de formiato de sodio, en la etapa de detención. Si la detención es seguida por una desacilación mediante el aumento del pH lo suficiente como para efectuar la desacilación, la extracción de la sacaralosa de la mezcla de productos detenida y así desacilada puede verse complicada por la presencia de DMF (u otra amida teciaria) y la predisposición de la amida terciaria a distribuirse entre las fases tanto orgánica como inorgánica en la etapa de extracción, que puede ser la siguiente etapa lógica de la secuencia de procedimientos para producir sacaralosa. La amida terciaria puede disolver la sacaralosa en ambas fases, y también puede tener a disolver otros materiales presentes en ambas fases, lo que puede dificultar y/o encarecer la recuperación de la sacaralosa con un buen rendimiento. Además, la presencia de DMF u otras amidas terciarias puede afectar a la eficacia de la purificación de la sacaralosa mediante la cristalización a partir del disolvente de extracción. Otra posible complicación más puede ser la descomposición catalizada por una base de la amida terciaria. Por todas estas razones, las amidas tales como la DMF son preferiblemente eliminadas antes de la recuperación y la purificación de la sacaralosa. Además, es preferible eliminar la DMF antes de la etapa de desacilación.

Por ejemplo, se puede realizar una operación de extracción con vapor de agua para eliminar una proporción muy importante de la DMF (u otra amida terciaria) de la mezcla de alimentación detenida (modo preferido) o de la mezcla de alimentación detenida y desacilada. En una realización, puede ser deseable eliminar al menos el 95%, y en una realización específica, al menos del aproximadamente 98 al 99,9%, de la DMF para limitar tales consecuencias no deseables.

Tras la eliminación de la DMF (o de otra amida terciaria) mediante extracción con vapor de agua, es posible reemplazar eficazmente la DMF con agua en el vapor del procedimiento, pudiéndose posteriormente recuperar la DMF de las suspensiones acuosas por destilación y pudiendo ser reciclada.

Desacilación del sacaralosa-6-éster

En una realización de la presente invención, el sacaralosa-6-éster es desacilado aumentando el pH de la mezcla de alimentación hasta aproximadamente 11 (\pm1) a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para efectuar la desacilación después de la eliminación de la amida terciaria. Esta etapa se puede realizar añadiendo suficiente hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, con agitación, para aumentar el pH hasta el nivel deseado. Además, se puede añadir un agente de tamponamiento que demuestre una buena actividad de tamponamiento de un pH de aproximadamente 10,5. En una realización, se pueden usar los tiempos y las temperaturas de reacción pertenecientes al intervalo de aproximadamente 30 minutos a 2 horas a de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 35ºC. Al finalizar la desacilación, se puede neutralizar la base presente, tal como mediante la adición de ácido clorhídrico, hasta un pH de aproximadamente 5 a 7. Tras la neutralización, la mezcla de alimentación acuosa puede contener sacaralosa, sales (como las anteriores, más la sal producida mediante la etapa de neutralización descrita inmediatamente antes) y otros subproductos de sacarosa clorada.

Extracción de la sacaralosa

Tras la desacilación, se puede aislar la sacaralosa mediante la extracción de la solución de salmuera acuosa con una variedad de disolventes orgánicos. Estos disolventes incluyen, acetato de metilo, acetato de etilo, etil-cetona de metilo, isobutil-cetona de metilo, iso-amil-cetona de metilo, cloruro de metileno, cloroformo, dietiléter, metil-terc-butiléter, y similares. La patente estadounidense titulada "Extractive Methods for Purifying Sucralose", US 7049435, se refiere a tales procedimientos. En una realización específica, se puede usar acetato de etilo por razones de selectividad de la extracción, facilidad de reciclaje y seguridad toxicológica.

El aislamiento de la sacaralosa se puede realizar en el laboratorio evaporando primero parcialmente el producto de la reacción de desacilación neutralizado crudo. Se puede retirar opcionalmente aproximadamente la mitad del agua presente, produciendo una solución que contiene aproximadamente del 2 al 5% en peso de hidratos de carbono y aproximadamente del 15 al 25% en peso de sales. El aislamiento se puede realizar llevando a cabo tres extracciones consecutivas con acetato de etilo u otro disolvente apropiado. Los extractos se pueden combinar y, opcionalmente, se pueden lavar con agua (para eliminar parcialmente cualquier DMF residual y derivados de diclorodidesoxi-sacarosa que están divididos hasta un cierto grado en la fase orgánica).

Además de la técnica de extracción por lotes explicada resumidamente con anterioridad, también se puede llevar a cabo la extracción de manera continua en el vapor de agua diluido (no concentrado por evaporación) en un sistema de extracción mezclador-sedimentador a contra corriente. La ventaja es que no se requiere una etapa de evaporación-concentración previa. Tales técnicas de extracción a contra-corriente son conocidas en la técnica.

Una vez recuperada la sacaralosa cruda de la salmuera acuosa como una solución en un disolvente orgánico apropiado, ésta se concentra, pudiéndose purificar el producto mediante cristalización y recristalización desde el mismo disolvente hasta alcanzarse la pureza necesaria. La patente estadounidense titulada "Process for Improving Sucralose Purity and Yield", US 6998480, se refiere a tales procedimientos. Alternativamente, es posible cristalizar la sacaralosa desde una mezcla de disolventes, tales como metanol-acetato de etilo o desde agua para alcanzar el nivel de pureza deseado. La división consecutiva de la sacaralosa entre las mezclas de disolvente-agua de un modo a contracorriente también puede permitir la obtención de una purificación, permitiendo asimismo un procedimiento de llenado de líquidos directo, i.e., puede que no sea necesario un aislamiento del material, porque el vapor del procedimiento final puede tener las características necesarias para se envasado directamente para su uso.

Otra realización del procedimiento de purificación/recuperación descrito anteriormente es que se puede usar el mismo disolvente tanto para la etapa de extracción como para la de purificación. Comúnmente, i.e., con otros materiales químicos, es improbable que el producto químico por ser purificado cristalice desde el mismo disolvente usado para la extracción. En el presente caso, sin embargo, una combinación de dilución y niveles relativamente bajos de otros compuestos puede permitir que la sacaralosa permanezca en disolución durante la extracción, y luego una vez concentrada la solución que contiene la sacaralosa extraída, se puede cristalizar el producto de sacaralosa desde el mismo disolvente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a procedimientos para producir sacaralosa mediante los procedimientos y procesos revelados en la presente memoria, e incluyen las técnicas de desacilación, cristalización y extracción reveladas que contienen niveles bajos de disolvente orgánico. Tales disolventes pueden incluir, por ejemplo, metanol, etanol, metilacetato, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo o una combinación cualquiera de los mismos. En una realización específica, los niveles de disolvente de la sacaralosa pueden ser menores de 20 ppm. En concreto, los niveles de metanol o etanol pueden ser de 7 ppm o menores. En otra realización, los niveles de metilacetato, tolueno o piridina pueden ser de 10 ppm o menores. En otra realización, el nivel de DMF presente en la sacaralosa puede ser de 20 ppm o menor. En otra realización más, el nivel de diclorometano o de cloroformo de la sacaralosa puede ser de 10 ppb o menor.

Los niveles de tales disolventes de la sacaralosa se pueden medir mediante procedimientos conocidos, tales como cromatografía sobre gas, por ejemplo, según lo mostrado en la Tabla 1. Los disolventes orgánicos que pueden ser analizados incluyen metanol, etanol, metilacetato, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo o una mezcla de los mismos.

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TABLA 1

1

La sacaralosa producida mediante los procedimientos de la presente invención se puede usar en bebidas, productos de consumo, edulcorantes en combinación y otros de tales productos.

Ejemplos Ejemplo 1 Limitación de la producción de compuestos anhidros con la adición de agente de tamponamiento

Se preparó una solución que contenía acetil-6-O-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa (o 6-acetil-éster) según lo descrito en la patente estadounidense n.º 5.977.349, que está incorporada expresamente por referencia en la presente memoria. Se empleó la extracción con vapor de agua para retirar cualquier dimetilformamida restante de la reacción sintética. La mezcla de alimentación contenía, además del acetil-6-éster, otros derivados de sacarosa clorados, N,N-dimetilformamida residual, subproductos salinos de las reacciones de cloración y neutralización, incluyendo cloruros alcalinos, de amonio y de alquil-amonio. El cloruro de sodio constituía una parte significativa de los productos, y el clorhidrato de dimetilamina también estaba presente.

Se añadió suficiente hidróxido de sodio acuoso como para elevar el pH de la mezcla de alimentación hasta aproximadamente 10,5. Este pH fue suficiente para facilitar la hidrólisis alcalina del acetil-6-éster. Simultáneamente al producto cáustico, se añadió clorhidrato de dimetilamina para proporcionar capacidad de tamponamiento con el fin de evitar un aumento excesivo del pH, lo que provoca la formación de derivados de sacaralosa anhidros no deseables. Las condiciones anteriores fueron suficientes para convertir sustancialmente el acetil-6-éster en sacaralosa. Para efectuar esta reacción, se puede usar una amplia selección de condiciones de reacción.

Claims (22)

1. Un procedimiento para producir sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa, en el que dicho procedimiento comprende:

(a)

ajustar el pH de dicha mezcla de alimentación hasta un intervalo de 8,0 a 12,0;

(b)

mantener dicha mezcla de alimentación a una temperatura apropiada durante un tiempo suficiente para efectuar la conversión de dicho compuesto de acil-sacaralosa en sacaralosa libre;

(c)

añadir un tampón a dicha mezcla de alimentación en una cantidad suficiente como para estabilizar dicho pH dentro de dicho intervalo mientras dure dicha etapa de mantenimiento;

(d)

disminuir dicho pH de dicha mezcla de alimentación hasta de 4 a 8; y

(e)

recuperar la sacaralosa del producto de la etapa (d), obteniendo de ese modo una sacaralosa recuperada.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho pH es de aproximadamente 10,5.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho tampón se selecciona del grupo constituido por aminas, aminoácidos, fenoles, ácidos inorgánicos, sacarina, xantina, hidroquinina y una mezcla de los mismos.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dichas aminas son seleccionadas del grupo constituido por amoníaco, alquilaminas R-NH2, dialquilaminas R1R2NH, trialquilaminas R1R2 R3N, en las que R, R1, R2 y R3 se seleccionan del grupo constituido por metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, butilo, ciclohexilo, bencilo, pirrolidona y 2-hidroxipiridina.

5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dichos aminoácidos son seleccionados del grupo constituido por glicina, alanina, arginina, dimetilglicina, cisteína y una mezcla de los mismos.

6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dichos fenoles son seleccionados del grupo constituido por fenol y resorcinol.

7. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicho ácido inorgánico es un carbonato.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho tampón es dimetilamina o una sal de dimetilamina.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de acil-sacaralosa es un compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicho compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa es 6-O-acetil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa.

11. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicho compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa es 6-O-benzoil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de alimentación está sustancialmente libre de una amida terciaria.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de alimentación está sustancialmente libre de dimetilformamida.

14. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha sacarosa recuperada contiene 20 ppm o menos de un disolvente orgánico.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que dicho un disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por metanol, etanol, metilacetato, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo y una mezcla de los mismos.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 7 ppm o menos de metanol.

17. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 7 ppm o menos de etanol.

18. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 10 ppm o menos de metilacetato.

19. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 10 ppm o menos de tolueno.

20. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 20 ppm o menos de DMF.

21. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 10 ppb o menos de diclorometano.

22. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 10 ppb o menos de cloroformo.