ES2332667T3 - Mezclas binarias de acido hialuronico y uso terapeutico de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una mezcla binaria que comprende 2 muestras de ácido hialurónico en forma de sal, en la que las características reológicas de dicha mezcla binaria, en una concentración de 10 mg/ml en disolución acuosa y a una temperatura de 25ºC, son: - una viscosidad de flujo con un valor de al menos 5 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s, - una viscoelasticidad por reología dinámica con G'' de al menos 7,5 Pa y G'''' de al menos 7,0 Pa a 1 Hz, y en la que dichas dos muestras de ácido hialurónico tienen: a) a primera muestra un peso molecular medio ponderado menor que 1.000.000 Da, b) a segunda muestra un peso molecular medio ponderado mayor que 1.500.000.
Description
Mezclas binarias de ácido hialurónico y uso
terapéutico de las mismas.
La presente invención se refiere a mezclas
binarias de ácido hialurónico que se pueden obtener con muestras de
ácido hialurónico que tienen diferentes pesos moleculares medios
ponderados y a su uso para la aplicación intraarticular en
enfermedades articulares o para aplicación extraarticular en
trastornos del tejido blando.
El ácido hialurónico es un polisacárido
biológico de alto peso molecular bien conocido, que pertenece a la
clase de los glucosaminoglucanos, ampliamente presentes en todos los
tejidos conjuntivos de los vertebrados, en el líquido sinovial de
las articulaciones y el cartílago, donde es un componente
mayoritario, y en los fluidos endobulbares del ojo, y se usa
ampliamente en el tratamiento de una variedad de afecciones
patológicas. En la naturaleza, su peso molecular puede alcanzar un
peso molecular mayor de 10.000 kDa, pero como es conocido, cuando
se extrae y manipula, el ácido hialurónico es siempre una muestra
identificada normalmente por un peso molecular medio, estando
formado por diferentes polímeros que tienen un peso molecular
comprendido en un intervalo de pesos moleculares. En otras
palabras, una muestra de este biopolímero presenta una distribución
de pesos moleculares, de modo que cualquier muestra de HA también
se puede caracterizar por un índice de polidispersidad. Por lo
tanto, aunque no se especifique, por ácido hialurónico debe
entenderse una muestra de ácido hialurónico que tiene un peso
molecular medio ponderado determinado (o peso molecular medio
numérico) o distribución de pesos moleculares determinada, y la
expresión ácido hialurónico o hialuronano o hialuronato, normalmente
en forma de la sal sódica, (en lo sucesivo indicado también como
HA) tiene el significado de ácido hialurónico exógeno en forma de
sal.
Para su aplicación biomédica, se usan desde hace
tiempo muchas muestras de este biopolímero extraídas de fuentes
animales o caldos bacterianos, para afecciones patológicas tales
como la curación de heridas, enfermedades artrósicas/artríticas y
cirugía ocular, y estos usos se basan esencialmente en su función
biológica en las propiedades físicas no newtoninanas (p. ej.,
viscosidad y/o su viscoelasticidad estructural) o sus disoluciones
acuosas. Las propiedades tanto de viscosidad como/o de
viscoelasticidad dependen principalmente del intervalo de peso
molecular de las muestras de HA, concentración de polímero, pero
otras características técnicas, tales como el grado de
reticulación, pueden contribuir a aumentar las propiedades
reológicas, así como el peso molecular reivindicado.
De hecho, en las propiedades reológicas de un HA
influyen o son el resultado de la combinación de diferentes
características técnicas de la muestra considerada. Sin embargo, es
del conocimiento y práctica comunes referirse a muestras de HA de
alto peso molecular cuando se requieren propiedades de viscosidad
y/o viscoelasticidad altas, en particular, por ejemplo, en
afecciones inflamatorias de la articulación de la rodilla, donde se
usa ácido hialurónico con el fin de complementar el líquido sinovial
y por sus propiedades de viscosidad/viscoelásticas.
De hecho, la función principal del ácido HA en
el líquido sinovial es proporcionar las propiedades mecánicas
adecuadas de la articulación mediante su viscosidad y/o
viscoelasticidad, preservando entonces la estructura y función de
la matriz articular del cartílago, ya que ambas están afectadas en
las enfermedades articulares. Por ejemplo, la osteoartritis es el
resultado de sucesos mecánicos y biológicos que desestabilizan las
degradaciones y síntesis normales del cartílago articular (Dieppe
P. Osteoarthritis. Acta Orthop. Scand. Suppl. 1998;
281:2-5) y se caracteriza por una disminución de la
concentración y el peso molecular del HA endógeno, que a su vez
puede conducir a signos característicos de dolor y pérdida de
función en las articulaciones que llevan peso, tales como la
rodilla (Balasz E.A., Denlinger S.L. Viscosupplementation: a new
concept in the treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol.
1993; 20 (Suppl 39):3-9). Por lo tanto, para la
visco-complementación/condroprotección
intraarticular con una muestra de HA, se ha establecido una relación
directa entre una viscosidad y/o viscoelastidad adecuadas y un peso
molecular medio ponderado adecuado, preferiblemente un peso
molecular medio ponderado alto para el propósito de restablecer las
características de concentración y peso molecular del líquido
sinovial, para mejorar el control del dolor y la función articular.
En ensayos clínicos, las preparaciones de HA intraarticulares han
mostrado un alivio del dolor significativamente mayor que el placebo
(Dahlberg L., Lohmander L.S., Ryd L. "Intraarticular injections
of hyaluronan in patients with cartilage abnormalities and knee
pain". Arthritis Rheum. 1994; 37:521-528;
Dougados M., Nguyen M., Listrat V., Amor B. "High molecular weight
sodium hyaluronate (hyalectin) in osteoarthritis of the knee: a
1-year placebo-controlled trial".
Osteoarthritis Cartilage 1993; 1:97-103;
Petrella R.J., DiSilvestro M.D., Hildebrand C. "Effects of
hyaluronate sodium on pain and physical functioning in
osteoarthritis of the knee". Arch. Intern. Med. 2002;
162:292-298; Karlsson J., Sjogren L. S., Lohmander
L. S. "Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients
with knee osteoarthritis: a controlled, randomized,
double-blind, parallel-design
multi-center study". Rheumatology (Oxford)
2002; 41:1240-1248) y comparables o superiores a
los glucocorticoides intraarticulares (Mamlin L.A, Melfi C.A.,
Parchman M.L., y col. "Management of osteoarthritis of the knee by
primary care physicians". Arch. Fam. Med. 1998;
7:563-567). Aunque el alivio del dolor se logra más
lentamente con preparaciones de HA que con inyecciones de
glucocorticoides intraarticulares, el efecto puede ser
considerablemente más largo (Adams M.E., Atkinson M.H., Lussier
A.J. y col. "The role of viscosupplementation with hylan
GF-20 (Synvisc) in the treatment of osteoarthritis
of the knee: a Canadian multi-centre trial comparing
hylan GF-20 alone, hylan GF-20 with
non-steroidal anti-inflammatory
drugs (NSAIDs) and NSAIDs alone". Osteoarthrits Cartilage
1995; 3:213-226). Igualmente, el HA intraarticular
ha mostrado una mejora del dolor comparable con las preparaciones
antiinflamatorias orales (Adams M.E. y col. 1995 ref.
citada). Actualmente, médicos de todo el mundo usan varias
preparaciones de HA que difieren de forma consistente en el peso
molecular del HA (de 500.000 a 6x10^{6}), los regímenes de
dosificación y reivindicaciones de eficacia. Específicamente, no
está claro si las diferencias de eficacia se encuentran en los
productos (Lo G.H., LaValley M., McAlindon T., Felson D. T.
"Intra-articular hyaluronic acid in treatment of
knee osteoarthritis: a metaanalysis". JAMA 2003;
290:3115-21) aunque los pacientes reciben productos
específicos sin ningún criterio objetivo para una elección dada.
Además, se ha descrito que se producen
diferencias en la composición del HA endógeno entre los adultos con
un desplazamiento en las propiedades de viscoelasticidad en la
osteoartritis, que está de acuerdo con el grado de la gravedad y el
carácter de los síntomas (Balasz and Denlinger, 1993 ref.
citada). La variación de peso molecular calculada en la
publicación de Balasz es de 5 a 2 millones.
El tratamiento de la enfermedad articular con HA
de peso molecular medio relativamente bajo, puede estar favorecido
por el hecho que se menciona en la bibliografía de que las moléculas
de HA exógenas posiblemente son atrapadas o adsorbidas en la red de
fibras de colágenos (Balasz E.A., Bloom G.D., Swann D.A.,
Federation Proceedings 1966, 25, 1813-1816).
En relación con la fina estructura y el contenido de glucanos de la
capa superficial del cartílago articular, no se puede excluir la
adsorción de este biopolímero en la administración de
visco-complemento, sobre una superficie de
cartílago atractor, debido a la presencia de moléculas de colágeno,
incluso por interacción electrostática. Por lo tanto, en
particular, la difusión de moléculas de HA en la capa interfacial y
la adsorción de los polímeros, contenidos en una muestra de HA que
tiene un peso molecular medio bajo o relativamente bajo en una
concentración relativamente alta, sobre la superficie del cartílago,
se puede considerar y se puede favorecer comparado con un peso
molecular medio ponderado alto.
Por otra parte, la presencia de ácido
hialurónico tanto en el cartílago como en el líquido sinovial pone
de relieve una doble función biológica del ácido hialurónico
endógeno, una relacionada con su función biológica en la
organización estructural de la matriz extracelular del cartílago, y
otra relacionada con sus propiedades físicas en el líquido
sinovial, e incluso, considerando solo este último aspecto, el
problema de la elección de la mejor muestra de HA para el propósito
de tratamiento de la enfermedad articular no es fácil, como podría
esperarse a pesar de la gran cantidad de datos experimentales
existentes sobre este polisacárido. De hecho, la rodilla en
movimiento dinámico requiere una composición elástica con peso
molecular óptimo en equilibrio con las necesidades de viscosidad.
Por ejemplo, la carga de alta frecuencia a través del líquido
sinovial, se disipa mediante un cambio dinámico del ácido
hialurónico hacia un modulo más elástico comparado con las
propiedades más viscosas cuando la carga de ácido hialurónico es de
baja frecuencia (Balasz and Denlinger, 1993 ref. citada).
Aunque un producto de HA dado tiene un intervalo de pesos
moleculares limitado, normalmente bajo, medio o alto, no se ha
diseñado un producto para proporcionar un complemento de composición
que imite las necesidades de la articulación de la rodilla
osteoartrítica activa, con respecto a los módulos elástico y de
viscosidad del líquido sinovial. Además, se reconoce que tanto la
viscosidad como la viscoelasticidad son útiles en la terapia de
visco-complementación de las enfermedades
articulares, pero la misma muestra de HA no tiene necesariamente
ambas características juntas adaptadas para la
visco-complementación, de modo que es imprevisible
que peso molecular puede ser preferible para el tratamiento de la
enfermedad articular. Se encuentra el mismo problema en trastornos
de los tejidos blandos, tales como ligamentos, de modo que en estos
casos también es necesario un equilibrio correcto entre las
propiedades de viscosidad y viscoelásticas.
Por lo tanto, la cuestión de qué tipo de ácido
hialurónico es el más adecuado, con respecto al peso molecular y en
particular a las propiedades físicas resultantes para estos
tratamientos, todavía es una cuestión abierta, y la necesidad de
una preparación de ácido hialurónico que tenga la viscosidad
correcta y la viscoelasticidad adecuada, independientemente de su
peso molecular medio ponderado, todavía no se ha resuelto.
La presente invención proporciona mezclas
binarias de muestras de ácido hialurónico, en las que dichas
muestras de HA tienen diferentes características con respecto a la
viscosidad y/o viscoelasticidad y principalmente diferentes pesos
moleculares, y estas mezclas de HA han demostrado un equilibrio
correcto entre el módulo de viscosidad y el módulo viscoelástico
para su uso, en particular, para tratar enfermedades de las
articulaciones.
Por lo tanto, un primer objetivo de la presente
invención son mezclas binarias de 2 muestras de ácido hialurónico
en forma de sal, en las que las características reológicas de dichas
mezclas binarias, en una concentración de 10 mg/ml en disolución
acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:
- una viscosidad del fluido de un valor de al
menos 5 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' de al menos 7,5 Pa y G'' de al menos 7 Pa a 1 Hz,
y en las que dichas 2 muestras de dos ácido
hialurónico tienen:
a) a primera muestra un peso molecular medio
ponderado menor de 1.000.000 Da;
b) a segunda muestra un peso molecular medio
ponderado mayor de 1.500.000 Da.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas binarias de muestras de ácido
hialurónico de la invención son adecuadas para restablecer la
elasticidad del líquido sinovial y la lubricación biológica, por lo
tanto un objetivo adicional de la presente invención proporciona su
uso para el tratamiento de una enfermedad articular inflamatoria y/o
traumática o como adyuvante en artroscopia por aplicación
intraarticular, y para trastornos de los tejidos blandos por
aplicación extraarticular.
Estos y otros objetivos, así como
características y ventajas de la presente invención, se entenderán
mejor a partir de la descripción detallada expuesta a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
la fig. 1 muestra la reología dinámica G'/G''
para un ácido hialurónico de peso molecular medio ponderado bajo
(LMHA \medcirc, \medbullet), un ácido hialurónico de peso
molecular medio ponderado alto (HMHA \blacksquare, \boxempty) y
la mezcla de los mismos LMHA:HMHA (\blacklozenge, \lozenge) en
una relación en p/p de 80:20. Está claro que la transición G'=G''
se desplaza a menor frecuencia y aumenta el comportamiento elástico
de la disolución de LMHA en presencia de HMHA;
la fig. 2 muestra la influencia de la
composición de la mezcla en la viscosidad compleja en función de la
frecuencia de un ácido hialurónico de peso molecular medio ponderado
bajo (LMHA \boxempty), un ácido hialurónico de peso molecular
medio ponderado alto (HMHA \blacksquare), las mezclas de los
mismos LMHA:HMHA en unas relaciones en p/p de 80:20 (\lozenge) y
de 60:40 (\blacklozenge);
la fig. 3 muestra la reología dinámica para
ácido hialurónico de peso molecular medio ponderado bajo (LMHA
\medcirc, \medbullet), un ácido hialurónico de peso molecular
medio ponderado alto (HMHA \boxempty, \blacksquare) y la mezcla
de los mismos LMHA:HMHA en una relación en p/p de 50:50
(\blacklozenge, \lozenge). Está claro que la transición G'=G''
aparece a frecuencia baja y aumenta el comportamiento elástico de
la disolución de LMHA tras la adición de HMHA;
la fig. 4 muestra la influencia de la
composición de la mezcla en la viscosidad compleja en función de la
frecuencia de un ácido hialurónico de peso molecular medio ponderado
bajo (LMHA \boxempty), un ácido hialurónico de peso molecular
medio ponderado alto (HMHA \blacksquare) y la mezcla de los mismos
LMHA:HMHA en una relación en p/p de 50:50 (\lozenge);
la fig. 5 muestra la viscosidad de flujo de un
ácido hialurónico de peso molecular medio ponderado bajo (LMHA
\medcirc), un ácido hialurónico de peso molecular medio ponderado
alto (HMHA \medbullet) y la mezcla de los mismos LMHA:HMHA en una
relación en p/p de 50:50 (\boxempty) en función de la velocidad de
cizalladura.
\vskip1.000000\baselineskip
Las características y ventajas de la invención
se harán evidentes en la siguiente descripción y en las
realizaciones preferidas que se dan sólo con el propósito de
ilustrar y no limitante. Las implementaciones o adaptaciones
adicionales, así como las realizaciones fácilmente evidentes para el
experto en la técnica, deben considerarse dentro del alcance de la
presente invención.
La presente invención permite superar los
inconvenientes de las preparaciones existentes de ácido hialurónico
para el tratamiento de enfermedades articulares mediante mezclas
binarias de muestras de ácido hialurónico, en las que una muestra
de HA de dichas mezclas confiere propiedades de lubricación
biológica y la segunda elasticidad del líquido sinovial.
Como se ha mencionado previamente, las muestras
de HA, que tienen pesos moleculares de 500.000 a 6x10^{6} Da, se
usan desde hace tiempo por su viscosidad y/o viscoelasticidad en
terapia de visco-complementación de enfermedades
articulares. Sin embargo, el equilibrio correcto entre la
contribución de viscosidad para la lubricación de la articulación y
la viscoelasticidad para el movimiento dinámico de la muestra no se
satisface de una forma adecuada. De hecho, se sabe que mientras que
las muestras de HA que tienen peso molecular bajo presentan un
comportamiento viscoso prevalente, las muestras de HA que tienen
peso molecular más alto presentan un comportamiento viscoelástico
prevalente. Otras características técnicas, tales como la
concentración de polímero, el grado de reticulación, pueden
contribuir al aumento del comportamiento reológico así como al peso
molecular reivindicado.
Los autores de la solicitud ahora han encontrado
que mediante la mezcla de dos muestras de HA que tienen diferentes
pesos moleculares medios ponderados y por lo tanto diferente perfil
de viscosidad/viscoelasticidad en disolución acuosa, las mezclas
binarias de HA resultantes tienen un equilibrio entre el módulo de
viscosidad y el módulo viscoelástico adaptado para la
visco-complementación en el tratamiento de
enfermedades de las articulaciones o en trastornos del tejido
blando, siendo la viscosidad esencial para la lubricación biológica
y la propiedad viscoelástica esencial para el movimiento dinámico
de la articulación. Por lo tanto, las composiciones de calidad
farmacéutica de mezclas binarias de ácido hialurónico de la
invención son particularmente útiles para la aplicación
intraarticular en enfermedades inflamatorias y/o traumáticas de las
articulaciones o en la aplicación extraarticular en trastornos de
tejidos blandos, resolviendo el problema mencionado antes de
viscosidad y viscoelasticidad que combinan las características
correctas con respecto al comportamiento de viscosidad y
viscoelástico en el mismo producto.
\newpage
Para cumplir el propósito de la presente
invención, las mezclas de ácido hialurónico son mezclas binarias
que, con una concentración de 10 mg/ml en disolución acuosa y a una
temperatura de 25ºC, tienen:
- una viscosidad de flujo de un valor de al
menos 5 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s,
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' de al menos 7,5 Pa y G'' de al menos 7 Pa a 1 Hz,
y preferiblemente
- una viscosidad de flujo con un valor en un
intervalo comprendido de 5 a 25 Pa/s con una velocidad de
cizalladura de 1/s,
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' en un intervalo comprendido de 7,5 a 30 Pa y G'' en un intervalo
comprendido de 7 a 20 Pa a 1 Hz.
\vskip1.000000\baselineskip
Las características reológicas más preferidas de
dichas mezclas binarias, en una concentración de 10 mg/ml y a una
temperatura de 25ºC, son:
- una viscosidad de flujo con un valor en un
intervalo comprendido de 10 a 15 Pa/s a una velocidad de cizalladura
de 1/s,
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' en un intervalo comprendido de 10 a 15 Pa y G'' en un intervalo
comprendido de 7 a 10 Pa a 1 Hz.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención, las
mezclas binarias de HA se pueden obtener con muestras de ácido
hialurónico, que tienen diferentes pesos moleculares medios
ponderados.
En particular, la muestra de HA, que tiene un
peso molecular medio ponderado más bajo, tiene un peso molecular
medio ponderado menor de 1.000.000 Da (LMHA) y preferiblemente en un
intervalo comprendido de 300.000 a 1.000.000 Da y lo más
preferiblemente un peso molecular medio ponderado de
500.000-900.000 Da. En general, en estos intervalos
de peso molecular, las muestras de ácido hialurónico tienen,
respectivamente, una viscosidad de aproximadamente 1 Pa.s a 0,1
s^{-1} y un módulo elástico G'\sim1 Pa, menor que G'' a 1
Hz.
La segunda muestra de HA, que tiene mayor peso
molecular medio ponderado, tiene un peso molecular medio ponderado
no inferior a 1.500.000 Da (HMHA) y preferiblemente en un intervalo
comprendido de 1.500.000 hasta 6.000.000 Da y preferiblemente un
peso molecular medio ponderado entre 1.800.000 y 3.500.000 Da. En
general, en estos intervalos de peso molecular, las muestras de
ácido hialurónico tienen, respectivamente, una viscosidad mayor o
igual a 70 Pa.s. a 0,31 s^{-1} y un módulo viscoelástico G' mayor
que 65 Pa.
Las mezclas binarias de HA, que tienen
características reológicas en término de viscosidad de flujo y
viscoelasticidad por reología dinámica que son adecuadas para
satisfacer el propósito de la invención, se pueden obtener con las
dos muestras de HA del presente documento, mencionadas antes, con
relaciones en p/p entre ellas adecuadas.
Una realización preferida de la invención es una
mezcla binaria que comprende dos ácidos hialurónicos en forma de
muestras de sales, en la que las características reológicas de dicha
mezcla binaria, en una concentración de 10 mg/ml en disolución
acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:
- una viscosidad de flujo con un valor en un
intervalo comprendido de 5 a 25 Pa/s a una velocidad de cizalladura
de 1/s,
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' en un intervalo comprendido de 7,5 a 30 Pa y G'' de 7 a 10 Pa a
1 Hz.
y en la que dichas muestras de ácido hialurónico
tienen:
a) la primera muestra un peso molecular medio
ponderado en el intervalo comprendido de 300.000 hasta 1.000.000
Da,
b) la segunda muestra un peso molecular medio
ponderado en el intervalo comprendido de 1.500.000 hasta 6.000.000
Da,
pudiéndose obtener dicha mezcla binaria
mezclando el ácido hialurónico en forma de la muestra de sal a) y
el ácido hialurónico en forma de la muestra de la sal b), en unas
relaciones en p/p en intervalos comprendidos de 80:20 a 20:80.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras relaciones en p/p preferibles de la
muestra de ácido hialurónico a) y la muestra de ácido hialurónico
b) están en intervalos comprendidos de 40:60 a 60:40 y lo más
preferiblemente la relación en p/p es 50:50.
Para los propósitos de la invención, las
muestras de HA usadas para la preparación de las mezclas binarias
son preferiblemente, pero no exclusivamente, ácido hialurónicos
lineales, mientras que sus sales son sales de metales alcalinos, y
preferiblemente de Na o K.
Para la aplicación intraarticular en
enfermedades inflamatorias y/o traumáticas de las articulaciones o
aplicación extraarticular en trastornos de tejidos blandos, las
composiciones de las mezclas binarias de ácidos hialurónicos de la
invención pueden ser una composición de calidad farmacéutica en
asociación con diluyentes y excipientes aceptables para el uso
previsto, preferiblemente medio tamponado y de solvatación, en el
que el ácido hialurónico está en una concentración de 10 mg/ml a 20
mg/ml. En una realización preferida, el ácido hialurónico está en
una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Preferiblemente, los
diluyentes son medios de solvatación tamponados a pH fisiológico
con osmolaridad adecuada.
La parte experimental que se da en lo sucesivo
consiste en una caracterización de las características de las
propiedades físicas (es decir, reología) de las muestras de HA
seleccionadas disponibles en el comercio y las mezclas binarias de
las mismas (parte A), y en un estudio clínico en pacientes con
osteoartritis llevado a cabo con productos farmacéuticos de HA
también disponibles en el comercio y que se pueden usar para
cuestiones de control (parte B).
Con el fin de caracterizar y evaluar el
comportamiento reológico de las mezclas de ácido hialurónico de la
invención, en los experimentos llevados a cabo, se determina la
respuesta al estrés y se mide la contribución elástica al mismo
tiempo que la contribución de la viscosidad en función de los pulsos
(rad/s) o frecuencia (Hz) (\omega).
De hecho, la viscosidad intrínseca se puede
obtener a velocidad de cizalladura cero y concentración de polímero
cero y es bien sabido que existe una relación empírica entre la
viscosidad intrínseca en un disolvente dado y a una temperatura
dada y el peso molecular (relación de Mark-Houwink
[\eta] (ml/g) = 0,0336M^{0,79} para HA en NaCl 0,15 M).
Además, la viscosidad de una disolución depende
también directamente de su viscosidad intrínseca y de la
concentración de polímero a velocidad de cizalladura baja. Por
encima de una concentración de polímero crítica dada (dependiendo
de estos 2 factores), las cadenas se superponen y una tiene
comportamiento no Newtoniano en experimentos de flujo. Por lo
tanto, la característica técnica más importante para evaluar para
una disolución de polímero, y en particular para disoluciones de
ácido hialurónico, es la viscoelasticidad que caracteriza la
disolución de polímero (obtenida en experimentos de reología
dinámica, en los que la frecuencia o pulsos impuestos para el
estrés aplicado en las disoluciones varía cuando se respetan las
condiciones lineales.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Materiales y procedimientos: Para el
estudio se han usado diferentes muestras de ácido hialurónico:
muestra ARD (lote nº 03167) producido por ARD que tiene un PM
declarado por el productor de aproximadamente 10^{6} (muestra 1);
muestra HyluMed (Genzyme, lote 690113) que tiene un PM declarado por
el productor de 2,59x10^{6} (muestra 2); Hylan GF20 o Synvisc
(Genzyme) que contienen 20% de HA reticulado y 80% de HA lineal con
un PM declarado por el productor de 6x10^{6} (muestra 3);
Suplasyn (Bioniche) un HA lineal de fuente bacteriana que tiene un
PM declarado por el productor de (PM 500.000- 1.000.000 Da) (muestra
4); mezclas de muestras de ARD y HyluMed 80/20 (muestra 5); mezclas
60/40 (muestra 6); mezclas de Hylan GF20 o Synvisc y Suplasyn 50:50
(muestra 7).
La viscosidad de las muestras de HA, no
declarada por los productores, se ha medido en condiciones
determinadas de temperatura, disolvente y velocidad de
cizalladura.
En estas muestras, en una concentración de 10
mg/ml en NaCl 0,15 M en disolución acuosa a temperaturas de 25ºC,
se ha analizado el comportamiento reológico con un reómetro TA
Instrument equipado con una geometría plano-cónica;
el cono tenía 4 cm de diámetro y 3,59 grados de ángulo. Este
equipamiento permite realizar: (1) experimento de flujo
(determinación de la viscosidad en Pa.s en función de la velocidad
de cizalladura expresada en s^{-1}) y (2) experimentos dinámicos,
que miden el módulo de almacenamiento (G') y de pérdida (G'')
expresados en Pa, en función de la frecuencia de deformación
(\omega en Hertz); G' representaba el comportamiento elástico de
la disolución bajo estrés (carácter de tipo sólido) y G'' el
carácter de viscoso. Para una disolución viscoelástica, se tiene
que G''>G' a baja frecuencia, después G' y G'' se cruzan a
\omega_{o} y G' se hace mayor que G'' a alta frecuencia.
También se calcula la viscosidad compleja |\eta*| (en Pa.s) y
combina G' y G''. Para restablecer la viscoelasticidad del líquido
sinovial, es necesario preparar una disolución que tenga
\omega_{o} menor que 0,5 Hz (que corresponde a la frecuencia de
andar de acuerdo con Balazs (Balazs E.A., Gibbs D.A. "The
rheological properties and function of hyaluronic acid. In Chemistry
and molecular biology of the intracellular matrix" edit. Balazs
E.A., Academic press, London and NY, 1970,
1241-1254).
1241-1254).
Se usó la cromatografía por exclusión estérica
(Waters GPCV Alliance 2000) equipada con 3 detectores en línea
(refractómetro, dispersión de la luz Wyatt MALLS, viscosímetro) para
determinar, en ausencia de calibración, el peso molecular medio
ponderado y toda la distribución de peso molecular, siendo esta la
única técnica válida para determinar el peso molecular, según los
autores de la invención. Las muestras se prepararon con 0,5 g/l en
eluyente NaNO_{3} 0,1 M y se filtran a través de una membrana
porosa (diámetro de poros 0,2 \mum) antes de inyección de
108 \mul.
108 \mul.
Se pueden preparar diferentes mezclas mediante
cantidades controladas mezcladas de cada muestra de HA de modo que
se mantenga la concentración total de polímero fija en 10 g/l. El
HMHA impone la posición de \omega_{o} a un valor relativamente
bajo que va al valor crítico de 0,5 Hz; LMHA permite mantener la
cantidad total de HA en la inyección, pero también se supone que
interacciona mejor con el cartílago para formar una zona interfacial
rica en HA.
Los resultados obtenidos se dan en la tabla 1
para las muestras de ARD y Genzymes y mezclas binarias de los
mismos, y en la tabla 2 para las muestras de Synvisc y Suplasyn y
mezclas de los mismos usadas en el ensayo clínico descrito en lo
sucesivo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran los mismos resultados en las figuras
1-2. En la figura 1, se presenta que la muestra de
Genzyme es muy viscoelástica cuando la muestra de ARD está menos
enmarañada. La frecuencia w_{o} para la transición en G', G''
está situada en un valor mucho mayor para ARD (3,7 Hz > 0,064 Hz
para Genzyme) pero el mismo valor de módulo G'=20 Pa. En la figura
2, se da la viscosidad compleja en función de la velocidad de
cizalladura para la misma disolución;
muestra la disminución normal, con el aumento de
la velocidad de cizalladura, para las disoluciones viscoelásticas
enmarañadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran los mismos resultados en las figuras
3-5. En la figura 3, se dan los módulos dinámicos
para las disoluciones iniciales y la mezcla al 50/50% en
concentración de 10 g/l. Synvisc es elástico en todo el campo de
frecuencias cubierto; Suplasyn es principalmente viscoso en relación
con el peso moleculares relativamente bajo sin punto de corte de
los módulos. La mezcla al 50/50% tiene un comportamiento muy
interesante, siendo principalmente elástica en un intervalo amplio
de frecuencias con un punto de corte a \omega_{o}=0,075 Hz,
mucho menor que la frecuencia de andar de 0,5 Hz. En las figuras 4
y 5, se dan la viscosidad compleja |\eta*| y la viscosidad
\eta en función de la velocidad de cizalladura. Suplasyn muestra
una meseta Newtoniana debido a su peso molecular
relativamente
bajo.
bajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Con el propósito de establecer la ventaja de las
mezclas de HA de la invención con respecto a varios productos en el
intervalo de peso molecular menor a mayor usados actualmente, sin
diferencia clara de eficacia, se ha llevado a cabo un estudio
clínico en pacientes con osteoartritis de la rodilla.
Procedimiento. Se reclutaron 23 pacientes
(edad 68\pm8 años; duración media de los síntomas 7,4\pm4,1
años) remitidos a tratamiento de osteoartritis de la rodilla, que
habían recibido tratamiento previo de terapia de ácido hialurónico
intraarticular, y que cumplían los criterios de inclusión, que
incluían dolor en la escala analógica visual (EVA) en reposo >
45 mm, confirmación radiográfica de osteoartritis unilateral de la
rodilla de grado 1-3 y disposición para recibir
terapia de ácido hialurónico intraarticular como uno solo o un
intervalo combinado de pesos moleculares, en un estudio ciego,
prospectivo, aleatorizado, de cohorte naturalista seguido durante
12 semanas. Los pacientes se seleccionaron aleatoriamente con un
valor inicial para recibir una serie de 3 inyecciones
intraarticulares, siendo una de Suplasyn (10 mg/ml; 2 ml/inyección,
PM 500.000-1.000.000 Da identificada a continuación
como LMW), Synvisc (8 mg \pm 2/1 ml; 2 ml/inyección, PM 6 millones
Da identificada a continuación como HMW), o
Suplasyn-Synvisc combinado (15 mg/1,5 ml + 12 mg
\pm 3/1,5 ml; 3 ml/inyección identificado a continuación como
L-HMW) a lo largo de 3 semanas. Los pacientes podían
usar libremente medicaciones concomitantes o fisioterapia según
su
criterio.
criterio.
Los pacientes completaron la evaluación de los
valores iniciales de dolor EVA en reposo y andando (variable de
eficacia primaria), la recolección de la puntuación de satisfacción
global clasificada en 5 puntos y el registro de sucesos adversos y
modalidad terapéutica concomitante usada, en cada visita del estudio
y una semana después de la última inyección. Se pidió a los
pacientes que volvieran para repetir la medición, incluyendo los
efectos adversos, a las 12 semanas.
Resultados. Los pacientes se asignaron
aleatoriamente a uno de los tres grupos [LMW=9; HMW=6;
L-HMW=8). No se observaron entre los grupos
diferencias en los valores iniciales demográficos, grado de los
síntomas de la osteoartritis, antes del uso del producto de PM
menor o mayor o los resultados de eficacia en los valores
iniciales. Dos sujetos (LMW; L-HMW) abandonaron por
razones no relacionadas con el estudio. A las 4 y 12 semanas, no
había diferencias entre ninguno de los grupos en los sucesos
adversos (<1,3% global) limitados a dolor e hinchamiento local.
A las 4 y 12 semanas respectivamente, el cambio en el dolor EVA
andando mejoró significativamente respecto a los valores iniciales
en los 3 grupos:
LMW (81,3%, p<0,001; 63,6%, p<0,001); HMW
(78,1%, p<0,001; 59,1%, p<0,001) y L-HMW
(mezcla 50/50) (89,3%, p<0,001; 79,6%, p<0,001). Los
pacientes en el grupo de L-HMW tuvieron una mejora
significativamente mayor tanto a las 4 como a las 12 semanas
(p<0,007) comparado con los otros grupos que no difirieron entre
sí. Igualmente, el dolor EVA en reposo disminuyó significativamente
en los 3 grupos respecto a los valores iniciales a las 4 y 12
semanas, sin embargo, no había diferencia significativa entre los
grupos. El uso de modalidades terapéuticas concomitantes a las 4
semanas no era diferentes entres los grupos, sin embargo,
significativamente más pacientes de LMW usaron modalidades
terapéuticas concomitantes a las 12 semanas comparado con los otros
2 grupos (p<0,05). La satisfacción global era significativamente
mayor para el grupo de L-HMW comparado con los
otros grupos a las 12 semanas (p<0,005).
Conclusiones. Las inyecciones de ácido
hialurónico intraarticular que usaban cualquiera de los PM bajo,
alto o combinado, eran muy eficaces en la mejora del dolor en
reposo y además en el dolor andando, en pacientes con osteoartritis
en la rodilla. La mayor mejora tanto en reposo como en actividad se
da en pacientes del grupo que recibió L-HMW
combinado, con mayor satisfacción de los pacientes con terapia
concomitante y menor uso de modalidades terapéuticas concomitantes
a las 12 semanas, sugieren que la combinación de un intervalo de PM
de ácido hialurónico puede ser ventajosa, en particular entre los
pacientes con osteoartritis activa.
Por lo tanto, las mezclas binarias de HA de la
presente invención se pueden administrar de forma útil mediante la
aplicación intraarticular para el tratamiento de afecciones
patológicas específicas de las articulaciones y en particular de
enfermedades articulares traumáticas y/o inflamatorias seleccionadas
del grupo que consiste en osteoartritis, artrosis, así como
tratamiento adyuvante durante la artroscopia para diferentes
indicaciones incluyendo la rotura de menisco. Otra aplicación de
las mezclas de HA de la invención son las aplicaciones
extraarticulares en trastornos de los tejidos blandos tales como
ligamentos, siendo principalmente estos trastornos torcedura,
esguince y traumatismo.
Las mezclas binarias de HA, de acuerdo con su
uso en la visco-complementación del líquido sinovial
y condroprotección del cartílago de la matriz, se pueden
administrar por administración intraarticular en composiciones
farmacéuticas en combinación con excipientes, dispersantes y
diluyentes compatibles con el uso farmacéutico previsible conocido
o incluso nuevo como sabe el experto en la materia. En una
realización, las mezclas de la invención pueden ser disolubles o
disolverse en disolución acuosa fisiológica isotónica,
preferiblemente salina, no excluyendo, sin embargo, las
disoluciones acuosas isotónicas no electrolíticas. Las
dosificaciones dependen de la gravedad de la patología, así como
del estado (edad, peso corporal, estado de salud general) del
paciente. Para propósitos ilustrativos, pero no limitantes, las
dosificaciones de mezclas de acuerdo con la invención pueden estar
en el intervalo entre 10 y 20 mg/ml, volumen de inyección de 2 a 6
ml en administración individual o semanalmente repetida durante un
periodo en el intervalo de 1 a 3 semanas.
Claims (19)
1. Una mezcla binaria que comprende 2 muestras
de ácido hialurónico en forma de sal, en la que las características
reológicas de dicha mezcla binaria, en una concentración de 10 mg/ml
en disolución acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:
- una viscosidad de flujo con un valor de al
menos 5 Pa/s a una velocidad de cizalladura de 1/s,
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' de al menos 7,5 Pa y G'' de al menos 7,0 Pa a 1 Hz,
y en la que dichas dos muestras de ácido
hialurónico tienen:
a) a primera muestra un peso molecular medio
ponderado menor que 1.000.000 Da,
b) a segunda muestra un peso molecular medio
ponderado mayor que 1.500.000.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que las características reológicas de dicha
muestra binaria, en una concentración de 10 mg/ml en disolución
acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:
- una viscosidad de flujo con un valor en un
intervalo comprendido de 5 a 25 Pa/s a una velocidad de cizalladura
de 1/s,
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' en un intervalo comprendido de 7,5 a 30 Pa y G'' en un intervalo
comprendido de 7,0 a 20 Pa a 1 Hz.
\vskip1.000000\baselineskip
3. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que las características reológicas de dicha
muestra binaria, en una concentración de 10 mg/ml en disolución
acuosa y a una temperatura de 25ºC, son:
- una viscosidad de flujo con un valor en un
intervalo comprendido de 10 a 15 Pa/s a una velocidad de cizalladura
de 1/s,
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' en un intervalo comprendido de 10 a 15 Pa y G'' en un intervalo
comprendido de 7,0 a 10 Pa a 1 Hz.
\vskip1.000000\baselineskip
4. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dichas 2 muestras de ácido hialurónico
tienen:
a) la primera muestra un peso molecular medio
ponderado en el intervalo comprendido de 300.000 hasta 1.000.000
Da,
b) la segunda muestra un peso molecular medio
ponderado en el intervalo comprendido de 1.500.000 hasta 6.000.000
Da.
\vskip1.000000\baselineskip
5. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que dichas 2 muestras de ácido hialurónico
tienen:
a) la primera muestra un peso molecular medio
ponderado en el intervalo comprendido de 500.000 hasta 900.000
Da;
b) la segunda muestra un peso molecular medio
ponderado en el intervalo comprendido de 1.800.000 hasta 3.500.000
Da.
\vskip1.000000\baselineskip
6. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la muestra de ácido hialurónico en forma
de sal a) y la muestra de ácido hialurónico en forma de sal b)
están en una relación en p/p en intervalos comprendidos de 80:20 a
20:80.
7. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que dicha muestra de ácido hialurónico a) y
dicha muestra de ácido hialurónico b) están en una relación en p/p
en intervalos comprendidos de 40:60 a 60:40.
8. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que dicha muestra de ácido hialurónico a) y
dicha muestra de ácido hialurónico b) están en una relación en p/p
de 50:50.
9. Una mezcla binaria de 2 muestras de ácido
hialurónico en forma de sal, en la que las características
reológicas de dicha mezcla binaria son, en una concentración de 10
mg/ml en disolución acuosa y a una temperatura de 25ºC:
- una viscosidad de flujo con un valor en un
intervalo comprendido de 5 a 25 Pa/s a una velocidad de cizalladura
de 1/s,
- una viscoelasticidad por reología dinámica con
G' en el intervalo comprendido de 7,5 a 30 Pa y G'' en un intervalo
comprendido de 7,0 a 20 Pa a 1 Hz,
y en la que dichas dos muestras de ácido
hialurónico tienen:
a) la primera muestra un peso molecular medio
ponderado en un intervalo comprendido de 300.000 hasta 1.000.000
Da,
b) la segunda muestra un peso molecular medio
ponderado en un intervalo comprendido de 1.500.000 hasta 6.000.000
Da,
pudiéndose obtener dicha mezcla binaria
mezclando la muestra de ácido hialurónico en forma de sal a) y la
muestra de ácido hialurónico en forma de sal b) en una relación en
p/p en intervalos comprendidos de 80:20 a 20:80.
\vskip1.000000\baselineskip
10. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que dichas 2 muestras de ácido hialurónico
tienen:
a) la primera muestra un peso molecular medio
ponderado en el intervalo comprendido de 500.000 hasta 900.000
Da;
b) la segunda muestra un peso molecular medio
ponderado en el intervalo comprendido de 1.800.000 hasta 3.500.000
Da.
\vskip1.000000\baselineskip
11. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que dicha muestra de ácido hialurónico a) y
dicha muestra de ácido hialurónico b) están en una relación en p/p
en intervalos comprendidos de 40:60 a 60:40.
12. La mezcla binaria de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que dicha muestra de ácido hialurónico a)
y dicha muestra de ácido hialurónico b) están en una relación en p/p
de 50:50.
13. Una composición farmacéutica preparada con
diluyentes o excipientes adecuados y mezclas binarias de 2 muestras
de ácido hialurónico en forma de sal, de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13, en la que las mezclas binarias de 2 muestras
de ácido hialurónico en forma de sal, están en una concentración en
un intervalo comprendido de 10 a 20 mg/ml.
15. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de
ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 12, para preparar composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades articulares
inflamatorias y/o traumáticas por aplicación intraarticular.
16. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de
ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 12, para preparar composiciones
farmacéuticas para el tratamiento adyuvante durante la artroscopia
por aplicación intraarticular.
17. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de
ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con las
reivindicaciones 15 y 16, en el que dichas enfermedades articulares
inflamatorias y/o traumáticas se seleccionan del grupo que consiste
en osteoartritis, artrosis o rotura de menisco.
18. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de
ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 12, para preparar composiciones
farmacéuticas para aplicación extraarticular en trastornos de los
tejidos blandos.
19. Uso de mezclas binarias de 2 muestras de
ácido hialurónico en forma de sal de acuerdo con la reivindicación
18, en el que dichos trastornos se seleccionan del grupo que
consiste en torcedura, esquince y traumatismo.
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