ES2332821T3 - Inhibidores de proteasa ns3 de hcv. - Google Patents

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ES2332821T3 ES06787475T ES06787475T ES2332821T3 ES 2332821 T3 ES2332821 T3 ES 2332821T3 ES 06787475 T ES06787475 T ES 06787475T ES 06787475 T ES06787475 T ES 06787475T ES 2332821 T3 ES2332821 T3 ES 2332821T3
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M. Katharine Holloway
Nigel J. Liverton
Steven W. Ludmerer
John A. Mccauley
David B. Olsen
Michael T. Rudd
Joseph P. Vacca
Charles J. Mcintyre
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: p y q son los dos 1; R1 es CONR10SO2R6; R2 es alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, en los que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R3 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8; R5 es H; R6 es cicloalquilo C3-C6; Y es C(=O); Z es O; M es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y cada R10 es independientemente H o alquilo C1-C6.; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de proteasa NS3 de HCV.
La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (HCV), su síntesis y su uso para tratar o prevenir una infección por HCV.
Antecedentes de la invención
La infección por virus de la hepatitis C (HCV) es un problema de salud importante que conduce a enfermedad hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular en un número importante de individuos infectados, que se estima que es del 2-15% de la población mundial. Hay una estimación de 3,9 millones de personas infectadas sólo en los Estados Unidos de acuerdo con el Centro para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos, aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, hay más de 170 millones de individuos infectados en todo el mundo, infectándose al menos de 3 a 4 millones de personas cada año. Una vez infectados, aproximadamente el 20% de las personas eliminan el virus pero el resto albergan el HCV el resto de sus vidas. Del diez al veinte por ciento de los individuos crónicamente infectados desarrollan finalmente cirrosis destructora del hígado o cáncer. La enfermedad vírica se transmite por vía parenteral mediante sangre y productos sanguíneos contraminados, agujas contaminadas o por vía sexual, y verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a su descendencia.
Los tratamientos actuales para la infección por HCV que se limitan a inmunoterapia con interferón-\alpha recombinante en solitario o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina, son de un beneficio clínico limitado. Además, no existe una vacuna establecida para HCV. Por consiguiente, existe la necesidad urgente de agentes terapéuticos mejorados que combatan eficazmente una infección por HCV crónica. El estado actual de la técnica en el tratamiento de la infección por HCV se ha analizado en las siguientes referencias: B. Dymock, y col., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79-96 (2000); H. Rosen, y col., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies," Molecular Medicine Today, 5: 393-399 (1999); D. Moradpour, y col., "Current and evolving therapies for hepatitis C," European J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," Intervirology, 40: 378-393 (1997); G. M. Lauer y B. D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection," N. Engl. J. Med., 345: 41-52 (2001); B. W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001); y C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C," Science: 506-507 (2001).
Varias enzimas codificadas por virus son supuestas dianas para intervención terapéutica, incluyendo una metaloproteasa (NS2-3), una serina proteasa (NS3), una helicasa (NS3) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (NSSB). La proteasa NS3 se localiza en el dominio N-terminal de la proteína NS3 y se considera una diana farmacológica principal puesto que es responsable de la escisión intramolecular en el sitio NS3/4A y para el procesamiento intermolecular aguas abajo en las uniones NS4A/4B, NS4B/5A y NS5A/5B. Investigaciones previas han identificado clases de péptidos tales como hexapéptidos, así como tripéptidos analizados en las solicitudes de patente de Estados Unidos US2005/0020503, US2004/0229818 y US2004/00229776, que muestran grados de actividad en la inhibición de la proteasa NS3. La solicitud internacional WO 03/064455 muestra péptidos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 de HCV. El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos adicionales que presentan actividad frente a la proteasa NS3 de HCV.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos macrocíclicos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos. Estos compuestos son útiles en la inhibición de la proteasa NS3 (no estructural 3) del HCV (virus de la hepatitis C), la prevención o tratamiento de uno o más de los síntomas de la infección por HCV, como compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos (cuando sea apropiado), o como ingredientes de composición farmacéutica, ya sea o no en combinación con otros antivirales de HCV, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo:
1
en la que:
p y q son los dos 1;
R^{1} es CONR^{10}SO_{2}R^{6};
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, en los que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{5} es H;
R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
Y es C(=O);
Z es O;
M es alquileno C_{1}-C_{12} o alquenileno C_{1}-C_{12}; y
cada R^{10} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}.
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La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y procedimientos para preparar dichas composiciones farmacéuticas. La presente invención también se refiere a procedimientos para tratar o prevenir uno o más síntomas de la infección por VHC.
Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente en, o serán evidentes a partir de, la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención incluye compuestos de la fórmula I anterior y sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables son inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, inhibidores de la proteasa NS3 de HCV). La presente invención también incluye compuestos de fórmulas II-a e III-a en los que todas las variables son como se han definido para la fór-
mula I.
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Una primera realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II-a o III-a o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es CONHSO_{2}R^{6} y todas las demás variables son como se han definido en un principio (es decir, como se han definido en el Sumario de la Invención). En un primer aspecto de la primera realización, R^{1} es CONHSO_{2}R^{6} en la que R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{5}; y todas las demás variables son como se definen en la primera realización. En una característica del primer aspecto de la primera realización, R^{1} es CONHSO_{2}R^{6} en la que R^{6} es ciclopropilo; y todas las demás variables son como se definen en la primera
realización.
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Una segunda realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II-a o III-a o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}; y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un primer aspecto de la segunda realización, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}; y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un segundo aspecto de la segunda realización, R^{2} es alquenilo C_{2}-C_{4}; y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En una característica del segundo aspecto de la segunda realización, R^{2} es vinilo; y todas las demás variables son como se definen en la tercera realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un tercer aspecto de la segunda realización, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}; y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En una característica del tercer aspecto de la tercera realización, R^{2} es etilo; y todas las demás variables son como se definen en la tercera realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Una tercera realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II-a o III-a o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alquilo C_{1}-C_{8}; y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un primer aspecto de la tercera realización, R^{3} es cicloalquilo C_{5}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{8}; y todas las demás variables son como se definen en la tercera realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un segundo aspecto de la tercera realización, R^{3} es cicloalquilo C_{5}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{8}; y todas las demás variables son como se definen en la tercera realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un tercer aspecto de la tercera realización, R^{3} es propilo o butilo; y todas las demás variables son como se definen en la tercera realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En una característica del tercer aspecto de la tercera realización, R^{3} es i-propilo, n-butilo o t-butilo; y todas las demás variables son como se definen en la tercera realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un cuarto aspecto de la tercera realización, R^{3} es ciclopentilo o ciclohexilo; y todas las demás variables son como se definen en la tercera realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones
anteriores.
Una cuarta realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II-a o III-a o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que M es alquileno C_{1}-C_{10} alquileno o alquenileno C_{2}-C_{10} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal y ramificada); y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un primer aspecto de la cuarta realización, M es alquileno C_{1}-C_{8} o alquenileno C_{2}-C_{8} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada); y todas las demás variables son como se describen o como se han descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un segundo aspecto de la cuarta realización, M es alquileno C_{4} o alquenileno C_{4} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada); y todas las demás variables son como se definen en la cuarta realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un tercer aspecto de la cuarta realización, M es alquileno C_{5} o alquenileno C_{5} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada); y todas las demás variables son como se definen en la cuarta realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un cuarto aspecto de la cuarta realización, M es alquileno C_{6} o alquenileno C_{6} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada); y todas las demás variables son como se definen en la cuarta realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un quinto aspecto de la cuarta realización, M es alquileno C_{7} o alquenileno C_{7} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada); y todas las demás variables son como se definen en la cuarta realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un sexto aspecto de la cuarta realización, M es alquileno C_{8} o alquenileno C_{8} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada); y todas las demás variables son como se definen en la cuarta realización o como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores. En un séptimo aspecto de la cuarta realización, M es alquileno C_{9} o alquenileno C_{9} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada); y todas las demás variables son como se definen en la cuarta realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un octavo aspecto de la cuarta realización, M es alquileno C_{10} o alquenileno C_{10} (incluyendo una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada); y todas las demás variables son como se definen en la cuarta realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un noveno aspecto de la cuarta realización, M se selecciona entre los siguientes; y todas las demás variables son como se definen en la cuarta realización o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores.
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Una quinta realización de la presente invención es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, seleccionado entre el grupo constituido por los siguientes compuestos.
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Otras realizaciones de la presente invención se refieren a lo siguiente:
(a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, II-a o III-a y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(b) La composición farmacéutica de (a) que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral de HCV, un inmunomodulador y un agente antiinfeccioso.
(c) La composición farmacéutica de (b), en la que el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de proteasa de HCV y un inhibidor de polimerasa NS5B de HCV.
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(d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula I, II-a o III-a y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral de HCV, un inmunomodulador y un agente antiinfeccioso; en la que el compuesto de fórmula I, II-a o III-a y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que hace la combinación eficaz para inhibir la proteasa NS3 de HCV o para tratar o prevenir una infección por HCV.
(e) La combinación de (d), en la que el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de proteasa de HCV y un inhibidor de polimerasa de NS5B de HCV.
(f) Un procedimiento para inhibir la proteasa NS3 de HCV en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, II-a o III-a.
(g) Un procedimiento para prevenir o tratar una infección por HCV en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, II-a o III-a.
(h) El procedimiento de (g), en el que el compuesto de fórmula I, II-a o III-a se administra en combinación con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral de HCV, un inmunomodulador y un agente antiinfeccioso.
(i) El procedimiento de (h), en el que el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de proteasa de HCV y un inhibidor de polimerasa de NS5B de HCV.
(j) Un procedimiento para inhibir la proteasa NS3 de HCV en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
(k) Un procedimiento para prevenir o tratar una infección por HCV en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención (i) para uso en, (ii) para uso como un medicamento para, o (iii) para uso en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir la proteasa NS3 de HCV o (b) prevenir o tratar una infección por HCV. En estos usos, los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antivirales de HCV, agentes antiinfecciosos e inmunomoduladores.
Las realizaciones adicionales de la invención se refieren a las composiciones farmacéuticas, combinaciones y procedimientos expuestos en (a)-(k) anteriormente y a los usos expuestos en el párrafo precedente, donde el compuesto de la presente invención empleado en las mismas es un compuesto de una de las realizaciones, aspectos, clases, subclases o características de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, según sea apro-
piado.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C_{1}-_{6}" (o "alquilo C_{1}-C_{6}") se refiere a todos los isómeros de hexil alquilo y pentil alquilo así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, la expresión "alquilo C_{1-4}" se refiere a n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que un hidrógeno se ha sustituido por un halógeno. El término "alcoxi" se refiere a un grupo "alquil-O-".
El término "alquileno" se refiere a cualquier grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, la expresión "-alquileno C_{1-6}-" se refiere a cualquiera de los alquilenos lineales o ramificados de C_{1} a C_{6}. Una clase de alquilenos de interés particular con respecto a la invención es -(CH_{2})_{1-6}^{-} y las subclases de interés particular incluyen -(CH_{2})_{1-4}-, -(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-2}- y -CH_{2}-. También es de interés el alquileno -CH(CH_{3})-.
El término "alquenileno" se refiere a cualquier grupo alquenileno divalente de cadena lineal o ramificada que tiene varios átomos de carbono en el intervalo especificado.
El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo cíclico de un alcano o alqueno que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, la expresión "cicloalquilo C_{3}-_{8}" (o "cicloalquilo C_{3}-C_{8}") se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalcoxi" se refiere a un grupo "cicloalquil-O".
El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (denominados alternativamente como fluoro, cloro, bromo y yodo).
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A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en el presente documento son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heteroarilo descrito como que contiene de "1 a 3 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos. También debe entenderse que cualquier intervalo citado en este documento incluye dentro de su alcance todos los subintervalos dentro de ese intervalo. Las formas oxidadas de los heteroátomos N y S también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, R^{10}) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, II-a o III-a o en cualquier otra fórmula que representa y describe compuestos de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A menos que se indique expresamente lo contrario, la sustitución por un sustituyente nombrado se permite en cualquier átomo en un anillo (por ejemplo, arilo, un anillo heteroaromático o un anillo heterocíclico saturado) con tal de que dicha sustitución de anillo esté químicamente permitida y dé como resultado un compuesto estable. Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse y cuya estructura y propiedades permanecen o puede causarse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los fines descritos en este documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Como resultado de la selección de los sustituyentes y patrones de sustituyentes, ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer como mezclas de esteroisómeros o como diastereómeros individuales o enantiómeros. Todas las formas isoméricas de estos compuestos, ya sea aisladas o en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención.
Como reconocerá un especialista en la técnica, ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Para los fines de la presente invención una referencia a un compuesto de fórmula I, II-a o III-a es una referencia al propio compuesto o a uno cualquiera de sus propios tautómeros o a mezclas de dos o más tautómeros.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de proteasa de HCV (por ejemplo, proteasa NS3 de HCV) y la prevención o tratamiento de la infección por HCV. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención so útiles en el tratamiento de una infección por HCV después de que se sospeche una exposición pasada a HCV por medios tales como transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazo con aguja accidental o exposición a sangre de un paciente durante una cirugía.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de exploración para compuestos antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para aislar mutantes enzimáticos que son excelentes herramientas de exploración para compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles en el establecimiento o la determinación del sitio de unión de otros antivirales a la proteasa de HCV, por ejemplo, por inhibición competitiva. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son productos comerciales que se comercializarán con estos fines.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto precursor y que no es indeseable ni biológicamente ni de otro modo (por ejemplo, no es tóxica ni perjudicial de otro modo para el destinatario de la misma). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido que, por ejemplo, pueden formarse por mezcla de una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido benzoico. Muchos de los compuestos de la invención llevan un resto ácido, en cuyo caso las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del mismo pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Además, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.
El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en relación con un compuesto de la invención significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo que necesite tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco del mismo se proporciona en combinación con otro o más agentes activos (por ejemplo, agentes antivirales útiles para tratar una infección por HCV), se entiende que la "administración" y sus variantes incluyen cada una el suministro concurrente y secuencial del compuesto o sal (o hidrato) y otros agentes.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinar los ingredientes especificados.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles entre sí y no perjudiciales para el destinatario de la misma.
El término "sujeto" (alternativamente denominado en el presente documento "paciente") como se usa en este documento se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto de un tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad eficaz" como se usa en el presente documento se refiere a esa cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. En una realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de los síntomas de la enfermedad o afección que se trate. En otra realización, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección que se previene. La expresión también incluye en este documento la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la proteasa NS3 de HCV y por lo tanto generar la respuesta que se busca (es decir, una "cantidad de inhibición eficaz"). Cuando el compuesto activo (es decir, ingrediente activo) se administra como la sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo son a la forma de ácido libre o base libre del compuesto.
Para el fin de inhibir la proteasa NS3 de HCV y prevenir o tratar una infección por HCV, los compuestos de la presente invención, opcionalmente en forma de una sal o un hidrato, pueden administrarse por cualquier medio que produzca contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Pueden administrarse por cualquier medio convencional disponible para usar junto con compuestos farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden administrarse en solitario, pero típicamente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración seleccionada y a la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión), por pulverización para inhalación o por vía rectal, en forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Las preparaciones líquidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica y pueden emplear cualquiera de los medios habituales tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos) pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica y típicamente emplean agua estéril como vehículo y, opcionalmente, otros ingredientes tales como adyuvantes de la solubilidad. Las soluciones inyectables pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica en los que el vehículo comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Una descripción adicional de procedimientos adecuados para usar en la preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención y de ingredientes adecuados para usar en dichas composiciones se proporciona en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) al día en una sola dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en dosis individuales o divididas. Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 500 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. El nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variar y dependerán de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, estado general, sexo, dieta, modo y momento de administración, velocidad de excreción, combinación farmacológica, la gravedad de la afección particular y el huésped que se está sometiendo a terapia.
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención también se refiere a un procedimiento para inhibir la proteasa NS3 de HCV, inhibir la replicación del HCV o prevenir o tratar una infección por HCV con un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en un agente antiviral de HCV, un inmunomodulador y un agente antiinfeccioso. Dichos agentes terapéuticos activos frente a HCV incluyen, pero sin limitación, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, R7025 (un interferón potenciado (Roche)), interferón-\beta, interferon-\alpha, interferón-\alpha pegilado (peginterferón-\alpha), una combinación de interferon-\alpha y ribavirina, una combinación de peginterferón-\alpha y ribavirina, una combinación de interferon-\alpha y levovirina y una combinación de peginterferón-\alpha y levovirina. El interferón-\alpha incluye, pero sin limitación, interferón-\alpha2a recombinante (tal como interferón Roferon disponible en Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), interferón-\alpha2a pegilado (Pegasys^{TM}), interferón-\alpha2b (tal como interferón Intron-A disponible en Schering Corp., Kenil-worth, NJ), interferón-\alpha2b pegilado (Peglntron^{TM}), un interferón de consenso recombinante (tal como interferón alfacón-1), albuferón (interferón-\alpha unido a albúmina sérica humana (Human Genome Sciences)) y un producto de interferón-\alpha purificado. El interferón de consenso recombinante de Amgen tiene el nombre comercial Infergen®. La levovirina es el L-enantiómero de la ribavirina que ha demostrado una actividad inmunomoduladora similar a ribavirina. La ribavirina representa un análogo de ribavirina que se describe en el documento WO 01/60379 (cedido a ICN Pharmaceuticals). De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, los componentes individuales de la combinación pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o individuales.
Para el tratamiento de una infección por HCV, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con un agente que sea un inhibidor de la serina proteasa NS3 de HCV. La serina proteasa NS3 de HCV es una enzima viral esencial y se ha descrito que es una diana excelente para la inhibición de la replicación del HCV. Se describen tanto inhibidores basados en sustrato como no basados en sustrato de inhibidores de proteasa NS3 de HCV en los documentos WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, GB-2337262, WO 02/48116, WO 02/48172 y Patente de Estados Unidos Nº 6.323.180.
La ribavirina, levovirina y viramidina pueden ejercer sus efectos anti-HCV por modulación de combinaciones intracelulares de nucleótidos de guanina por inhibición de la enzima intracelular inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). La IMPDH es la enzima limitante de velocidad en la ruta biosintética en la biosíntesis de nucleótidos de guanina de novo. La ribavirina se fosforila fácilmente intracelularmente y el derivado monofosfato es un inhibidor de IMPDH. Por lo tanto, la inhibición de IMPDH representa otra diana útil para el descubrimiento de inhibidores de la replicación de HCV. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con el inhibidor de IMPDH, tal como VX-497, que se describe en el documento WO 97/41211 y WO 01/00622 (cedidos a Vertex); otro inhibidor de IMPDH tal como el descrito en el documento WO 00/25780 (cedido a Bristol-Myers Squibb); o micofenolato de mofetilo [véase A. C. Allison y E. M. Eugui, Agents Action, 44 (Supl.): 165 (1993)].
Para el tratamiento de una infección por HCV, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con el agente antiviral amantadina (1-aminoadamantano) [para una descripción completa de este agente, véase J. Kirschbaum, Anal. Profiles Drug Subs. 12: 1-36 (1983)].
Para el tratamiento de una infección por HCV, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con el agente antiviral inhibidor de polimerasa R7128 (Roche).
Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse para el tratamiento de una infección por HCV con ribonucleósidos 2'-C-ramificados antivirales descritos en R. E. Harry-O'kuru, y col., J. Org. Chem., 62:1754-1759 (1997); M. S. Wolfe, y col., Tetrahedron Lett, 36: 7611-7614 (1995); Patente de Estados Unidos Nº 3.480.613 (25 de noviembre de 1969); Número de Publicación Internacional WO 01/90121 (29 de noviembre de 2001); Número de Publicación Internacional WO 01/92282 (6 de diciembre de 2001); y Número de Publicación Internacional WO 02/32920 (25 de abril de 2002); y Número de Publicación Internacional WO 04/002999 (8 de enero de 2004); y Número de Publicación Internacional WO 04/003000 (8 de enero de 2004); y Número de Publicación Internacional WO 04/002422 (8 de enero de 2004). Dichos ribonucleósidos 2'-C-ramificados incluyen, pero sin limitación, 2'-C-metil-citidina, 2'-C-metil-uridina, 2'-C-metil-adenosina, 2'-C-metil-guanosina y 9-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-2,6-diaminopurina y el éster de aminoácido correspondiente de los hidroxilos C-2', C-3' y C-5' de ribosa y los ésteres de 1,3-propanodiol cíclico opcionalmente sustituido correspondientes de los derivados 5'-fosfato.
Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse para el tratamiento de una infección por HCV con otros nucleósidos que tienen propiedades anti-HCV, tales como los descritos en el documento WO 02/51425 (4 de julio de 2002), cedido a Mitsubishi Pharma Corp.; documentos WO 01/79246, WO 02/32920, WO 02/48165 (20 de junio de 2002) y documento WO2005003147 (13 de enero de 2005) (que incluye R1656, (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina que se muestra como compuestos 3-6 en la página 77) cedido a Pharmasset, Ltd.; documento WO 01/68663 (20 de septiembre de 2001), cedido a ICN Pharmaceuticals; documentos WO 99/43691 (2 de septiembre de 1999); WO 02/18404 (7 de marzo de 2002), US2005/0038240 (17 de febrero de 2005) y WO2006021341 (2 de marzo de 2006), que incluye 4'-azido nucleósidos tales como R1626, 4'-acidocitidina, cedido a Hoffmann-LaRoche; documentos U.S. 2002/0019363 (14 de febrero de 2002); WO 02/100415 (19 de diciembre de 2002); WO 03/026589 (3 de abril de 2003); WO 03/026675 (3 de abril de 2003); WO 03/093290 (13 de noviembre de 2003); US 2003/0236216 (25 de diciembre de 2003); US 2004/0006007 (8 de junio de 2004); WO 04/011478 (5 de febrero de 2004); WO 04/013300 (12 de febrero de 2004); US 2004/0063658 (1 de abril de 2004); y WO 04/028481 (8 de abril de 2004).
Para el tratamiento de una infección por HCV, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con un agente que sea un inhibidor de la polimerasa NS5B de HCV. Dichos inhibidores de la polimerasa NS5B de HCV que pueden usarse como terapia de combinación incluyen, pero sin limitación, los descritos en los documentos WO 02/057287, US 6.777.395, WO 02/057425, US 2004/0067901, WO 03/068244, WO 2004/000858, WO 04/003138 y WO 2004/007512. Otros inhibidores de la polimerasa de HCV de este tipo incluyen, pero sin limitación, valopicitabina (NM-283; Idenix) y 2'-F-2'-beta-metilcitidina (véase también el documento WO 2005/003147 cedido a Pharmasset, Ltd.).
En una realización, los inhibidores nucleosídicos de la polimerasa NS5B de HCV que se usan en combinación con los presentes inhibidores de la proteasa NS3 de HCV se seleccionan de los siguientes compuestos: 4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-metilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-dimetilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-vinil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-hidroximetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-metil-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; ácido 4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico; 4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2,4-diamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 4-amino-7-(2-C-etil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-amino-5-metil-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 4-amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-C-metil-\beta-D-xilofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2,4-di-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-desoxi-3-fluoro-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; y los 5'-trifosfatos correspondientes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse para el tratamiento de una infección por HCV con inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa de HCV tales como los descritos en el documento WO 01/77091 (18 de octubre de 2001), cedido a Tularik, Inc.; documento WO 01/47883 (5 de julio de 2001), cedido a Japan Tobacco, Inc.; documento WO 02/04425 (17 de enero de 2002), cedido a Boehringer Ingelheim; documento WO 02/06246 (24 de enero de 2002), cedido al Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P. Angeletti S.P.A.; documento WO 02/20497 (3 de marzo de 2002); documento WO 2005/016927 (en particular JTK003), cedido a Japan Tobacco, Inc.; y HCV-796 (Viropharma Inc.).
En una realización, los inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B de HCV que se usan en combinación con los presentes inhibidores de la proteasa NS3 de HCV se seleccionan de los siguientes compuestos: ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; metil({[(14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-il)carbonil]amino}sulfonil)acetato; ácido ({[(14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-il)carbonil]amino}sulfonil)acético; 14-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxamida; ácido 3-cloro-14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; bis(trifluoroacetato) de N-(11-carboxi-14-ciclohexil-7,8-dihidro-6H-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocin-7-il)-N,N-dimetiletano-1,2-diaminio; ácido 14-ciclohexil-7,8-dihidro-6H-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-3-metrioxi-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[3-(dimetilamino)propil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-7-oxo-6-(2-piperidin-1-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dietilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-(1-metilpiperidin-4-il)-7-oxo-5,6,7,8-tetrariydroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; 14-ciclohexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-7-oxo-6-(2-piperidin-1-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxamida; 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-N-[(dimetilamino)sulfonil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxamida; ácido 14-ciclopentil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 6-alil-14-ciclohexil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclopentil-6-[2-(dimetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidroiridolo[2,1-a][2,5]benzodiazocin-11-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[3',2':6,7][1,4]diazocino[1,8-a]indol-10-carboxílico; ácido 15-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[2,1-a][2,6]benzodiazonin-12-carboxílico; ácido 15-ciclohexil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[2,1-a][2,5]benzodiazonin-12-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-10-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los inhibidores de la polimerasa NS5B de HCV basados en indol tetracíclico pueden obtenerse siguiendo los procedimientos A-E como se describen a continuación, pudiendo seleccionarse diferentes variables de acuerdo con el compuesto de indol tetracíclico específico que se va a preparar:
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Procedimiento A
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10 
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El intermedio de 2-bromoindol (preparado como se describe en la solicitud de patente Internacional publicada WO2004087714) se funcionalizó en el nitrógeno del indol para introducir la funcionalidad W'/X' del precursor en cualquiera de o en los dos elementos W/X del grupo. Después, se realizó la metodología de acoplamiento cruzado mediado por Pd (por ejemplo, Suzuki, Stille, etc.) en la funcionalidad precursora que tiene un grupo aromático en C2 Z'/Y' en cualquiera o en los dos los elementos Z/Y del grupo. La manipulación del grupo funcional seguido del cierre del anillo produjo el sistema tetracíclico. Después, la desprotección del éster produjo los ácidos indol carboxílicos diana, con el grupo aromático en C2 agrupado con el nitrógeno del indol.
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Procedimiento B
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Después de la unión al grupo 2-haloaromático apropiado, el cierre del anillo mediado por Pd produjo el sistema tetracíclico condensado. Después, la desprotección del éster produjo los ácidos indol carboxílicos diana, con el grupo aromático en C2 agrupado con el nitrógeno del indol.
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Procedimiento C
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El grupo aromático en C2 se introdujo al principio mediante la metodología de acoplamiento cruzado mediado por Pd (Suzuki, Stille, etc.). Después, se constituyó el grupo con ciclación sobre el nitrógeno del indol cerrando finalmente el anillo. Después, la desprotección del éster produjo los ácidos indol carboxílicos diana, con el grupo aromático en C2 agrupado con el nitrógeno del indol.
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Procedimiento D
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Los intermedios tetracíclicos condensados que surgen de los Procedimientos A-C se sometieron a manipulación de la funcionalidad en el grupo antes de la desprotección del éster para producir los ácidos indol carboxílicos diana agrupados con C2.
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Procedimiento E
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Los ácidos indol carboxílicos agrupados a C2 que surgen de los Procedimientos A-D se derivatizaron adicionalmente a través de la manipulación de la funcionalidad carboxilato para dar compuestos que contienen un reemplazo de carboxilato o una carboxamida. Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas de interés. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
La actividad inhibidora de la proteasa del VHC de los compuestos de la presente invención pueden ensayarse usando ensayos conocidos en la técnica. Uno de dichos ensayos es el ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo de la proteasa NS3 del VHC (TRF) como se describe en el Ejemplo 56. Otros ejemplos de dichos ensayos se describen, por ejemplo, en la publicación de patente Internacional WO2005/046712. Los compuestos útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC tendrán un Ki menor de 50 \muM, más preferiblemente menor de 10 \muM e incluso más preferiblemente menor de 100 nM.
La presente invención también incluye procedimientos para preparar compuestos de fórmula I, II-a o III-a. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles en el mercado y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas entre los especialistas en la técnica, pero no se mencionan en más detalle. Además, otros métodos para preparar los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para una persona especialista en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las variables son como se han definido anteriormente. Los siguientes esquemas de reacción y ejemplos sólo sirven para ilustrar la invención y su práctica. Los ejemplos no se interpretan como limitaciones del alcance o espíritu de la invención.
Descripción General de la Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse como se describe en los Esquemas generales 1 y 2.
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Esquema 1
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El Esquema 1 (n = 0-9) describe la síntesis de una molécula representativa. Un derivado de 4-hidroxi-prolina apropiadamente protegido (por ejemplo, un carbamato protegido con nitrógeno y un éster protegido con ácido) puede hacerse reaccionar con carbonildiimidazol o un reactivo equivalente y después hacerse reaccionar con una isoindolina o tetrahidroisoquinolina apropiadamente sustituida. La funcionalidad del alquenilo puede introducirse en esta etapa o en una etapa posterior por reacción catalizada con paladio de un sustituyente de haluro tal como cloruro, bromuro y yoduro, u otra funcionalidad tal como un triflato con un reactivo organometálico tal como un vinilo o un aliltrialquilestaño. Como alternativa, la funcionalidad del alquenilo puede introducirse antes de la reacción con prolinol protegido.
El Esquema 2 describe la síntesis de la olefina que contiene una porción de aminoácido. Un aminoácido (disponible en el mercado o que puede prepararse fácilmente usando procedimientos conocidos en la técnica) en el que la funcionalidad del ácido está protegida en forma de un éster (por ejemplo, R=metilo) puede convertirse en amidas A acoplando un ácido carboxílico olefínico utilizando una gran diversidad de agentes de acoplamiento de péptidos conocidos por los especialistas en la técnica tales como DCC, EDC, BOP, TBTU, etc. La preparación de las sulfonamidas B puede realizarse por reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF) con una base amina como eliminador. Los derivados C de urea pueden prepararse haciendo reaccionar el aminoéster con un reactivo tal como carbonildiimidazol, para formar un intermedio de isocianato (Catalano y col., documento WO 03/062192) seguido de la adición de una segunda olefina que contiene amina. Como alternativa, puede usarse fosgeno, difosgeno o trifosgeno en lugar de carbonildiimidazol. Los derivados D de cianoguanidina pueden prepararse mediante la reacción del éster de aminoácidos con C-ciano-carbonimidato de difenilo en un disolvente orgánico seguido de la adición de una segunda olefina que contiene amina. Los derivados E de carbamato pueden prepararse haciendo reaccionar una olefina que contiene alcohol con carbonildiimidazol (o fosgeno, trifosgeno o difosgeno) en un disolvente orgánico, seguido de la adición del éster amino.
Esquema 2
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16 
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Después de la funcionalización de la amina, el éster puede hidrolizarse en una variedad de condiciones básicas conocidas por los especialistas en la técnica (Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons, 1999).
La desprotección del grupo protector de carbamato en la porción de prolina puede realizarse por una diversidad de procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica (Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons, 1999).
Para completar la síntesis de los compuestos de esta invención, el derivado de aminoácido puede acoplarse con el derivado de prolina mediante una gran variedad de reactivos de acoplamiento de péptidos tales como DCC, EDC, BOP, TBTU, etc. (véase el Esquema 1). Después, la macrociclización se consigue mediante una metátesis de olefina usando una variedad de catalizadores que se han descrito en la bibliografía para este propósito. En esta etapa, el enlace olefínico producido en la metátesis de cierre de anillo puede hidrogenarse opcionalmente para dar un enlace saturado o funcionalizado de formas alternativas tal como ciclopropanación. Después, el éster de prolina se hidroliza en condiciones básicas y se acopla con el éster de aminoácido de ciclopropilo (la porción de alquenilo o alquilciclopropano apropiada de la molécula puede prepararse como se ha descrito previamente (Llinas-Brunet y col., documento US 6.323.180) y se somete a una etapa de hidrólisis básica adicional para proporcionar los compuestos finales. El éster de prolina también puede hidrolizarse y acoplarse directamente a una acil sulfonamida de ciclopropilaminoácido apropiadamente funcionalizada (que puede prepararse de acuerdo con Wang X. A. y col. documento WO2003/099274) para proporcionar los compuestos finales.
Los catalizadores de metátesis de olefina incluyen las siguientes especies basadas en rutenio: F: Miller y col J. Am. Chem. Soc 1996, 118, 9606; G: Kingsbury y col J. Am. Chem. Soc 1999, 121, 791; H: Scholl y col Org. Lett. 1999, 1, 953; Hoveyda y col documento US2002/0107138; K: Furstner y col. J. Org. Chem 1999, 64, 8275. La utilidad de estos catalizadores en la metátesis de cierre de anillo se conoce bien en la bibliografía (por ejemplo, Trnka and Grubbs, Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18).
17
Lista de Abreviaturas
BOP
Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
CH_{3}CN
Acetonitrilo
DCC
Diciclohexilcarbodiimida
DBU
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE
Dicloroetano
DCM
Diclorometano
DIPEA
Diisopropiletilamina
DMSO
Dimetilsulfóxido
DMAP
4-Dimetilamino piridina
DMF
Dimetilformamida
EDC
N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
Et_{2}O
Éter dietílico
Et_{3}N
Trietilamina
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
Etanol
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBr
Ácido bromhídrico
HCl
Ácido clorhídrico
HOAc
Ácido acético
HOAt
1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
LiOH
Hidróxido de litio
MeOH
Metanol
MgSO_{4}
Sulfato de magnesio
NaHCO_{3}
Bicarbonato sódico
Na_{2}SO_{4}
Sulfato sódico
NaOH
Hidróxido sódico
NH_{4}Cl
Cloruro de amonio
NH_{4}OH
Hidróxido de amonio
Pd/C
Paladio sobre carbono
Pd(PPh_{3})_{4}
Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
PhMe
Tolueno
PPh_{3}
Trifenilfosfina
TR
Temperatura ambiente
THF
Tetrahidrofurano
TBTU
Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
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Ejemplo 1
(5R,7S,10S)-10-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (III-1)
18
Etapa 1
4-Cloroisoindolina
19
Una mezcla de ácido 3-cloroftálico anhídrido (9 g, 49,2 mmol) y formamida (100 ml) se calentó a 125ºC y se agitó durante 3 h. Después, se añadió agua (300 ml) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido de color blanco resultante se lavó con agua y se secó, dando 4-cloro-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (7,7 g, rendimiento del 86%).
A 4-cloro-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona sólida (4,0 g, 22,0 mmol) se le añadió gota a gota complejo de borano-THF (1 M/THF, 88,1 ml, 88,1 mmol) con agitación. Cuando la adición se había completado, la mezcla de reacción se calentó a reflujo (80ºC) y se agitó durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se añadió cuidadosamente gota a gota metanol (2,8 ml, 88,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadió HCl (6 N) hasta que la mezcla se volvió ácida y después la mezcla se concentró. El producto en bruto se disolvió en HCl 1 M y se extrajo dos veces con éter dietílico y dos veces con diclorometano. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH = 11 con NaOH sólido y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando 4-cloroisoindolina (1,8 g, rendimiento del 53%). EMBR (IEN) m/z 154 [(M+H)^{+}; calc. para C_{8}H_{9}ClN: 154].
Etapa 2
2-Metil (2S,4R)-4-{[(4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi} pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo
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A una solución de éster metílico de N-Boc prolina (2,87 g, 11,7 mmol) en DMF (15 ml) a 0ºC se le añadió carbonildiimidazol (1,9 g, 11,7 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Después, se añadió una solución de 4-cloroisoindolina (1,8 g, 11,7 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en éter etílico y HCl 0,5 M y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo del 10% al 90% en hexanos), dando 2-metil (2S,4R)-4-{[(4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (3,3 g, rendimiento del 66%). EMBR (IEN) m/z 325 [(M+H-Boc)^{+}; calc. para C_{15}H_{18}ClN_{2}O_{4}: 325].
Etapa 3
2-Metil (2S,4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo
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Una solución de 2-metil (2S,4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (40 mg, 0,09 mmol), vinil tributilestannano (36 mg, 0,11 mmol) y fluoruro de cesio (31 mg, 0,21 mmol) en dioxano (0,5 ml) se desgasificó con N_{2} durante 15 min. Después, se añadió bis(tributilfosfina)paladio (0) (2 mg, 0,005 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 10% al 90% en hexanos), dando 2-metil (2S,4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (10 mg, rendimiento del 25%). EMBR (IEN) m/z 317 [(M+H-Boc)^{+}; calc. para C_{17}H_{21}N_{2}O_{4}: 317].
Etapa 4
N-[(Pent-4-eniloxi)carbonil]-L-norleucil-(4R)-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}-L-prolinato de metilo
22
A un matraz que contenía 2-metil (2S,4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (60 mg, 0,14 mmol) se le añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (2 ml). Después de 1 h, el análisis por CL-EM indicó el consumo completo del material de partida y la formación del producto Boc deseado. Después, los componentes volátiles se retiraron al vacío y el material en bruto se recogió en DMF (2 ml). A esta mezcla se le añadieron N-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina (41 mg, 0,17 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación), DIPEA (0,076 ml, 0,43 mmol), EDC (54 mg, 0,28 mmol) y HOAt (44 mg, 0,28 mmol). Después de agitar a t.a. durante 30 min, se probó el consumo completo de la amina mediante análisis por CL-EM. Después, la mezcla de reacción se trató con HCl 0,5 N y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después, el disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó sobre sílice (EtOAc al 10-90%/hexanos), produciendo 60 mg (rendimiento del 79%) de N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-norleucil-(4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}-L-prolinato de metilo. EMBR (IEN) m/z 542 [(M+H)^{+}; calc. para C_{29}H_{40}N_{3}O_{7}: 542].
Etapa 5
(5R,7S,10S)-10-Butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo 
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23 
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Una solución de N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-norleucil-(4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}-L-prolinato de metilo (60 mg, 0,11 mmol) en DCE (20 ml) se desgasificó con N_{2} durante 15 min. Después, se añadió el catalizador de metátesis de rutenio de Zhan RC-301 (Catalizador de Zhan I (representado como J en la página 43), RC-301, Zannan Pharma Ltd.) (7 mg, 0,01 mmol). Después, la solución se calentó a 100ºC durante 1 h. Al mismo tiempo, los análisis por CL-EM y TLC indicaron el consumo completo del material de partida y la formación de casi un sólo producto que tenía la masa deseada. Después, el disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó sobre sílice (EtOAc al 5-70%/hexano), produciendo 45 mg (rendimiento del 79%) de (5R,7S,10S)-10-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo. EMBR (IEN) m/z 514 [(M+H)^{+}; calc. para C_{27}H_{36}N_{3}O_{7}: 514].
Etapa 6
(5R,7S,10S)-10-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciloicosina-7-carboxamida
A una solución de (5R,7S,10S)-10-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (45 mg, 0,09 mmol) en THF (2 ml), MeOH (0,5 ml) y agua (1 ml) se le añadió LiOH (21 mg, 0,87 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC y se agitó durante 1 h, momento en el que se observó el consumo completo del material de partida de éster metílico mediante análisis por CL-EM. Después, la mezcla se trató con HCl 0,5 N y EtOAc. Después, la fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se recogió en DMF (1 ml).
A la solución anterior se le añadieron cloruro de (1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropanaminio (Llinas-Brunet y col US03/15755 y Wang y col WO 03/099274) (32 mg, 0,12 mmol), TBTU (51 mg, 0,16 mmol) y DlPEA (0,071 ml, 0,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa, dando (5R,7S,10S)-10-butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (27 mg, rendimiento del 47%). ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CDCl_{3}) \delta 10,01 (s, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,12 (d, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,40 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,08 (m, 1 H), 5,76 (m, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 5,36 (d, 1 H), 5,25 (d, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 4,80-4,68 (m, 3 H), 4,59 (d, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,77 (dd, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,43 (m, 2 H), 2,29 (d, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 1,78 (m, 4 H), 1,45 (m, 1 H), 1,38-1,06 (m, 5 H), 1,04 (d, 2 H), 0,92 (t, 3 H) ppm. EMBR (IEN) m/z 712 [(M+H)^{+}; calc. para C_{35}H_{46}N_{5}O_{9}S: 712].
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Ejemplo 2
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5S-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (II-2)
24
El Ejemplo 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 1 con la excepción de que se usó 3-metil-N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-valina (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación) en lugar de N-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina en la Etapa 4. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CDCl_{3}) \delta 9,90 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 6,31 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,74 (m, 1 H), 5,45 (m, 2 H), 5,27 (d, 1 H), 5,16 (d, 1 H), 4,77-4,66 (m, 3 H), 4,55 (d, 1 H), 4,48 (t, 1 H), 4,41-4,35 (m, 2 H), 4,27 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,74 (dd, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,45 (d, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 2,10-1,95 (m, 2 H), 1,74 (m, 1 H), 1,47 (m, 1 H), 1,37 (m, 2 H), 1,07 (s, 9 H) ppm. EMBR (IEN) m/z 712 [(M+H)^{+}; calc. para C_{35}H_{46}N_{5}O_{9}S: 712].
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Ejemplo 3
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (III-8)
25 
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Etapa 1
1-Bromo-2 3-bis(bromometil)benceno
26
Una suspensión de 3-bromo-o-xileno (196 g, 1,06 mol), N-bromosuccinimida (377 g, 2,15 mol) y peróxido de benzoílo (0,26 g, 1,0 mmol) en tetracloruro de carbono (1800 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 15 h. El contenido del matraz de reacción se enfriaron, se filtraron y el filtrado se evaporó. El material en bruto se destiló a alto vacío. Las fracciones mayores se destilaron entre 88ºC y 152ºC. Se recuperaron 108 g de material puro. Se recuperaron 182 g del material ligeramente en bruto que podrá usarse en la siguiente reacción. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H).
Etapa 2
2-Bencil-4-bromoisoindolina 
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27
Se suspendió bicarbonato potásico (204 g, 2,04 mol) en acetonitrilo (12 l) y la mezcla se calentó a 80ºC. Las soluciones de 1-bromo-2,3-bis(bromometil)benceno (280 g, 0,82 mol en 500 ml acetonitrilo) y bencilamina (87,5 g, 0,82 mol en 500 ml acetonitrilo) se añadieron a la vez mediante un embudos de adición durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 77ºC durante 16 h. El contenido del matraz de reacción se enfriaron, se filtraron y el disolvente se retiró por evaporación. La reacción se repartió entre K_{2}CO_{3} 1 M y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución: heptano a EtOAc al 10% en heptano) dio, después de la evaporación, el compuesto del título en forma de un aceite de color pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,41-7,39 (m, 2 H), 7,37-7,34 (m, 2 H), 7,32-7,27 (m, 2 H), 7,10-7,03 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,97 (s, 2 H), 3,91 (s, 2 H). EMBR (IEN) m/z 289 [(M+H)^{+}; calc. para C_{15}H_{15}BrN: 289].
Se convirtió en sal HCl en HCl/MeOH. Se añadió MTBE y el sólido se filtró, dando 118 g de producto en forma de la sal HCl.
Etapa 3
2-Bencil-4-vinilisoindolina 
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28
Una solución de 2-bencil-4-bromoisoindolina (16,7 g, 58,0 mmol) y tributil(vinil)estaño (20,3 ml, 69,6 mmol) en tolueno (400 ml) se desgasificó burbujeando gas nitrógeno a través de la solución durante 0,25 h. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,30 g, 1,16 mmol) y la solución resultante se calentó en un baño de aceite a 100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. El contenido del matraz de reacción se enfriaron, se evaporaron y se sometieron a cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 95/5 de hexano/acetato de etilo, dando, después de la evaporación, el compuesto del título en forma de un aceite de color pálido que se volvió de color rosa después de un periodo de reposo. EMBR (IEN) m/z 236 [(M+H)^{+}; calc. para C_{17}H_{18}N: 236].
Etapa 4
4-Vinilisoindolina 
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29
Una solución de 2-bencil-4-vinilisoindolina (58 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 ml) se puso en un matraz de fondo redondo de 1 l en atmósfera de nitrógeno. A éste se le acopló otro embudo que contenía una solución de cloroformiato de 1-cloroetilo (7,5,1 ml, 69,6 mmol) en 1,2-dicloroetano. El matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo y el contenido del embudo de adición se añadió gota a gota durante 20 min, manteniendo la temperatura interna de la reacción a <5ºC. Después de que se completara la adición, el matraz de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 45 min. El contenido del matraz de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el disolvente se retiró por evaporación. Se añadió metanol (200 ml) y el contenido del matraz de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. El matraz de reacción se enfrió y el disolvente se retiró por evaporación. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se lavó con acetato de etilo (2 x 250 ml). La fase acuosa se hizo básica con hidróxido sódico 2 N y después se extrajo con cloruro de metileno (4 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó. El residuo restante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 97/3/0,3 a 95/5/0,5 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio. La evaporación de fracciones dio el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, 6,00 g (41,4 mmol, rendimiento del 71% en dos etapas). EMBR (IEN) m/z 146 [(M+H)^{+}; calc. para C_{10}H_{12}N: 146].
Etapa 5
2-Metil (2S,4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 
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30
Una solución de 2-metil (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (10,1 g, 41,4 mmol) en DMF (90 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0ºC. A la reacción se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol sólido (6,70 g, 41,4 mmol). El contenido del matraz de reacción se calentó a temperatura ambiente y, después de 2 h, se añadió una solución de 4-vinilisoindolina (6,00 g, 41,4 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se calentó en un baño de aceite a 60ºC durante 2 h, después se enfrió y se vertió en agua y bisulfato potásico al 5%. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 70/30 de hexano/acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco, 13,9 g (33,4 mmol, rendimiento del 81%). EMBR (IEN) m/z 417 [(M+H)^{+}; calc. para C_{227}H_{29}N_{2}O_{6}: 417].
Etapa 6
Clorhidrato de 4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindolo-2H-carboxilato de (3R,-5-S)-5-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo 
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31
Una solución de 2-metil (2S,4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (13,9 g, 33,4 mmol) en acetato de etilo (700 ml) se enfrió en un baño de hielo saturado con gas cloruro de hidrógeno. El matraz de reacción se cerró herméticamente y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3,5 h, el disolvente se retiró por evaporación, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color gris, 11,2 g, rendimiento del 95%). ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 7,47-7,45 (m, 1 H), 7,32-7,31 (m, 1 H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 6,79-6,73 (m, 1 H), 5,79-5,73 (m, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,41-5,38 (m, 1 H), 4,80-4,72 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 3,74-3,63 (m, 2 H), 2,77-2,71 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H). EMBR (IEN) m/z 317 [(M+H)^{+}; calc. para C_{17}H_{21}N_{2}O_{4}: 317].
Etapa 7
N-{[(2,2-Dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valil-(4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}-L-prolinato de metilo 
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32
A una solución de clorhidrato de 4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindolo-2-carboxilato de (3R,5S)-5-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo (2,00 g, 5,67 mmol) y N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina (1,54 g, 5,67 mmol) en DMF (100 ml) se le añadieron EDC (1,41 g, 7,37 mmol), HOBt (1,00 g, 7,37 mmol) y DIPEA (3,16 ml, 22,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h y después se diluyó con acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo del 5% al 50% en hexanos), dando N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valil-(4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}-L-prolinato de metilo (2,75 g, rendimiento del 85%) en forma de una espuma de color blanco. EMBR (IEN) m/z 570 [(M+H)^{+}; calc. para C_{31}H_{44}N_{3}O_{7}: 570].
Etapa 8
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo
33
Una solución de N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valil-(4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}-L-prolinato de metilo (2,46 g, 4,32 mmol) en diclorometano anhidro (450 ml) se purgó con nitrógeno durante 15 min. Después, se añadió gota a gota una solución de dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H-indeno-1-ilidenorutenio (catalizador Neolyst M1 adquirido en Strem) (0,40 g, 0,43 mmol) en diclorometano desgasificado anhidro (50 ml) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a TA, tiempo durante el cual se añadieron porciones de 0,2 g del catalizador aproximadamente cada 8-12 h. El progreso de la reacción se controló por HPLC hasta que la reacción se completó a las 48 h. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10-70%/Hexano, dando (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (1,85 g, rendimiento del 76%). EMBR (IEN) m/z 542 [(M+H)^{+}; calc. para C_{29}H_{40}N_{3}O_{7}: 542].
Etapa 9
Ácido (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxílico
34
A una solución de (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (0,9 g, 1,67 mmol) en THF:H_{2}O (2:1, 45 ml) se le añadió LiOH (0,40, 16,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase combinada de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación adicional. EMBR (IEN) m/z 528 [(M+H)^{+}; calc. para C_{28}H_{38}N_{3}O_{7}: 528].
Etapa 10
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-(1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida
Una solución de ácido (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxílico (100 mg, 0,19 mmol), cloruro de (1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropanaminio (Llinas-Brunet y col documento US03/15755 y Wang y col documento WO 03/099274) (76 mg, 0,28 mmol), fosforohexafluoruro de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 108 mg, 0,28 mmol), DIPEA (0,073 ml, 0,42 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg) en diclorometano (5 ml) se agitó a 40ºC durante 1 h. La solución de reacción se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase combinada de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}, dando (5R,7S,10S)-10-terc-butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (80 mg, rendimiento del 57%). ^{1}H RMN (400 MHz, ppm, CDCl_{3}) \delta 7,48 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,23 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,94 (m, 1 H), 5,76 (m, 1 H), 5,50 (m, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 5,24 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,61 (d, 1 H), 4,48 (m, 3 H), 4,35 (d, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 3,74 (d, 1 H), 3,34 (d, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,43 (dd, 2 H), 2,06 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,89 (dd, 1 H), 1,43 (d, 1 H), 1,25 (m, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,06 (s, 9 H), 0,86 (s, 3 H). EMBR (IEN) m/z 740 [(M+H)^{+}; calc. para C_{37}H_{50}N_{5}O_{9}S: 740].
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Ejemplo 4
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-12) 
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35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 3 con la excepción de que se usó 3-metil-N-[(hex-5-eniloxi)carbonil]-L-valina (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación) en lugar de N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina en la Etapa 7. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 9,13 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,39 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,08 (m, 1H), 5,76 (m, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,29 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,79 (d, 1 H), 4,73-4,63 (m, 4 H), 4,41 (s, 1 H), 4,37 (c, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,77 (quint., 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,51 (c, 1 H), 2,29-2,13 (m, 4 H), 1,87 (dd, 1 H), 1,68 (m, 2 H), 1,53 (quint., 2 H), 1,44 (dd, 1 H), 1,25 (m, 2 H), 1,05 (s, 9 H). EMBR (IEN) m/z 726 [(M+H)^{+}; calc. para C_{36}H_{48}N_{5}O_{9}S: 726].
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Ejemplo 5
(5R,7S,10S)-10-Butil-N-((1R,2S)-1-{{(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-133) 
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36
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 3 con la excepción de que se usó 3-metil-N-[(hex-5-eniloxi)carbonil]-L-norleucina (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación) en lugar de N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina en la Etapa 7. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 7,24 (t, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,37 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,07 (m, 1H), 5,75 (m, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,29 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,77 (d, 1 H), 4,66 (m, 3 H), 4,57 (m, 1 H), 4,47 (c, 1 H), 4,39 (c, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,77 (quint., 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,49 (c, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,22 (m, 3 H), 1,88 (dd, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,52 (m, 2 H), 1,39 (m, 5 H), 1,27 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,09 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H). EMBR (IEN) m/z 726 [(M+H)^{+}; calc. para C_{36}H_{48}N_{5}O_{9}S: 726].
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Ejemplo 6
(5R,7S,10S)-10-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,24:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclodocosina-7-carboxamida (III-198) 
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37 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 3 con la excepción de que se usó N-[(hept-6-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación) en lugar de N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina en Etapa 7. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 9,26 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,30 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,20 (m, 1H), 5,75 (m, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 5,31 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,70 (m, 4 H), 4,43 (dd, 1 H), 4,34 (m, 2 H), 4,27 (c, 1 H), 3,91 (dd, 1 H), 3,79 (quint., 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,22 (m, 3 H), 1,89 (dd, 1 H), 1,74 (m, 2 H), 1,66 (m, 1 H), 1,56 (m, 3 H), 1,38 (m, 8 H), 1,19 (m, 1 H), 1,09 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H). EMBR (IEN) m/z 740 [(M+H)^{+}; calc. para C_{37}H_{50}N_{5}O_{9}S: 740].
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Ejemplo 7
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-tioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacilohenicosina-7-carboxamida (III-199) 
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38 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 3 con la excepción de que se usó N-{[(2,2-dimetilhex-5-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación) en lugar de N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina en Etapa 7. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 9,17 (s, 1 H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,79 (m, 1 H), 5,32 (m, 2 H), 5,13 (m, 1 H), 4,82-4,77 (m, 1 H), 4,73-4,61 (m, 4 H), 4,48 (s, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 4,19 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,59-2,55 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 4 H), 1,89 (m, 1 H), 1,49-1,23 (m, 6 H), 1,51-0,98 (m, 14 H), 0,95-0,85 (m, 4 H). EMBR (IEN) m/z 754 [(M+H)^{+}; calc. para C_{38}H_{52}N_{5}O_{9}S: 754].
\newpage
Ejemplo 8
5R,75,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (III-200) 
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39 
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Una solución del Ejemplo 2 (0,32 mg, 0,45 mmol) y paladio sobre carbono (al 10% en peso, 0,03 g) en EtOAc (10 ml) se agitó vigorosamente en atmósfera de globo de hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna DeltaPak C18), desarrollándose con CH_{3}CN al 40-65% en agua (con 1 g/l de NH_{4}OAc). Las fracciones se concentraron, se diluyeron con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 70 ml). Las fases combinadas de CH_{2}Cl_{2} se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando (5R,7S,10S)-10-terc-butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (0,31 g, rendimiento del 97%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD ppm) \delta 7,23 (t, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 5,52 (s, 1H), 4,74-4,60 (m, 4 H), 4,48-4,30 (m, 4 H), 3,88 (d, 1 H), 3,75 (s, 1H), 2,99 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,41 (m, 2 H), 2,14 (m, 1H), 1,79 (m, 1 H), 1,65-1,51 (m, 6 H), 1,47-1,19 (m, 5 H), 1,07 (s, 9 H), 0,99 (t, 3 H). EMBR (IEN) m/z 716 [(M+H)^{+}; calc. para C_{35}H_{50}N_{5}O_{9}S: 716].
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Ejemplo 9
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-201) 
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40 
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El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 8. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 7,23 (t, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 4,71 (m, 3 H), 4,64 (t, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 4,24 (d, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,72 (quint., 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,49 (m, 2H), 2,15 (t, 1 H), 1,69-1,19 (m, 15 H), 1,09 (m, 1 H), 1,06 (s, 9 H), 0,98 (t, 3 H). EMBR (IEN) m/z 730 [(M+H)^{+}; calc. para C_{36}H_{52}N_{5}O_{9}S: 730].
\newpage
Ejemplo 10
(5R,7S,10S)-10-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-202)
41
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 5 usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 8. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD \delta 7,23 (t, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 4,76-4,61 (m, 4 H), 4,43 (m, 3 H), 4,29 (d, 1 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,69 (quint., 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 2,19 (tt, 1 H), 1,77 (m, 1 H), 1,70-1,30 (m, 20 H), 1,17 (m, 2 H), 1,10 (m, 2 H), 0,99 (t, 3 H), 0,95 (t, 3 H). EMBR (IEN) m/z 730 [(M+H)^{+}; calc. para C_{36}H_{5z}N_{5}O_{9}S: 730].
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Ejemplo 11
(5R,7S,10S)-10-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20-tetradecihidro-5H-2,24:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclodocosina-7-carboxamida (III-203)
42
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 6 usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 8. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 7,2 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 4,70 (m, 4 H), 4,49 (m, 1 H), 4,38 (t, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 3,94 (dd, 1 H), 3,73 (quint., 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,63 (quint., 1 H), 2,51 (m, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 2,20 (tt, 1 H), 1,76 (quint., 1 H), 1,68-1,07 (m, 24 H), 1,00 (t, 3 H), 0,95 (t, 3 H). EMBR (IEN) m/z 744 [(M+H)^{+}; calc. para C_{37}H_{54}N_{5}O_{9}S: 744].
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Ejemplo 12
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,67,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (III-204)
43
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 8. ^{1}H RMN (400 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 9,06 (s, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 4,72 (d, 2 H), 4,68 (d, 2 H), 4,44 (d, 2 H), 4,28 (m, 2 H), 3,87 (dd, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 2,98 (d, 1 H), 2,85 (m, 3 H), 2,52 (m, 1 H), 2,43 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,15-1,17 (m, 3 H), 1,41 (m, 2 H), 1,30 (m, 1 H), 1,21 (m, 4 H), 1,08 (m, 1 H), 1,06 (s, 3 H), 1,05 (s, 9 H), 0,98 (t, 3 H), 0,81 (s, 3 H). EMBR (IEN) m/z 744 [(M+H)^{+}; calc. para C_{37}H_{54}N_{5}O_{9}S: 744].
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Ejemplo 13
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-205)
44
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 7 usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 8. ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD \delta 9,09 (s, 1 H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 4,75-4,59 (m, 4 H), 4,44-4,37 (m, 3 H), 4,20 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,95-3,91 (m, 1 H), 3,31 (m, 2 H), 2,99-2,96(m, 1 H), 2,62-2,46 (m, 3 H), 2,17-2,13 (m, 1 H), 1,67-1,50 (m, 6 H), 1,37-1,18 (m, 7 H), 1,15-0,96 (m, 16 H), 0,80 (s, 3 H). EMBR (IEN) m/z 758 [(M+H)^{+}; calc. para C_{38}H_{56}N_{5}O_{9}S: 758].
Preparación alternativa
Etapa 1
1-Bromo-2,3-bis(bromometil)benceno
45
A una suspensión de 3-bromo-o-xileno (999 g, 5,40 mol) en clorobenceno (9 l) a TA se le añadió N-bromosuccinimida (1620 g, 9,1 mol) y peróxido de benzoílo (2,6 g, 10,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 70ºC y se añadió una porción más de NBS (302 g, 1,7 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con heptano (6 l) y se filtró. La torta de filtro se lavó con heptano (4 l) y los filtrados combinados se evaporaron. El producto en bruto se disolvió en heptano (2 l) y cloroformo (200 ml) y se filtró a través de alúmina básica (500 g). La capa de alúmina se lavó con heptano (4 l) y los filtrados combinados se evaporaron, dando 1-bromo-2,3-bis(bromometil)benceno (1760 g, peso en bruto) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H).
Etapa 2
Clorhidrato de 2-bencil-4-bromoisoindolina
46
Se suspendió bicarbonato potásico (657 g, 6,56 mol) en MeCN (17 l) y la mezcla se calentó a 80ºC. Las soluciones de 1-bromo-2,3-bis(bromometil)benceno en bruto (900 g, 2,63 mol en 1 l MeCN) y bencilamina (281 g, 2,63 mol en 1 l MeCN) se añadieron a la vez mediante un embudos de adición durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó a 77ºC durante 2 h, después se enfrió a TA y se agitó durante 16 h. El contenido del matraz de reacción se enfriaron, se filtraron y el disolvente se retiró por evaporación. La reacción se repartió entre agua (6 l) y EtOAc (2 l). El pH se ajustó a >9 mediante la adición de K_{2}CO_{3} 1 M, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con una porción más de EtOAc (2 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron. El aceite en bruto se diluyó con EtOH (300 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió HCl metanólico hasta que la mezcla se volvió ácida seguido de MTBE (700 ml) y la mezcla se sonicó y después se agitó durante 15 h. Se añadió MTBE (1 l) y la mezcla se filtró y se lavó con EtOH al 20% en MTBE seguido de MTBE. El sólido se secó al aire, dando clorhidrato de 2-bencil-4-bromoisoindolina (211 g). Se aisló una porción más de producto (86 g) mediante la concentración de las aguas madre. EMBR (IEN) m/z 289 [(M+H)^{+}; calc. para C_{15}H_{15}BrN: 289].
Etapa 3
4-Bromoisoindolina 
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47 
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A una solución de clorhidrato de 2-bencil-4-bromoisoindolina (11 g, 30,96 mmol) en 200 ml de EtOAc se le añadió NaOH 1 M (100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó, dando un aceite que se destiló azeotrópicamente una vez con tolueno (50 ml). El aceite se disolvió en clorobenceno (50 ml) y a la solución en agitación se le añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} (5 g). Después de 10 min, se añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (5,6 ml, 51 mmol) durante 5 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con clorobenceno (5 ml) y metanol (40 ml). El filtrado se calentó a 70ºC durante 1 h, se dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con clorobenceno (2 ml) y hexano y se secaron, dando 6,84 g del compuesto del título. EMBR (IEN) m/z 198,1 [(M+H)^{+}; calc. para C_{8}H_{9}BrN: 198,0].
Etapa 4
2-Metil (2S,4R)-4-{[(4-bromo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo 
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48 
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A una solución de éster etílico de (2S,4R)-BOC-4-hidroxiprolina (126,3 g, 515 mmol) en DMF (960 ml) a 0ºC se le añadió N,N'-carbonildiimidazol (83,51 g, 515 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron clorhidrato de 4-bromoisoindolina (120 g, 515 mmol) y diisopropiletilamina (96,3 ml, 540 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 6 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (3 l) y KHSO_{4} acuoso al 10% (6 l), el producto acuoso se extrajo de nuevo con EtOAc (2 l) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso al 10% y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó, dando una espuma (239 g). EMBR (IEN) m/z 471,0 [(M+H)^{+}; calc. para C_{20}H_{26}BrN_{2}O_{6}: 471,1].
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Etapa 5
2-Metil (2S,4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo
49
A una solución de 2-metil (2S,4R)-4-{[(4-bromo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo (10,0 g, 21,3 mmol) en etanol (200 ml) se le añadieron viniltrifluoroborato potásico (4,28 g, 32 mmol) y trietilamina (4,5 ml, 32 mmol) seguido de aducto de cloruro de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (175 mg, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con KHSO_{4} acuoso al 10% y el etanol se retiró por evaporación al vacío. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 40-60%/hexano, dando, después de la evaporación, el compuesto del título (8,18 g). EMBR (IEN) m/z 417,2 [(M+H)^{+}; calc. para C_{22}H_{29}N_{2}O_{6}: 417,2].
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Etapa 6
Clorhidrato de (3R,5S)-5-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-14-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindolo-2-carboxilato
50
Una mezcla de 2-metil (2S,4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo (18,0 g, 43,2 mmol) y HCl/dioxano (4 M) (43,2 ml, 173 mmol) se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar el dioxano seguido de la concentración de Et_{2}O, dando clorhidrato de 4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindolo-2-carboxilato de (3R,5S)-5-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo en forma de un sólido de color blanquecino (15 g) que se usó sin purificación adicional. EMBR (IEN) m/z 317 [(M+H)^{+}; calc. para C_{17}H_{21}N_{2}O_{4}: 317].
Etapa 7
N-{[(2,2-Dimetilhex-5-en-1-il)oxi]carbonil}-3-metil-L-valil-(4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}-L-prolinato de metilo
51
A una solución de clorhidrato de 4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindolo-2-carboxilato de (3R,5S)-5-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo (5,0 g, 14,2 mmol) y N-{[(2,2-dimetilhex-5-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina (4,0 g, 14,2 mmol) en DMF (20 ml) a TA se le añadieron DIPEA (2,5 ml, 14,2 mmol), EDC (5,5 g, 28,4 mmol) y HOAt (1,9 g, 14,2 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se vertió en Et_{2}O y se extrajo con HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, agua, NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre sílice (EtOAc al 30% en hexanos), produciendo 4,2 g del compuesto del título en forma de un aceite pegajoso. EMBR (IEN) m/z 584,4 [(M+
H)^{+}; calc. para C_{32}H_{46}N_{3}O_{7}: 584,3].
Etapa 8
(5R,7S,10S,18E)-10-terc-Butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo
52
A una solución de N-{[(2,2-dimetilhex-5-en-1-il)oxi]carbonil}-3-metil-L-valil-(4R)-4-{[(4-vinil-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]oxi}-L-prolinato de metilo (4,7 g, 8,05 mmol) en DCM desgasificado (1410 ml) (nitrógeno burbujeando durante 30 min) se le añadió catalizador de Zhan 1B (catalizador de Zhan 1B, RC-303, Zannan Pharma Ltd.) (0,591 g, 0,805 mmol). Después, la mezcla se agitó a TA en atmósfera de N_{2}. Después de 19 h, la reacción se completó y se añadió DMSO (57 \mul, 0,805 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y la mezcla se concentró al vacío, dando \sim70 ml. Después, el producto en bruto se purificó directamente sobre sílice (gradiente de elución, EtOAc al 0-50% en hexanos), produciendo 4,4 g del compuesto del título en forma de un aceite. EMBR (IEN) m/z 556,3 [(M+
H)^{+}; calc. para C_{30}H_{42}N_{3}O_{7}: 556,3].
Etapa 9
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo
53
A una solución de (5R,7S,10S,18E)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo (4,4 g, 7,92 mmol) en EtOAc (79 ml) se le añadió Pd/C (0,421 g, 0,396 mmol). Después, se colocó un globo de H_{2} en el matraz de reacción. El matraz se evacuó rápidamente y se cargó con H_{2}. Después de 17 h, la reacción se completó según se determinó por la CL-EM. El Pd/C se filtró a través de una tela de vidrio y el producto en bruto se purificó sobre sílice (gradiente de elución, EtOAc al 0-60% en hexanos), produciendo 4,01 g del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. EMBR (IEN) m/z 558,4 [(M+H)^{+}; calc. para C_{30}H_{44}N_{3}O_{7}: 558,3].
Etapa 10
Ácido (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,H-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxílico
54
A una solución de (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo (5,76 g, 10,33 mmol) en THF (41,3 ml), MeOH (41,3 ml) y agua (20,7 ml) a TA se le añadió LiOH (4,33 g, 103 mmol). Después de que se completara la conversión (45 min), según se determinó por CL-EM, la reacción se trató repartiendo entre Et_{2}O y HCl 1 N. Después, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío, produciendo 5,53 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. EMBR (IEN) m/z 544,4 [(M+H)^{+}; calc. para C_{29}H_{42}N_{3}O_{7}: 544,3].
Etapa 11
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-205)
A una solución de ácido (5R,7S,10S)-10-terc-Butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-do-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxílico (5,53 g, 10,17 mmol) y clorhidrato de (1R,2R)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-etilciclopropanocarboxamida (3,28 g, 12,21 mmol) en DMF (50,9 ml) se le añadieron DIPEA (7,11 ml, 40,7 mmol) y HATU (5,03 g, 13,22 mmol). Después de que se completara la conversión (1 h), la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera tres veces, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Después, el material en bruto se purificó sobre sílice (gradiente de elución, EtOAc al 20-80% en hexanos), produciendo 5,8 g del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
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Ejemplo 14
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (III-5) 
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55 
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Etapa 1
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciloicosina-7-carboxilato de metilo 
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56 
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Se preparó (5R,7S,10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciloicosina-7-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento usado para (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (Ejemplo 3, Etapa 8) con la excepción de que se usó 3-metil-N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-valina (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación) en lugar de N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina en la Etapa 7. EMBR (IEN) m/z 514 [(M+H)^{+}; calc. para C_{27}H_{36}N_{3}O_{7}: 514].
Etapa 2
(5R,75,10S)-10-terc-Butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo
57
A una solución de (5R,7S,10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (0,10 g, 0,20 mmol) en acetato de etilo (7 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,01 g). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 5 h a temperatura ambiente. El contenido del matraz de reacción se filtraron a través de celite y el filtrado se evaporó. El producto en bruto se usó sin purificación adicional (0,09 g, rendimiento del 90%). EMBR (IEN) m/z 516 [(M+H)^{+}; calc. para C_{27}H_{38}N_{3}O_{7}: 516].
Etapa 3
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida
A una solución de (5R,7S,10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (90 mg, 0,18 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió LiOH (1 N, 1,75 ml, 1,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC y se agitó durante 1 h, momento en el que se observó el consumo completo del material de partida de éster metílico mediante análisis por CL-EM. Después, la mezcla se trató con HCl 0,5 N y EtOAc. Después, la fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se recogió en DMF (1 ml).
A la solución anterior se le añadieron cloruro de (1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropanaminio (51 mg, 0,19 mmol), TBTU (77 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,07 ml, 0,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa, dando (5R,7S,10S)-10-terc-butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (34 mg, rendimiento del 28%). ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 9,14 (s, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 5,75 (quint., 1H), 5,53 (s, 1 H), 5,29 (d, 1 H), 5,12 (d, 1H), 4,75-4,59 (m, 5 H), 4,42 (m, 2 H), 4,34 (s, 1 H), 4,30 (d, 1 H), 3,88 (dd, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,60 (c, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,41 (m, 2 H), 2,26-2,12 (m, 2H), 1,88 (dd, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,56 (m, 3 H), 1,41 (m, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 1,17 (t, 2 H), 1,06 (s, 9 H). EMBR (IEN) m/z 714 [(M+H)^{+}; calc. para C_{35}H_{48}N_{5}O_{9}S: 714].
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Ejemplo 15
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,67,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (III-206)
58
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 14 (usando las etapas 2 y 3) con la excepción de que se usó (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (Ejemplo 3, Etapa 1) en lugar de (5R,7S,10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo en Etapa 2. ^{1}H RMN (400 MHz, ppm, CDCl_{3}) \delta 9,91 (s, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 5,77 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 4,72 (c, 2 H), 4,40-4,55 (m, 4 H), 4,30 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 3,78 (dd, 1 H), 3,26 (d, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,50 (m, 3 H), 2,39 (m, 3 H), 2,11 (m, 1 H), 1,98 (m, 2 H), 1,51 (m, 2 H), 1,38 (m, 4 H), 1,18(m, 1 H), 1,04 (s, 9 H), 1,01 (t, 3 H), 0,79 (s, 3 H). EMBR (IEN) m/z 742 [(M+H)^{+}; calc. para C_{37}H_{52}N_{5}O_{9}S: 742].
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Ejemplo 16
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxamida (III-16) 
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A una solución de (5R,7S,10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (Ejemplo 14, Etapa 1) (60 mg, 0,12 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió LiOH (1 N, 1,17 ml, 1,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC y se agitó durante 1 h, momento en el que se observó el consumo completo del material de partida de éster metílico mediante análisis por CL-EM. Después, la mezcla se trató con HCl 0,5 N y EtOAc. Después, la fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se recogió en DMF (1 ml).
A la solución anterior se le añadieron cloruro de (1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropanaminio (32 mg, 0,12 mmol), TBTU (48 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (0,044 ml, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa, dando (5R,7S,10S)-10-terc-butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciloicosina-7-carboxamida (55 mg, rendimiento del 67%). ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 7,33 (d, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,39 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,13 (m, 1H), 5,37 (s, 1 H), 4,69 (m, 4 H), 4,47-4,28 (m, 4 H), 3,89 (m, 1 H), 3,83 (d, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,40 (m,2H), 2,31 (m, 1 H), 2,11 (t, 1 H), 1,99 (s, 1 H), 1,73 (s, 1 H), 1,60 (m, 2 H), 1,52 (m, 1 H), 1,29-1,15 (m, 3 H), 1,08 (s, 9 H), 0,98 (t, 3 H). EMBR (IEN) m/z 714 [(M+H)^{+}; calc. para C_{35}H_{48}N_{5}O_{9}S: 714].
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Ejemplo 17
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-207) 
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60 
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Etapa 1
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo 
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Se preparó (5R,7S,10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento usado para (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (Ejemplo 3, Etapa 8) con la excepción de que se usó 3-metil-N-[(hex-5-eniloxi)carbonil]-L-valina (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación) en lugar de N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina en la Etapa 7. EMBR (IEN) m/z 528 [(M+H)^{+}; calc. para C_{28}H_{38}N_{3}O_{7}: 528].
Etapa 2
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida
El Ejemplo 17 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 16 excepto que usando (5R.7S, 10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzo-dioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo en lugar de (5R,7S,10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10, 11,12J4,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciloicosina-7-carboxilato de metilo (Ejemplo 14, Etapa 1). ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 9,06 (s, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,24 (d, 1 H),7,18(d, 1 H), 6,40 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,11 (m, 1H), 5,39 (t, 1 H), 4,80 (d, 1 H), 4,69 (m, 4 H), 4,42 (s, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 3,97 (dd, 1 H), 3,79 (quint., 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,50 (c, 1 H), 2,78 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,77-1,54 (m, 8 H), 1,32-1,19 (m, 4 H), 1,11 (m, 1 H), 1,07 (s, 9 H), 0,98 (t, 3 H). EMBR (IEN) m/z 728 [(M+H)^{+}; calc. para C_{36}H_{50}N_{5}O_{9}S: 728].
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Ejemplo 18
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-67,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-208) 
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62 
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Etapa 1
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo 
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63 
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Se preparó (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento usado para (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato de metilo (Ejemplo 3, Etapa 8) con la excepción de que se usó N-{[(2,2-dimetilhex-5-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina (preparada de acuerdo con el procedimiento a continuación) en lugar de N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina en la Etapa 7. EMBR (IEN) m/z 556 [(M+H)^{+}; calc. para C_{30}H_{42}N_{3}O_{7}: 556].
Etapa 2
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclo-propil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida
El Ejemplo 18 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 16 excepto que usando (5R.7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxilato de metilo en lugar de metil-(5R,75,10S)-10-terc-butil-3,9,12-trioxo-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-decahidro-5H-2,22:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazacicloicosina-7-carboxilato (Ejemplo 14, Etapa 1). ^{1}H RMN (500 MHz, ppm, CD_{3}OD) \delta 10,05 (s, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,28 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 5,58 (m, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 4,71 (m, 2 H), 4,55 (m, 2 H), 4,46 (d, 2 H), 4,29 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 3,32 (d, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,21-2,30 (m, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 1,60-1,78 (m, 6 H), 1,22-1,31 (m, 5 H), 1,06 (s, 9 H), 1,04 (t, 3 H), 0,093 (t, 3 H), 0,87 (s, 3 H). EMBR (IEN) ml z 756 [(M+H)^{+}; calc. para C_{38}H_{54}N_{5}O_{9}S: 756].
Preparación de N-[(Pent-4-eN-iloxi)carbonil]-L-norleucina 
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64 
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A una solución de 1-penten-4-ol (0,95 g, 11,0 mmol) en DMF (15 ml) a 0ºC se le añadió carbonildiimidazol (1,79 g, 11,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Después, se añadió clorhidrato del éster metílico de L-norleucina (2,0 g, 11,0 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 50ºC y se agitó durante 15 min. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con éter etílico y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo del 10 al 90% en hexanos), produciendo 2,1 g (rendimiento del 74%) de N-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucinato de metilo en forma de un aceite transparente.
A una solución en agitación de N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-norleucinato de metilo (8,50 g, 33,03 mmol) en THF (20 ml) se le añadió NaOH 1 N (20 ml). Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se acidificó a pH 3 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). La fase combinada de EtOAc se lavó con 50 ml agua, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando 7,09 g (rendimiento del 88%) del producto del título en forma de un aceite transparente. EMBR (IEN) m/z 244 [(M+H)^{+}; calc. para C_{12}H_{22}NO_{4}: 244].
Preparación de 3-Metil-N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-valina
65
Una solución de 4-pentenol (7,22 g, 83,8 mmol) y trifosgeno (11,3 g, 38,1 mmol) en dioxano (160 ml) se enfrió a 0ºC seguido de una adición gota a gota de DIPEA (9,85 g, 76,2 ml). La suspensión se color blanco se agitó vigorosamente durante 1 h a 25ºC, después se enfrió a 0ºC. Se añadieron una solución 1 N de NaOH (76,2 ml) y t-butilglicina (10,0 g, 76,2 mmol). La suspensión resultante se calentó a 25ºC y se agitó durante 18 h. Aproximadamente la mitad del dioxano se retiró al vacío, la solución se vertió en NaOH 1 N (100 ml) y se lavó con diclorometano (3 x 150 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 6 N y el producto deseado se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, dando 13,7 g (rendimiento del 73,9%) de 3-metil-N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-valina en forma de un aceite incoloro. EMBR (IEN) m/z 244 [(M+M+; calc. para C_{12}H_{22}NO_{4}: 244].
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Preparación de N-[(Hex-5-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina
66
Se preparó N-[(hex-5-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina de acuerdo con el procedimiento para N-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina usando 5-hexenol en lugar de 4-pentenol. EMBR (IEN) m/z 258 [(M+H)^{+}; calc. para C_{13}H_{24}NO_{4}: 258].
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Preparación de 3-Metil-N-[(hex-5-eniloxi)carbonil]-L-valina
67
Se preparó 3-metil-N-[(hex-5-eniloxi)carbonil]-L-valina de acuerdo con el procedimiento para 3-metil-N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-valina usando 5-hexenol en lugar de 4-pentenol. EMBR (IEN) m/z 258 [(M+H)^{+}; calc. para C_{13}H_{24}NO_{4}: 258].
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Preparación de N-[Hept-6-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina
68
Se preparó N-[(hept-6-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina de acuerdo con el procedimiento para N-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina usando 6-heptenol en lugar de 4-pentenol. EMBR (IEN) m/z 272 [(M+H)^{+}; calc. para C_{14}H_{26}NO_{4}: 272].
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Preparación de N-{[(2,2-Dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina
69 
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Etapa 1
2,2-Dimetilpent-4-en-1-ol
70
Una solución de ácido 2,2-dimetil 4-pentenoico (6,0 g, 46,8 mmol) en THF anhidro se enfrió en un baño de hielo a 0ºC. Se añadió una corriente lenta de hidruro de litio 1 M y aluminio en THF (56,2 ml, 56,2 mmol) y la reacción se dejó calentar a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de verterla en HCl 1 N y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, proporcionando 2,2-dimetilpent-4-en-1-ol en forma de un aceite transparente (4,7 g, rendimiento del 87,9%).
Etapa 2
N-{[(2,2-Dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina
Se añadió gota a gota DIPEA (2,48 g, 19,2 mmol) a una solución a 0ºC de 2,2-dimetilpent-4-en-1-ol (2,24 g, 19,6 mmol) y trifosgeno (2,56 g, 8,64 mmol) en 60 ml de dioxano. La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 5 min a 0ºC y después se dejó calentar a 25ºC durante 1 h. La suspensión se enfrió a 0ºC con un baño de hielo, seguido de la adición de NaOH 1 N (19,2 ml) y L-terc-butilglicina (2,52 g, 19,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 72 h. El dioxano se retiró al vacío y la mezcla de reacción se basificó a pH 12 con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) y después se acidificó a pH \sim1 con HCl 6 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, dando N-{[(2,2-dimetilpent-4-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina en forma de un polvo de color blanco (4,26 g, rendimiento del 827%). EMBR (IEN) m/z 272 [(M+H)^{+}; calc. para C_{14}Hz_{6}NO_{4}: 272].
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Preparación de N-{[(2,2-Dimetilhex-5-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina
71
Etapa 1
2,2-Dimetilhex-5-enoato de etilo
72
A una solución en agitación de diisopropilamina (13,38 ml, 94,70 mmol) en THF anhidro (50 ml), a -70ºC y en atmósfera de nitrógeno, se le añadió lentamente n-BuLi 2,5 M en éter (36,50 ml, 91,25 mmol). Se agitó durante 15 minutos, después, a esta solución de reacción se le añadió gota a gota isobutirato de etilo (11,51 ml, 86,09 mmol) en THF (50 ml), se agitó durante 20 minutos antes de añadir gota a gota 4-bromo-1-buteno (9,79 ml, 96,42 mmol) en HMPA (20 ml). Después, la solución de reacción se agitó a -50ºC en 5 horas, se inactivó con HCl 1 M (10 ml) y agua (100 ml), después se extrajo con éter (3 x 125 ml). La fase combinada de éter se lavó con agua (4 x 70 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 70 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre 120 g de gel de sílice 60, eluyendo con EtOAc al 1-20%/Hexano, dando el producto del título en forma de un aceite transparente (11,01 g, rendimiento del 75%). EMBR (IEN) m/z 171 [(M+H)^{+}; calc. para C_{10}H_{19}O_{2}: 171].
Etapa 2
2,2-Dimetilhex-5-en-1-ol
73
A una solución en agitación de LAH 1 M en éter (142,14 ml, 142,14 mmol), a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota 2,2-dimetilhex-5-enoato de etilo (11,00 g, 64,61 mmol) disuelto en 100 ml de éter anhidro durante 1 hora. Esta solución de reacción se agitó a 22ºC durante 20 horas, después se inactivó con agua (3 ml), NaOH 1 M (11 ml) y agua (9 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando el producto del título (7,22 g, al 87,09%). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,85-5,77 (m, 1 H); 5,01 (d, 1 H); 4,93 (d, 1 H); 3,33 (d, 2 H); 2,03 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H); 0,89 (m, 6 H) ppm.
Etapa 3
N-{[(2,2-Dimetilhex-5-enil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina
A una solución en agitación de 2,2-dimetilhex-5-en-1-ol (10,75 g, 83,85 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (100 ml), a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno, se le añadió cautelosamente trifosgeno (13,69 g, 46,12 mmol) y después DIPEA (14,61 ml, 83,85 mmol). Esta solución de reacción se agitó a 22ºC durante 1 hora, se enfrió a 0ºC y se añadieron lentamente NaOH 1 N (83,85 ml, 83,85 mmol) y L-terc-leucina (11,00 g, 83,85 mmol), después se agitó a 22ºC durante 20 horas. La solución de reacción se basificó a pH 10 con NaOH 1 N, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml), se acidificó a pH 5, con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). La fase combinada de CH_{2}Cl_{2} se lavó con agua (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando el producto del título (20,26 g, al 84,66%). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,85-5,77 (m, 1 H); 5,24 (d, 1 H); 5,01 (d, 1 H); 4,93 (d, 1 H); 4,20 (d, 1 H); 3,86 (d, 1 H); 3,79 (d, 1 H); 2,01 (m, 2 H); 1,36 (m, 2 H); 1,04 (s, 9 H); 0,92 (m, 6 H) ppm. EMBR (IEN) m/z 286 [(M+H)^{+}; calc. para C_{15}H_{28}NO_{4}: 286].
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Preparación de cloruro de (1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropanaminio
74
Una mezcla de cloruro de (1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropanaminio (Llinas-Brunet y col documento US03/15755 y Wang y col documento WO 03/099274) (0,05 g, 0,187 mmol) y paladio sobre carbono (al 10% en peso, 0,01 g) en EtOAc (5 ml) se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno manteniendo un globo de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, dando cloruro de (1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclo-propanaminio (0,045 g, rendimiento del 89%).
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Ejemplo 19
(5R,7S,10S)-10-terc-Butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-210) 
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75
El Ejemplo 19 se preparó a partir de ácido (5R,7S,10S)-10-terc-butil-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxílico (Preparación Alternativa del Ejemplo 13, Etapa 4) usando el procedimiento para el Ejemplo 3, Etapa 10. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD, ppm) \delta 7,25-7,09 (m, 3 H), 5,82-5,74 (m, 1 H), 5,35-5,29 (m, 2 H), 5,15-5,12 (m, 1 H), 4,75-4,59 (m, 3 H), 4,45-4,38 (m, 2 H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 4,13-4,09 (m, 1 H), 3,95-3,92 (m, 1 H), 2,98-2,94 (m, 1 H), 2,62-2,54 (m, 1 H), 2,49-2,46 (m, 2 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 2,19-2,13 (m, 1 H), 1,90-1,88 (m, 1 H), 1,52 (m, 2 H), 1,48-1,45 (m, 1 H), 1,40-1,18 (m, 6 H), 1,15-1,00 (m, 14 H) y 0,81 (m, 4 H). EMBR (IEN) m/z 756,4 [(M+H)^{+}; calc. para C_{38}H_{53}N_{5}O_{9}S: 755,9].
\newpage
Ejemplo 20
(5R,7S,10S,18E)-10-Ciclohexil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-decahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-225) 
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76
El Ejemplo 20 se preparó usando los procedimientos para la Preparación Alternativa del Ejemplo 13, Etapas 1, 2, 4 y 5 usando ácido (2S)-ciclohexil({[(2,2-dimetilhex-5-en-1-il)oxi]carbonil}amino)acético en la Etapa 1 y cloruro de (1R,2S)-1-{[(ciclo-propilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclo-propanaminio en la Etapa 5. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD, ppm) \delta 7,26 (m, 1 H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,99-6,02 (m, 1 H), 5,74-5,80 (m, 1 H), 5,29-5,34 (m, 2 H), 5,11-5,14 (m, 1 H), 4,79-4,81 (m, 2 H), 4,64-4,72 (m, 3 H), 4,56 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,36-4,40 (m, 2H), 4,18 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,10 (d, J = 5,5 Hz, 0,5 H), 3,91-3,94 (dd, J = 11,5, 3,5 Hz, 1 H), 3,34 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,95-2,97 (m, 1 H), 2,52-2,56 (m, 1 H), 2,16-2,35 (m, 5 H), 1,65-1,82 (m, 8 H) y 0,85-1,43 (m, 17 H). EMBR (IEN) m/z 780,4 [(M+H)^{+}; calc. para C_{40}H_{53}N_{5}O_{9}S: 780,9].
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Ejemplo 21
(5R,7S,10S)-10-Ciclohexil-N-((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-15,15-dimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-dodecahidro-1H,5H-2,23:5,8-dimetano-4,13,2,8,11-benzodioxatriazaciclohenicosina-7-carboxamida (III-226) 
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77
El Ejemplo 21 se preparó a partir del Ejemplo 20 usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 8. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta 10,13 (s, 1 H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,40 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,36 (m, 1 H), 4,67-4,76 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 4,41 (d, J =11,0 Hz, 1 H), 4,29-4,39 (m, 2 H), 4,16 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,82-3,85 (dd, J = 11,5, 3,5 Hz, 1 H), 3,25 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,51-2,59 (m, 2 H), 2,36-2,44 (m, 2 H), 1,73-1,76 (m, 5 H) y 0,79 (s a, 2 H). EMBR (IEN) m/z 784,4 [(M+H)^{+}; calc. para C_{40}H_{57}N_{5}O_{9}S: 784,4].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación Alternativa de clorhidrato de (1R,2R)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-etilciclopropanocarboxamida
78 
\newpage
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Etapa 1
((1R,2R)-1{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)carbamato de terc-butilo
79
Un recipiente de hidrogenación se cargó con una suspensión de metanol (1000 ml) de ((1R,2S)-1-{[(ciclopropil-sulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)carbamato de terc-butilo (164 g, 0,50 mol) (Wang y col, documento US 6.995.174) y Ru al 5%/C (seco, al 7,5% en peso, 12,4 g) y se ajustó en agitación. El recipiente se puso en atmósfera de nitrógeno (137,90 kPa (20 psig)) y se purgó tres veces a presión atmosférica para retirar el oxígeno residual. Después, el recipiente se puso en atmósfera de hidrógeno ((344,74 kPa (50 psig)). Después de 20 horas, el recipiente se purgó a presión atmosférica. Después, la suspensión de la reacción se retiró por transferencia de la reacción y se filtró a través de solka floc (34 gramos, humedecido con 100 ml metanol), produciendo una solución transparente de color pardo claro. El solka floc se aclaró con metanol (200 ml x 2). Las soluciones combinadas de metanol se concentraron a presión reducida, produciendo un producto en bruto en forma de un sólido de color blanco (153 g). El producto en bruto se suspendió en acetato de etilo (800 ml), se calentó a 40ºC y se dejó madurar durante 30 minutos. Después, la solución se sembró, se dejó madurar durante 30 minutos y se añadió heptano (500 ml) mediante un embudo de adición durante 30 minutos. El sólido parcialmente cristalizado se enfrió a temperatura ambiente y se dejó madurar durante una noche después de que se añadiera más cantidad de heptano (500 ml). Después de una hora, se añadió más cantidad de heptano (250 ml) mediante un embudo de adición y la suspensión de color blanco se dejó madurar durante una hora. La solución se filtró y el sólido se aclaró con heptano/EtOAc (500 ml, 4:1) y se secó a presión reducida, dando ((1R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)carbamato de terc-butilo (125,9 g).
Etapa 2
Clorhidrato de (1R,2R)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-etilciclopropanocarboxamida
Una solución del producto de la Etapa 1 anterior (92 g, 0,28 mol) en DCM (1200 ml) se enfrió a 0ºC y se burbujeó HCl a través de la solución durante 10 min, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla reacción se agitó durante 2 h. El nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 5 min y los volátiles se evaporaron. El residuo se destiló azeotrópicamente con DCM (3 veces), dando un polvo de color blanquecino (75 g). EMBR (M+H)^{+} calc. = 233; encontrado 233.
Preparación de ácido (2S)-ciclohexil({[2,2-dimetilhex-5-en-1-il)oxi]carbonil}amino)acético
80
Se preparó ácido (2S)-ciclohexil({[(2,2-dimetilhex-5-en-1-il)oxi]carbonil}amino)acético de acuerdo con el procedimiento para 3-metil-N-[(pent-4-eniloxi)carbonil]-L-valina usando ácido (2S)-amino(ciclohexil)acético y 2,2-dimetilhex-5-en-1-ol. EMBR (IEN) m/z 312,3 [(M+H)^{+}; calc. para C_{17}H_{30}NO_{4}: 312,2].
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Ejemplo 22
Ensayo de fluorescencia con resolución temporal (TRF) de proteasa NS3 de HCV
El ensayo de TRF de proteasa NS3 se realizó en un volumen final de 100 \mul en tampón de ensayo que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 15%, Triton X-100 al 0,15%, DTT 10 mM y PEG 8000 al 0,1%. La proteasa NS3 se preincubó con diversas concentraciones de inhibidores durante 10-30 minutos. El sustrato peptídico para el ensayo es Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2, siendo Eu un grupo marcado con europio, Abu es ácido 1-aminobutanoico que conecta un enlace éster con ácido 2-hidroxipropanóico (X). La hidrólisis del péptido por la actividad proteasa de NS3 causa la separación del fluoróforo del interruptor de señal, dando como resultado un aumento en la fluorescencia. La actividad de la proteasa se inició por adición del sustrato peptídico TRF (concentración final 50-100 nM). La reacción se interrumpió después de 1 hora a temperatura ambiente con 100 \mul de MES 500 mM, pH 5,5. El producto fluorescente se detectó usando un Victor V2 o fluorímetro de Fusión (Perkin Elmer Life y Analytical Sciences) con excitación a 340 nm y emisión a 615 nm con un retraso de 50-400 \mus. Las concentraciones de ensayo de diferentes formas enzimáticas se seleccionaron con una relación de señal respecto a fondo de 10-30. Las constantes de inhibición se obtuvieron usando un ajuste de cuatro parámetros.
Los compuestos de los Ejemplos 1-21 se ensayaron para que tuvieran un valor de Ki de menos de 100 nM (por ejemplo, menos de 1 nM) en el ensayo de TRF de proteasa NS3 como se ha descrito anteriormente.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I):
81
en la que:
p y q son los dos 1;
R^{1} es CONR^{10}SO_{2}R^{6};
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, en los que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{5} es H;
R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
Y es C(=O);
Z es O;
M es alquileno C_{1}-C_{12} o alquenileno C_{1}-C_{12}; y
cada R^{10} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}.; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula III-a:
82
III-a; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{1} es CONHSO_{2}R^{6}; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{6} es ciclopropilo; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{3} es cicloalquilo C_{5}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4}; o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que M es alquileno C_{4}-C_{10} o alquenileno C_{4}-C_{10}; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
83
84
85
86
87
88
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. El Compuesto III-205 de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral de HCV, un inmunomodulador y un agente antiinfeccioso.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de proteasa de HCV y un inhibidor de polimerasa NS5B de HCV.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
14. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una infección por HCV en un sujeto que lo necesite.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en un procedimiento para prevenir o tratar el HCV.
16. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un segundo agente terapéutico seleccionado de agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.
17. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el agente antiviral es un inhibidor de proteasa de HCV o un inhibidor de polimerasa NS5B de HCV.
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