ES2333122T3 - Composiciones inyectables gelificantes a base de particulas de polimeros reticulados y de polimeros no reticulados y sus aplicaciones. - Google Patents
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Abstract
Composición inyectable gelificante a base de polímeros para la implantación intra-tisular y/o intra-vascular, caracterizada por que comprende: - al menos un polímero lineal insoluble en agua y soluble en al menos un disolvente miscible en agua, - al menos un polímero reticulado hidrófilo e insoluble en agua, - al menos un disolvente biocompatible miscible en agua; y por que se presenta en forma de una suspensión de partículas de dicho polímero reticulado hidrófilo en una solución de dicho polímero lineal.
Description
Composiciones inyectables gelificantes a base de
partículas de polímeros reticulados y de polímeros no reticulados y
sus aplicaciones.
La presente invención se refiere a composiciones
inyectables gelificantes que contienen una asociación de polímeros
lineales y polímeros reticulados, así como a sus aplicaciones,
particularmente para realizar oclusiones terapéuticas
(embolizaciones), el relleno de conductos y cavidades o la
implantación por vía percutánea.
En el entorno médico es frecuente el uso de
biomateriales reabsorbibles o no reabsorbibles. Estos biomateriales
pueden presentarse de diferentes formas y utilizarse por ejemplo
para realizar oclusiones vasculares terapéuticas (embolizaciones),
para la reconstrucción tisular, el tratamiento del reflujo
gastro-esofágico, la incontinencia urinaria, la
implantación percutánea, la reducción de arrugas y en general el
relleno de conductos y cavidades.
En este contexto, es normal utilizar materiales
inyectables que se presentan en forma gelificada y que se
solidifican in situ inmediatamente después de la
inyección.
De este modo ya se han propuesto colas y
cementos acrílicos inyectables, por ejemplo, a base de
isobutilcianoacrilato, N-butilcianoacrilato o
también poli(metacrilato de metilo) (PMMA). Estos materiales
presentan sin embargo el inconveniente de ser tóxicos y difíciles
de manipular en la medida en que pueden ocasionar que se adhiera el
catéter utilizado para la inyección. Es más difícil controlar in
situ el tiempo de polimerización de estos materiales.
Del mismo modo ya se ha propuesto sustituir las
colas y los cementos acrílicos, particularmente en las patentes de
Estados Unidos 5.580.568, 5.695.480 y 5.851.508, por soluciones
gelificantes compuestas principalmente por un polímero insoluble en
agua en solución en un disolvente biocompatible y miscible en agua
como por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO). De acuerdo con estos
documentos, el polímero en solución se solidifica in situ
tras la inyección de acuerdo con un fenómeno de extracción del
disolvente que es miscible en agua y por consiguiente miscible en el
medio fisiológico naturalmente acuoso.
Sin embargo, estas soluciones gelificantes
presentan un determinado número de inconvenientes:
- -
- el tiempo necesario de salida del disolvente condiciona el tiempo de gelificación del polímero. De este modo, a mayor cantidad de disolvente presente en la solución, mayor es el tiempo de gelificación;
- -
- durante la gelificación in situ la solución posee una resistencia mecánica reducida frente al flujo circulante. La capa externa en contacto con la sangre se gelifica en primer lugar, mientras que el interior del depósito permanece líquido. La deformabilidad del depósito bajo flujo es considerable mientras que no finalice la fase de gelificación del polímero. Este tiempo puede ser demasiado largo para que se produzca la solidificación del polímero antes de que la solución se transporte por el flujo sanguíneo. En la práctica, la utilización de dichas soluciones gelificantes requiere una inyección muy lenta para que la solución pueda gelificarse in situ a medida que sale del catéter. Si la inyección no se realiza de manera suficientemente lenta, la solución gelificante se deforma para estirarse y transportarse a través del flujo sanguíneo como un líquido viscoso, o formar una placa contra la pared vascular de una capa más o menos espesa;
- -
- durante la solidificación del polímero, se produce una disminución de volumen del orden del 20 al 80% (fenómeno de retracción), debido a la extracción del disolvente por el flujo circulante y poco compensado por la entrada del líquido fisiológico en el polímero durante la solidificación (precipitación), lo que produce menor depósito de polímero que de solución inyectada. No es posible compensar esta pérdida de volumen aumentando la concentración de polímero en la solución gelificante ya que esto produciría un aumento considerable de la viscosidad de la solución gelificante que obstaculizaría o impediría la inyección a través de agujas o microcatéteres por ejemplo;
- -
- los disolventes biocompatibles miscibles en agua utilizados para disolver los polímeros, en particular el DMSO, tienen una toxicidad vascular local y sistémica considerable (Mottu F et al., PDA J. Pharm. Sci. Technol., 2000, 54 (6), 456-469), que por supuesto es proporcional a la dosis liberada en el flujo sanguíneo. Además, con dicho disolvente, la inyección de las soluciones gelificantes requieren el uso de catéteres especiales, diseñados para resistir el disolvente. No obstante, incluso en este caso, el disolvente puede sin embargo dañar los microcatéteres por los que se inyecta.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de solucionar todos estos problemas
los inventores han detallado lo que se considera el objeto de la
invención.
La presente invención tiene por tanto como
objeto una composición inyectable gelificante a base de polímeros
para la implantación intra-tisular y/o
intra-vascular, caracterizada por que comprende:
- -
- al menos un polímero lineal insoluble en agua y soluble en al menos un disolvente miscible en agua,
- -
- al menos un polímero reticulado hidrófilo e insoluble en agua, teniendo dicho polímero reticulado una afinidad por dicho polímero lineal y
- -
- al menos un disolvente biocompatible miscible en agua; y/o por que se presenta en forma de una suspensión de partículas de dicho polímero reticulado hidrófilo en una solución de dicho polímero lineal.
La composición inyectable gelificante de acuerdo
con la invención presenta las siguientes ventajas y características
físico-químicas:
- -
- permite obtener, para un mismo volumen de composición gelificante inyectado que con las soluciones gelificantes descritas en el estado de la técnica anterior, una cantidad final de polímero depositado comparativamente mayor por unidad de volumen inyectado;
- -
- presenta una viscosidad inferior a la de las soluciones inyectables descritas en el estado de la técnica anterior conteniendo la misma masa de polímero soluble;
- -
- conduce a una cohesión más fuerte del gel depositado en el lumen vascular;
- -
- permite disminuir la cantidad de disolvente inyectado al paciente;
- -
- permite acortar el tiempo de solidificación del polímero lineal con respecto a una solución gelificante clásica, ya que, aunque la cantidad de disolvente es menor, la cinética de salida del disolvente de la mezcla es más rápida.
Cuando la composición inyectable gelificante de
acuerdo con la invención se inyecta en un líquido fisiológico, que
por naturaleza es acuoso, el disolvente abandona la mezcla de
polímeros, lo que produce la precipitación y la solidificación del
polímero lineal que atrapa entonces el polímero reticulado
hidrófilo. La cantidad total y el volumen del material aumentan por
la presencia del polímero reticulado hidrófilo que, debido a su
afinidad por el agua, se hincha en medio acuoso.
En el sentido de la presente invención, el
término "afinidad" utilizado para calificar el polímero
reticulado presente en la composición inyectable gelificante se
entiende como cualquier causa que requiera que el polímero
reticulado se combine con el polímero lineal y que los mantenga
unidos cuando se realice la combinación. Como ejemplo, esta afinidad
puede ser particularmente química.
De acuerdo con la invención, el o los polímeros
lineales se seleccionan preferentemente entre los polímeros neutros
o poco cargados.
Entre dichos polímeros, pueden citarse
particularmente los poli(acrilatos de alquilo),
poli(metacrilatos de alquilo), poli(cianoacrilatos de
alquilo), poli(acetato de vinilo), poli(butirato de
vinilo), poli(vinil formal), poli(vinil acetal),
poli(vinil butiral), poli(oxipropileno),
poli(oxitetrametileno), ésteres de celulosa insolubles en
agua, ésteres de quitosano u otros polisacáridos insolubles en agua,
poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactona, ésteres de
poli(ácido málico), ésteres de poli(ácido maleico), ésteres de
poli(ácido fumárico), y los copolímeros o derivados lineales
insolubles en agua que comprende estos compuestos.
Entre estos polímeros, pueden citarse más
particularmente el polihidroxietilmetacrilato (p(HEMA)),
poli(metacrilato de metilo) (PMMA),
polihidroxipropilmetacrilato p(HPMA), los copolímeros de
hidroxietilmetacrilato o de hidroxipropilmetacrilato y de
acrilonitrilo (HEMA-AN o HPMA-AN),
los copolímeros de hidroxietilmetacrilato o de
hidroxipropilmetacrilato y de
N-terc-butilacrilamida
(HEMA-TBA o HPMA-TBA), los
copolímeros de hidroxietilmetacrilato o de hidroxipropilmetacrilato
y de acetoacetoxietilmetacrilato (HEMA-AAMA o
HP-MA-AAMA),
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
tal como el producto comercializado con la denominación comercial
TRISACRIL® por la sociedad BIOSEPRA (Francia),
poli-(n-2-hidroxipropil
metacrilamida), y sus derivados.
De acuerdo con una forma de realización
preferida de la invención, el o los polímeros lineales se
seleccionan preferentemente entre los copolímeros de
hidroxipropilmetacrilato y acrilonitrilo (HPMA-AN),
copolímeros de hidroxipropil metacrilato y
N-terc-butilacrilamida
(HPMA-TBA) y los copolímeros de
hidroxipropilmetacrilato y acetoacetoxietilmetacrilato
(HPMA-AAMA).
El o los polímeros lineales representan
preferiblemente del 3 al 25% (m/V), de la composición inyectable
gelificante de acuerdo con la invención y aún más preferiblemente
del 5 al 20% (m/V).
De acuerdo con la invención, el o los polímeros
reticulados hidrófilos pueden seleccionarse particularmente entre
los polímeros resultantes de la reticulación de polímeros lineales
insolubles en agua tales como los descritos anteriormente.
Del mismo modo el o los polímeros reticulados
hidrófilos pueden seleccionarse entre los polímeros resultantes de
la reticulación de polímeros lineales solubles en agua tales como
alginatos; derivados de almidón; éteres de celulosa; acetatos de
celulosa con un grado de sustitución comprendido entre 0,6 y 0,8;
sulfatos de celulosa; polisacáridos hidrosolubles tales como
dextranos; sales de quitosanos; polímeros acrílicos y metacrílicos,
poliacrilamidas y polimetacrilamidas sustituidas o no; derivados
hidrolizados de poli(vinilacetatos) tales como los
poli(vinilalcoholes); polímeros derivados del
poli(oxietileno), de la poli(etilenimina); sales
solubles de la poli(vinilpiridina);
poli(vinilpirrolidona); poliuretanos; sus sales y sus
copolímeros.
Entre los polímeros reticulados, pueden citarse
muy particularmente los polímeros reticulados de HEMA, HPMA o de
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
así como los copolímeros reticulados de HEMA y de
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
o de HPMA y de
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
La reticulación de los polímeros puede
efectuarse de manera clásica de acuerdo con cualquier método
conocido por el especialista en la técnica, usando un agente de
reticulación, tal como por ejemplo metilen bis acrilamida.
El índice de reticulación del polímero
reticulado está comprendido preferiblemente entre el 0,5 y 12% (m/V)
y aún más preferiblemente entre el 1 y el 5% (m/V).
El o los polímeros reticulados representan
preferiblemente del 1 al 30% (m/V), de la composición inyectable
gelificante de acuerdo con la invención y aún más preferiblemente
del 8 al 12% (m/V).
De acuerdo con la invención, el tamaño de las
partículas de polímero reticulado puede variar entre 1 y 1000
\mum, y preferiblemente entre 20 y 100 \mum.
De acuerdo con una forma de realización
preferida de la invención, la composición inyectable gelificante
comprende un polímero lineal y un polímero reticulado de la misma
naturaleza, en forma de partículas. Como ejemplo, la composición
inyectable gelificante de acuerdo con la invención puede contener al
menos un polímero lineal de HEMA o de HPMA o un copolímero lineal a
base de HEMA o HPMA y partículas de polímeros reticulados de HEMA,
de HPMA o de
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
y/o de copolímeros reticulados de HEMA y de
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
o de HPMA y de
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Una composición inyectable gelificante
particularmente preferida de acuerdo con la invención comprende:
- -
- al menos un copolímero lineal a base de HEMA o de HPMA, y
- -
- al menos partículas de copolímeros reticulados de HEMA o de HPMA y de poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
El o los disolventes biocompatibles miscibles en
agua se seleccionan preferentemente entre los disolventes orgánicos
débilmente viscosos para permitir su administración a través de
agujas o catéteres de diámetro igual o inferior al milímetro.
De acuerdo con la invención, por
biocompatibilidad se entiende cualquier disolvente farmacéuticamente
compatible (Food and Drug Administration (FDA), Norma ISO
10993-13 (1998)) para inyectarse en humanos o
animales.
Entre dichos disolventes, pueden citarse
particularmente,
N-metil-pirrolidona,
dimetiletilamida, dimetileter de dietilenglicol (Diglyme®),
etil-lactato, etanol, dimetoxietano, DMSO,
glicofurol y sus mezclas; prefiriéndose particularmente el etanol y
N-metil-pirrolidona.
De acuerdo con una forma particular de
realización de la invención y cuando se utiliza DMSO como
disolvente, éste prefiere utilizarse en cantidades mínimas o
asociado minoritariamente a uno de los otros disolventes citados
anteriormente.
Las composiciones inyectables gelificantes de
acuerdo con la invención pueden prepararse disolviendo la cantidad
deseada de polímero (o polímeros) lineal (o lineales) en el
disolvente miscible en agua, al que a continuación se añade la
cantidad deseada de polímero (o polímeros) reticulado (o
reticulados), preferentemente ya preparado (o preparados) en forma
de partículas (micropartículas). Las mezclas se realizan
preferentemente con agitación magnética para facilitar
particularmente la distribución homogénea del o de los polímeros
reticulados en la solución de polímero (o polímeros) lineales.
Durante esta preparación, las soluciones
intermedias a base de copolímero lineal que comprenden al menos un
copolímero lineal de HPMA y de AN y/o al menos un copolímero de HPMA
y de TBA y/o al menos un copolímero de HPMA y de AAMA y al menos un
disolvente biocompatible miscible en agua como el descrito por
ejemplo anteriormente son nuevos en sí y por este motivo
constituyen otro objeto de la invención, entendiéndose que cuando
dicha disolución intermedia contenga un copolímero lineal de
hidroxipropilmetacrilato y de acrilonitrilo el disolvente o sea
entonces DMSO ni dimetilformamida.
Las composiciones inyectables gelificantes de
acuerdo con la invención pueden contener además uno o varios
adyuvantes seleccionados entre los colorantes (para hacer visible la
composición durante su inyección); marcadores de imágenes tales
como los agentes de contraste para las imágenes de rayos X como por
ejemplo productos yodados y los polvos metálicos como tántalo y
tungsteno o para imágenes de ultrasonidos o IRM, productos
radiactivos con fines diagnósticos o terapéuticos; agentes
anti-inflamatorios; agentes angiogénicos; agentes
anti-mitóticos; inhibidores de la angiogénesis,
factores del crecimiento, vitaminas, hormonas, proteínas, vacunas,
péptidos, antisépticos, antimicrobianos tales como antibióticos y
de manera general cualquier agente con fines terapéuticos,
preventivos o para diagnósticos.
En función de su solubilidad con respecto al
disolvente biocompatible utilizado, estos adyuvantes pueden
incorporarse en la composición inyectable gelificante de acuerdo
con la invención en forma de suspensión, solución o incluso
incorporarse en el interior de las partículas de polímero reticulado
o unirse a los polímeros (lineales y/o reticulados) por ejemplo
mediante un enlace químico.
Por supuesto, el especialista en la técnica
garantizará en este caso que el o los adyuvantes eventualmente
utilizados sean compatibles con las propiedades intrínsecas
vinculadas a la composición inyectable gelificante de acuerdo con
la invención.
Del mismo modo la presente invención tiene por
objeto el uso de al menos una composición inyectable gelificante
como se ha descrito anteriormente para rellenar conductos y
cavidades. En particular, la composición inyectable gelificante de
acuerdo con la invención puede utilizarse particularmente para
realizar oclusiones vasculares terapéuticas (embolizaciones), para
la reconstrucción tisular, el tratamiento de reflujo
gastro-esofágico o la incontinencia urinaria, la
implantación percutánea o incluso para la reducción de arrugas.
Además de las disposiciones anteriores, la
invención comprende también otras disposiciones que surgirán de la
siguiente descripción, que se refiere a un ejemplo de preparación de
composiciones inyectables gelificantes que contienen un polímero
lineal de p(HEMA) y partículas de polímero reticulado con
diferentes índices de reticulación, a un ejemplo que se refiere a
un estudio comparativo de composiciones inyectables a base de
polímero lineal que contiene o no partículas de polímero reticulado,
a un ejemplo de realización de una embolización arterial en ovinos
con una composición inyectable de acuerdo con la invención comparada
con una composición que no forma parte de la invención, así como a
la figura 1 adjunta que representa la viscosidad de las
composiciones inyectables a base de HPMA-TBA o de
HPMA-AAMA como polímero lineal en función de la
concentración de partículas de polímero reticulado.
Debe entenderse sin embargo que estos ejemplos
se proporcionan únicamente para ilustrar el objeto de la invención y
de ninguna manera constituyen una limitación.
Se prepara una solución de p(HEMA)
(comercializado con la referencia 18894-100 por la
sociedad Polysciences Inc. USA) al 12% (m/V) en etanol al
96,2%.
Se preparan partículas compuestas de copolímeros
acrílicos (HEMA y/o Trisacryl®) en diferentes proporciones y a
diferentes índices de reticulación. Para hacer más clara la
descripción, en este ejemplo sólo se presenta la síntesis de
partículas compuestas por 50% de HEMA y 50% de Trisacryl. La
síntesis de partículas que posean otros porcentajes en cada uno de
estos monómeros se realiza de acuerdo con el mismo procedimiento
variando simplemente las cantidades de los monómeros utilizados.
Como ejemplo, para la síntesis de partículas compuestas al 100% de
HEMA, basta utilizar una cantidad doble de HEMA sin utilizar
Trisacryl® e inversamente para partículas compuestas al 100% de
Trisacryl®.
- -
- HEMA: monómero de 2-hidroxietil metacrilato al 97% comercializado por la sociedad Aldrich, con la referencia 12.863-5; lote 05808 KI;
- -
- Trisacryl®: monómero de Trisacryl® en polvo comercializado por la sociedad Biosepra, Francia, con la referencia 5014;
- -
- MBA: metilen bis acrilamida (agente reticulante) comercializado por la sociedad Biosepra con la referencia 7857;
\newpage
- -
- Agente cebador: Amonio peroxodisulfato comercializado por la sociedad Prolabo con la referencia 21300-293;
- -
- TMEDA: tetrametiletilendiamina comercializado por la sociedad Acros Organics.
La síntesis se efectúa por polimerización
radical en solución.
Para realizar las partículas compuestas al 50%
de HEMA y 50% de Trisacryl®, se vierten en un primer vaso de
precipitado 33 ml de agua destilada, 5 g de monómero de Trisacryl®,
5 ml de monómero HEMA y 100 mg de MBA (es decir 1% de agente
reticulante m/m). La mezcla obtenida se calienta a una temperatura
de aproximadamente 50ºC y se agita para facilitar la disolución de
los diferentes reactivos. La temperatura y la agitación se
mantienen durante toda la síntesis.
Un borboteo de argón permite eliminar las
moléculas de O_{2} que podrían obstaculizar la reacción captando
radicales libres.
En un segundo vaso de precipitado, se disuelven
250ml de agente cebador en 1ml de agua desionizada. La solución se
agita magnéticamente y después se vierte en la mezcla contenida en
el primer vaso. Si la reacción no comienza después de algunos
minutos, se añaden alguna gotas de TMEDA que también favorece el
cebado de la síntesis.
Después de algunos minutos, la solución toma
cuerpo y entonces se detiene la agitación y el calentamiento. El
polímero reticulado obtenido, constituido al 50% de HEMA y al 50% de
Trisacryl®, se corta en pequeños fragmentos y después se sumergen
en un vaso grande con agua desionizada. De este modo se procede a
realizar dos lavados sucesivos.
Después de lavar y eliminar el agua, el polímero
se deposita en un cristalizador y se pone a secar en una estufa y
además en una estufa al vacío.
Después del secado, el polímero se reduce a
polvo en un mortero automático durante varias horas. A continuación
se tamiza en un tamiz de 40 \mum. Las partículas de polímero
reticulado se almacenan entonces en matraces de vidrio, dispuestos
en un desecador que contiene un producto desecante.
Para cada uno de los polímeros reticulados
preparados, las medidas del hinchamiento de las partículas se
realizaron en probetas graduadas utilizando 1 ml de partículas
secas.
Después de suspender las partículas en 50 ml de
etanol, las partículas se dejan sedimentar. Cuando la sedimentación
es estable, se mide el volumen de las partículas. Entonces se
sustituye el etanol por 50 ml de agua. La homogeneización se
efectúa por medio de un Vortex® y mezclando usando una pipeta
Pasteur. Estas operaciones se repiten varias veces (al menos tres
veces) para eliminar todo el etanol. Cuando las partículas han
sedimentado, el volumen de las partículas se mide de nuevo.
La variación del volumen total (\tau) (en
porcentaje) se define mediante la siguiente fórmula:
\tau =
[(\text{Volumen de partículas en agua} (V_{agua}) - \text{Volumen de
partículas secas} (V_{seco})) / V_{seco}] x
100
\vskip1.000000\baselineskip
La variación de volumen (en porcentaje) de las
partículas secas en etanol (\tauV1) se calcula mediante la
siguiente fórmula:
\tau V1 =
(V_{etanol} - V_{seco}) / V_{seco}) x
100
\vskip1.000000\baselineskip
La variación de volumen (en porcentaje) de las
partículas durante el paso de etanol a agua (\tauV2) se calcula
mediante la siguiente fórmula:
\tau V2 =
(V_{agua} - V_{etanol}) / V_{etanol}) x
100
en la que V_{etanol} es el
volumen de partículas en el
etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Las variaciones de volumen (en porcentaje)
observadas para las diferentes partículas preparadas se indican en
la siguiente Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El conjunto de estos resultados demuestra que
las partículas de polímero reticulado obtenidas a partir de una
solución que contiene 100% de HEMA y 1% de agente de reticulación se
hinchan mucho (240%) en etanol. Las partículas de polímero
reticulado obtenidas a partir de una solución que contiene 50% de
HEMA y 50% de Trisacryl® así como las partículas constituidas por
100% de Trisacryl® y que presentan un índice de reticulación del 1%
se hinchan mucho en agua (420 y 680% respectivamente).
Se preparan composiciones de p(HEMA)
lineal al 12% (m/V) en etanol a 96,2º de acuerdo con el protocolo
descrito anteriormente en 1) conteniendo o no el 10% (m/V) de
partículas constituidas únicamente de p(HEMA) reticulado al
1, 4 ó 10% (m/V) de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente
en 2).
La viscosidad de las composiciones se midió
usando un reómetro RhéoStress® RS 100, Hanke, de tensión controlada
y comercializado por la sociedad RHEO, Champlan, Francia. Se usó una
geometría plana/plana. El protocolo consistió en un aumento de
tensión de cizallamiento de 0 a 500 Pa durante dos minutos a
20ºC.
La viscosidad de estas composiciones se comparó
con la de la solución preparada anteriormente en 1) de
p(HEMA) de 12 (m/V) en etanol y que no contiene partículas
de polímero reticulado.
\newpage
Los resultados obtenidos se indican en la
siguiente tabla II:
Estos resultados demuestran que la viscosidad de
las composiciones inyectables de acuerdo con la invención es mucho
más elevada que la de la solución que no contiene partículas y que
la viscosidad de las composiciones de acuerdo con la invención es
más elevada cuanto más débil es el índice de reticulación del
polímero que forma las partículas.
Se preparan diferentes composiciones de
p(HEMA) lineal al 12% (m/V) en etanol a 96,2º de acuerdo con
el protocolo descrito en 1) que contienen el 10% (m/V) de partículas
constituidas únicamente por Trisacryl® reticulado al 10% (m/V) o el
10% (m/V) de partículas únicamente constituidas por p(HEMA)
reticulado al 10% (m/V) de acuerdo con el protocolo descrito
anteriormente en 2).
Para hacer esto, las partículas de Trisacryl® se
pesan directamente en un tubo de cristal donde se vierten usando un
embudo. La adición de la solución de p(HEMA) lineal en etanol
se realiza con una pipeta automática. Las partículas previamente se
distribuyen en los lados de los tubos para facilitar la
homogeneización de la suspensión en el Vortex®. Se introduce una
barra magnética en la suspensión. Después se deja homogeneizar la
composición mediante agitación magnética durante 12 horas.
A modo comparativo se estudia también el
comportamiento durante la inyección en agua de la solución de
p(HEMA) lineal al 12% (m/V) en el etanol tal como se ha
preparado anteriormente en 1).
La inyección en agua se realiza en las
siguientes condiciones: en un vaso de precipitado lleno de agua
desionizada se inyecta 1 ml de cada una de las composiciones
preparadas de esta manera usando una jeringuilla con una aguja de
0,6 mm de diámetro. Un movimiento rotacional de la jeringuilla en el
vaso permite crear un ligero cizallamiento.
Se obtienen los siguientes resultados:
- -
- Composición de p(HEMA) lineal al 12% (m/V) en etanol que contiene 10% (m/V) de partículas de p(HEMA) reticulado al 10% (m/V): las partículas y el polímero tienen afinidad entre sí, lo que produce un fuerte aumento de la viscosidad, pero la solidez del precipitado del polímero aún no es suficiente para formar una matriz de polímero que atrape las partículas de p(HEMA) de manera bastante sólida para atrapar las partículas de p(HEMA) y resistir a un cizallamiento considerable. Por tanto esta composición de acuerdo con la invención se destina más particularmente para usar en el relleno de conductos o cavidades que no están sometidos a un flujo demasiado considerable.
Como comparación:
- -
- La inyección de la solución de p(HEMA) en etanol sin partículas de polímero reticulado conduce a la aparición de un precipitado floculante débilmente cohesivo. Este experimento demuestra que el p(HEMA) lineal no puede utilizarse solo en solución en un disolvente miscible en agua con el fin de formar un precipitado cohesivo.
- -
- Composición de p(HEMA) lineal al 12% (m/V) en etanol que contiene 10% (m/V) de partículas de Trisacryl® reticulado al 10% (m/V): durante la inyección en agua, las partículas de p(HEMA) reticulado y del polímero p(HEMA) lineal se separan, formando el polímero lineal filamentos poco cohesivos. Como las partículas y el polímero no tienen ninguna afinidad entre sí no forman el gel cohesivo.
- -
- HPMA: 2-hidroxipropil metacrilato comercializado por la sociedad Polysciences Inc. con la referencia 00730,
- -
- AIBN: 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) al 98% comercializado por la sociedad Acros Organics con la referencia 201-132-3,
- -
- AN: acrilonitrilo comercializado por la sociedad Aldrich con la referencia 11.021-3,
- -
- TBA: N-terc-butilacrilamida al 97%, comercializado por la sociedad Aldrich, con la referencia 41.177-9,
- -
- AAMA: acetoacetoxietilmetacrilato comercializado por la sociedad Acros Organics con la referencia 247950250,
- -
- Etanol absoluto
- -
- Etanol al 96,2%
En la siguiente tabla III se indican los
diferentes reactivos utilizados en la síntesis y sus
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de dos bocas de 1 litro, se vierten
10 ml de monómero 1 de HPMA. A continuación se añaden 50 mg de AIBN
(agente cebador de la copolimerización) y 30 ml de etanol absoluto y
eventualmente la cantidad indicada anteriormente de
co-monómero 2 (AN, TBA o AAMA).
Se coloca una columna refrigerante sobre el
matraz, un baño-María permite ajustar la temperatura
de la mezcla de reacción. Un agitador ovoide permite homogeneizar
la solución. Se efectúa un borboteo con argón durante 10 minutos
para eliminar las moléculas de O que podrían capturar los radicales
libres y obstaculizar la reacción de polimerización. Cuando el
borboteo finaliza, el baño-María se lleva a una
temperatura comprendida entre 60 y 70ºC. Se mantiene la agitación
durante 10 horas, y después se añaden a continuación 20 ml de etanol
para disminuir la viscosidad de la mezcla. A continuación se
realizan dos precipitaciones sucesivas.
Primera precipitación: en un vaso de precipitado
de 5 litros, que contiene 4 litros de agua desionizada, se vierte
la mezcla de reacción. Al contacto con el agua, la mezcla de
reacción precipita y forma un velo de polímero. Este velo se
enrolla alrededor de un agitador de vidrio en forma de ancla y se
extrae del vaso. El polímero a continuación se redisuelve en 500 ml
de etanol absoluto a una temperatura de 70ºC para lavar las
impurezas que podían quedar (monómeros, agente cebador). A
continuación se enfría la solución de polímero.
Segunda precipitación: a continuación se
precipita la solución una segunda vez como se ha descrito
anteriormente.
El polímero precipitado recuperado se seca en
una estufa a una temperatura de aproximadamente 50ºC durante varias
horas, después en una estufa al vacío durante aproximadamente 12
horas. Cuando el polímero está bien seco, se fragmenta manualmente
en trozos pequeños y se envasan en frascos de plástico
herméticos.
Las soluciones de polímero se preparan
disolviendo cada uno de los polímeros preparados anteriormente
(HPMA-AN, HPMA-TBA y
HPMA-AAMA) en un disolvente proporcionado (etanol
absoluto, N-metil-pirrolidona (NMP)
o etil lactato). Las concentraciones se establecen como masa de
polímero por volumen de disolvente (por ejemplo:
20% = 20 g de polímero para 100 ml de disolvente).
20% = 20 g de polímero para 100 ml de disolvente).
La viscosidad de las diferentes disoluciones de
polímero a diferentes concentraciones en los tres disolventes se
medió en un reómetro CSL^{2}100 comercializado por la sociedad TA
Instruments, USA, usando una geometría cónica/plana. Cada una de
las soluciones ensayadas se sometió a un aumento de tensión
escalonado de 0,5 a 5 Pa, seguido de una disminución de tensión de
5 a 0,5 Pa. Las medidas se realizaron a una temperatura de
20ºC.
Las viscosidades obtenidas para cada una de las
disoluciones de polímero ensayadas se indican a continuación en la
siguiente Tabla IV:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados demuestran que en términos de
viscosidad, el etanol absoluto es el peor disolvente para los tres
polímeros estudiados ya que induce las viscosidades más débiles. Sin
embargo, el etanol absoluto presenta, entre los tres disolventes
utilizados en este ejemplo, la mayor difusividad en agua, ventaja
decisiva para la separación de fases de una solución de
embolización.
Los parámetros de solubilidad de los disolventes
estudiados, tales como los proporcionados por ejemplo en el trabajo
"Polymer Science Dictionnary", Essex (Inglaterra), Elsevier
Science Publishers, 1989 son de 26 (MPa)^{1/2} para el
etanol, 20 (MPa)^{1/2} para el etil lactato y 23
(MPa)^{1/2} para el NMP. Como el agua tiene un parámetro
de 47 (MPa)^{1/2}, el etanol es el que tiene mayor
difusividad en agua.
\newpage
La inyección en agua de las disoluciones de
estos tres copolímeros lineales (HPMA-AN,
HPMA-TBA y HPMA-AAMA) al 20% (m/V)
en etanol conduce a precipitados más cohesivos que los de la
solución de p(HEMA) que no contiene partículas de polímero
reticulado preparado y ensayado anteriormente en el ejemplo 1, pero
de menor volumen comparados con el volumen inyectado, debido a la
retracción considerable de disolvente que se produce cuando se
ponen en contacto con el agua.
Por consiguiente, estos resultados demuestran
que estos tres copolímeros lineales no pueden utilizarse solos
disueltos en un disolvente miscible en agua con el fin de formar un
precipitado cohesivo.
Se preparan diferentes composiciones inyectables
de acuerdo con la invención que contienen el 10% (m/V) de un
copolímero de HPMA-TBA o de
HPMA-AAMA, tal como se ha preparado anteriormente en
A) 1) y que contienen:
- -
- 0,1; 1 ó 2% (m/V), de partículas de copolímero estadístico al 50% Trisacryl®-50% HEMA, reticulados al 2% (m/V), tales como las preparadas anteriormente en el ejemplo 1, párrafo 2) para composiciones a base de copolímero HPMA-AAMA y
- -
- 5, 10 o 15% de partículas de copolímero estadístico al 50% Trisacryl® - 50% HEMA, reticulados al 2% (m/V), tales como las preparadas anteriormente en el ejemplo 1, párrafo 2) para las composiciones a base de copolímero HPMA-TBA.
Se preparan también dos soluciones comparativas
sin partículas de copolímero reticulado pero que contienen
respectivamente el 10% (m/V) de un copolímero de
HPMA-TBA o el 10% (m/V) de
HPMA-AAPA.
La viscosidad de las composiciones y soluciones
comparativas preparadas de esta manera se midió de acuerdo con el
método descrito anteriormente en este ejemplo, párrafo 2), pero con
un reómetro CSL 100 de geometría plana/plana comercializado por la
sociedad TA Instruments, USA.
En la figura 1 adjunta se representan las
viscosidades obtenidas en función de la cantidad de partículas
contenidas en cada una de las composiciones en la que se expresa la
viscosidad (en mPa.s) en función de la concentración de partículas
(m/V), los cuadros negros representan la viscosidad de composiciones
a base de copolímero HPMA-TBA y los rombos negros
representan la viscosidad de las composiciones a base de copolímero
HPMA-AAMA.
Estos resultados demuestran que la viscosidad de
las composiciones a base de copolímero HPMA-AAMA
aumenta mucho más rápido en función de la concentración de
partículas que la de las composiciones a base de copolímero
HPMA-TBA. Estos resultados indican por tanto que las
interacciones entre el copolímero HPMA-AAMA y las
partículas son más fuertes que las interacciones entre el
copolímero HPMA-TBA y las partículas.
Se preparan composiciones inyectables que
contienen o no (soluciones comparativas) partículas de copolímero
estadístico al 50% Trisacryl®- 50% HEMA, reticulados al 2% (m/V)
tales como las preparadas anteriormente en el ejemplo 1, párrafo
2). En la siguiente Tabla V se detalla la composición y la
viscosidad de las diferentes composiciones y soluciones comparativas
inyectables preparadas:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
La inyección en agua de estas diferentes
composiciones y soluciones comparativas se realizó en un banco
dinámico para simular una embolización. El banco dinámico está
formado por un tanque lleno de agua y situado en alto con respecto
al lugar de flujo a presión constante de agua en una tubería de 2 mm
de diámetro. La inyección de cada una de las composiciones o
soluciones a ensayar 1 a 11 se realiza con una jeringuilla de 50 ml
en la tubería a través de una aguja de 0,3 mm de diámetro interior
y 4,1 mm de diámetro exterior que atraviesa la pared de la tubería
y cuyo extremo se sitúa en el centro de la tubería. Las dimensiones
del banco (longitud de la aguja, distancia entre el extremo de la
aguja y la llegada del agua, etc...) se seleccionan para obtener un
flujo laminar en la tubería. La velocidad media del agua en la
tubería es de 60 \pm 5 cm/segundo. Un vaso de precipitado y una
balanza permiten medir el caudal en la tubería El caudal se regula
disminuyendo el orificio de entrada de agua en la tubería por
encima de la aguja de inyección, usando una o dos pinzas de Mohr.
Una cámara de vídeo conectada a un ordenador portátil permite filmar
las inyecciones para comparar y evaluar los diferentes geles
formados durante la inyección de las composiciones y soluciones en
agua. Una escala graduada en centímetros, situada en frente de la
tubería y donde el cero se alinea en el extremo de la aguja de la
inyección situada en el centro de la tubería, permite medir la
longitud del émbolo formado después de la inyección.
Los resultados obtenidos para cada una de las
composiciones o soluciones comparativas inyectables 1 a 11 se
formularon en forma de puntuación compuesta que permite caracterizar
el poder de embolización de cada una de las composiciones y
compararlas entre ellas. Esta puntuación se compone de tres
elementos siguientes:
- -
- la cohesión de la composición inyectada durante su solidificación al contacto con el agua: se aprecia o en función de la fragmentación o no de la composición inyectada, o por su capacidad de resistencia al flujo;
- -
- el índice de oclusión con respecto al diámetro del tubo: corresponde al porcentaje del orificio del tubo que ocluye la composición o solución inyectada;
- -
- la longitud del émbolo: cuantifica la rapidez de oclusión del orificio del banco, cuanto menor es la oclusión que permite el émbolo, más eficaz es la composición de embolización.
\newpage
En lo que respecta al criterio de cohesión de la
composición o solución inyectada, la puntuación se efectúa de la
siguiente manera:
- -
- el gel se fragmenta desde la salida de la aguja: +
- -
- el gel se estira en el flujo, después se fragmenta: + +
- -
- el gel se estira en el flujo sin fragmentarse: + + +
- -
- el gel casi es inmóvil, avanza poco en el flujo: + + + +
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que respecta al índice de oclusión, la
puntuación se efectúa de la siguiente manera:
- -
- oclusión inferior al 33%: +
- -
- oclusión comprendida entre el 33% y el 66%: + +
- -
- oclusión comprendida entre el 66% y el 99%: + + +
- -
- oclusión completa: + + + +
- -
- oclusión completa con reflujo hacia la aguja: + + + + +
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que respecta a la longitud del émbolo, y
en caso de oclusión, la puntuación se efectúa de la siguiente
manera:
- -
- longitud del émbolo superior a 3 cm: +
- -
- longitud de émbolo comprendida entre 3 y 2 cm: + +
- -
- longitud del émbolo inferior a 1 cm: + + +
\vskip1.000000\baselineskip
La cantidad total de cruces obtenidas para cada
uno de los criterios estudiado conduce a una nota global que es la
puntuación del compuesto cuyo máximo posible es 12.
Los resultados obtenidos para cada una de las
composiciones o soluciones comparativas inyectables 1 a 11 se
indican a continuación en la siguiente tabla VI:
Estos resultados demuestran que la solución
comparativa inyectable nº 10 a base de copolímero
HPMA-TBA sin partículas de polímero reticulado
conduce a mejores resultados en términos de embolización que las
soluciones inyectables a base de copolímeros
HPMA-AN o HPMA-AAMA.
Además, la adición de partículas de polímeros
estadísticos 50% Trisacryl®-50% HEMA al 2% de reticulación (m/V) en
esta solución a base de copolímero NPMA-TBA al 20%
en etanol (composición nº 11) mejora el poder de embolización en la
composición 10 que no contiene dichas partículas.
En una jeringa de 1 ml se extrae una composición
inyectable de HPMA-TBA al 10% (m/V) en etanol que
contiene el 15% (m/V) de partículas de Trisacryl®/HEMA (50/50)
reticulado al 2% (m/V).
Esta composición se inyecta en un vaso de
precipitado lleno de agua con agitación magnética para formar un
émbolo estable y suficientemente compacto para manipularse. Cuando
el émbolo se forma, se deja reposar en el vaso de precipitado con
agitación magnética débil. Después de quince horas, el aspecto
blanco y consistente del émbolo hace suponer que los intercambios
del disolvente en la muestra han concluido. Se extrae entonces el
émbolo y se coloca en una probeta graduada que contiene un volumen
determinado de agua. La diferencia del volumen observado después de
introducir el émbolo en la probeta corresponde al volumen del
émbolo.
En este ejemplo, el volumen del émbolo es de 1,6
ml.
Este resultado demuestra que después de la
inyección en agua y la solidificación de la matriz de polímero
lineal, las partículas se hinchan y producen un hinchamiento del gel
superior al 60%.
El objeto de este ejemplo es comparar los
efectos obtenidos en términos de embolización arterial en ovinos
con composiciones inyectables de acuerdo con la invención es decir
que comprenden partículas de polímero reticulado y soluciones
inyectables que no son de acuerdo con la invención, es decir que no
comprenden partículas de polímero reticulado.
Para realizar esto se utilizó la solución
inyectable nº 10 y la composición inyectable nº 11 como se han
descrito anteriormente en el tabla V del ejemplo 2.
Antes de utilizarlas, la solución y la
composición se esterilizaron a una temperatura de 70ºC.
A continuación cada una de ellas se volvió radio
opaca añadiendo y mezclando un polvo micronizado de tántalo a una
dosis de 0,5 g por ml de composición.
La inyección de estas preparaciones se realizó
en ovinos, con anestesia general: detrás de la entrada femoral con
un introductor 5F, varias arterias intercostales se cateterizaron de
manera selectiva. Dentro de cada una de ellas, se efectuó una
inyección de 0,5 ml de composición gelificante con fluoroscopia. La
distribución del gel continuó con fluoroscopia durante varios
minutos, después se controló a intervalos regulares durante una
hora.
La solución no de acuerdo con la invención, es
decir que no contiene partículas de polímero reticulado, avanza
varios centímetros dentro del árbol vascular, impulsada por el flujo
arterial, durante los primeros minutos después de la inyección. La
oclusión final obtenida es incompleta, distal e inestable.
Al contrario, la composición de acuerdo con la
invención, es decir que contiene partículas de polímero reticulado
en suspensión, avanza poco bajo el flujo y permanece localizada en
forma de gel en el extremo del catéter. La oclusión obtenida es
completa, proximal y estable. El control radiográfico efectuado una
hora después de la inyección demuestra que la solución que no
contiene las partículas de polímero reticulado conduce a la
formación de fragmentos de gel sobre todo el recorrido de la arteria
mientras que la inyección de la composición de acuerdo con la
invención conduce a la formación de un émbolo proximal que permanece
estable y posicionado.
Claims (20)
1. Composición inyectable gelificante a base de
polímeros para la implantación intra-tisular y/o
intra-vascular, caracterizada por que
comprende:
- -
- al menos un polímero lineal insoluble en agua y soluble en al menos un disolvente miscible en agua,
- -
- al menos un polímero reticulado hidrófilo e insoluble en agua,
- -
- al menos un disolvente biocompatible miscible en agua; y por que se presenta en forma de una suspensión de partículas de dicho polímero reticulado hidrófilo en una solución de dicho polímero lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición inyectable gelificante de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizada por que el o los
polímeros lineales se seleccionan entre los poli(acrilatos de
alquilo), poli(metacrilatos de alquilo),
poli(cianoacrilatos de alquilo), poli(acetato de
vinilo), poli(butirato de vinilo), poli(vinil formal),
poli(vinil acetal), poli(vinil butiral),
poli(oxipropileno), poli(oxitetrametileno), ésteres de
celulosa insolubles en agua, ésteres de quitosán u otros
polisacáridos insolubles en agua, poliláctidos, poliglicólidos,
policaprolactona, ésteres de poli(ácido málico), ésteres de
poli(ácido maleico), ésteres de poli(ácido fumárico), y copolímeros
o derivados lineales insolubles en agua que contienen estos
compuestos.
3. Composición inyectable gelificante de acuerdo
con la reivindicación 2, caracterizada por que el o los
polímeros lineales se seleccionan entre el
polihidroxietilmetacrilato, poli(metacrilato de metilo),
polihidroxipropilmetacrilato, copolímeros de hidroxietilmetacrilato
o de hidroxipropilmetacrilato y de acrilonitrilo, copolímeros de
hidroxietilmetacrilato o de hidroxipropilmetacrilato y de
N-terc-butilacrilamida, copolímeros
de hidroxietilmetacrilato o de hidroxipropilmetacrilato y de
acetoacetoxietilmetacrilato,
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
poli-(n-2-hidroxipropil
metacrilamida), y sus derivados.
4. Composición inyectable gelificante de acuerdo
con la reivindicación 3, caracterizada por que el o los
polímeros lineales se seleccionan entre los copolímeros de
hidroxipropilmetacrilato y acrilonitrilo, copolímeros de
hidroxipropilmetacrilato y
N-terc-butilacrilamida y los
copolímeros de hidroxipropilmetacrilato y
acetoacetoxietilmetacrilato.
5. Composición inyectable gelificante de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada por que el o los polímeros lineales representan
del 3 al 25% (m/V).
6. Composición inyectable gelificante de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada por que el o los polímeros reticulados
hidrófilos se seleccionan entre los polímeros obtenidos por
reticulación de polímeros lineales insolubles en agua como se
definen en la reivindicación 2.
7. Composición inyectable gelificante de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizada por que el o los polímeros reticulados
hidrófilos se seleccionan entre los polímeros obtenidos por
reticulación de polímeros lineales solubles en agua.
8. Composición inyectable gelificante de acuerdo
con la reivindicación 7, caracterizada por que los polímeros
lineales solubles en agua se seleccionan entre los alginatos;
derivados de almidón; éteres de celulosa; acetatos de celulosa con
un grado de sustitución comprendido entre 0,6 y 0,8; sulfatos de
celulosa, polisacáridos hidrosolubles; sales de quitosanos;
polímeros acrílicos y metacrílicos; poliacrilamidas y
polimetacrilamidas sustituidas o no; derivados hidrolizados de
poli(vinilacetatos); polímeros derivados de
poli(oxietileno), poli(etilenimina); sales solubles de
poli(vinilpiridina), poli(vinilpirrolidona);
poliuretanos; sus sales y sus copolímeros.
9. Composición inyectable gelificante de acuerdo
con la reivindicación 6, caracterizada por que el o los
polímeros reticulados se seleccionan entre los polímeros reticulados
de hidroxietilmetacrilato, hidroxipropilmetacrilato o poli-(N
acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3
propanodiol) así como entre los copolímeros reticulados de
hidroxietilmetacrilato y
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
o hidroxipropilmetacrilato y
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
10. Composición inyectable gelificante de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada por que el índice de reticulación del polímero
reticulado está comprendido entre 0,5 y el 12% (m/V).
11. Composición inyectable gelificante de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada por que el o los polímeros reticulados
representan del 1 al 30% (m/V).
12. Composición inyectable gelificante de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada por que el tamaño de las partículas de polímero
(o polímeros) reticulado (o reticulados) está comprendido entre 1 y
1000 \mum.
\newpage
13. Composición inyectable gelificante de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada por que comprende al menos un polímero lineal
de hidroxietilmetacrilato o hidroxipropilmetacrilato o un copolímero
lineal a base de hidroxietilmetacrilato o hidroxipropilmetacrilato y
partículas de polímero reticulados de hidroxietilmetacrilato,
hidroxipropilmetacrilato o
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
y/o copolímeros reticulados de hidroxietilmetacrilato y
poli-(N-acriloil-2-amino-2
hidroximetil-1,3-propanodiol) o
hidroxipropilmetacrilato y
poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
14. Composición inyectable gelificante de
acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada por que
comprende:
- -
- al menos un copolímero lineal a base de hidroximetiletilmetacrilato o hidroxipropilmetacrilato, y
- -
- al menos partículas de copolímeros reticulados de hidroxietilmetacrilato o hidroxipropilmetacrilato y poli-(N-acriloil-2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
15. Composición inyectable gelificante de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada por que el o los disolventes biocompatibles
miscibles en agua se seleccionan entre la
N-metil-pirrolidona,
dimetiletilamida, dimetiléter de dietilenglicol,
etil-lactato, etanol, dimetoxietano,
dimetilsulfóxido, glicofurol y sus mezclas.
16. Composición inyectable gelificante de
acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada por que
dichos disolventes se seleccionan entre etanol y
N-metil-pirrolidona.
17. Composición inyectable gelificante de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada por que incluye además uno o varios adyuvantes
seleccionados entre colorantes, marcadores de imágenes, agentes
anti-inflamatorios, agentes angiogénicos, agentes
anti-mitóticos, inhibidores de la angiogénesis,
factores del crecimiento, vitaminas, hormonas, proteínas, vacunas,
péptidos, antisépticos y antimicrobianos.
18. Composición inyectable gelificante como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usar
en el relleno de conductos y cavidades.
19. Composición inyectable gelificante como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usar
en la realización de oclusiones vasculares terapéuticas, en la
reconstrucción tisular, en el tratamiento del reflujo
gastro-esofágico o de la incontinencia urinaria, en
la implantación percutánea o en la reducción de arrugas.
20. Solución intermedia a base de copolímero
lineal caracterizada por que comprende:
- -
- al menos un copolímero lineal de hidroxipropilmetacrilato y acrilonitrilo, y/o al menos un copolímero de hidroxipropilmetacrilato y N-terc-butilacrilamida y/o al menos un copolímero de hidroxipropilmetacrilato y acetoacetoxietilmetacrilato, y
- -
- al menos un disolvente biocompatible miscible en agua; entendiéndose que cuando dicha solución intermedia contiene un copolímero lineal de hidroxipropilmetacrilato y acrilonitrilo el disolvente no es dimetilsulfóxido ni dimetilformamida.
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