ES2333374T3 - Peptidos y derivados de peptidos, la produccion de los mismos asi como su uso para preparar una composicion farmaceutica terapeutica y/o preventivamente activa. - Google Patents
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Abstract
Péptido y derivado de péptido de las siguientes Fórmulas generales Ia y Ib ** ver fórmulas** en las que: X1-X15 denotan uno de los 20 aminoácidos codificados genéticamente, X 17 denota un resto OR1 en el que R1 = hidrógeno o (alquilo (C1-C10), o un residuo NR2R3, siendo R2 y R3 idénticos o diferentes y denotando hidrógeno o alquilo (C1-C10), o un residuo -PEG5-60K-CO-NR4R5, siendo R4 y R5 idénticos o diferentes e hidrógeno, alquilo (C1-C10), o un resto NH-CH(CONH2)-(CH2)4-NH-CO-Y-PEG5-60K, en el que Y puede ser a la vez un átomo de oxígeno o un grupo NH, o un resto NH-Y-Z-PEG5-60K, en el que Y denota un enlace químico o un aminoácido codificado genéticamente de entre el grupo de S, C, K o R, y Z denota un separador por medio del cual se une un resto de polietilenglicol (PEG), así como las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Description
Péptidos y derivados de péptidos, la producción
de los mismos así como su uso para preparar una composición
farmacéutica terapéutica y/o preventivamente activa.
La presente invención se refiere a péptidos y
derivados de péptidos, a la producción de los mismos así como a su
uso para preparar un fármaco terapéutica y/o preventivamente activo
y a dicho fármaco farmacéutico.
El documento EP1586586 describe el uso de
péptidos procedentes de la secuencia de la fibrina que poseen
efectos antiinflamatorios.
Dicho efecto puede estar basado en el hecho de
que la fibrina y los fragmentos de fibrina generados durante su
rotura se unen a células endoteliales mediante su término
neo-N de la cadena Bbeta y a las células del
torrente sanguíneo mediante la secuencia de la cadena Aalfa,
conduciendo de esta manera a la adhesión y a la transmigración de
estas células en el tejido. El compañero de unión de la fibrina y
los fragmentos de fibrina con las células endoteliales es la
proteína endotelial vascular (VE) caderina, que se expresa
exclusivamente en las uniones adherentes entre las células
endoteliales adyacentes. Los péptidos según la invención bloquean
esta interacción y contraactúan de esta manera la transmigración de
las células de la sangre. La defensa natural contra las infecciones
por los leucocitos en sangre no se ve afectada adversamente, sin
embargo. De esta manera, la composición de la misma, tal como
granulocitos, linfocitos y monocitos, permanece sin afectar, de tal
manera que se mantiene el proceso natural de defensa.
El fibrinógeno se produce en el hígado y, de
esta forma, es biológicamente inactivo y normalmente se proporciona
a la sangre en concentraciones de alrededor de 3 g/l. La rotura
proteolítica de la proenzima protrombina da como resultado la
formación de trombina, que elimina por rotura los fibrinopéptidos A
y B del fibrinógeno. De esta manera, el fibrinógeno se transforma
en su forma biológicamente activa. Se generan fibrina y los
productos de rotura de la fibrina.
Se forma trombina cuando se activa la
coagulación de la sangre, es decir, con daño al tejido, siendo éste
de génesis inflamatoria, traumática o degenerativa. La formación de
fibrina mediada por trombina es básicamente un proceso protector
destinado a un cierre estanco rápido de cualquier defecto producido
en el sistema vascular. Sin embargo, la formación de fibrina es
también un proceso patogénico. La aparición de un coágulo de fibrina
como causa desencadenante de infarto cardiaco es uno de los
problemas más destacados en la medicina humana.
El papel que juega la fibrina durante la
extravasación de las células inflamatorias desde el torrente
sanguíneo hasta el tejido que, por otra parte, es un proceso
deseado para la defensa contra microorganismos patogénicos o
células tumorales en el tejido pero, por otra parte, es un proceso
que, por sí mismo, induce o prolonga el daño hecho al tejido, no se
ha examinado hasta ahora en su conjunto, o no se ha hecho en
extensión suficiente. La fibrina se une a las células endoteliales
mediante su término neo-N de Bbeta por medio de la
secuencia Bbeta y a las células del torrente sanguíneo por medio de
la secuencia Aalfa, conduciendo de esta manera a la adhesión y a la
transmigración de las células hasta el tejido.
Los péptidos o proteínas según la invención
pueden evitar la adhesión de las células desde el torrente sanguíneo
a las células endoteliales de la pared vascular y/o su
transmigración posterior desde la sangre hasta el tejido.
El documento WO 92/16221 describe polipéptidos
que se unen covalentemente a polímeros de cadena larga, como por
ejemplo metoxipolietilenglicol (PEG). La unión de los polipéptidos a
dichos polímeros da frecuentemente como resultado una prolongación
de la semivida biológica de estos polipéptidos y retrasa su
excreción renal. Se puede encontrar un resumen de estas propiedades
en Davis y col., Polimeric Materials Pharmaceuticals for Biomedical
Use, pp. 441-451 (1980). La adición de grupos PEG
ejerce este efecto de una manera proporcional al peso molecular del
péptido PEGilado, ya que, hasta un cierto tamaño de la molécula, la
velocidad de filtración glomerular es inversamente proporcional al
peso molecular.
El documento WO 04/101600 describe también
nuevos compuestos modificados con poli(etilenglicol) y su
uso, en concreto, con énfasis en péptidos modificados que activan
el receptor de la eritropoyetina.
Ejemplos adicionales de modificación covalente
de restos de péptidos y de proteínas PEG son interleucinas (Knauf y
col., J. Biol Chem. 1988, 263, 15064; Tsutumi y col., J. Controlled
Release 1995, 33, 447), Interferones (Kita y col., Drug Delivery
Res. 1990, 6 157), y Catalasa (Abuchowski y col., J. Biol. Chem.
1997, 252, 3582). Se puede encontrar una revisión de la técnica
anterior en Reddy, Ann. Of Pharmacotherapy, 2000, 34, 915.
Una semivida biológica prolongada es ventajosa
para diversos usos terapéuticos de los péptidos. Esto es en
particular verdadero en los casos de enfermedades crónicas en los
que la administración del agente activo está indicada durante un
periodo prolongado de tiempo. Con dichas indicaciones, esto puede
mejorar la adhesión del paciente a la terapia, ya que aplicar el
agente activo una vez al día, por ejemplo, se aceptará más
fácilmente que la infusión continua. Además del incremento de la
masa molecular mediante modificación covalente, se puede obtener
una prolongación de la persistencia de los polipéptidos
modificándolos de tal manera que se evite su degradación por las
enzimas proteolíticas (por ejemplo, exo o endoproteasas o
peptidasas).
Usando diversos ejemplos se ha demostrado que es
necesario adaptar la modificación apropiada a cada péptido con el
fin de evitar una influencia significativa sobre el efecto
farmacodinámico en comparación con el péptido no modificado. En
este contexto lo siguiente se puede referir a: Calcitonin (Lee y
col. Pharm. Res. 1999, 16, (13), Growth Hormone Releasing Hormone
(Esposito y col., Advanced Drug Delivery Reviews, 2003, 55, 1279),
Glucagon like peptide 1 (Lee y col., Bioconjugate Res. 2005, 16,
377), as well as the growth hormone-receptor
antagonist Pegvisomant (Ross y col., J. Clin. Endocrin. Metab. 2001,
86, 1716). Las revisiones de Caliceti y Veronese (Adv. Drug Deliv.
Rev. 2003, 55 1261) y de Harris y Chess (Nature Rev. Drug Discovery
2003, 2, 214) describen que en el caso de diseñar conjugados PEG de
péptido o proteína es necesario tener en cuenta la consideración de
la estructura de la sustancia original, el peso molecular del
péptido y del polímero, el número de cadenas poliméricas conjugadas
así como la química del ligante, para obtener de esta manera un
péptido-PEG-conjugado.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
los péptidos derivados de la cadena del fragmento
Bbeta(15-42) de fibrina, en la que se han
sustituido uno o diversos aminoácidos de la secuencia natural de la
fibrina por otros aminoácidos, así como los derivados modificados
en el extremo C terminal de la secuencia del péptido, tienen
también fuertes efectos antiinflamatorios. Lo mismo se aplica a los
péptidos o derivados de péptidos cuya modificación evita su
destrucción por las proteasas o las peptidasas, así como a los
péptido-PEG-conjugados derivados de
la secuencia básica del fragmento
Bbeta(15-42) de fibrina.
De esta manera, la invención se refiere a los
péptidos modificados que se derivan de la cadena del fragmento
Bbeta(15-42) de fibrina y en los que se han
sustituido uno o diversos aminoácidos de la secuencia de aminoácidos
o peptidomiméticos codificada genéticamente o no codificada
genéticamente. Pueden existir como péptidos libres o como derivados
C terminales y/o estar unidos a un polímero de polietilenglicol
(PEG), y tienen efectos antiinflamatorios y/o estabilizantes del
endotelio. Por ejemplo, pueden tenerse en consideración ésteres o
amidas como derivados C terminales.
Los compuestos inventivos pueden tener
sustituciones conservativas de aminoácidos en una o diversas
posiciones en comparación con la secuencia natural de fibrina de
los animales de sangre caliente. Se define una sustitución
conservativa como la sustitución de la cadena secundaria del
aminoácido respectivo por una cadena de estructura y polaridad
química similar, derivándose la cadena secundaria de un aminoácido
codificado genéticamente o no codificado genéticamente. Se conocen
en la técnica familias de aminoácidos de este tipo que tienen
cadenas secundarias similares. Comprenden, por ejemplo, los
aminoácidos que tienen cadenas secundarias básicas (lisinas,
argininas, histidina), cadenas secundarias ácidas (ácido aspártico,
ácido glutámico), cadenas secundarias polares no cargadas (glicina,
ácido aspartámico, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína),
cadenas secundarias no polares (alanina, valina, leucina,
isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano), cadenas
secundarias beta-ramificadas (treonina, valina,
isoleucina) y cadenas secundarias aromáticas (tirosina,
fenilalanina, triptófano, histidina). Dichas sustituciones
conservativas de las cadenas secundarias se llevan a cabo
preferiblemente en posiciones no esenciales. En este contexto, una
posición esen-
cial en la secuencia es una en la que la cadena del aminoácido relevante tiene significación por su efecto biológico.
cial en la secuencia es una en la que la cadena del aminoácido relevante tiene significación por su efecto biológico.
La invención se refiere por tanto a los péptidos
y derivados de péptidos de las siguientes fórmulas Ia y Ib
generales:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en las
que:
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X_{1}-X_{15}
denotan uno de los 20 aminoácidos codificados
genéticamente,
- X_{17}
- denota un resto OR_{1} en el que R_{1} = hidrógeno o (alquilo C_{1}-C_{10}), o un resto NR_{2}R_{3}, siendo R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes e hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10}),
- \quad
- o un resto -PEG_{5-60K}-CO-NR_{4}R_{5}, siendo R_{4} y R_{5} idénticos o diferentes e hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}),
- \quad
- o un resto NH-CH(CONH_{2})-(CH_{2})_{4}-NH-CO-Y-PEG_{5-60K},
- \quad
- en el que Y puede ser a la vez un átomo de oxígeno o un grupo NH,
- \quad
- o un resto NH-Y-Z-PEG_{5-60K}, en el que Y denota un enlace químico o un aminoácido codificado genéticamente seleccionado entre el grupo de S, C, K o R y Z denota un separador por medio del cual se une un resto de polietilenglicol (PEG), así como las sales fisiológicamente aceptables de los mismos,
\vskip1.000000\baselineskip
un objeto preferido de la invención son los
péptidos y los derivados de péptidos de la Fórmula general I, en la
que:
- X_{1}, X_{9}, X_{10}, X_{14}
- denotan L, I, S, M o A
- X_{2}, X_{6}, X_{7}
- denotan E o D
- X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{11}
- denotan R o K
- X_{8}, X_{12}
- denotan A, G, S, o L
- X_{13}
- denota I, L o V
- X_{15}
- denota G, A, S, o C
y en la que X_{17} es como se ha definido
anteriormente,
así como las sales fisiológicamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto particularmente preferido de la
invención son los péptidos y los derivados de péptidos de las
Fórmulas IIa y IIb
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X_{17} es como se ha
definido anteriormente para la Fórmula I, así como las sales
fisiológicamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la invención mucho más preferido
son los compuestos de Fórmulas (IIa) y (IIb),
en las que
- X_{17}
- denota NH_{2} o NR_{2}R_{3}, siendo R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes e hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{3}), o un resto -PEG_{5-30K}-CO-NR_{4}R_{5}, siendo R_{4} y R_{5} el mismo o diferente e hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3})
- \quad
- o un resto NH-CH(CONH_{2})-(CH_{2})_{4}-NH-CO-Y-PEG_{5-30K}, en el que Y puede ser un átomo de oxígeno o un grupo NH
- \quad
- o un resto C(NR_{2}R_{3})-(S-succinimido)-(PEG_{5-40K}), estando el resto de succinimido unido mediante 3 átomos de C al átomo de azufre del resto cisteína,
así como las sales fisiológicamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En las anteriores fórmulas I y II, las
siguientes letras representan restos de aminoácidos según la
anotación general para proteínas y péptidos: fenilalanina es F,
leucina es L, isoleucina es I, metionina es M, valina es V, serina
es S, prolina es P, treonina es T, alanina es A, tirosina es Y,
histidina es H, glutamina es Q, asparagina es N, lisina es K, ácido
aspártico es D, ácido glutámico es E, cisteína es C, triptófano es
W, arginina es R, glicina es G.
Los restos de aminoácidos en los compuestos de
Fórmula I pueden estar presentes en su configuración tanto D como
L.
El término péptido se refiere a un polímero de
estos aminoácidos, que se unen mediante un enlace amida.
"Fisiológicamente aceptable" significa que
las sales se forman con ácidos o bases la adición de los cuales no
tiene efectos indeseables cuando se usan en seres humanos. Son
preferibles las sales con ácidos o bases, el uso de las cuales se
relaciona para uso en animales de sangre caliente, en particular,
seres humanos, en la Farmacopea de los Estados Unidos o en
cualquier otra farmacopea generalmente reconocida.
PEG define un resto de polietilenglicol que
tiene un peso molecular de entre 5.000 y 60.000 Dalton, siendo este
peso molecular el máximo de una distribución de pesos moleculares,
de tal manera que los componentes individuales de la mezcla pueden
tener un peso molecular mayor o menor.
El objeto de la invención es además un
procedimiento para la producción de péptidos y derivados de péptidos
de Fórmula general (I), caracterizado porque un péptido monomérico
o un derivado de péptido de las formulas estructurales generales
IIIa y IIIb,
| H_{2}N-GHRPX_{1}X_{2}X_{3}X_{4}X_{5}X_{6}X_{7}X_{8}PX_{9}X_{10}X_{11}PX_{12}PPPX_{13}X_{14}X_{15}CGYR-X_{17} | (IIIa) | |
| H_{2}N-GHRPX_{1}X_{2}X_{3}X_{4}X_{5}X_{6}X_{7}X_{8}PX_{9}X_{10}X_{11}PX_{12}PPPX_{13}X_{14}CX_{15}GYR-X_{17} | (IIIb) |
se hace reaccionar para formar los compuestos de
formula estructural (I) usando un oxidante adecuado. Dichos agentes
oxidantes adecuados pueden ser por ejemplo yodo, peróxido de
hidrógeno, peróxidos orgánicos, peroxodisulfato de sodio u oxígeno
atmosférico con o sin catalizadores adecuados.
Las sustancias según la invención y el uso de
sustancias según la invención para la producción de un fármaco
farmacéutico son de particular significación para la producción de
un fármaco farmacéutico para la terapia de enfermedades que son el
resultado del efecto de daño sobre el tejido producido por los
glóbulos blancos de la sangre (leucocitos), o en las que está
dañada la integridad y la integridad fisiológica total de la capa
de células endoteliales que reviste los vasos sanguíneos.
Las enfermedades que pertenecen a este grupo son
aquellas en el contexto de la inmunidad, como por ejemplo, la
colagenosis, enfermedades reumáticas, enfermedades inflamatorias del
intestino del tipo de Crohn Mórbido o la Colitis ulcerosa,
psoriasis y artritis reumatoide psoriática, y enfermedades
post/parainfecciosas así como las enfermedades producidas por un
rechazo del huésped frente al injerto. Tiene lugar un efecto de
cicatrización a medida que este fármaco médico bloquea la migración
de los leucocitos hacia el tejido. Este efecto de las sustancias
inventivas es importante además para el tratamiento de los estados
de choque, en concreto en el caso del choque séptico estimulado por
la infección con patógenos bacterianos gran positivos o gran
negativos así como infecciones víricas y choque hemorrágico
producido por grandes pérdidas de sangre debidas a lesiones graves
o infecciones bacterianas o víricas.
Se pueden usar generalmente las sustancias
inventivas en situaciones que se pueden describir con los términos
"Síndrome Sistémico de Respuesta Inflamatoria (SIRS)",
"Síndrome de Dolor Respiratorio Agudo (ARDS)" y fallo orgánico
o multiorgánico, respectivamente.
Con un fármaco farmacéutico para la terapia y/o
la prevención de las reacciones de rechazo de trasplantes de
órganos, existe un efecto de cicatrización ya que este fármaco
farmacéutico evita la migración de los leucocitos del torrente
sanguíneo hacia el órgano del donante, y el órgano del donante puede
por tanto no ser destruido por estos leucocitos y/o los productos
formados y liberados por los leucocitos.
Con un fármaco farmacéutico para la terapia y/o
la prevención de la arterioesclerosis existe un efecto cicatrizante
y/o preventivo ya que este fármaco farmacéutico bloquea la migración
de los leucocitos hacia la pared del tejido y de esta manera, la
activación de las células de la pared del tejido. De esta manera, se
minimiza o se detiene el progreso de la arterioesclerosis, se
inhibe la progrediencia de la placa arteriosclerótica resultante de
la anterior, haciendo que la arterioesclerosis retroceda.
Con un fármaco farmacéutico para la terapia y/o
la prevención del trauma por reperfusión que sigue al realimentación
con sangre quirúrgica o farmacéuticamente inducido, por ejemplo,
tras infección cardiaca, apoplejía, cirugía vascular, cirugía de
derivación cardíaca y trasplantes de órganos, existe un efecto
saludable y/o preventivo ya que este fármaco farmacéutico inhibe la
migración de los linfocitos, neutrófilos y monocitos en la pared
del vaso. El trauma por reperfusión se produce por una carencia de
oxígeno/acidosis de las células del vaso durante su realimentación
con sangre, conduciendo a su activación y/o daño. Debido a esto, los
linfocitos, neutrófilos y monocitos se adhieren a la pared del vaso
y migran al interior de éste. Bloquear la adherencia y migración de
los linfocitos, neutrófilos y monocitos en la pared del vaso produce
el daño inducido por hipoxia/acidosis del daño a disminuir, sin la
posterior reacción inflamatoria que produce un daño permanente en el
vaso. El efecto estabilizante del endotelio de los compuestos
inventivos evita por tanto la formación de edemas así como
cualquier daño adicional en los órganos regados por los respectivos
vasos sanguíneos.
Con un fármaco farmacéutico para la terapia y/o
la prevención de la arterioesclerosis como consecuencia de las
enfermedades metabólicas o el proceso de envejecimiento, existe un
efecto cicatrizante y/o preventivo ya que este fármaco farmacéutico
inhibe la migración de los linfocitos y monocitos hacia la pared del
vaso, inhibiendo por tanto la progrediencia de la placa
arteriosclerótica resultante de la anterior.
Se puede usar también el fármaco farmacéutico
según la invención para el transporte de otro fármaco. El fármaco
inventivo se une específicamente a una molécula superficial en las
células endoteliales. De esta manera, los fármacos unidos a las
anteriores se pueden liberar en las células endoteliales en elevadas
concentraciones sin ningún riesgo de que éstos produzcan efectos
secundarios en otros emplazamientos. Un ejemplo que se puede citar
aquí es el uso de sustancias que inhiben la división de las células,
que se conducen específicamente a las células endoteliales, que
puede tener un efecto antiangiogénico. Esto conduce a un efecto
saludable en los pacientes con tumor, ya que se bloquea el
crecimiento del tumor evitando la proliferación de células
endoteliales y evitando de esta manera la neoangiogénesis. Los
compuestos inventivos pueden también desarrollar por sí mismos un
efecto antiangiogénico, ya que, debido a su efecto estabilizante del
endotelio, evitan el cambio de las células endoteliales a un
fenotipo proliferativo y de esta manera evitan la formación de
nuevos capilares de vasos sanguíneos. Son por tanto adecuados por
sí mismos para el tratamiento de
todos los tipos de enfermedades tumorales así como para la prevención y/o el tratamiento de las metástasis tumorales.
todos los tipos de enfermedades tumorales así como para la prevención y/o el tratamiento de las metástasis tumorales.
Los compuestos inventivos de Fórmula (I) junto
con los adyuvantes y aditivos farmacéuticos, se pueden formular en
preparaciones farmacéuticas que son también objeto de la presente
invención. Con el fin de preparar dichas formulaciones, se mezcla
una dosis terapéuticamente eficaz del péptido o derivado de péptido
con diluyentes, estabilizantes, solubilizantes, adyuvantes
emulsionantes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables
y se llevan a una forma terapéutica adecuada. Dichas preparaciones
contienen por ejemplo una dilución de diferentes tampones (por
ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de diferente pH
y fuerza iónica, detergentes y solubilizantes (por ejemplo, Tween
80, Polisorbato 80), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico), y
cargas (por ejemplo, lactosa, manitol). Estas formulaciones pueden
tener influencia sobre la disponibilidad biológica y el
comportamiento metabólico de los agentes activos.
Las preparaciones farmacéuticas según la
invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente
(intramuscularmente, intraperitonealmente, intravenosamente o
subcutáneamente), transdérmicamente o en un implante erosionable de
un polímero degradable biológicamente adecuado (por ejemplo,
polilactato o poliglicolato).
El efecto y la aplicabilidad biológica para el
uso reivindicado de los compuestos inventivos se puede determinar,
por ejemplo, en un ensayo en el que un cultivo de células
endoteliales de cordón umbilical humano se examina
microscópicamente tras estimulación con la "proteína II del nudo
disulfuro N terminal" (NDSK-II) o con trombina.
La estimulación de las células endoteliales produce la formación de
huecos entre las células en una capa de células densamente
empaquetada. El tratamiento con los compuestos inventivos puede
evitar la formación de estos huecos, y tiene éxito en el cierre de
los huecos ya formados. Este efecto es predictivo del efecto
protector sobre el endotelio que los compuestos inventivos tienen
en todo el organismo. Los compuestos inventivos tienen un efecto en
el intervalo de concentraciones entre 0,01 nM y 1 mM,
preferiblemente en el intervalo entre 1 nM y 0,1 mM en el baño de
disolución de las células.
Puede establecerse por ejemplo la eficacia in
vivo usando un modelo de pulmonitis aguda en un roedor. A este
objeto, se tratan, por ejemplo, ratones Black C57 como sigue: los
animales reciben una dosis intranasal de 100 ng/kg de LPS,
inmediatamente después de la administración de LPS los ratones
reciben el agente según la invención (disuelto en 100 \mul de
NaCl) i.p., se proporciona una segunda dosis 60 min después de la
administración de LPS. Los animales control reciben únicamente 100
ng/kg de LPS intranasalmente así como disolución salina. 6 horas
después de la aplicación de LPS, todos los grupos se sometieron a
lavado bronquioalveolar, y se retiraron los pulmones. Se determinó
el número de neutrófilos (PMN) a partir de los líquidos de lavado.
Los compuestos según la invención son efectivos a una dosis que
oscila entre 0,001 mg/kg de peso corporal y 500 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente a una dosis que oscila entre 0,1 mg/kg y
50 mg/kg.
Una posibilidad adicional para establecer el
efecto biológico in vivo es la reducción o supresión completa
de la mortalidad de los ratones debido a peritonitis aguda
desencadenada por una ligadura y una punción del intestino ciego,
acompañada por choque séptico. Los compuestos inventivos llevan a
aproximadamente una reducción de esta mortalidad a una dosis que
oscila entre 0,001 y 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a
una dosis que oscila entre 0,1 y 50 mg/g de peso corporal.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitarse ésta a los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación y purificación de los derivados
de péptidos anteriores tiene lugar generalmente por medio la
estrategia FMOC en soportes de resina lábiles a ácido usando un
sintetizador discontinuo de péptidos comercialmente disponible que
se ha descrito también en la bibliografía (por ejemplo "solid
phase peptide synthesis - A practical approach" de E. Atherton,
R.C. Sheppard, Oxford University press 1989). Se usan como
componentes del aminoácido derivados
N-alfa-FMOC protegidos, las cadenas
secundarias funcionales de los cuales se protegen mediante grupos
protectores sensibles a ácido. A no ser que se declare de otra
forma, la purificación se lleva a cabo por medio ce cromatografía
RP usando un gradiente de agua/acetonitrilo y TFA al 0,1% como
reactivo de par iónico.
Se sintetizó el péptido monomérico como en el
Ejemplo 1, Tentaglel
S-PHB-Arg(Pbf)-FMOC,
(Rapp Polymer Company), usándose a una carga de 0,21 mmol/g como
resina vehículo. Se usó FMOC-Cys(Trt),
(Orpegen), como un aminoácido adicional. Se purificó el péptido
monomérico mediante cromatografía en fase inversa, lo que
proporciona (41 mg) del péptido purificado en forma reducida.
Maldi-TOF 3083,6 m/z (m.i).
La formación del homodímero tiene lugar formando
un enlace disulfuro intermolecular. Se formó el disulfuro
selectivamente mediante oxidación con oxígeno atmosférico en
disolución ligeramente alcalina (pH 7,5-8,0) según
el principio de dilución. Se vigiló la reacción mediante HPLC
analítica y espectrometría de masas. Se detuvo la reacción
añadiendo TFA al 0,5%, y tras una nueva liofilización, tiene lugar
la purificación mediante RP-HPLC del producto
homodimérico simétrico (28 mg) Maldi-TOF 6165,2 m/z
(m.i).
Se sintetizó el péptido monomérico como en el
Ejemplo 1, Tentagel
S-PHB-Arg(Pbf)-FMOC,
(Rapp Polymer Company), usándose a una carga de 0,21 mmol/g como
resina vehículo. Se usó FMOC-Cys(Trt),
(Orpegen) como un aminoácido adicional. Se purificó el péptido
monomérico como en el Ejemplo 1, lo que proporciona (41 mg) de
péptido purificado en forma reducida. Maldi-TOF
3083,6 m/z (m.i)
La formación del homodímero tiene lugar mediante
la formación de un enlace disulfuro intermolecular. Para esto, se
formó el disulfuro selectivamente mediante la oxidación con oxígeno
atmosférico en disolución ligeramente alcalina (pH
7,5-8,0) según el principio de dilución. Se vigiló
la reacción mediante HPLC analítica y espectrometría de masas. Se
detuvo la reacción añadiendo TFA al 0,5%, y tras una nueva
liofilización, tiene lugar la purificación mediante
RP-HPLC del producto homodimérico simétrico (28 mg)
Maldi-TOF 6165,2 m/z (m.i).
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg de
Tentagel-S-RAM
(Rapp-Polymers) a una carga de 0,24 mmol/g se
transfirieron a un dispositivo de síntesis de péptidos
comercialmente disponible (PSMM (Shimadzu)), en el se construyó la
secuencia del péptido por etapas según el procedimiento de
carbodiimida/HOBt. Los derivados de aminoácido F-MOC
se preactivaron añadiendo un exceso en 5 veces el equimolar de
di-isopropi-carbodiimida (DIC),
di-isopropi-etilamina (DIPEA) en
hidroxibenzotriazol (HOBt) y, tras su transferencia en el
recipiente de reacción, se mezclaron con el soporte de resina
durante 30 minutos. Se llevaron a cabo las etapas de lavado
mediante 5 adiciones de 900 \mul de DMF, y mezclando
vigorosamente durante 1 minuto. Se llevaron a cabo las etapas de
rotura mediante la adición de 3 x 900 \mul de piperidina al 30%
en DMF y mezclando vigorosamente durante 4 minutos.
La eliminación de la reacción individual y de
las disoluciones de lavado se llevó a cabo forzando a las
disoluciones a través del fritado de la parte inferior del
recipiente de reacción.
Se emplearon los derivados de los aminoácidos
FMOC-Ala, FMOC-Arg(Pbf),
FMOC-Asp, FMOC-Gly,
FMOC-His(Trt), FMOC-Ile,
FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC),
FMOC-Pro, FMOC-Ser(tBu),
FMOC-Cys(Trt), y
FMOC-Tyr(tBu) (Orpegen).
Se usó FMOC-Cys(Trt),
(Orpegen) como un aminoácido adicional.
Cuando se completó la síntesis, la resina
peptídica se secó. Se eliminó por rotura la amida peptídica
posteriormente mediante tratamiento con ácido
trifluoroacético/TIS/EDT/agua (95:2:2:1 vol) durante 2 horas a
temperatura ambiente. Por medio de filtración, concentración de la
disolución y precipitación mediante la adición de dietil éter frío
en hielo, se obtuvo el producto bruto (75 mg) en forma de un
sólido.
Se purificó el péptido mediante
RP-HPLC en Kromasil RP-18
250-20, 10 \mum en TFA al 0,1% con un gradiente
de acetonitrilo 5 en 60% en 40 minutos a un caudal de 12 ml/min y
evaluación del eluato por medio de un detector UV a 215 nm. Se
determinó la pureza de las fracciones individuales mediante
RP-HPLC analítica y espectrometría de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto como en el Ejemplo 3,
alterándose apropiadamente la secuencia de unión del péptido.
<110> Fibrex Medical Research &
Development GmbH
\hskip1cm Petzelbauer, Peter
\hskip1cm Henning, Rainer
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Péptidos y derivados de péptidos así
como composiciones farmacéuticas que contienen los mismos
\vskip0.400000\baselineskip
<130> F 10238
\vskip0.400000\baselineskip
<150> A 302/2006
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
23-02-2006
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)..(16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (18)..(18)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (22)..(24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> emplazamiento de unión para el
puente disulfuro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
<212 PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)...(12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)..(16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (18)..(18)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (22)..(23)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24)..(24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> emplazamiento de unión para el
puente disulfuro
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido
que se produce naturalmente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm4
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> emplazamiento de unión para el
puente disulfuro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm5
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24)..(24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> emplazamiento de unión para el
puente disulfuro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm6
Claims (5)
1. Péptido y derivado de péptido de las
siguientes Fórmulas generales Ia y Ib
en las
que:
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X_{1}-X_{15}
denotan uno de los 20 aminoácidos codificados
genéticamente,
- X_{17}
- denota un resto OR_{1} en el que R_{1} = hidrógeno o (alquilo (C_{1}-C_{10}), o un residuo NR_{2}R_{3}, siendo R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes y denotando hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10}),
- \quad
- o un residuo -PEG_{5-60K}-CO-NR_{4}R_{5}, siendo R_{4} y R_{5} idénticos o diferentes e hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}),
- \quad
- o un resto NH-CH(CONH_{2})-(CH_{2})_{4}-NH-CO-Y-PEG_{5-60K},
- \quad
- en el que Y puede ser a la vez un átomo de oxígeno o un grupo NH,
- \quad
- o un resto NH-Y-Z-PEG_{5-60K}, en el que Y denota un enlace químico o un aminoácido codificado genéticamente de entre el grupo de S, C, K o R, y Z denota un separador por medio del cual se une un resto de polietilenglicol (PEG),
así como las sales fisiológicamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Péptidos y derivados de péptidos según la
Reivindicación 1 de las Fórmulas generales Ia y Ib, en las que:
- X_{1}, X_{9}, X_{10}, X_{14}
- denotan L, I, S, M o A
- X_{2}, X_{6}, X_{7}
- denotan E o D
- X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{11}
- denotan R o K
- X_{8}, X_{12}
- denotan A, G, S, o L
- X_{13}
- denota I, L o V
- X_{15}, X_{16}
- denota G, A, S, o C
y en la que X_{17} tiene el mismo significado
que en la Reivindicación 1,
así como las sales fisiológicamente aceptables
de los mismos.
3. Péptidos y derivados de péptidos según la
reivindicación 1 de Fórmulas IIa y IIb
en las que X_{17} tiene el mismo
significado que el proporcionado por la Fórmula I en la
Reivindicación
1,
así como las sales fisiológicamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de las Fórmulas (IIa) y (IIb)
según la Reivindicación 3,
en las que
- X_{17}
- denota NH_{2} o
- \quad
- NR_{2}R_{3}, siendo R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes y denotando hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}), o un resto -PEG_{5-30K}-CO-NR_{4}R_{5}, siendo R_{4} y R_{5} el mismo o diferente y denotando hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- \quad
- o un resto NH-CH(CONH_{2})-(CH_{2})_{4}-NH-CO-Y-PEG_{5-30K}, en el que Y denota un átomo de oxígeno o un grupo NH
- \quad
- o un resto C(NR_{2}R_{3})-(S-succinimido)-(PEG_{5-40K}), estando el resto de succinimido unido mediante 3 átomos de C al átomo de azufre del resto de cisteína,
así como las sales fisiológicamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición de fármaco farmacéutico que
contiene un péptido o derivado de péptido según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 4.
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| US8842080B2 (en) * | 2010-10-01 | 2014-09-23 | Z124 | User interface with screen spanning icon morphing |
| US12171802B2 (en) | 2016-06-02 | 2024-12-24 | University Of Maryland, Baltimore | Compositions for inhibiting fibrin-VLDL receptor-dependent inflammation and methods of treatment |
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| EP3912679A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-24 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | Bbeta-15-42 for the treatment of viral endothelitis |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4766073A (en) * | 1985-02-25 | 1988-08-23 | Zymogenetics Inc. | Expression of biologically active PDGF analogs in eucaryotic cells |
| US4973577A (en) * | 1986-04-04 | 1990-11-27 | The Salk Institute For Biological Studies | FSH-releasing peptides |
| US5637677A (en) * | 1987-07-16 | 1997-06-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Biologically active compounds and methods of constructing and using the same |
| US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| WO2001010450A1 (en) * | 1999-08-10 | 2001-02-15 | Imarx Therapeutics, Inc. | Targeted thrombolytic agents |
| BR0116122A (pt) * | 2000-12-12 | 2003-10-14 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Peptìdeos e/ou proteìnas bem como seu uso para preparar uma composição farmacêutica, terapêutica e/ou preventiva |
| ES2332590T3 (es) * | 2003-01-15 | 2010-02-09 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Dimero peptidico. |
| DK1691827T3 (da) * | 2004-06-25 | 2009-12-14 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Anvendelse af peptider, der er afledt fra beta-kæden af det humane fibrinogen, til behandlling af shock |
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