ES2333651T3 - Agonistas del receptor de adenosina a3. - Google Patents

Agonistas del receptor de adenosina a3. Download PDF

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Gloria Cristalli
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Abstract

Compuesto de fórmula:**(ver fórmula)** en la que: R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es alcoxi opcionalmente sustituido que presenta de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo; y R3 es hidroximetilo o R4R5NC(O)-, en el que R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido.

Description

Agonistas del receptor de adenosina A_{3}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos agonistas de receptor de adenosina A_{3} que resultan útiles en el tratamiento de isquemia neurológica y cardiaca, asma, leucopenia y neutropenia, cáncer e inflamación. Asimismo, la invención se refiere a métodos para la preparación de dichos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes
La adenosina es un nucleósido natural que ejerce sus efectos biológicos mediante la interacción con una familia de receptores de adenosina identificados como receptores de adenosina A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}, la totalidad de los cuales modula importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, la estimulación de los receptores de adenosina A_{1} acorta la duración y reduce la amplitud del potencial de acción de las células nodales AV, y por lo tanto prolonga el periodo refractario de la célula nodal AV. De esta manera, la estimulación de los receptores de adenosina A_{1} proporciona un método para tratar las taquicardias supraventriculares, incluyendo la terminación de las taquicardias de reentrada nodal, y para controlar la tasa ventricular durante la fibrilación y el aleteo auriculares. Los receptores de adenosina A_{2A} modulan la vasodilatación coronaria, los receptores de adenosina A_{2B} han sido implicados en la activación de los mastocitos, en el asma, la vasodilatación, la regulación del crecimiento celular, la función intestinal y la modulación de la neurosecreción (ver ``Adenosine A_{2B} Receptores as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:148-153).
Los receptores de adenosina A_{3} modulan una diversidad de procesos biológicos. En particular, los compuestos que son agonistas del receptor de adenosina A_{3} presentan utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, de enfermedades cardiacas, de la infertilidad, de enfermedades renales y de trastornos del SNC. Además, los agonistas de receptor de adenosina A_{3} estimulan la secreción de G-CSF, una citoquina implicada en el crecimiento y diferenciación de las células de la médula ósea. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, los agonistas de receptor de adenosina A_{3} resultan útiles para contrarrestar el efecto secundario citotóxico de los fármacos, en particular de los fármacos quimioterapéuticos, tales como la leucopenia y la neutropenia.
Se ha informado de pocos ligandos del receptor de adenosina A_{3}. Un derivado no selectivo de adenosina N^{6}-sustituida, conocido como APNEA (N^{6}-2-(4-aminofenil)etiladenosina) ha sido informado por Zhou (Zhou et al., PNAS 89(16):7432, 1992). Dichos compuestos han sido utilizados experimentalmente, aunque no proporcionan ningún beneficio terapéutico. Además, se han producido adenosinas 2-alquinil-N^{6}-sustituidas que son agonistas del receptor de adenosina A_{3} (Cristalli et al., Drug Dev. Res. 50(1):072, 2000).
Los derivados N^{6}-alquil-2-alquinilo de la adenosina se describen como agonistas selectivos del receptor de adenosina A_{3} humano (Volpini et al., J. Med. Chem. 45:3271-3279, 2002). Además, la síntesis de ligandos selectivos para adenosina A_{3} que contienen isoxazolas bioisostéricas ha sido descrita por Mogensen (Mogensen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1767-1770, 1998).
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, se desea proporcionar compuestos que sean agonistas del receptor de adenosina A_{3}. Preferentemente los compuestos resultarían selectivos para el receptor de adenosina A_{3}, evitando de esta manera los efectos secundarios causados por la interacción con otros receptores de adenosina.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar agonistas de receptor de adenosina A_{3}. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos que presentan la fórmula I:
1
en la que:
R es hidrógeno o alquilo inferior,
R^{1} es alcoxi inferior opcionalmente sustituido o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido,
R^{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o trialquilsililo, y
R^{3} es hidroximetilo o R^{4}R^{5}NC(O)-,
en el que R^{4} y R^{5} son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido.
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Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de uno de los compuestos de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición mediante la estimulación de receptores de adenosina A_{3}. Entre dichas enfermedades se incluyen de manera no limitativa isquemia neurológica y cardiaca, asma, leucopenia y neutropenia, cáncer e inflamación.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es hidroximetilo, comprendiendo el procedimiento:
poner en contacto un compuesto que presenta la fórmula:
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2 
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en la que R y R^{1} son tal como se ha definido anteriormente,
con un derivado acetileno de fórmula R^{2}-C\equivCH, en la que R^{2} es tal como se ha definido anteriormente.
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Las formas de realización preferidas de los aspectos de la invención se describen en las reivindicaciones 2 a 23, 25, 26 y 29 a 31.
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Definiciones y parámetros generales
Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos y expresiones siguientes pretenden de manera general presentar los significados indicados posteriormente, excepto en la medida en que el contexto en que se utilizan indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a un monorradical de hidrocarburo de cadena ramificada o no ramificada saturada que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a:
1)
un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre limitado de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 ó 2, o
2)
un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que se encuentra interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en donde R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo. Todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2, o
3)
un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y que también se encuentra interrumpido por 1 a 10 átomos tal como se ha definido anteriormente.
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La expresión "alquilo inferior" se refiere a un monorradical de cadena hidrocarburo ramificada o no ramificada saturada que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Dicha expresión se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente que presenta 1 a 5 sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes, tal como se ha definido para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente que se encuentra interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se ha definido para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y que también se encuentra interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se ha definido anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de cadena hidrocarburo ramificada o no ramificada saturada, por ejemplo que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono, preferentemente entre 1 y 10 átomos de carbono, más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica con grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros del propileno (por ejemplo -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y
similares.
La expresión "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de cadena hidrocarburo ramificada o no ramificada saturada, por ejemplo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se refiere a:
(1)
un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2, o
(2)
un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente que se encuentra interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en donde R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo, o
(3)
un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y también se encuentra interrumpido por 1 a 20 átomos tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de alquilenos sustituidos: clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
\newpage
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo covalentemente unido a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno se definen en la presente memoria. La expresión "aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido covalentemente unido a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican con los grupos bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son tal como se define en la presente memoria. Los grupos alcoxi preferidos son alquil-O- y entre ellos se incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
La expresión "alcoxi inferior opcionalmente sustituido" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo inferior opcionalmente sustituido tal como se ha definido anteriormente, y la expresión "cicloalquiloxi" inferior opcionalmente sustituido se refiere al grupo R-O-, en el que R es cicloalquilo opcionalmente sustituido que presenta entre 3 y 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido tal como se define a continuación. Resultan preferidos los grupos de alcoxi inferior, incluyendo metoxi, etoxi y similares.
El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es tal como se ha definido alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado insaturado que preferentemente presenta entre 2 y 20 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que presenta 1 a 6, preferentemente 1, enlace doble (vinilo). Entre los grupos alquenilo preferentes se incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH_{2}), 1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}), biciclo[2.2.1]hepteno, y similares. En el caso de que alquenilo se encuentre unido a un nitrógeno, el enlace doble no puede ser alfa respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo tal como se ha definido anteriormente que presenta entre 2 y 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de hidrocarburo insaturado, preferentemente que presenta entre 2 y 20 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono, y todavía más preferentemente entre 2 y 6 átomos de carbono, y que presenta por lo menos 1, y preferentemente entre 1 y 6 sitios de insaturación acetileno (enlace triple). Entre los grupos alquinilo preferidos se incluyen etinilo, (-C\equivCH), propargilo (o propinilo, -C\equivCCH_{3}) y similares. En el caso de que el alquinilo se encuentre unido a nitrógeno, el enlace triple no puede ser alfa respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroarilo, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R se encuentran unidos formando un grupo heterocíclico (por ejemplo morfolino). A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
\newpage
El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, en donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede opcionalmente sustituirse adicionalmente con alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R_{a}, en donde R_{a} es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R, en donde cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos -O(O)C-alquilo, -O(O)C-cicloalquilo, -O(O)C-arilo, -O(O)C-heteroarilo y -O(O)C-heterociclilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de entre 6 y 20 átomos de carbono que presenta un único anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo naftilo o antrilo). Entre los arilos preferidos se incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que se encuentre restringido por la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como también se ha definido anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo -R-S-, en el que R es tal como se ha definido arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo son tal como se ha definido en la presente memoria, y pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos de alquilo cíclico de entre 3 y 20 átomos de carbono que presentan un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Entre dichos grupos cicloalquilo se incluyen, a título de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples anillos, tales como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano o grupos de alquilo cíclico con los que se encuentra fusionado un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que presentan 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
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El término "acilo" se refiere al grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende entre 1 y 15 átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre en por lo menos un anillo.
A menos que se encuentre limitado por la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de alquilo), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (por ejemplo piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Entre los ejemplos de heterociclos y heteroarilos nitrogenados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizino, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenacina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares, así como compuestos heteroarilo que contienen nitrógeno de N-alcoxi.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un monorradical de grupo saturado o parcialmente insaturado que presenta un único anillo o múltiples anillos condensados, que presenta entre 1 y 40 átomos de carbono y entre 1 y 10 heteroátomos, preferentemente entre 1 y 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno en el anillo.
A menos que se encuentre restringido por la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden presentar un único anillo o múltiples anillos condensados. Entre los heterocíclicos preferidos se incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
La expresión "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como también se ha definido anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. La expresión "sulfóxido sustituido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se define en la presente memoria.
El término "sulfona" se refiere al grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. El término "sulfona sustituida" se refiere al grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se define en la presente memoria.
El término "ceto" se refiere al grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere al grupo -C(O)-OH.
El término "opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el suceso o circunstancia indicado a continuación puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre dicho suceso o circunstancia se produce y casos en los que no ocurre.
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La expresión "compuesto de fórmula I" pretende comprender los compuestos de la invención tal como se da a conocer y los polimorfos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de dichos compuestos. Además, los compuestos de la invención pueden presentar uno o más centros asimétricos, y pueden producirse en forma de una mezcla racémica o de enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de fórmula I depende del número de centros asimétricos presente (existen 2^{n} estereoisómeros posibles, en donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante resolución del compuesto de fórmula I por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo los enantiómeros y diastereoisómeros individuales), así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros, se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención, cuya totalidad pretenden encontrarse ilustrados mediante las estructuras contenidas en la presente memoria, a menos que se indique específicamente lo contrario.
El término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que presentan la misma fórmula molecular.
Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren únicamente en el modo en que se disponen los átomos en el espacio.
Los "enantiómeros" son una pareja de estereoisómeros que no son imágenes especulares solapables. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(\pm)" se utiliza para referirse a una mezcla racémica, donde se considere apropiado.
Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares.
La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. En el caso de que el compuesto sea un enantiómero puro, puede especificarse la estereoquímica de cada carbono quiral como R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta sea desconocida se denominan (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrorrotatoria o levorrotatoria) en la que hacen girar el plano de polarización de la luz a la longitud de onda de la línea D del sodio.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I que resulta suficiente para llevar a cabo el tratamiento, tal como se define a continuación, al administrarlo en un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y de la condición de enfermedad bajo tratamiento, del peso y de la edad del sujeto, de la severidad del estado de enfermedad, del modo de administración y similar, que podrá determinar fácilmente el experto ordinario en la materia.
El término "tratamiento" o "tratar" se refieren a cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo:
(i)
prevenir la enfermedad, es decir, evitar que los síntomas clínicos de la enfermedad se desarrollen,
(ii)
inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos y/o
(iii)
aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
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En muchos casos los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I, y que no resultan biológicamente ni de otro modo indeseables. Pueden prepararse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Entre las sales derivadas de bases inorgánicas se incluyen, únicamente a título de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Entre las sales derivadas de bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquilo sustituido)aminas, tri(alquilo sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil sustituido)aminas, tri(alquenil sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, diaminas y triaminas mixtas, en las que por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similar. También se encuentran incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, conjuntamente con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o
heteroarilo.
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Entre los ejemplos específicos de aminas adecuadas se incluyen, únicamente a título de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre las sales derivadas de ácidos inorgánicos se incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Entre las sales derivadas de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, isotónicos y agentes retardantes de la absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente aceptables es bien conocida de la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional resulte incompatible con el ingrediente activo, se encuentra contemplada la utilización del mismo en composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse ingredientes activos suplementarios en las composiciones.
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Nomenclatura
La denominación y numeración de los compuestos de la invención se ilustra con un compuesto representativo de fórmula I en la que R es hidrógeno, R^{1} es metoxi, R^{2} es 4-metoxifenilo y R^{3} es hidroximetilo:
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3 
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que se denomina: (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il}oxolan-3,4-diol.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Síntesis de los compuestos de fórmula I
Se muestra en el Esquema de reacción un método para preparar los compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es hidroximetilo.
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Esquema de reacción I
4 
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Etapa 1
Preparación de la fórmula (1a)
Se preparó el compuesto de fórmula (1a) a partir de 9-{(4S,3R,5R)-3-4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-2-aminohidropurin-6-ona, el compuesto de fórmula (1), que se encuentra comercializado, mediante reacción con anhídrido acético en presencia de una base, preferentemente piridina, según el método de Robins et al., Can. J. Chem. 59:2601, 1981. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (1a) por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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Etapa 2
Preparación de la fórmula (1b)
Se convirtió el compuesto de fórmula (1a) en el compuesto de fórmula (1b) mediante reacción con un reactivo clorante, preferentemente oxitricloruro fosforoso, en un solvente orgánico, preferentemente acetonitrilo, en presencia de un catalizador, preferentemente dimetilanilina, según el método de Robins et al. (Can. J. Chem. 59:2601, 1981). Tras completar sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (1b) por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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Etapa 3
Preparación de la fórmula (2)
Se preparó el compuesto de fórmula (2) a partir del compuesto de fórmula (1b) mediante diazotización/yodación (Nair, V. et al., J. Org. Chem. 53:3051, 1988), haciendo reaccionar con un nitrito de alquilo, preferentemente nitrito de pentilo, en presencia de una fuente de yodo, preferentemente diyodometano. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (2) por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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Etapa 4
Preparación de la fórmula (4)
A continuación, se convirtió el compuesto de fórmula (2) en un compuesto de fórmula (4) mediante reacción con un compuesto de fórmula RR^{1}NH (3), que puede obtenerse comercialmente, o prepararse por medios bien conocidos en la técnica. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 68 a 128 horas, preferentemente aproximadamente 96 horas. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (4) por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente in vacuo seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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Etapa 5
Preparación de la fórmula (5)
A continuación, se convirtió el compuesto de fórmula (4) en un compuesto de fórmula (5) mediante reacción con amonio metanólico a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a 10 días, preferentemente aproximadamente 4 días. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (5) por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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Etapa 6
Preparación de la fórmula I
A continuación, se convirtió el compuesto de fórmula (5) en un compuesto de fórmula I mediante reacción con un derivado acetileno de fórmula R^{2}-C\equivCH en un solvente polar, preferentemente dimetilformamida, en presencia de una base terciaria, preferentemente trietilamina, y una sal de cobre, por ejemplo CuI, y un catalizador, preferentemente diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 10 horas. Tras completar sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula I por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Preparación de la fórmula (I), en la que R^{3} es R^{4}R^{5}N(O)C-
Se muestra en el Esquema de reacción II la preparación de los compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es
R^{4}R^{5}N(O)C-.
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Esquema de reacción II
5 
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Etapa 1
Preparación de la fórmula (7)
Se preparó el compuesto de fórmula (7) convencionalmente a partir del compuesto de fórmula (5), mediante reacción con 2,2-dimetoxipropano en un solvente inerte, preferentemente dimetilformamida, en presencia de un catalizador ácido, preferentemente ácido p-toluenosulfónico, a una temperatura de aproximadamente 40ºC a 90ºC, preferentemente de aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente 24 a 72 horas, preferentemente durante aproximadamente 48 horas. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (7) por medios convencionales, por ejemplo mediante la eliminación del solvente bajo presión reducida y la purificación del residuo mediante cromatografía flash.
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Etapa 2
Preparación de la fórmula (8)
A continuación, se convirtió el compuesto de fórmula (7) en un compuesto de fórmula (8) mediante la disolución en un solvente inerte, preferentemente N,N-dimetilformamida seca, y la reacción con un agente oxidante, preferentemente dicromato de piridinio. Preferentemente la reacción se llevó a cabo en la oscuridad a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 a 48 horas, preferentemente durante aproximadamente 30 horas. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (8) por medios convencionales, por ejemplo mediante filtración y purificación del residuo mediante cromatografía flash.
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Etapa 3
Preparación de la fórmula (10)
Se convirtió el compuesto de fórmula (8) en un compuesto de fórmula (10) mediante la reacción con un compuesto de fórmula R^{4}R^{5}NH (9). Brevemente, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9) en presencia de un agente deshidratante, preferentemente diciclohexilcarbodiimida, en un solvente inerte, por ejemplo un alcohol, preferentemente tal como se describe en Advanced Organic Chemistry (March, J., John Wiley and Sons, página 395, 1992). Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (10) por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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Etapa 4
Preparación de la fórmula (11)
A continuación, se convirtió el compuesto de fórmula (10) en un compuesto de fórmula (11) mediante la reacción con el derivado acetileno apropiado de fórmula R^{2}-C\equivCH en presencia de una base terciaria, preferentemente trietilamina, y una sal de cobre, por ejemplo CuI, y un catalizador, preferentemente diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 a 48 horas. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (11) por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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Etapa 5
Preparación de la fórmula (I)
A continuación, se desprotegió el compuesto de fórmula (11) mediante tratamiento con un ácido, preferentemente un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético. La reacción se llevó a cabo en una mezcla de ácido y agua, a una temperatura de entre 50ºC y 100ºC, preferentemente a una temperatura de entre 80ºC y 90ºC, durante aproximadamente 10 a 48 horas, preferentemente durante aproximadamente 16 horas. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula I por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
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Preparación de compuestos de fórmula (6)
Todos los compuestos de fórmula (6) se encuentran comercializados o pueden prepararse por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, 4-etinil-1-fenilacetonitrilo y 1-acetil-4-etinilbenceno se sintetizaron según el procedimiento de Takahashi et al., (Synthesis 8:627-630, 1980), tal como se muestra en el Esquema de reacción III.
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Esquema de reacción III
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6 
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Etapa 1
Preparación de la fórmula (14)
El compuesto de fórmula (12) se hizo reaccionar con 2,2-dimetil-2-silabut-3-ino, ambos comercializados, en presencia de una base terciaria, preferentemente trietilamina, en presencia de CuI, y un catalizador, preferentemente diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). La reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 0,5 a 72 horas, preferentemente durante aproximadamente 24 horas. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el compuesto de fórmula (14) por medios convencionales, por ejemplo mediante la eliminación del solvente in vacuo, seguido de la cromatografía del residuo.
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Etapa 2
Preparación de la fórmula (6)
Se obtuvo el compuesto de fórmula (6) a partir del compuesto de fórmula (14) mediante tratamiento con una base, preferentemente hidróxido sódico, en un alcohol, preferentemente metanol, a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 minutos a 10 horas, preferentemente durante aproximadamente 1 hora. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el compuesto de fórmula (6) por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía.
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Utilidad, ensayo y administración Utilidad general
Los compuestos de fórmula I resultan efectivos en el tratamiento de condiciones que es conocido responden a la administración de agonistas del receptor de adenosina A_{3}. Entre dichas condiciones se incluyen, aunque sin limitación, la modulación de los procesos de proliferación celular. En particular, los compuestos que son agonistas del receptor de adenosina A_{3} presentan utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, de enfermedades cardiacas, de la infertilidad, de la enfermedad renal, de la inflamación, de isquemia cardiaca y neurológica, y de trastornos del SNC. Además, resultan útiles para contrarrestar los efectos secundarios tóxicos de los fármacos quimioterapéuticos, tales como la leucopenia y la neutropenia.
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Ensayo
Se llevaron a cabo ensayos de actividad tal como se describe en los Ejemplos, posteriormente, y mediante métodos que resultan evidentes para el experto en la materia.
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Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de fórmula I habitualmente se administran en la forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, portadores, incluyendo diluyentes sólidos inertes farmacéuticamente aceptables, y rellenos, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos, intensificadores de permeación, solubilizantes y adyuvantes. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA, 17^{a} edición, (1985), y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc., 3^{a} edición (G.S. Banker & C.T. Rhodes, editores)).
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Administración
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en dosis única o en dosis múltiples mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que presentan una utilidad similar, por ejemplo tal como se describe en las patentes y solicitudes de patente a las que se hace referencia en la presente memoria, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, en forma de inhalante, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto, por ejemplo un stent, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.
Un modo de administración es la vía parenteral, particularmente mediante inyección. Entre las formas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para la administración mediante inyección se incluyen las suspensiones acuosas o aceitosas, o las emulsiones con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. También se utilizan convencionalmente soluciones acuosas en solución salina para la inyección, aunque resultan menos preferidas en el contexto de la presente invención. También puede utilizarse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados ciclodextrina y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante la utilización de surfactantes. Puede evitarse la acción de los microorganismos utilizando diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Se preparan soluciones inyectables estériles mediante la incorporación del compuesto de fórmula I en la cantidad necesaria en el solvente apropiado con diversos otros ingredientes tales como los indicados anteriormente, según resulte necesario, seguido de la esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos de entre aquellos indicados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas de secado al vacío y de secado por congelación, que rinden polvos del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución esterilizada por filtración de los mismos.
La administración oral es otra vía de administración de los compuestos de fórmula I. La administración puede realizarse mediante cápsulas o comprimidos de recubrimiento entérico, o similar. Durante la preparación de las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de fórmula I, el ingrediente activo habitualmente se diluye con un excipiente y/o se incluye dentro de un portador que puede encontrarse en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. En el caso de que el excipiente sirva como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o liquido (tal como se ha indicado anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden encontrarse en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y de gelatina dura, soluciones inyectables estériles y paquetes de polvos estériles.
Entre algunos ejemplos de excipientes adecuados se incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones adicionalmente pueden incluir: agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes, tales como metilbenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes y agentes saborizantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración en el paciente mediante la utilización de procedimientos conocidos en la técnica. Entre los sistemas de administración de fármaco de liberación controlada se incluyen los sistemas de bomba osmótica y los sistemas de disolución que contienen reservorios recubiertos de polímero o las formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se proporcionan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes US nº 3.845.770, nº 4.326.525, nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación para la utilización en los métodos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y utilización de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida de la técnica (ver, por ejemplo, las patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139). Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a demanda de agentes farmacéuticos.
Las composiciones preferentemente se formulan en una forma de dosificación unitaria. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo un comprimido, cápsula o ampolla). Los compuestos de fórmula I resultan efectivos en un amplio intervalo de dosis y generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Preferentemente, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene entre 10 mg y 2 g de un compuesto de fórmula I, más preferentemente entre 10 y 700 mg, y para la administración parenteral, preferentemente entre 10 y 700 mg de un compuesto de fórmula I, más preferentemente aproximadamente entre 50 y 200 mg. Sin embargo, se entiende que la cantidad del compuesto de fórmula I realmente administrada será determinada por el médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que debe tratarse, la vía de administración seleccionada, el compuesto administrado y la actividad relativa del mismo, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Dichas composiciones de preformulación son homogéneas en el caso de que el ingrediente activo se encuentre dispersado uniformemente en toda la composición de manera que ésta puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
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Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o de otro modo prepararse para producir una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada, o para protegerlos de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente interno de la dosis y un componente externo de la dosis, encontrándose éste último en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que el componente interno pase intacto por el duodeno o que se retrase la liberación. Puede utilizarse una diversidad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales, tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las composiciones para la inhalación o el insuflado se incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tal como se ha indicado supra. Preferentemente, las composiciones se administran por la vía oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes preferentemente farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante la utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o éste puede acoplarse a una mascarilla tienda facial, o a una máquina respiradora de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, en suspensión o de polvos pueden administrarse, preferentemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Los ejemplos siguientes se incluyen para demostrar las formas de realización preferentes de la invención. El experto en la materia apreciará que las técnicas dadas a conocer en los ejemplos siguientes representan las técnicas que el inventor ha descubierto que funcionan bien en la puesta en práctica de la invención, y de esta manera puede considerarse que constituyen modos preferidos para la puesta en práctica de la misma. Sin embargo, el experto en la materia debería apreciar, a partir de la presente exposición, que pueden realizarse muchas modificaciones de las formas de realización específicas que se dan a conocer, y todavía obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
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Ejemplo 1 Preparación del compuesto de fórmula (1a) 
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El compuesto de fórmula (1), la guanosina, se convirtió en el compuesto de fórmula (1a), acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-oxohidropurin-9-il)oxolan-3-ilo, según el método de Robins et al. (Can. J. Chem. 59:2601, 1981), de la manera siguiente.
Se disolvió guanosina en piridina seca y se añadió N,N-dimetilformamida y anhídrido acético. La mezcla se calentó a 75ºC durante 4 horas, se filtró todavía caliente, eliminando a continuación el solvente bajo presión reducida. El residuo se lavó con isopropanol y se secó, proporcionando acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-oxohidropurin-9-il)oxolan-3-ilo crudo, que puede utilizarse en la etapa siguiente sin purificación adicional, o purificarse mediante recristalización a partir de isopropanol.
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Ejemplo 2 Preparación del compuesto de fórmula (1b) 
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Se convirtió el compuesto de fórmula (1a) en el compuesto de fórmula (1b), acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo según el método de Robins et al. (Can. J. Chem. 59:2601, 1981), de la manera siguiente.
A una mezcla de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-oxohidropurin-9-il)oxolan-3-ilo y cloruro de tetraetilamonio en acetonitrilo se le añadió N,N-dimetilanilina y cloruro de fosforilo a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos, eliminando seguidamente el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, se agitó con hielo, después se lavó con agua, solución de bicarbonato sódico, agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se añadió isopropanol al filtrado, el volumen del cual se redujo bajo presión reducida. El producto cristalino que se separó se recogió mediante filtración, se lavó con isopropanol y se secó bajo presión reducida, proporcionando acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo.
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Ejemplo 3 Preparación del compuesto de fórmula (2) 
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Se convirtió el compuesto de fórmula (1b) en el compuesto de fórmula (2), acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo, siguiendo el método de Nair et al. (J. Org. Chem. 53:3051, 1988), de la manera siguiente.
A una solución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo en acetonitrilo se añadió diyodometano y nitrito de n-pentilo. La mezcla se calentó bajo nitrógeno durante 20 horas, eliminando seguidamente el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos a hexanos/acetato de etilo 2:1, proporcionando acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo, que puede recristalizarse a partir de etanol.
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Ejemplo 4 Preparación de un compuesto de fórmula (4) A. Preparación de un compuesto de fórmula (4) en la que R es hidrógeno y R^{1} es metoxi
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Se mezcló acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo (3,71 mmoles) en tetrahidrofurano seco (60 ml) con hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (37,1 mmoles) y trietilamina (6,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se cromatografió en una columna flash de gel de sílice con CHCl_{3}-CH_{3}OH (99:1), proporcionando acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo, un compuesto de fórmula (4), que se cristalizó a partir de una mezcla de cloroformo/hexanos (1:1).
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B. Preparación de compuestos de fórmula (4) variando R^{1}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 4A, anteriormente, aunque sustituyendo el hidrocloruro de O-metilhidroxilamina por hidrocloruro de O-etilhidroxilamina, hidrocloruro de O-propilamina e hidrocloruro de O-ciclopropilhidroxilamina, se prepararon los compuestos de fórmula (4) siguientes:
acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(etoxiamino) purin-9-il]oxolan-3-ilo,
acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(propoxiamino) purin-9-il]oxolan-3-ilo, y
acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(etoxiamino) purin-9-il]oxolan-3-ilo.
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C. Preparación de compuestos de fórmula (4) variando R^{1}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 4A, anteriormente, aunque sustituyendo el hidrocloruro de O-metilhidroxilamina por otros derivados hidroxilamina, se prepararon otros compuestos de fórmula (4).
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Ejemplo 5 Preparación de un compuesto de fórmula (5) A. Preparación de un compuesto de fórmula (5) en la que R es hidrógeno y R^{1} es metoxi
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Se añadió amonio metanólico (30 ml) a acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo (3,03 mmoles). Se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 96 horas, después se eliminó el solvente in vacuo y se cromatografió el residuo en una columna flash de gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}-CH_{3}OH (97:3), proporcionando el compuesto de fórmula (5), (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol, que se cristalizó a partir de acetonitrilo.
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B. Preparación de compuestos de fórmula (5) variando R^{1}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 5A, anteriormente, aunque sustituyendo acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo por otros compuestos de fórmula (4), se prepararon los compuestos de fórmula (5) siguientes:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(etoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol, y
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(ciclopropoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
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C. Preparación de compuestos de fórmula (5) variando R^{1}
De manera similar, siguiendo el procedimiento de 5A, anteriormente, aunque sustituyendo el acetato de (2R,3R,4R,
5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo por otros compuestos de fórmula (4), se prepararon otros compuestos de fórmula (5).
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Ejemplo 6 Preparación de un compuesto de fórmula I A. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R es hidrógeno, R^{1} es metoxi, R^{2} es fenilo y R^{3} es hidroximetilo. 
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Se añadió CuI (0,35 mg, 0,002 mmoles) y fenilacetileno (2,1 mmoles) a una solución de (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol (0,35 mmoles), un compuesto de fórmula (5), en N,N-dimetilformamida seca (6 ml) y trietilamina (1,4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno en presencia de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (5 mg, 0,007 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Tras la evaporación bajo presión reducida, se purificó el aceite residual mediante cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, 90/10. Tras la evaporación in vacuo, el aceite residual se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con la mezcla de solventes adecuada, proporcionando (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol, un compuesto de fórmula I (p.f.: 175ºC a 177ºC).
^{1}H NMR (DMSO-d6) d 3,65 (m, 2H, CH2-51), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,99 (m, 1H, H-41), 4,16 (m, 1H, H-31), 4,57 (m, 1H, H-21), 5,97 (d, 1H, J = 5,9 Hz, H-11), 7,50 (m, 3H, H-Ph), 7,68 (m, 2H, H-Ph), 8,58 (s, 1H, H-8), 11,26 (s, 1H, NH).
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B. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R es hidrógeno, R^{1} es metoxi y R^{3} es hidroximetilo, variando R^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 6A, anteriormente, aunque sustituyendo el fenilacetileno por otros compuestos de fórmula R^{2}-C\equivCH, se prepararon los compuestos de fórmula (6) siguientes:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol, p.f.:
187ºC a 189ºC;
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(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol, p.f.:
209ºC a 211ºC;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfeniletinil)]purin-9-il}oxolan-3,4-diol, p.f.:
105ºC a 107ºC;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[2-(4-hidroxipent-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; p.f.: 90ºC a 92ºC (dec);
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[(2-(3-trifluorometilfenil))etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol; p.f.: 110ºC a 112ºC;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[(2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol; p.f.:
110ºC a 112ºC;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(2-hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; p.f.: 83ºC a 85ºC;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(3,3-dimetil-3-silabut-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
p.f.: 100ºC a 102ºC (dec);
4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)benzamida;
p.f.: >250ºC;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[1-hidroxiciclohexiletinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; p.f.: 120ºC a 122ºC (dec);
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(2-piridil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol; p.f.: 150ºC a 152ºC;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(3-piridil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol; p.f.: 164ºC a 168ºC (dec);
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-piridil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol; p.f.: 205ºC (dec);
1-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]
etan-1-ona; p.f.: 217ºC a 219ºC;
2-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]etanonitrilo; p.f.: 120ºC a 122ºC;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-etinil-6-(metoxiamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; y
6-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il]etinil)hex-5-inenitrilo; p.f.: 165ºC a 167ºC.
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Se obtuvieron los espectros de RMN de la totalidad de los compuestos expuestos anteriormente indicados de fórmula I, y se descubrió que eran satisfactorios. Por ejemplo:
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(2-hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; ^{1}H NMR (DMSO-d6) d 0,93 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,53 (m, 4H, (CH2)2CH3), 2,45 (m, 2H, CH2C\ding{61}C), 3,62 (m, 2H, CH2-51), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,96 (m, 1H, H-41), 4,14 (m, 1H, H-31), 4,53 (m, 1H, H-21), 5,91 (d, 1H, J = 5,9 Hz, H-11), 8,52 (s, 1H, H-8), 11,11 (s, 1H, NH).
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol; ^{1}H NMR (DMSO-d6) d 2,38 (s, 3H, CH3-Ph), 3,65 (m, 2H, CH2-51), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,99 (m, 1H, H-41), 4,16 (m, 1H, H-31), 4,56 (m, 1H, H-21), 5,96 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H-11), 7,30 (d, 2H, J = 7,7 Hz, H-Ph), 7,55 (d, 2H, J = 7,7 Hz, H-Ph), 8,57 (s, 1H, H-8), 11,23 (s, 1H, NH).
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
^{1}H NMR (DMSO-d6) d 3,65 (m, 2H, CH2-51), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,98 (m, 1H, H-41), 4,16 (m, 1H, H-31), 4,56 (m, 1H, H-21), 5,96 (d, 1H, J=5,6 Hz, H-11), 7,34 (m, 2H, H-Ph), 7,74 (m, 2H, H-Ph), 8,58 (s, 1H, H-8), 11,26 (s, 1H, NH).
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C. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R, R^{1}, R^{2}, y R^{3} es hidroximetilo
De manera similar, siguiendo el procedimiento 6A, anteriormente, aunque opcionalmente sustituyendo (4S,2R,3R,
5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol por otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente sustituyendo fenilacetileno por otros compuestos de fórmula R^{2}-C\equivCH, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoximetilamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidorximetil)-2-[6-(etoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(propoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopropoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(etoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(propoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(ciclopropoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[2-(4-hidroxipent-1-inil)-6-(etoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(propoxiamino)-2-[2-(3-trifluorometilfenil)-etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopropoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]-purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-hex-1-inil]-6-(etoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[1-hidroxiciclohexiletinil]-6-(propoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopropoxiamino)-2-[2-(2-piridil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
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Ejemplo 7 Preparación de un compuesto de fórmula I A. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R es hidrógeno, R^{1} es metoxi, R^{3} es R^{4}R^{5}NC(O)-, en donde R^{4} es hidrógeno y R^{5} es metilo o etilo, variando R^{2}
Mediante la utilización de los métodos ilustrados en el Esquema de reacción II, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula I, en la que R^{3} es R^{4}R^{5}NC(O)-, en donde R^{4} es hidrógeno y R^{5} es metilo o etilo.
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarboxa-
mida; p.f.: 163ºC a 166ºC (dec);
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-etilcarboxami-
da; p.f.: 205ºC (dec);
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida; p.f.: 160ºC a 163ºC;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etilcarboxanida; p.f.: 164ºC a 168ºC;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-feniletinil]purin-9-il]oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
p.f.: 164ºC a 167ºC (dec);
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-feniletinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etilcarboxamida;
p.f.: 186ºC a 189ºC (dec);
((2S,3S,4R,5R)-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il)-N-metil-carbo-
xamida; p.f.: 166ºC a 169ºC;
((2S,3S,4R,5R)-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il)-N-etilcarbo-
xamida; p.f.: 160ºC a 163ºC;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida; p.f.: 154ºC a 156ºC;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etil-carbo-
xamida; p.f.: 153ºC a 157ºC;
1-[4-(2-{9-[[4S,2R,3R,5R]-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)-purin-2-il}etinil)fenil]
etan-1-ona-N-metilcarboxamida; p.f.: 127ºC a 129ºC (dec); y
1-[4-(2-{9-[[4S,2R,3R,5R]-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)-purin-2-il}etinil)etenil]
etan-1-ona-N-etilcarboxamida; p.f.: 160ºC a 164ºC.
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Se obtuvieron los espectros de RMN ^{1}H para la totalidad de los compuestos anteriormente indicados de fórmula I, y se encontró que eran satisfactorios. Por ejemplo:
((2S,3S,4R,5R)-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il)-N-etilcarboxa-
mida; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,02 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,24 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 4,17 (m, 1H, H-3'), 4,33 (d, 1H, J = 1,6 Hz, H-4'), 4,61 (m, 1H, H-2'), 5,62 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH), 5,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz, OH), 6,00 (d, 1H, J = 7,3 Hz, H-1'), 7,33 (m, 2H, H-Ph), 7,71 (m, 2H, H-Ph ), 8,44 (m, 1H, NHCH_{2}), 8,62 (s, 1H, H-8 ), 11,27 (bs, 1H, NHOCH_{3}).
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-feniletinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etilcarboxamida; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,03 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,22 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 4,15 (bs, 1H, H-3'), 4,34 (s, 1H, H-4'), 4,65 (m, 1H, H-2'), 5,61 (d, 1H, J = 6,6 Hz, OH), 5,76 (d, 1H, J = 4,4 Hz, OH), 6,10 (d, 1H, J = 7,3 Hz, H-1'), 7,49 (m, 3H, H-Ph), 7,64 (m, 2H, H-Ph), 8,49 (t, 1H, J = 4,0 Hz, NHCH_{2}), 8,63 (s, 1H, H-8), 11,32 (bs, 1H, NHOCH_{3}).
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etilcarboxamida; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,02 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 2,36 (s, 3H, CH_{3}Ph), 3,32 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}), 4,16 (m, 1H, H-3'), 4,32 (m, 1H, H-4'), 4,61 (m, 1H, H-2'), 5,61 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH), 5,76 (d, 1H, J = 4,0 Hz, OH), 6,01 (d, 1H, J = 7,0 Hz, H-1'), 7,28 (m, 2H, H-Ph), 7,51 (m, 2H, H-Ph), 8,51 (m, 1H, NHCH_{2}), 8,60 (s, 1H, H-8), 11,31 (bs, 1H, NHOCH_{3}).
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B. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R es hidrógeno, R^{1} es metoxi y R^{3} es R^{4}R^{5}NC(O)-, en donde R^{4} es hidrógeno y R^{5} es metilo o etilo, variando R^{2}
Mediante la utilización de los métodos ilustrados en el Esquema de reacción II, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula I en la que R^{3} es R^{4}R^{5}NC(O)-, en donde R^{4} es hidrógeno y R^{5} es metilo o etilo:
{(2S,3S,4R,5R)-5-[2-etinil-6-(metoxiamino)purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il}-N-metilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarboxamida;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
((2S,3S,4R,5R)-5-{2-[2-(4-acetilfenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
4-(2-{9-[{2S,3S,4R,5R)-5-(N-metilcarbamoil)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)benzamida;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{2-[2-(2-hidroxiciclohexil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarboxa-
mida;
[(2S,3S,4R,5R)-5-(2-{2-[4-(cianometil)fenil]etinil}-6-(metoxiamino)purin-9-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-N-
metilcarboxamida;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcar-
boxamida;
[(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-(metoxiamino)-2-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etinil}purin-9-il)oxolan-2-il]-N-
metilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-5-[2-(hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il}-N-metilcar-
boxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(etoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-etilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(propoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-etilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(ciclopropoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarbo-
xamida; y
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-etilcarboxamida.
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Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I, tales como las preparadas de acuerdo con los Ejemplos 6 y 7.
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Ejemplo 8
Se prepararon cápsulas de gelatina dura que contenían los ingredientes siguientes:
13
Se mezclaron los ingredientes expuestos anteriormente y se rellenaron cápsulas de gelatina dura con los mismos.
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Ejemplo 9
Se preparó una fórmula de comprimido utilizando los ingredientes siguientes:
14
Se mezclaron uniformemente los componentes y se comprimieron para formar comprimidos.
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Ejemplo 10
Se preparó una formulación de inhalador de polvos secos que contenía los componentes siguientes:
15
Se mezcló el ingrediente activo con la lactosa y se añadió la mezcla a un dispositivo inhalador de polvos secos.
\newpage
Ejemplo 11
Se prepararon comprimidos, conteniendo cada una 30 mg del ingrediente activo, de la manera siguiente:
16
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 20 y se mezclaron uniformemente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes, que seguidamente se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 16. Los gránulos producidos de esta manera se secaron a una temperatura de entre 50ºC y 60ºC y se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 16. El carboximetil-almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente por un tamiz US de malla nº 30, se añadieron a continuación a los gránulos, que, tras la mezcla, se comprimieron en una máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos, pesando cada una 120 mg.
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Ejemplo 12
Se prepararon supositorios, conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
17
El ingrediente activo se pasó a través de un tamiz US de malla nº 60 y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos utilizando la cantidad de calor mínima necesaria. A continuación, la mezcla se vertió en un molde para supositorios de capacidad nominal 2,0 g y se dejó enfriar.
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Ejemplo 13
Se prepararon suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por cada dosis de 5,0 ml, de la manera siguiente:
18
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma xantano se mezclaron uniformemente, se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 10 y después se mezclaron con una solución previamente preparada de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica en agua. Se diluyó el benzoato sódico, el saborizante y el colorante con cierta cantidad de agua y se añadieron bajo agitación. A continuación, se añadió suficiente agua para producir el volumen requerido.
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Ejemplo 14
Puede prepararse una formulación subcutánea de la manera siguiente:
19 
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Ejemplo 15
Se preparó una preparación inyectable que presentaba la composición siguiente:
20 
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Ejemplo 16
Se preparó una preparación tópica que presentaba la composición siguiente:
21
La totalidad de los ingredientes expuestos anteriormente excepto el agua se agruparon y se calentaron a 60ºC bajo agitación. A continuación, se añadió una cantidad suficiente de agua a 60ºC bajo agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y se añadió a continuación agua c.s. 100 g.
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Ejemplo 17 Composición de liberación sostenida
22
Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención se prepararon de la manera siguiente: se mezclaron íntimamente mediante mezcla en seco el compuesto y ligante pH-dependiente y cualquier excipiente o excipientes opcionales. La preparación mezclada en seco seguidamente se granuló en presencia de una solución acuosa de una base fuerte, que se pulverizó para formar una mezcla de polvos. El granulado se secó, se tamizó, se mezcló con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio) y se comprimió para formar comprimidos. Las soluciones acuosas de bases fuertes preferidas son las soluciones de hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico o potásico, preferentemente hidróxido sódico, en agua (opcionalmente que contiene hasta 25% de solventes miscibles en agua, tales como alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes pueden recubrirse con un agente formador de película opcional, para la identificación, con fines de enmascaramiento de sabores y para mejorar la deglutibilidad. El agente formador de película típicamente se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 2% y 4% del peso del comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica y entre ellos se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo-metacrilato de metilo-butilo - Eudragit® E - Röhm Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película opcionalmente pueden contener colorantes, plastificadores y otros ingredientes suplementarios.
Los comprimidos preferentemente presentan una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp. El tamaño del comprimido depende principalmente de la cantidad de compuesto presente en el comprimido. Los comprimidos incluyen entre 300 y 1.100 mg de base libre de compuesto. Preferentemente los comprimidos incluyen cantidades de base libre de compuesto comprendidas entre 400 y 600 mg, entre 650 y 850 mg y entre 900 y 1.100 mg. Con el fin de influir sobre la tasa de disolución, se controla el tiempo durante el que el compuesto que contiene los polvos se mezcla en húmedo. Preferentemente el tiempo total de mezcla de los polvos, es decir el tiempo durante el que los polvos se exponen a una solución de hidróxido sódico, se encuentra comprendido entre 1 y 10 minutos y preferentemente entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, se retiran las partículas del granulador y se introducen en un secador de lecho fluido para el secado a aproximadamente 60ºC.
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Abreviaturas
Gpp(NH)p:
5'-guanilil-imido-difosfato
R-PIA:
fenilisopropiladenosina
Tampón TEM:
tampón que contiene Tris 50 mM, EDTA 1 mM y MgCl_{2} 10 mM
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Ejemplo 18
Transfección estable de células HEK-293 o de células CHO. Se prepararon los ADNc de los AdoR A_{1}, A_{2A}, 2_{2B} o A_{3} mediante RT-PCR de ARN total procedente de células o tejidos humanos y se secuenciaron en ambas cadenas. El vector de expresión que contenía cada uno de dichos ADNc y un segundo vector que contenía un gen de resistencia a neomicina o a puromicina se introdujo en las células HEK-293 o CHO con lipofectina-plus (Life Technology). Se seleccionaron las colonias mediante cultivo de las células transfectadas en presencia de neomicina o de puromicina. Las células establemente transfectadas se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) en medio F-12 con suero de feto bovino al 10%, penicilina 100 \mug/ml, estreptomicina 100 \mug/ml y concentraciones apropiadas de neomicina o de puromicina. Dichas células establemente transfectadas se denominan HEK-"AdoR" o CHO-"AdoR", dependiendo de los receptores que expresan. Por ejemplo, las células que se transfectaron con AdoR A_{3} se denominan HEK-A_{3} o CHO-A_{3}.
Preparación de las membranas. Se lavaron monocapas de células transfectadas con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se recolectaron en un tampón que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 10 mM e inhibidores de proteasa. Las células se homogeneizaron durante 1 minuto en un mezclador Polytron con el dial fijado en la posición 4 y se centrifugaron a 29.000 g durante 15 minutos a 4ºC. Los pellets celulares se lavaron con un tampón que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM e inhibidores de proteasa y se resuspendieron en el mismo tampón suplementado con sacarosa al 10%. Se almacenaron a -80ºC alícuotas congeladas.
Unión de ligandos radioactivos. Se determinaron las afinidades de los compuestos para los AdoR A_{1}, A_{2A}, A_{2B} o A_{3} en estudios de competición utilizando ligandos radioactivos, tales como ^{3}H-CPX (antagonista de A_{1}) o ^{3}H-CCPA (agonista de A_{1}), ^{3}H-ZM214385 (antagonista de A_{2A}) o ^{3}H-CGS21680 (agonista de A_{2A}), ^{3}H-ZM214385 (antagonista de A_{2B}) o ^{125}I-AB-MECA (agonista de A_{3}) y membranas de las células transfectadas correspondientes. Por ejemplo, para determinar la afinidad de los AdoR A_{3}, se iniciaron los ensayos de competición mezclando ^{125}I-AB-MECA 0,2 nM con diversas concentraciones de los compuestos de ensayo y 25 \mug de proteínas membranales de HEK-A_{3} o CHO-A_{3} en tampón TEM (Tris 50 mM, EDTA 1 mM y MgCl_{2} 10 mM) suplementadas con 1 U/ml de adenosina desaminasa. Los ensayos se incubaron durante 90 minutos, se detuvieron mediante filtración en placas de filtros GF/B utilizando un aparato Packard Harvester y se lavaron cuatro veces con tampón TM helado (Tris 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4). Las cantidades de ligandos radioactivos que se unieron a las placas de filtros GF/B se determinaron mediante recuento de centelleo. Se determinó la unión no específica en presencia de 10 \muM de R-PIA o de 1 \muM de IB-MECA. Los valores B_{max} y K_{D} se calcularon utilizando software GraphPad.
Se demostró que los compuestos de fórmula I eran agonistas de receptor de adenosina A_{3} en el presente ensayo. Por ejemplo:
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(2-hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil) oxolan-3,4-diol; K_{i}(nM): 0,681;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol; K_{i}(nM): 0,331;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
K_{i}(nM): 0,422;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfeniletinil)]purin-9-il}oxolan-3,4-diol;
K_{i}(nM): 0,388.
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Ejemplo 19 Ensayos de unión de [^{35}S]GTP\gammaS
Se determinó la capacidad de los agonistas de receptor de adenosina A_{3} de estimular la unión de [^{35}S]GTP\gammaS mediante una modificación del método descrito por Lorenzen et al. (Mol. Pharmacol. 49:915, 1996). Brevemente, se incubaron membranas aisladas de células CHO (30 a 50 \mug) en un volumen de 0,1 ml que contenía tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2 unidades ml^{-1} de adenosina desaminasa, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM, GDP 10 mM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,3 nM. Se añadieron diversas concentraciones de PIA o de los agonistas de receptor A_{3} putativos y las células se incubaron durante 90 minutos a 30ºC. Se determinó la unión no específica mediante la adición de GTP\gammaS 10 \muM a algunas de las suspensiones de membranas. Al final de la incubación se filtró cada suspensión y se determinó la radioactividad retenida tal como se ha descrito anteriormente.
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Ejemplo 20
Mediciones del AMPc. Se recogieron células CHO-A_{3} o HEK-A_{3} en PBS que contenía EDTA 5 mM, se lavaron con DMEM y se resuspendieron en DMEM que contenía adenosina desaminasa (1 unidad/ml) a una densidad de entre 500.000 y 1.000.000 células/ml. Las células se mantuvieron a temperatura ambiente durante 0,5 a 1 hora antes de iniciar los experimentos. Para iniciar las mediciones del AMPc, la suspensión celular (100 \mul) se mezcló con 25 \mul de agentes de ensayo y la reacción se mantuvo a 37ºC durante 5 a 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl 0,2 N (12,5 \mul). Los lisados celulares se centrifugaron durante 10 minutos a 1.000 rpm. El sobrenadante (100 \mul) se recogió y se acetiló. Se midieron las concentraciones de AMPc en los sobrenadantes utilizando el ensayo directo de AMPc siguiendo las instrucciones del fabricante (Assay Design). Alternativamente, las células se recolectaron utilizando tripsina al 0,0025% y EDTA 2 mM en PBS, se lavaron y se resuspendieron en DMEM libre de fenol hasta una concentración de 1x10^{6} células/ml y después se incubaron con 1 U/ml de adenosina desaminasa durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una concentración final de 50 \muM del inhibidor de fosfodiesterasa IV, rolipram, a las células inmediatamente antes de añadir los agonistas y antagonistas del receptor de adenosina, y la forscolina. Tras incubar durante 5 a 30 minutos a 37ºC, las células se lisaron y se determinaron las concentraciones de AMPc utilizando el sistema cAMP-Screen Direct^{TM} (Applied Biosystems) siguiendo las instrucciones del fabricante.
En el presente ensayo se demostró que los compuestos de fórmula I son potentes agonistas del receptor de adenosina A_{3}.

Claims (31)

1. Compuesto de fórmula:
23
en la que:
R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{1} es alcoxi opcionalmente sustituido que presenta de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo; y
R^{3} es hidroximetilo o R^{4}R^{5}NC(O)-, en el que R^{4} y R^{5} son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidroximetilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R es hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, o ciclopropoxi.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} es metoxi.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es fenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 4-metilfenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 4-fluorofenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.
9. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 4-pentilfenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-3,4-diol.
10. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 3-trifluorometilfenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroxi-
metil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(3-trifluorometilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
11. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 4-metoxifenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
12. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 4-cianometilfenilo, es decir 2-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]etanonitrilo.
13. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 4-acetilfenilo, es decir 1-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]etan-1-ona.
14. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es butilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-2-{2-(hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.
\newpage
15. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 2-hidroxipropilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-(4-hidroxipent-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
16. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 2-hidroxiciclohexilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(2-hidroxiciclohexil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.
17. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es 2-piridilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
18. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es R^{4}R^{5}NC(O)-.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R es hidrógeno.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R^{1} es metoxi.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que R^{4} es hidrógeno y R^{5} es metilo o etilo.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que R^{2} es fenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.
24. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un estado de enfermedad mediante la estimulación de los receptores de adenosina A_{3}.
25. Utilización según la reivindicación 24, en la que el estado de enfermedad es el cáncer.
26. Utilización según la reivindicación 24, en la que el estado de enfermedad es la neutropenia.
27. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.
28. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{1} es alcoxi opcionalmente sustituido que presenta de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido; y
R^{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo;
\newpage
que comprende:
poner en contacto un compuesto de fórmula
25
en la que R y R^{1} son tal como se ha definido anteriormente
con un derivado acetileno de fórmula R^{2}-C\equivCH, en la que R^{2} es tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que la reacción se lleva a cabo en dimetilformamida a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 10 horas.
30. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, una sal de cobre, y un catalizador.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que la base es trietilamina, la sal de cobre es CuI y el catalizador es diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).
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