ES2333863T3 - Formulaciones de medios de contraste para mejorar la tolerancia biologica. - Google Patents
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Abstract
Una formulación que comprende una solución acuosa de iosimenol (N,N''-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida), y un tampón que comprende una amina orgánica y un ácido carboxílico siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico de al menos 3:1.
Description
Formulaciones de medios de contraste para
mejorar la tolerancia biológica.
La presente invención se refiere a medios de
contraste radiográficos (RCM). Más específicamente, la presente
invención se refiere a medios de contraste no iónicos diméricos y
especialmente a carboxamida primaria dimérica iosimenol y a métodos
para mejorar la tolerancia biológica a través de la formulación de
dichos medios en tampones que contienen aminas orgánicas y ácidos
carboxílicos.
Los medios de contraste radiográficos son
herramientas indispensables para la obtención de imágenes médicas
de las cavidades del cuerpo y los sistemas de órganos. Típicamente
se administran como soluciones altamente concentradas y en
volúmenes grandes y, por lo tanto, deben poseer un alto grado de
tolerancia biológica. Los RCM debe ser no tóxico. Dado que se
utilizan grandes volúmenes, únicamente es posible esterilizar RCM
por esterilización en autoclave normal, es decir, 20 minutos, a
121ºC. Si bien son química y físicamente estables a un pH
fisiológico y temperaturas ambiente, a altas temperaturas todos los
RCM, incluyendo los RCM no iónicos diméricos como iosimenol
(N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida),
que contiene un grupo hidroxi en la posición \beta del grupo
N-hidroxialquilo, a no ser a un pH ácido, puede
descomponerse parcialmente tal como lo indica la liberación de yodo
libre. La emergencia de altos niveles de yodo libre compromete las
funciones del tiroides y sería por lo tanto poco deseable. Si bien
está bastante extendido el uso de una serie de tampones
convencionales, como citratos y otros carboxilatos, lactatos,
carbamatos, acetato/ácido ácético, fosfatos, glicina y similares,
en la preparación de muchas soluciones parenterales, no previenen
la desestabilización del RCM expuesto a una alta temperatura durante
la esterilización en autoclave, específicamente a intervalos de pH
por encima de 7,0.
Las sustancias farmacéuticas intravenosas se
tamponan convencionalmente a un intervalo de pH fisiológicamente
aceptable comprendido entre 5,5 y 7,5. Las soluciones acuosas de
todos los RCM en uso clínico se tamponan normalmente con aminas
orgánicas como TRIS y ácidos minerales como HCl, añadiéndose una
pequeña cantidad de un agente quelante como Ca/Na EDTA. Cuando se
utilizan en solitario ácidos carboxílicos orgánicos, se sabe que
desestabilizan los RCM a altas temperaturas, de manera que el
resultado es su destrucción parcial. De acuerdo con la técnica
anterior, la adición de una amina orgánica con ácido carboxílico a
los RCM en una relación equivalente neutralizante mejora la
estabilidad de los RCM durante la esterilización con autoclave y el
almacenamiento. No obstante, este método no se puede aplicar a
todos los RCM y, específicamente, se ha demostrado que no funciona
para iosimenol. Si se formula con arreglo a los métodos de la
técnica anterior con un ácido carboxílico neutralizado con una
amina, iosimenol en condiciones de esterilización en autoclave se
convierte de forma inesperada en menos estable que cuando se
formula en TRIS con un ácido carboxílico en relaciones en las que
prevalece el TRIS, o en un tampón TRIS/HCl comúnmente
utilizado.
La presente invención se basa en el hallazgo
inesperado de que los medios de contraste no iónicos diméricos como
iosimenol, en formulaciones recientemente descubiertas que contienen
ácido carboxílico, como por ejemplo ácido cítrico, y una amina en
exceso toleraban la esterilización en autoclave, al mismo tiempo que
la tolerancia biológica sistémica de dichas formulaciones aumentaba
de manera inesperada y significativa en comparación con las
formulaciones normales. En determinados modos de realización, la
relación de la amina y el ácido se selecciona para que proporcione
una tolerancia biológica mayor.
La presente invención proporciona una
formulación que comprende una solución acuosa de iosimenol
(N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida);
y un tampón que comprende una amina orgánica y un ácido
carboxílico, siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido
carboxílico de al menos 3:1.
La presente invención proporciona asimismo una
formulación que comprende:
un medio de contraste no iónico dimérico; y
un tampón que comprende:
- una amina orgánica; y
- un ácido carboxílico,
siendo la relación molar entre la amina orgánica
y el ácido carboxílico al menos 3:1.
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La presente invención proporciona también un
equipo para su uso en exámenes radiográficos que comprende:
un vial que contiene una solución que
comprende:
- un medio de contraste no iónico dimérico; y
- un tampón que comprende:
- una amina orgánica; y
- un ácido carboxílico,
siendo la relación molar entre la amina orgánica
y el ácido carboxílico al menos 3:1; e
instrucciones para su uso.
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La presente invención proporciona también un
método para la fabricación de una formulación de un medio de
contraste no iónico radio-opaco dimérico que
comprende:
a. proporcionar un medio de contraste no iónico
radio-opaco dimérico;
b. mezclar dicho medio de contraste con un
tampón que comprende:
- i.
- un ácido carboxílico; y
- ii.
- una amina, siendo la relación molar entre la amina y el ácido carboxílico al menos 3:1; y
c. esterilización de dicha formulación.
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La presente invención proporciona también un
método para un examen radiográfico de un sujeto que comprende:
a. administración de un medio de contraste según
la invención en un área para su visualización en el cuerpo de dicho
sujeto; y
b. visualización de dicho área.
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La invención se refiere a una nueva aplicación
de determinadas propiedades únicas de los medios de contraste no
iónicos diméricos (RCM), como iosimenol, aunque se basa en
carboxamidas primarias, representa una nueva clase de RCM.
Iosimenol en soluciones acuosas, al igual que otros RCM, se emplea
en grandes volúmenes para su inyección en sistemas cardiovasculares
y otros sistemas de órganos y cavidades del cuerpo. Dado que los
RCM son dispositivos de diagnóstico y fármacos solamente por
defecto, deberán ser inactivos biológicamente en la mayor medida de
lo posible, una meta hacia la que debe orientarse la investigación
para formulaciones mejoradas. Los modos de realización de la
presente invención suponen una mejora con respecto a las
formulaciones de la técnica anterior ya que proporcionan una mayor
tolerancia biológica cuando se administran en cantidades
típicamente grandes necesarias para usos radiográficos. Si bien se
ha realizado un exhaustivo trabajo para mejorar los RCM, los
métodos de formulación de la técnica anterior no se han podido
optimizar. En particular, tal como se ha descrito anteriormente, la
formulación de dímeros como iosimenol con tampones que contienen
aminas y un ácido inorgánico, como los RCM de la técnica anterior,
no han proporcionado la tolerancia biológica óptima.
En general, la descomposición de los RCM se
puede reducir sustancialmente con sistemas de tampón que reducen el
pH durante la esterilización en autoclave. Dichos tampones
dependientes de la temperatura comprenden la formulación prevalente
de los RCM utilizados clínicamente y hacen uso de determinadas
aminas, incluyendo trimetanol (TRIS), que se añade típicamente en
concentraciones comprendidas entre 10-20 mM (Rakli y
cols., patente EE.UU. 4.396.597). En contraposición con los
tampones inorgánicos, TRIS/HCl disminuye transitoriamente el pH
durante la esterilización en autoclave y el pH de la solución
retorna al valor de partida una vez que se ha alcanzado la
temperatura ambiente. Significativamente, sin embargo, los autores
de la patente que se ha mencionado declaraban que "al formular
las soluciones para esterilización en autoclave con TRIS,
generalmente es preferible asegurar que no están presentes aniones
como carboxilatos".
En la patente alemana DE 19648650C2 con
prioridad de 290196 de Sachse y cols., se señala que mejoran la
estabilidad de una serie de preparaciones parenterales, incluyendo
RCM, a través de la adición de al menos un ácido orgánico,
incluyendo un ácido carboxílico, a TRIS o N-metil
glucamina. Para demostrar las ventajas de dichos tampones
combinados para mejorar la estabilidad, los autores de la patente
que se ha mencionado utilizan un RCM de monómero no iónico
conocido, iopromida. Demuestran a través de ejemplos que con el pH
ajustado a entre 6,5 y 7,5, tras una esterilización en autoclave
normal, iopromida formulada en TRIS y una serie de ácido
carboxílicos, siempre en una relación molar equivalente, libera
sustancialmente menos yodo (que indica descomposición) que cuando
se formula con tampón TRIS/HCl. Presuponiendo que esta observación
se podría aplicar a todos los RCM y cualquier proporción de una
amina orgánica o un ácido orgánico, los autores han publicado una
reivindicación general correspondiente que no menciona la relación
molar equivalente, sino únicamente una mezcla de amina y un ácido
orgánico, para los fines que se ha mencionado relativos a un aumento
de la estabilidad de los RCM.
Los autores de la invención han observado que la
mejor estabilidad, tal como se ha observado en los RCMS monoméricos
de la técnica anterior, no se aplica a los medios de contraste no
iónicos diméricos, entre los que incluye iosimenol. A un pH dentro
del intervalo de aproximadamente 6,5 y 7,5 en un tampón que contiene
TRIS 20 mM y ácido cítrico 5 mM, iosimenol es siempre en cierto
modo menos estable o igual de estable que cuando se esteriliza en
autoclave con tampón TRIS/HCl o con TRIS/citrato en una relación
molar equivalente (Tabla 1). Esto significa que la estabilidad de
los medios de contraste no iónicos diméricos como iosimenol no
mejora al combinar TRIS con ácido cítrico en concentraciones molares
equivalentes y que la estructura molecular de iosimenol, que
difiere conceptualmente de otros RCM, no está sujeta a la mejora de
la estabilidad de RCM no iónicos monoméricos en tampones
TRIS/citrato tal como se describe por Sachse y cols.
La relación molar de TRIS a citrato está por
encima de aproximadamente 3:1. En modos de realización
alternativos, las relaciones están por encima de aproximadamente 3 a
aproximadamente 10, por encima de 3 a aproximadamente 9, por encima
de 3 a aproximadamente 8, por encima de 3 a aproximadamente 7, por
encima de 3 a aproximadamente 6, por encima de 3 a aproximadamente
5, y por encima de aproximadamente 3 a aproximadamente 4. Por lo
tanto, si la concentración de TRIS es 10 mM, la concentración de
citrato deberá ser por debajo de aproximadamente 3,3 mM, si la
concentración de TRIS es 20 mM, la concentración de citrato deberá
ser por debajo de aproximadamente 6,6 mM y si la concentración de
TRIS es 30 mM, la concentración de citrato deberá ser por debajo de
aproximadamente 10 mM. En otros modos de realización que comprenden
aminas inorgánicas y/o ácidos carboxílicos que tienen diferentes
números de equivalentes que TRIS (3 equivalentes por mol) o ácido
cítrico (1 equivalente molar por mol), los equivalentes de amina
orgánica están también en exceso de equivalentes en comparación con
ácido carboxílico.
Dado que los medios de contraste no iónicos
diméricos como iosimenol tienen el doble de átomos de yodo por mol
de RCM, la concentración molecular total de RCM en una solución es
inferior a la de un RCM monómerico que tiene la misma concentración
de yodo. Por consiguiente, para una concentración de yodo total
determinada, la osmolalidad del RCM dimérico siempre es menor que
la del RCM monomérico. Para asegurar que la solución que se utiliza
clínicamente tiene una presión osmótica fisiológica, dicha solución
de RCM puede comprender otros materiales fisiológicamente
aceptables, como por ejemplo mayores concentraciones de TRIS o de
los tampones de la presente invención o sales orgánicas o
inorgánicas fisiológicamente aceptables.
Para fabricar formulaciones tal como se ha
descrito, se combina un RCM dimérico con un tampón que comprende
ácido carboxílico y una amina. La relación molar de TRIS a citrato
está por encima de aproximadamente 3:1. En los modos de realización
alternativos, las proporciones están por encima de aproximadamente 3
a aproximadamente 10, por encima de 3 a aproximadamente 9, por
encima de 3 a aproximadamente 8, por encima de 3 a aproximadamente
7, por encima de 3 a aproximadamente 6, por encima de 3 a
aproximadamente 5, por encima de 3 a aproximadamente 4. Por
consiguiente, si la concentración de TRIS es 10 mM, la concentración
de citrato deberá ser por debajo de aproximadamente 3,3 mM, si la
concentración de TRIS es 20 mM, la concentración de citrato deberá
ser por debajo de aproximadamente 6,6 mM, y si la concentración de
TRIS es 30 mM, la concentración de citrato deberá ser por debajo de
aproximadamente 10 mM. En otros modos de realización que comprenden
aminas orgánicas y/o ácidos carboxílicos que tienen diferentes
números de equivalentes que TRIS (3 equivalentes por mol) o ácido
cítrico (1 equivalente por mol), los equivalentes de amina orgánica
también están en exceso con respecto a los equivalentes de ácido
carboxílico. Tras la formulación, se esteriliza la mezcla, como por
ejemplo por esterilización en autoclave, y después se envasa.
Para usar las formulaciones de la presente
invención, se prepara a un sujeto para el examen radioscópico y una
cantidad deseable de RCM dimérico en un tampón que comprende ácido
carboxílico y una amina. Las formulaciones pueden inyectarse por
vía intravenosa o en una cavidad del cuerpo, según se desee. Cuando
la formulación de RCM se ha distribuido suficientemente, se lleva a
cabo entonces el examen radioscópico del órgano o tejido aplicando
los métodos convencionales (v.g., como rayos x).
Se puede apreciar que, además de iosimenol, se
pueden formular de manera ventajosa otros RCM diméricos utilizando
los sistemas de tampón de la presente invención. Otros RCM diméricos
incluyen iodixanol, iotralan y similares.
Los ejemplos que se exponen a continuación
ilustran los métodos y las formulaciones según la invención no
pretendiéndose con ello limitar el marco de la invención. Se pueden
desarrollar otros modos de realización específicos y utilizarse sin
por ello alejarse del marco de la presente invención y sin una
indebida experimentación. Todos estos modos de realización se
consideran como parte de la presente invención.
Se formularon las muestras de iosimenol en TRIS
20 mM + ácido cítrico 5 mM, TRIS/HCl y TRIS 10 mM + citrato 3,3 mM.
A continuación, se esterilizaron en autoclave las muestras durante
20 minutos a 121ºC y se midieron las cantidades de yodo libre. En
las tablas 1a-1c se presentan los resultados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un estudio por separado, iosimenol formulado
en TRIS/ácido cítrico en una relación no equivalente, tras la
esterilización en autoclave (121ºC durante 20 minutos) tuvo una
estabilidad más baja que en tampón TRIS /HCl, con
pre-esterilización en autoclave a un pH 7,00, y
Ca/Na EDTA 0,1 mg/ml, y una concentración de RCM a
340-355 mg I^{-}/ml, se observó lo siguiente
(tabla 2).
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Por lo tanto, aunque los autores de la invención
han demostrado que no podría mejorarse la estabilidad de soluciones
de iosimenol con un tampón que consistía en una relación equivalente
de TRIS y ácido cítrico en comparación con TRIS/HCl, han observado
que la formulación TRIS 20 mM y ácido cítrico 5 mM mejoró
sustancialmente de manera inesperada la tolerancia sistémica de
iosimenol (ver ejemplo 2 a continuación).
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Para examinar los efectos del sistema de tampón
TRIS/citrato de la presente invención sobre la tolerancia
biológica, empleando los métodos normales, los autores de la
invención valoraron la LD_{50} en rata y murínica intravenosa de
iosimenol formulado tanto con TRIS/HCl como con los tampones nuevos
TRIS/ácido cítrico, y compararon los resultados con los publicados
para iodixanol de dímero iónico empleado clínicamente (formulado en
tampón TRIS/HCl; Heglund IF y cols., Acta Radiol. Suppl. 1995: 399:
69-82). Se obtuvieron los LD_{50} de ratas y
murínicos con una inyección de 1 ml/min de 340 mg I^{-}/ml; los
datos a los siete días en función de un 50% de supervivencia de los
animales fueron expresados como g l/kg bw (tabla 3).
Inesperadamente, los autores de la invención observaron un LD50 más
alta estadísticamente significativo para iosimenol formulado en TRIS
20 mM con citrato 5 mM en comparación con TRIS /HCl 20 mM.
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Aunque no se han identificado los mecanismos de
este hallazgo, la nueva formulación TRIS/citrato de la presente
invención mejoró la tolerancia sistémica de iosimenol de manera
significativa y se espera que también lo haga así en las
aplicaciones clínicas.
Tanto TRIS como ácido cítrico son sustancias
inertes aprobadas y autorizadas para su uso como excipientes para
fines de tamponado, en soluciones intravenosas en virtud de la
definición de la Guía de la FDA de enero de 1996 21CFR210.3
(B)8,7. Se ha demostrado que la adición de citrato 6 mM a RCM
no iónico no inducía cambios cardiovasculares de importancia
clínica, ya que eran menores a los inducidos por ioxaglato de dímero
iónico (Morris y Rubinstein, 1991).
Dado que la osmolalidad de las soluciones de
diagnóstico de iosimenol típicas, si se ajustan, sería inferior al
valor fisiológico de 310 mOsm, se puede utilizar un tampón más
concentrado, como por ejemplo 50 mM, más preferiblemente entre 10 y
25 mM de TRIS, y se puede añadir una sustancia iónica aceptable como
NaCl o una sal de aminoácido para ajustar la osmolalidad de la
solución RCM.
Los procesos para la formulación de una solución
farmacéutica y fisiológicamente aceptable de medios de contraste no
iónicos diméricos que incluyen iosimenol comprenden su formulación
con TRIS/citrato a una relación de al menos 3:1, a continuación la
esterilización en autoclave de la solución resultante a 121ºC
durante 20 minutos. Se puede apreciar que es posible el uso de otras
aminas orgánicas, así como otros ácidos carboxílicos, en lugar de
TRIS y citrato, siempre y cuando la relación de equivalentes de la
amina orgánica a ácido carboxílico sea superior a 1:1.
Las nuevas formulaciones de tampón mejoraron la
tolerancia sistémica de iosimenol en los estudios in vivo
descritos en el presente documento, y los resultados son
directamente aplicables al uso clínico en seres humanos y otras
especies.
Se eluyó una columna C18 de 5 micrómetros de 25
cm x 4,6 mm DI con acetonitrilo 30%/KH_{2}PO_{4} 0,05 M al 70%
que contenía 7 ml/L de hidróxido de tetrabutil amonio al 40%. El
patrón consistió en 20 \mul de 10 \mug I^{-}/ml. Se
inyectaron 20 \mul de una muestra de iosimenol y se midió la
absorbancia de UV a 230 nm, 0,2 AU. En estas condiciones, se eluyó
el yodo patrón al cabo de 5,6 minutos y dio un área de recuentos
"X". Se inyectó una muestra experimental de una solución
esterilizada en autoclave de medio de contraste, y un pico de yodo
a los 5,6 minutos dio como resultado el recuento del área de
"Y". El nivel de yodo de la muestra experimental fue Y/X x 10
\mug/ml = Z \mug I^{-}/ml.
Se determinó alternativamente el yodo por
extracción y espectrometría con arreglo a USP24/NF19, p. 911
(1995). En general, se oxida la solución que contiene yodo en
presencia de ácido, con nitrito sódico y después se extrae en
tolueno que se lee después a una longitud de onda de 500 nm. La
comparación de las muestras patrón con las muestras experimentales
produce una cantidad de yodo presente en la muestra.
Los medios de contraste no iónicos diméricos
como iosimenol en tampones que comprenden una amina orgánica y un
ácido carboxílico como, por ejemplo, ácido cítrico, siendo la
relación molar de la amina al ácido al menos 3:1, producen una
preparación de RCM dimérico de carboxamida primaria que presenta una
mejor tolerancia biológica. Las formulaciones descritas pueden
producir una dosis de RCM que se tolera significativamente más.
Este aumento en la dosis tolerada es completamente inesperada y
debería proporcionar una mayor seguridad de los compuestos del
título en la formación de imágenes médicas.
La presente invención encuentra uso en la
industria sanitaria en la que se emplean medios de contraste
radio-opacos para visualizar espacios interiores
dentro del cuerpo, como vasos sanguíneos, cavidades corporales,
espacios en los órganos del cuerpo, o cavidades del sistema
nervioso. Las formulaciones encuentran uso asimismo en la industria
farmacéutica para la fabricación de medios de contraste
radio-opacos y equipos para la venta a médicos,
hospitales, centros de diagnóstico y otros proveedores
sanitarios.
Claims (19)
1. Una formulación que comprende una solución
acuosa de iosimenol
(N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida),
y
un tampón que comprende una amina orgánica y un
ácido carboxílico siendo la relación molar de la amina orgánica al
ácido carboxílico de al menos 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que dicha amina orgánica es N-metil
glucamina.
3. La formulación de la reivindicación 1 ó 2, en
la que dicho ácido carboxílico es ácido cítrico.
4. La formulación de una de las reivindicaciones
1 a 3, en la que dicho tampón comprende TRIS y ácido cítrico.
5. La formulación de la reivindicación 4, en la
que la concentración de TRIS se encuentra dentro del intervalo de 5
mM a 40 mM.
6. La formulación de la reivindicación 4, en la
que la relación molar de TRIS a ácido cítrico se encuentra dentro
del intervalo de más de 3:1 a 10:1.
7. La formulación de una de las reivindicaciones
1 a 6, que comprende además un agente quelante.
8. La formulación de la reivindicación 7,
seleccionándose dicho agente quelante del grupo que consiste en
Ca/Na EDTA y EDTA.
9. Una formulación que comprende:
un medio de contraste no iónico dimérico; y
un tampón que comprende:
- una amina orgánica; y
- un ácido carboxílico,
siendo la relación molar de la amina orgánica al
ácido carboxílico al menos 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
10. La formulación de la reivindicación 9,
siendo dicha amina orgánica TRIS.
11. La formulación de la reivindicación 9 ó 10,
siendo dicho ácido carboxílico ácido cítrico.
12. La formulación de una de las
reivindicaciones 9 a 11, siendo dicho medio de contraste no iónico
dimérico iosimenol.
13. La formulación de una de las
reivindicaciones 9 a 11, seleccionándose dicho medio de contraste no
iónico dimérico del grupo que consiste en isoimenol, iodixanol y
iotrolan,
14. La formulación de una de las
reivindicaciones 1 a 13 que tiene un pH y una osmolalidad
fisiológicamente aceptables.
15. Un equipo para su uso en exámenes
radiográficos que comprende:
un vial que contiene una solución que
comprende:
- un medio de contraste no iónico dimérico; y
- un tampón que comprende:
- una amina orgánica, y
- un ácido carboxílico,
siendo la relación molar de la amina orgánica al
ácido carboxílico al menos 3:1; e
instrucciones para su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El equipo de la reivindicación 15, siendo el
medio de contraste no iónico dimérico iosimenol.
17. El equipo de la reivindicación 15 ó 16,
comprendiendo dicho tampón TRIS y ácido cítrico.
18. Un método para fabricar una formulación de
un medio de contrate no iónico radio-opaco dimérico
que comprende:
a. proporcionar un medio de contraste no iónico
radio-opaco dimérico;
b. mezclar dicho medio de contrate con un tampón
que comprende:
- i.
- un ácido carboxílico; y
- ii.
- una amina, siendo la relación molar de la amina al ácido carboxílico al menos 3:1; y
c. esterilización de dicha formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un método para realizar un examen
radiográfico de un sujeto que comprende:
a. suministrar un medio de contraste según las
reivindicaciones 9 a 14 en un área para visualizar el cuerpo en
dicho sujeto; y
b. visualizar dicho área.
Applications Claiming Priority (4)
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| US43287902P | 2002-12-12 | 2002-12-12 | |
| US432879P | 2002-12-12 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
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| ES2333863T3 true ES2333863T3 (es) | 2010-03-02 |
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