ES2333889T3 - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la leishmaniasis. - Google Patents
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Abstract
Utilización de por lo menos un compuesto de fórmula general (I) siguiente: **(Ver fórmula)** en la que R representa OH o NH2, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la familia de los Triponosomátidos, en particular del género Trypanosoma o del género Leishmania bajo sus formas intracelulares o extracelulares respectivas, más particularmente de la leishmaniosis, y especialmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la familia de los Tripanosomátidos que aparecen en los pacientes inmunodeprimidos.
Description
Composiciones famacéuticas para el tratamiento
de la leishmaniasis.
Los protozoos que pertenecen a la familia de los
Tripanosomátidos explican (o son responsables) de numerosas
patologías que afectan al hombre o a los animales.
Así, entre los protozoos del género
Trypanosoma, T. brucei y T. cruzi son, por
ejemplo, los agentes etiológicos de la enfermedad del sueño y de la
de Chagas.
Los protozoos del género Leishmania,
tales como L. aethiopica, L. donovani, L. infantum, L. major, L.
mexicana o L. tropica, son responsables de la
leishmaniasis (también denominadas leishmaniosis). Las infecciones
por estos parásitos son endémicas en más de 88 países. La WHO estima
que más de 12 millones de individuos están infectados por estos
parásitos y más de 350 millones se expondrán diariamente a las
infecciones. Están documentadas tres formas principales de
leishmaniosis, entre las cuales la forma más peligrosa, la
leishmaniosis visceral, puede tener un resultado letal en ausencia
de tratamiento. Esta situación ha empeorado desde la aparición del
VIH, porque estas infecciones se encuentran más frecuentemente como
infecciones oportunistas en individuos que están afectados por el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), en particular en el
Sudoeste europeo. Los parásitos se benefician del estado de
inmunodeficiencia del huésped para establecerse ellos mismos o para
reactivarse.
Los tratamientos habituales se basan en
medicamentos que son difíciles de manejar, tales como la
anfotericina B o medicamentos que pertenecen a la familia del
antimonio, que presentan efectos secundarios graves.
La niacina es el nombre genérico para 2
compuestos: la nicotinamida (NAm) y el ácido nicotínico. Ambos se
utilizaron clínicamente por vez primera en 1937, cuando cada uno de
estos mostró que actuaba como un factor "preventivo de la
pelagra". Altas dosis de NAm y de su derivado ácido nicotínico,
se utilizan a menudo indistintamente para tratar distintas
situaciones que incluyen la ansiedad, osteoartritis, y psicosis.
Además, la NAm se encuentra habitualmente en ensayos terapéuticos
para prevenir la recaída en el cáncer y en la diabetes
insulino-dependiente (Tipo I) (4). A causa de esto,
la actividad de NAm se ha evaluado en estudios de
antimycobacterium tuberculosis llevados a cabo durante
1945-1961 y en estudios antiVIH llevados a cabo
desde 1991 hasta ahora (revisados en 7).
Shemarova et al
(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, vol 324, nº 7,
julio de 2000, págs 13-15) da a conocer la eficacia
antiparasitaria del ácido nicotínico.
La solicitud de patente WO 00/78268 da a conocer
la utilización de nicotinamida en el tratamiento de la malaria.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar nuevos medicamentos que eviten los inconvenientes de
los medicamentos que se utilizan habitualmente, para el tratamiento
de las enfermedades parasitarias protozoarias relacionadas con la
familia Tripanosomátidos tal como la leishmaniosis.
La presente invención se refiere a la
utilización de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I)
siguiente:
en la que R representa OH o
NH_{2},
o de las sales farmacéuticamente aceptables de
dicho compuesto,
para preparar un medicamento con el fin de
prevenir o tratar las enfermedades parasitarias relacionadas con la
familia de los Tripanosomátidos, en particular del género
Trypanosoma o del género Leishmania bajo sus formas
intra o extracelulares respectivas, más particularmente de la
leishmaniosis, y especialmente para la prevención o el tratamiento
de enfermedades parasitarias relacionadas con la familia de los
Tripanosomátidos que se presentan en los pacientes
inmunodeprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "parásitos" se refiere a
organismos eucarióticos unicelulares que pueden infectar mamíferos y
sobrevivir y/o multiplicarse en el mamífero infectado.
En el contexto de la presente memoria, la
expresión "enfermedades parasitarias" se refiere a enfermedades
causadas por parásitos como los definidos anteriormente.
\newpage
Ventajosamente, se expone la posibilidad de
utilizar los compuestos de la fórmula (I) para la prevención o el
tratamiento de las enfermedades parasitarias, ya que numerosos
estudios de biodisponibilidad han evaluado que podrán alcanzarse
altas concentraciones plasmáticas de estos compuestos, por ejemplo,
2,3 mM, sin efectos secundarios graves.
En una forma de realización de la utilización
definida anteriormente de un compuesto de la fórmula (I), R
representa OH, correspondiendo dicho compuesto a la niacina
(vitamina B3) de la siguiente fórmula (II):
En otra forma de realización preferida de la
utilización definida anteriormente de un compuesto de fórmula (I),
R representa NH_{2}, correspondiendo dicho compuesto a
nicotinamida, de la fórmula (III) siguiente:
Según otra forma de realización preferida de la
utilización definida anteriormente, el medicamento es apropiado
para una administración del compuesto de fórmula (I) por vía oral,
intravenosa, tópica o intralesional.
Tal como se desea, en la presente memoria
"intralesional" significa que el medicamento es apropiado para
administrarse en los sitios de las lesiones dérmicas de los
pacientes causadas por el parásito, en particular en el caso de las
infecciones por Leishmania.
Según una forma de realización particularmente
preferida de la utilización definida anteriormente, el medicamento
es apropiado para una administración del compuesto de fórmula (I) a
una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 g,
en particular de aproximadamente 1 g a aproximadamente 6 g.
Según otra forma de realización particularmente
preferida de la utilización definida anteriormente, el medicamento
es apropiado para una administración del compuesto de fórmula (I) a
una dosis de aproximadamente 5 mg/m^{2}/día a aproximadamente 5
g/m^{2}/día, en particular de aproximadamente 500 mg/m^{2}/día a
aproximadamente 3 g/m^{2}/día.
En otra forma de realización preferida de la
utilización definida anteriormente, el compuesto de la fórmula (I),
asociado, por lo menos a un compuesto antiparasitario, tal como un
compuesto seleccionado de entre: miltefosina, antimoniales,
anfotericina B, benznidazol, nifurtimox, paromomicina, pentamidina y
sus derivados, derivados del arsénico, melarsopol y
difluorometilornitina.
Ventajosamente, la asociación de un compuesto de
fórmula (I) con un compuesto antiparasitario posee efectos aditivos
o sinérgicos que permiten una disminución en la administración de
dicho compuesto antiparasitario, y por tanto, efectos secundarios
disminuidos.
La presente invención se refiere, asimismo, a
una composición farmacéutica que comprende como sustancias
activas:
- -
- por lo menos, un compuesto de la fórmula general (I) siguiente:
- en la que R representa NH_{2,}
- o de las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, y
- -
- antimoniales,
- -
- en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Según una forma de realización preferida, la
composición farmacéutica definida anteriormente es apropiada para
una administración por vía oral, intravenosa, tópica o
intralesional.
Según otra forma de realización preferida, la
composición farmacéutica definida anteriormente es apropiada para
la administración del compuesto de fórmula (I) a una dosis unitaria
de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 g, en particular de
aproximadamente 1 g a aproximadamente 6 g.
Según todavía otra forma de realización
preferida, la composición farmacéutica anteriormente definida es
apropiada para la administración del compuesto de fórmula (I) a una
dosis de aproximadamente 5 mg/m^{2}/día a aproximadamente 5
g/m^{2}/día, en particular de aproximadamente 500 mg/m^{2}/día a
aproximadamente 3 g/m^{2}/día.
La presente invención se refiere asimismo a
productos que contienen:
- -
- por lo menos, un compuesto de la siguiente fórmula general (I):
- en la que R representa NH_{2},
- o las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, asociadas con
- -
- por lo menos un compuesto antiparasitario, tal como un compuesto seleccionado de entre: antimoniales,
como una preparación combinada para una
utilización simultánea, separada o secuencial en la prevención o el
tratamiento de enfermedades parasitarias, relacionadas con la
familia de los Tripanosomátidos, en particular el género
Leishmania o el género Trypanosoma bajo sus formas
intracelular o extracelular respectivas, más particularmente de
leishmaniosis, y especialmente para la prevención o el tratamiento
de enfermedades parasitarias que se presentan en pacientes
inmunodeprimidos.
Figura 1A, Figura 1B, Figura 1C y
Figura
1D
La Figura 1A representa el número promedio de
leishmania viables en el estadio promastigote (eje vertical, x
10^{6}/ml) como una función del tiempo (eje horizontal, días), sin
presencia de nicotinamida (NAm) (control, círculos blancos), o en
presencia de ella (10 mM NAm, círculos grises) o (20 mM NAm
(círculos negros).
La Figura 1B representa el número promedio de
leishmania amastigotes viables que se desarrollaron axénicamente
(eje vertical, x 10^{6}/ml) como una función del tiempo (eje
horizontal, días), sin la presencia de nicotinamida (NAm) (control,
cuadrados blancos), o en presencia de ella 10 mM NAm, (cuadrados
grises) o 20 mM Nam (cuadrados negros).
La Figura 1C representa el número promedio de
amastigotes YOPRO-1-positivos que se
desarrollaron axénicamente (es decir, células apoptósicas) (eje
vertical), como una función del tiempo (eje horizontal, días), en
presencia de 25 mM Nam (cuadrados), 50 mM Nam (rombos), o 100 mM
Nam (círculos). Los resultados se expresan como promedio de un
experimento por triplicado.
La Figura 1D representa el índice parasitario
(eje vertical) como función de la concentración de NAm (eje
horizontal, mM). Los resultados representan un experimento con
respecto a dos experimentos séxtuples que se llevaron a cabo (un
asterisco (*) corresponde aP<0,05, dos asteriscos (**)
corresponde a P<0,005 y tres asteriscos (***) corresponde a
P< 0,001).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 2A y Figura
2B
La Figura 2A representa la actividad deacetilasa
dependiente del NAD de la enzima SIRT31 que se expresa como la
relación de la fluorescencia a 355 nm con respecto a la
fluorescencia a 460 nm (F355/F460) (eje vertical, contajes) para
(desde la izquierda a la derecha) un ensayo de control sin NAD
(primer histograma), un ensayo de control con NAD (segundo
histograma), un ensayo con 5 mM NAm (tercer histograma), un ensayo
con 20 mM NAm (cuarto histograma), un ensayo con 5 mM NAc (quinto
histograma), un ensayo con 20 mM NAc (sexto histograma) y un ensayo
de control (séptimo histograma).
La Figura 2B representa la actividad deacetilasa
dependiente de NAD detectada en leishmanias, expresada como la
relación de la fluorescencia relativa a 355 nm con respecto a la
fluorescencia a 460 nm (F355/F460) (eje vertical, contajes), para
las leishmanias portadoras de un plásmido pTEX vacío (primer
histograma), las leishmanias portadoras de un plásmido que expresa
LmSIR2 (pTEX-LmSIR2) en presencia de 5 mM MAm, y las
leishmanias portadoras de un plásmido que expresa LMSIR2
(pTEX-LmSIR2) (segundo histograma), leishmanias
portadoras de un plásmido que expresa LmSIR2
(pTEX-LmSIR2) en presencia de 50 \muM pentamidina.
Los resultados son proporcionados como promedio de dos experimentos
duplicados.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 3A y Figura
3B
La Figura 3A representa el porcentaje de
inhibición del crecimiento (eje vertical) como función de la
concentración de NAm (eje horizontal, mM) para las leishmanias de
tipo salvaje (WT) (histograma negro), leishmanias portadoras de un
plásmido pTEX-LmSIR2 (histograma rayado
verticalmente) o leishmanias portadoras de un plásmido pTEX de
control (histograma rayado horizontalmente).
La Figura 3B representa el porcentaje de células
YOPRO-1 positivas (eje vertical) como función de la
concentración de NAm (eje horizontal, mM) para las leishmanias de
tipo salvaje (WT) (histograma negro), o para las leishmanias
portadoras de un plásmido pTEX-LmSIR2 (histograma
rayado verticalmente). Los resultados se expresan como valor
promedio de un experimento cuadrúpleto.
\vskip1.000000\baselineskip
El crecimiento de los amastigotes y
promastigotes de Leishmania se siguió en condiciones de
cultivo axénico, en presencia o ausencia de NAm.
En todos los experimentos, se utilizó una
progenie clonada de L. infantum
(MHOM/MA/67/ITMAP-263). Cada subcultivo se inició
con 5 x 10^{5} parásitos/ml de medio. Formas amastigóticas de
L. infantum, que se desarrollaron axénicamente, se
conservaron a 37ºC con CO_{2} al 5% mediante subpases semanales en
un medio acelular denominado MAA/20 (medio para los amastigotes que
crecen axénicamente) en matraces de 25 ml, tal como se ha descrito
anteriormente (10). Las formas promastigotas se mantuvieron a 26ºC
mediante subpases semanales en medio SDM 79 suplementado con suero
fetal de vaca (FCS) al 10% y 100 unidades/ml de penicilina y 100
\mug/ml de estreptomicina. Se añadió Nicotinamida (SIGMA, St.
Louis) a la concentración apropiada y se determinó el número
promedio de parásitos viables utilizando el análisis FACs, tal como
se ha descrito previamente (11).
Tal como se muestra en las Figuras 1A y 1B, NAm
inhibió intensamente la proliferación tanto de los promastigotes
como de los amastigotes, con formas promastigóticas que mostraban
menos sensibilidad a NAm que las amastigóticas. Con 20 mM NAm, la
capacidad de los amastigotes axénicos para proliferar se abrogó
completamente de forma virtual, mientras que tenía lugar un retraso
en el crecimiento de los promastigotas. La actividad inhibidora del
crecimiento de la nicotinamida no se limitó a L. infantum, ya
que se encontró que también los amastigotes de L.
amazonsensis era sensibles a la actividad de NAm. Además, se
encontró que el derivado ácido de NAm, el ácido nicotínico (NicotAc
o NAc), ejerció una actividad inhibidora del crecimiento con
respecto a los parásitos de Leishmania, aunque a
concentraciones más altas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se investigó entonces la naturaleza de la
detención del crecimiento de los amastigotes, inducida por NAm.
Se sembraron células a razón de 5 x 10^{5}
parásitos/ml y se añadió NAm a diversas concentraciones comprendidas
entre 25 y 100 mM. Después de 24, 48 y 72 horas de incubación, se
recuperaron alícuotas (10^{5} parásitos), se lavaron y se
incubaron durante 10 minutos con 10 \muM de
YOPRO-1, un marcador de células apoptósicas (sondas
MolecularProbes). El porcentaje promedio de las células
YOPRO-1 positivas se determinó tal como se ha
descrito anteriormente (9). A concentraciones mayores que 25 mM, NAm
ejerció una más intensa actividad leishmanicida dependiente de la
dosis contra los amastigotes axénicos, tal como se demostró por la
existencia de células YOPRO-1 positivas. El efecto
máximo se observó después de 3 días de cultivo en presencia de
100 mM de NAm (Figura 1C).
Habiendo observado que NAm indujo la muerte de
los amastigotes axénicos, fue interesante examinar su efecto en la
proliferación intracelular de los amastigotes.
En una primera serie de experimentos, se
incubaron monocitos THP-1 durante 3 días con varias
concentraciones de NAm, registrándose el crecimiento y viabilidad
de las células. Hasta 10 mM de NAm, no se observó efecto sobre el
crecimiento celular y la viabilidad. Contrariamente a esto, 20 mM
NAm inhibieron la proliferación de los monocitos
THP-1 en un 45% aproximadamente, de acuerdo con los
valores registrados para otros tipos celulares: células SupT1 y
PBLs (6).
Entonces, macrófagos THP-1
diferenciados se infectaron con amastigotes de fase estacionaria con
una relación célula huésped-parásito de 5:1.
Después de 4 horas, se eliminaron los parásitos no adherentes y se
añadió nicotinamida al medio a la concentración apropiada. Después
de 3 días de tiempo de incubación, se fijaron las células con
metanol y se tiñeron con Giemsa. Se determinó el índice parasitario
PI (porcentaje promedio de los macrófagos infectados X el número de
amastigotes por macrófago). Tal como se muestra en la Figura 1D,
NAm inhibió significativamente la proliferación in vitro de
los amastigotes intracelulares. Se observó la máxima actividad con
10 mM de NAm. Con esta concentración, se observó una reducción de
casi el 70 % del PI. De forma interesante, con una dosis baja de
2,5 mM, NAm puede también inhibir significativamente la
proliferación intracelular de amastigotes, cuando se compara con
los cultivos no tratados de control (p<0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado recientemente que NAm es un
substrato in vitro de enzimas de tipo sir2 (5). Entonces, se
llevaron a cabo experimentos complementarios para examinar si NAm
podría interferir in vitro con la actividad deacetilasa de
Leishmania. Para ensayar esta posibilidad, se utilizaron un
"equipo de ensayo cyclex SIR2" comercializado y SIRT1 con una
enzima estándar (MBL, Japón).
Tal como se muestra en la Figura 2A, la
actividad deacetilasa de SIRT1 depende estrictamente de la presencia
de NAD, estando casi completamente abrogada la actividad enzimática
de SIRT1 por la adición de 5 mM o 20 mM NAm. Al contrario de esto,
5 mM de NicotAc no tuvieron un efecto significativo, de acuerdo con
los datos proporcionados por otros investigadores (2), mientras que
20 mM de NicotAc mostró un efecto significativo.
Habiendo establecido un ensayo inhibitorio
estándar, se examinó entonces el efecto de NAm sobre la actividad
deacetilasa dependiente de NAD contenida en los extractos de
Leishmania, a partir de los parásitos mutantes portadores de
copias extra del gen LmSIR2 (pTEX-LmSIR2) en el ADN
plasmídico vacío (pTEX) (11).
Brevemente, se recuperaron 2x10^{5} parásitos
y se lavaron dos veces con PBS 0,01M, pH 7,2, y se incubaron en una
solución lítica (100 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM
EDTA, NP40 al 1%, 5 \muM Tricostatina A, pH 8,8), centrifugándose
entonces las células durante 20 minutos a 10.000 rpm a 4ºC. Se midió
la actividad de acetilasa en presencia o ausencia de 200 \muM
NAD. Los resultados se expresan como contajes relativos
F355/F460=contajes F355/F460 en presencia de NAD - contajes
F355/F460 en ausencia de NAD. Esto permitió discriminar entre la
fluorescencia debida a la acción de LmSIR2 y la fluorescencia debida
a la presencia de compuestos que podrían interferir con el ensayo.
Tal como se muestra en la Figura 2B, los parásitos que sobreexpresan
LmSIR2 presentaban más actividad deacetilasa dependiente del NAD
que los parásitos que transportaban el vector pTEX vacío. 5 mM de
NAm inhibieron significativamente la actividad deacetilasa
dependiente del NAD detectada en los parásitos que sobreexpresan
LmSIR2 (Figura 2B).
\vskip1.000000\baselineskip
En las levaduras y C. elegans, SIR2
constituye un componente limitante de la longevidad (revisado en 3)
y NAm puede acelerar el envejecimiento de las levaduras inhibiendo
SIR2 in vivo (2). En el parásito protozoo L.
infantum, los amastigotes que transportaban extracopias del gen
LmSIR2 (LiSIR2), cuando se mantuvieron bajo condiciones
normales del cultivo axénico, mostraron un sorprendente aumento en
la supervivencia debido a una inherente resistencia a la muerte de
tipo apoptósico, conduciendo a una fase estacionaria de crecimiento
más larga (11).
Para examinar posteriormente la posible
correlación entre el nivel de expresión de SIR2 y la
sensibilidad/resistencia a la muerte de los amastigotes de
Leishmania inducida por NAm, se añadió NAm a cultivos de los
amastigotes del mutante L. infantum que sobreexpresa LmSIR2
o transporta el plásmido pTEX vacío como control.
Tal como se muestra en las Figuras 3A y 3B, la
adición de copias extra de LmSIR2 a los amastigotes no confirió
resistencia significativa a la muerte inducida por NAm. Así, incluso
si la actividad deacetilasa de LmSIR2, dependiente de NAD, es
inhibida fácilmente por NAm, y LmSIR2 juega un papel en la
supervivencia de los amastigotes de Leishmania, representará
sólo una de las dianas de la detención del crecimiento de las
células mediada por NAm.
El mecanismo microbicida de la acción de NAm no
es habitualmente conocido. Su actividad puede llegar a entenderse
como la de un antimicrobiano indirecto que presenta principalmente
un efecto prohuésped. Entre las razones existentes para sugerir un
efecto, están los informes bibliográficos que hablan de un papel
inmunomodulador para la nicotinamida en una amplia variedad de
sistemas experimentales (8,7). Además, el efecto antioxidante y
crioprotector de NAm está bien documentado (12).
Así, la presente invención representa el primer
informe que muestra la actividad antiparasitaria de NAm. Además,
aunque NAm podría inhibir la actividad deacetilasa dependiente del
NAD de las enzimas de tipo SIR2, su principal diana en
Leishmania parece no ser LmSIR2. De hecho, Leishmania
posee otros dos elementos relacionados con SIR2 cuya función y
localización son desconocidos habitualmente. La implicación de esta
familia de proteínas en la supervivencia de los parásitos de
Leishmania, tiene que investigarse. Puede emitirse la
hipótesis de que uno o todos ellos son esenciales para la
supervivencia del parásito, y que su inhibición conduce a la muerte
del parásito. Alternativamente, otras funciones fisiológicas
esenciales constituirían dianas para NAm. Las concentraciones de
NAm y ácido nicotínico que se encontró inhibían el crecimiento
intracelular de Leishmania infantum (IC50 inferior a 2,5 mM)
eran más altas que las encontradas en la sangre entera (de
aproximadamente 45 \muM), pero más próximas a la concentración
plasmática de la nicotinamida que puede obtenerse (0,7 a 2,3 mM) en
los pacientes tratados con radioterapia acelerada para el cáncer de
cabeza y cuello (1).
En conclusión, la nicotinamida es un agente
barato y disponible oralmente sin efectos secundarios
significativos. Ya que la nicotinamida y sus derivados constituyen
componentes potencialmente beneficiosos, la leishmaniasis se
beneficiará de la utilización terapéutica de dichos componentes, en
combinación, opcionalmente, con medicamentos antiparasitarios.
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clinical therapy. Drug Design Review. 1:
43-52.
Claims (12)
1. Utilización de por lo menos un compuesto de
fórmula general (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa OH o
NH_{2,}
o de las sales farmacéuticamente aceptables de
dicho compuesto,
para la preparación de un medicamento destinado
a la prevención o el tratamiento de las enfermedades relacionadas
con la familia de los Triponosomátidos, en particular del
género Trypanosoma o del género Leishmania bajo sus
formas intracelulares o extracelulares respectivas, más
particularmente de la leishmaniosis, y especialmente para la
prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
familia de los Tripanosomátidos que aparecen en los
pacientes inmunodeprimidos.
2. Utilización según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), en la que R representa OH,
correspondiendo dicho compuesto a la niacina (vitamina B3) de la
fórmula (II) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Utilización según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), en la que R representa NH_{2},
correspondiendo dicho compuesto a la nicotinamida, de la fórmula
(III) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento es apropiado para
una administración por vía oral, intravenosa, tópica o
intralesional.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el medicamento es apropiado para
una administración del compuesto de fórmula (I) a una dosis unitaria
de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 g, en particular de
aproximadamente 1 g a aproximadamente 6 g.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento es apropiado para
una administración del compuesto de fórmula (I) a una dosis de
aproximadamente 5 mg/m^{2}/día a aproximadamente 5 g/m^{2}/día,
en particular de aproximadamente 500 mg/m^{2}/día a
aproximadamente 3 g/m^{2}/día.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el compuesto de fórmula (I) está
en asociación con por lo menos un compuesto antiparasitario, tal
como un compuesto seleccionado de entre: miltefosina, antimoniales,
anfotericina B, benznidazol, nifurtimox, paromomicina, pentamidina y
sus derivados, derivados del arsénico, melarsopol y
difluorometilornitina.
\newpage
8. Composición farmacéutica que comprende como
sustancias activas:
- -
- un compuesto de la fórmula general (I) siguiente:
- en la que R representa NH_{2,}
- o de las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, y
- -
- antimoniales,
- -
- en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, apropiada para una administración por vía oral,
intravenosa, tópica o intralesional.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 8 ó 9, apropiada para la administración del
compuesto de fórmula (I) a una dosis unitaria de aproximadamente 10
mg a aproximadamente 10 g, en particular de aproximadamente 1 g a
aproximadamente 6 g.
11. Composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 10, apropiada para la administración
del compuesto de fórmula (I) a una dosis de aproximadamente 5
mg/m^{2}/día a aproximadamente 5 g/m^{2}/día, en particular de
aproximadamente 500 mg/m^{2}/día a aproximadamente 3
g/m^{2}/día.
12. Productos que contienen:
- -
- el compuesto de la fórmula general (I) siguiente:
- en la que R representa NH_{2},
- o de las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, en asociación con
- -
- antimoniales,
como una preparación combinada para una
utilización simultánea, separada o secuencial en la prevención o el
tratamiento de enfermedades relacionadas con la familia de los
Tripanosomátidos en particular el género Leishmania o el
género Trypanosoma bajo sus formas intracelular o
extracelular respectivas, más particularmente de leishmaniosis, y
especialmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la familia de los Tripanosomátidos que aparecen en
pacientes inmunodeprimidos.
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| Araujo | Department of Immunology and Infectious Diseases Research Institute, Palo Alto Medical Foundation 860 Bryant St., Palo Alto, CA, USA. |