ES2334137T3 - Inhalador pre-dosificado de polvo seco para medicamentios sensibles a la humedad. - Google Patents
Inhalador pre-dosificado de polvo seco para medicamentios sensibles a la humedad. Download PDFInfo
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Abstract
Inhalador de polvo seco pre-dosificado, que comprende una dosis medicamentosa de material en forma de polvo seco y un contenedor, caracterizado porque la dosis medicamentosa en forma de polvo seco es cargada en dicho contenedor y comprende partículas de tiotropium y partículas, como mínimo, de un excipiente seco; el contenedor constituye un elemento estanco, seco, con elevadas características barrera, comprendiendo aluminio, de manera que el elemento de estanqueidad con altas características barrera del contenedor impide la entrada de humedad conservando, por lo tanto, la dosis de medicamento en forma de polvo seco; y la dosis de medicamento en forma de polvo seco del contenedor ha sido formada por métodos de formación de dosis volumétricos o de campo eléctrico.
Description
Inhalador pre-dosificado de
polvo seco para medicamentos sensibles a la humedad.
La presente invención se refiere a un inhalador
para polvo seco (DPI) que facilita una dosis con un elevado y
estable número de partículas finas. El inhalador utiliza un
contenedor con cierre estanco con altas características barrera
lleno de, como mínimo, una dosis medida de una formulación que
comprende, como mínimo, un excipiente y un medicamento de
tiotropium.
Otras ventajas y características de la presente
invención se indicarán a continuación parcialmente en la descripción
siguiente, y parcialmente quedarán evidentes para los técnicos
ordinarios en la materia al examinar lo siguiente, o también se
puede aprender por la práctica de la presente invención. Las
ventajas de la presente invención pueden ser observadas y
conseguidas, tal como se indica específicamente en las
reivindicaciones adjuntas. Tal como se observará, la presente
invención es capaz de otras realizaciones distintas, y sus múltiples
detalles son capaces de modificaciones en diferentes aspectos
evidentes, todo ello sin salir del alcance de la presente
invención. La descripción se tiene que considerar ilustrativa por su
naturaleza, y no restrictiva.
Los inhaladores de polvo seco (DPI) se están
extendiendo progresivamente a causa de su facilidad de utilización
y eficacia médica. Los DPI pueden ser divididos en dos categorías
principales: dispositivos a granel y
pre-dosificados. Los dispositivos
pre-dosificados están consiguiendo cada vez una
mayor participación de mercado debido a la capacidad de controlar
el producto y el proceso por la medición o dosificación de una dosis
correcta para el usuario. Los DPI con dosis
pre-dosificadas son, a causa de lo que se ha
indicado, más fiables que los inhaladores a granel que dosifican la
dosis de material en polvo dentro del inhalador. Un DPI
pre-dosificado desplaza la fase crítica de
dosificar una dosis a un proceso de producción farmacéutico.
El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD) afectan a más de 30 millones de personas en los
Estados Unidos. Más de 100.000 muertes anuales son atribuibles a
estas enfermedades. La obstrucción del flujo de aire que pasa por
los pulmones es característico de estas enfermedades de las vías
aéreas, y los medicamentos utilizados en su tratamiento son
frecuentemente similares. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD) es una enfermedad crónica de los pulmones, muy extendida,
que comprende bronquitis crónica y enfisema. Las causas de la COPD
no están completamente aclaradas. La experiencia muestra que la
causa más importante de la bronquitis crónica y del enfisema es
fumar cigarrillos. La contaminación del aire y la exposición a
peligros profesionales pueden desempeñar también un cierto papel,
especialmente cuando se combina con fumar cigarrillos. La herencia
provoca también ciertos casos de enfisema debido a la deficiencia de
alfa1 antitrepsina.
La administración de medicamentos contra el asma
por vía de inhalación oral se encuentra ampliamente en estudio en
la actualidad a causa de las ventajas que ofrece, tales como una
acción inicial rápida y predictible, la efectividad de costes y un
alto nivel de comodidad para el usuario. Los inhaladores de polvo
seco (DPI) son especialmente interesantes como dispositivo de
administración, en comparación con otros inhaladores, a causa de la
flexibilidad que ofrecen en términos de gama de dosificación
nominal, es decir, cantidad de sustancia activa que puede ser
suministrada en una sola inhalación.
El tiotropium, y en especial las sales de
bromuro del mismo, es un broncodilatador eficaz. El tiotropium tiene
un inicio de acción relativamente rápido y una larga duración de
acción, la cual puede durar 24 horas o más. El tiotropium reduce el
tono vago colinérgico de los músculos lisos, que es el componente
principal reversible de COPD. El tiotropium se ha demostrado que
provoca efectos secundarios insignificantes en pruebas clínicas, de
los que la sequedad de la boca y el estreñimiento son quizás los
síntomas más habituales. Dado que es frecuentemente muy difícil
diagnosticar asma y COPD correctamente y dado que ambas enfermedades
pueden coexistir, es ventajoso tratar a los pacientes que sufren de
obstrucción bronquial temporal o continua, con el resultado de
disnea, con una pequeña pero eficaz dosis de tiotropium de larga
duración, preferentemente bromuro de tiotropium, a causa de su
inicio de acción rápido, larga duración y reducidos efectos
secundarios. En la actualidad, un medicamento broncodilatador, tal
como el tiotropium, es co-recetado frecuentemente y
administrado en combinación con los dos medicamentos contra el asma
a efectos de proporcionar terapia combinada, por ejemplo, combinando
tratamientos broncodilatadores y
anti-inflamatorios.
Métodos para la administración de materiales en
polvo por inhalación que contienen bromuro de tiotropium se
describen, por ejemplo, en el documento WO 03/084502, que da a
conocer en la figura 1 el inhalador de cápsula utilizado para la
terapia de COPD con bromuro de tiotropium. En este inhalador, las
cápsulas que contienen el polvo para inhalación que contiene
tiotropium son situadas en el inhalador, perforadas y el material en
polvo se libera a efectos de inhalación.
La eficacia de la dosis depende en gran medida
del suministro de una dosis estable y con gran número de partículas
finas (FPD) mediante el inhalador de polvo seco. El FPD es la masa
de dosis respirable procedente del inhalador de polvo con un tamaño
de partículas aerodinámico por debajo de 5 \mum. Por lo tanto,
cuando se inhala una dosis de cualquier tipo de medicamento en
polvo, es importante obtener, en cuanto a masa, una fracción elevada
de partículas finas (FPF) con un tamaño aerodinámico
preferentemente menor de 5 \mum en el aire de inspiración. La
mayor parte de partículas más grandes (>5 \mum) no sigue la
corriente de aire hacia dentro de las múltiples bifurcaciones de
las vías aéreas, sino que quedan retenidas en la garganta y vías
aéreas superiores, en las que el medicamento no proporciona el
efecto deseado, sino que por el contrario puede ser perjudicial al
usuario. También es importante mantener la dosis para el usuario lo
más exacta posible para mantener una eficacia estable a lo largo
del tiempo y que la dosis del medicamento no se deteriore durante su
normal almacenamiento. Por ejemplo, Boehringer Ingelheim KG (BI)
comercializa bromuro de tiotropium bajo la designación de su
propiedad Spiriva®. Sorprendentemente, en una investigación
reciente de dicho producto Spiriva®, los inventores han descubierto
que el sistema Spiriva®/HandiHaler® de BI para la administración por
inhalación de dosis contenidas en cápsulas de gelatina muestra un
comportamiento poco satisfactorio y tiene una reducida estabilidad
en su utilización.
Existen diferentes métodos de la técnica
anterior, aplicables al tiotropium, para la fabricación de
formulaciones de medicamentos adecuadas para inhalación mediante un
dispositivo inhalador de polvo seco. En uno de dichos métodos se
suspende el tiotropium y un excipiente en un líquido y a
continuación se agita, y después de obtener una mezcla el líquido
es evaporado. Mezclar sustancias con diferentes tamaños de
partículas es otro método que indica la forma como se fabrica una
mezcla de polvo uniforme mediante un procedimiento especial de
mezcla. Otro método indica la forma de llevar a cabo una
dosificación continua en un mezclador para obtener una formulación
de polvo uniforme. Otros métodos, que se pueden utilizar para
producir una formulación de polvo uniforme del excipiente o
excipientes y la sustancia de tiotropium, comprende la utilización
de aire u otro gas farmacéuticamente aceptable como medio de
suspensión en un lote o proceso continuo de mezcla para preparar una
mezcla uniforme de las partículas del excipiente o excipientes y
tiotropium, y opcionalmente uno o varios ingredientes
farmacológicamente activos (API).
La preparación de una formulación de tiotropium
y un excipiente, en el que la cantidad de tiotropium es muy
reducida (por ejemplo, <1:100 de la cantidad del excipiente), es
de la mayor importancia para el FPD. Varios métodos anteriormente
conocidos están destinados a la mejora de la preparación de
excipientes a efectos de mejorar el FPD del ingrediente activo, por
ejemplo, recubriendo el excipiente para presentar una superficie de
partículas fluorada. Otras modificaciones superficiales y
tratamientos superficiales son posibles para mejorar el
comportamiento FPD de la formulación.
No es inhabitual en esta técnica incorporar un
secante en el material del contenedor o en el dispositivo o en el
envase externo del dispositivo. La cantidad de secante es
normalmente muy reducida en este tipo de construcción y las
exigencias sobre la estanqueidad del contenedor para proteger el
medicamento en polvo son iguales si el secante no se destruye antes
de abrir el producto.
Los métodos de formación de dosis de
formulaciones de tiotropium comprenden la dosificación, así como
dispositivo y aparatos bien conocidos en la industria farmacéutica
para el llenado de recipientes blister, por ejemplo, para la
dosificación convencional en masa, gravimétrica o volumétrica.
También se pueden consultar los documentos WO 03/27617 A1, WO
03/66437 A1, WO 03/66436 A1, WO 03/26965 A1, WO 02/44669 A1 y DE 100
46 127 A1, DE 202 09 156 U1, en cuanto a ejemplos de métodos de
dispositivos de la técnica anterior de tipo volumétrico y/o de masa
para producir dosis de medicamentos en forma de polvo. También se
pueden utilizar métodos de formación electroestáticos, por ejemplo,
tal como se da a conocer en los documentos US 6.007.630 y US
5.699.649.
Un método adecuado para depositar cantidades de
microgramos y de miligramos de materiales en polvo seco utiliza
tecnología de campos eléctricos (ELFID), tal como se da a conocer en
la solicitud de patente de los propios solicitantes US nº 6.592.930
B2, que se incorpora a la presente descripción en su totalidad como
referencia. En este método, la capacidad de flujo del material en
polvo no es importante porque las partículas de material en polvo
son trasportadas desde una fuente de procedencia a granel a un
soporte plano de dosis en una capa de formación de dosis que no se
basa en la fuerza de gravedad sino en la utilización básicamente de
tecnología eléctrica y electroestática para depositar una cantidad
medida de material en polvo, es decir, una dosis sobre el soporte
plano de dosis que puede estar constituido por un "blister",
cápsula o contenedor con alto efecto barrera, tal como se da a
conocer en la presente invención. Una ventaja de este proceso de
formación de dosis por campo eléctrico es que no es necesario
añadir partículas de excipiente de gran tamaño al material en polvo
medicamentoso, porque no es importante la capacidad de flujo del
material en polvo. Se añaden excipientes al agente activo,
particularmente tiotropium, a efectos de diluir el medicamento para
tener una dosis pre-dosificada en el inhalador
superando los 100 \mug. De manera ventajosa, el excipiente es
dividido de forma fina, de manera que el diámetro aerodinámico
medio en masa (MMAD) es menor de 10 \mum. Mediante pruebas se ha
confirmado que la dosis en partículas finas (FPD) a partir de una
dosis formada por el método del campo eléctrico es
considerablemente mejor que el FPD a partir de una dosis similar
formada por otros métodos habituales en la técnica anterior. El
método del campo eléctrico es también muy apropiado para dosis
combinadas, tales como tiotropium mezclado con API o formando
separadamente y depositando cantidades dosificadas de los
medicamentos activos en el mismo contenedor.
Los inhaladores de polvo seco que utilizan
elementos laminares separables por pelado para la protección de la
dosis en la utilización son conocidos en la técnica anterior. El
elemento laminar pelable está realizado a base de un laminado con
una laca de sellado térmico (HSL) que estanqueiza a la capa de PVC
del laminado de base después de que el material en polvo ha sido
llenado en la cavidad constituida en el laminado de base. El
proceso de llenado es muy importante, porque cualquier cantidad de
polvo que permanezca en las superficies estanqueizables
térmicamente afectará de manera muy negativa la calidad de la
estanqueización. Un HSL separable por pelado es siempre mucho más
sensible y difícil de estanqueizar en comparación con elementos
laminares de estanqueización convencionales. Frecuentemente es
necesario tener un envase externo con altas propiedades de barrera
para conservar el inhalador para el periodo de vida de
almacenamiento y tener el HSL pelable para proteger el material en
polvo durante el tiempo de utilización solamente. Este tipo de
inhalador de la técnica anterior abre la dosis de material en polvo
antes de que el inhalador esté preparado para inhalación y la dosis
queda expuesta, por lo tanto, al medio ambiente circundante y a la
posible exhalación de aire húmedo por parte del usuario.
Un objetivo de la presente invención es la
conservación y el suministro de una dosis de tiotropium con elevado
contenido de partículas finas (FPD) mediante un producto DPI que
comprende una dosis medida de medicamento de tiotropium, adaptada
para inhalación, envasada en un contenedor seco y estanco, de manera
tal que el FPD, cuando es suministrado, no queda afectado por la
vida útil del producto medicamentoso por variaciones normales en
las condiciones ambientales durante la manipulación, almacenamiento
y suministro utilizando el producto DPI. Tal como quedará evidente
más adelante, los inventores han conseguido y superado este
objetivo.
La presente invención da a conocer un producto
DPI adaptado para su utilización en el tratamiento de enfermedades
respiratorias y comprende un medicamento en forma de polvo seco
pre-dosificado que incluye, como mínimo, un
excipiente, tiotropium, y opcionalmente, como mínimo, otro
ingrediente farmacéuticamente activo (API). Además, la dosis en el
DPI es directamente dosificada, cargada y cerrada en un contenedor
seco, estanco a la humedad, que actúa como estanqueización con alto
efecto barrera contra la humedad.
El DPI de la invención comprende una dosis de
polvo seco pre-dosificada que tiene un elevado valor
de FPD y posibilita la selección de excipientes calificados
adecuados para conseguir buenas características de humedad y para
la formación de dosis que consiguen un elevado FPD (por ejemplo,
tanto desde el punto de vista de tecnología de dosificación por
campo eléctrico como por los métodos de llenado volumétricos
convencionales). En un diferente aspecto de la invención, uno o
varios excipientes quedan incluidos en proporciones seleccionadas
con tiotropium en una formulación de polvo seco de manera tal que
las funciones del excipiente o excipientes son, entre otras, diluir
el potente ingrediente de tiotropium y/o hacer la capacidad de flujo
de la formulación de polvo seco aceptable para el proceso de
formación de la dosis y/o para optimizar el FPD de la dosis
administrada.
En otro aspecto de la invención se da a conocer
un tipo de inhalador que puede aceptar, como mínimo, un contenedor
seco, estanqueizado, resistente a la humedad, que contiene una dosis
medida de tiotropium y suministra dicha dosis mediante un FPD
estable a lo largo de la vida de almacenamiento esperable del
producto.
Según otro aspecto de la invención, el
tiotropium es mezclado o formulado con uno o varios ingredientes
adicionales farmacológicamente activos (API) combinando, de esta
manera, el medicamento de tiotropium con otro u otros medicamentos
a utilizar en el tratamiento de las enfermedades respiratorias. La
presente invención comprende esta utilización de tiotropium en una
dosis combinada de medicamentos en formulaciones estables que son
medidos de manera directa y dispuestas en un contenedor seco,
estanqueizado, resistente a la humedad, para la inserción en un
DPI, estando la dosis combinada adaptada para la inhalación por el
usuario.
Además, la invención da a conocer un método para
impedir que el aire húmedo, procedente del usuario, alcance el
material en polvo de la dosis antes de la inhalación, y además da a
conocer un método para poner la dosis a disposición para la
formación de un aerosol en el mismo momento que se interrumpe la
estanqueidad del contenedor que comprende la dosis.
La invención, junto con otros objetivos y
ventajas de la misma, se podrán comprender mejor haciendo referencia
a la siguiente descripción detallada, conjuntamente con los dibujos
adjuntos, en los cuales:
La figura 1 muestra, en forma de gráficos, los
resultados de las pruebas de (S1) a (S5) y de (HBS1) a (HBS3);
La figura 2 muestra características de absorción
de excipientes farmacéuticos;
La figura 3 muestra, en un diagrama de flujo, un
método para el desarrollo de un compuesto farmacéutico con elevado
FPD;
La figura 4 muestra, según una vista superior y
lateral, una primera realización de una dosis depositada en una
cubeta de dosificación y estanqueización con alto efecto barrera;
y
La figura 5 muestra, según vistas en plana y
lateral, una segunda realización de una dosis depositada en una
cubeta de dosificación y estanqueización con alto efecto
barrera.
La presente invención se refiere a un DPI que
comprende un medicamento o medicamentos sensibles a la humedad,
comprendiendo tiotropium, y describe dosificaciones y suministro de
las mismas para conseguir elevados rendimientos del FPD
suministrado. Preferentemente, el DPI es
pre-dosificado. Además, la invención soluciona el
problema de la forma en que dichos medicamentos sensibles pueden
ser protegidos contra la humedad desde el momento en que se forman
las dosis y se cierran de forma estanca hasta el momento en que el
usuario efectúa la inhalación de una dosis seleccionada, pasando
por todas las etapas de almacenamiento, trasporte, distribución,
nuevo almacenamiento y finalmente utilización de la dosis.
Además, se dan a conocer inhaladores adecuados
para polvo seco para dosificaciones sensibles a la humedad.
La presente invención da a conocer un contenedor
seco, resistente a la humedad, cargado de forma directa y cerrado
de forma estanca que comprende una dosis medida de tiotropium en una
formulación de alto FPD, que contiene, como mínimo, un excipiente.
El término "tiotropium" es un término genérico para todas sus
formas activas, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables
(particularmente bromuro), derivados, hidratos, solvatos o mezclas
de los mismos. Una dosis medida incluye normalmente, como mínimo, un
excipiente. El contenedor utiliza elementos de estanqueización
secos, con alto efecto barrera, impermeables a la humedad y otras
materias extrañas, que comprenden aluminio y están adaptados para
su inserción en un dispositivo inhalador de polvo seco, o bien el
contenedor puede estar adaptado de manera que forme parte del
dispositivo inhalador.
El término "seco" significa que las paredes
del contenedor están fabricadas a partir de materiales seleccionados
de manera que dichas paredes, especialmente la superficie interior
de las paredes del contenedor, no pueden liberar agua que podría
afectar al material en polvo medicamentoso anticolinérgico de la
dosis, de manera que se redujera el FPD. Como consecuencia lógica,
la construcción del contenedor y los materiales no deberían
requerir los procesos sugeridos en la publicación alemana DE 101 26
924 A1. Como ejemplo, la gelatina no es un material seco e incluso
después de aplicación de un proceso de secado especial la gelatina
todavía contiene agua.
El término "estanqueización con alto efecto
barrera" significa una construcción de envase seco o un material,
o combinación de materiales, que comprenden aluminio. Una
estanqueización con alto efecto barrera tiene lugar representando
un alto efecto barrera contra la humedad y que la estanqueización en
sí misma es "seca", es decir, no puede dar lugar a cantidades
medibles de agua a la carga de material en polvo. Una
estanqueización de alto efecto barrera puede quedar constituida,
por ejemplo, a base de una o varias capas de materiales, es decir,
polímeros técnicos, aluminio u otros metales, cristal, óxidos de
silicio, etc. que constituyen conjuntamente el cierre estanco con
alto efecto barrera. Si el elemento de estanqueidad con alto efecto
barrera es un elemento laminar, la lámina con alto efecto barrera
mínimo requerida es un elemento laminar farmacéutico 50 \Boxm
PCTFE/PVC si se debe conseguir estabilidad de utilización de dos
semanas. Para estabilidades de utilización más prolongadas, se
pueden utilizar láminas metálicas, tales como láminas de aluminio de
Alcan Singen.
Un "contenedor con alto efecto barrera" es
una construcción mecánica realizada para alojar y contener una
dosis de, por ejemplo, tiotropium. El contenedor con alto efecto
barrera está construido utilizando elementos de estanqueidad de
alto efecto barrera que constituyen las paredes del contenedor.
Los términos "cargado directamente"
significa que la dosis medida es cargada directamente en el
contenedor con alto efecto barrera, es decir, sin cargar en primer
lugar la dosis, por ejemplo en una cápsula de gelatina, y luego
envolviendo uno o varios de los contenedores primarios (cápsulas) en
un envase secundario realizado con un material de estanqueización
con alto efecto barrera.
El tiotropium es un excelente medicamento
broncodilatador porque tiene un inicio de actividad rápido y un
largo periodo de actuación, incluso mayor de 24 horas, lo que lo
hace ideal para muchos asmáticos. Es un medicamento potente y una
única administración diaria por inhalación es suficiente para
controlar el asma. Si el usuario sufre un ataque agudo de asma,
entonces una administración adicional del medicamento de tiotropium
permite un nuevo control del ataque de asma. Sin embargo, el
tiotropium es extremadamente sensible a la humedad. Este hecho está
documentado, por ejemplo, en el informe "COLLEGE TER BEOORDELING
VAN GENEESMIDDELEN MEDICINES EVALUATION BOARD; PUBLIC ASSESSMENT
REPORT (Informe de evaluación pública del consejo de evaluación de
medicinas); Spiriva 18 \mug, polvo de inhalación en cápsulas
duras; RVG 26191" (2002-05-21) en
la página 6/28 con la designación "Desarrollo del producto y
producto terminado" estabilidad muy reducida en la utilización
del producto Spiriva® (9 días) es puesta en manifiesto, así como la
fragilidad de la cápsula del envase blister y un FPD muy bajo:
"aproximadamente 3 ug". Las cápsulas envasadas en un blister
realizado en cloruro de polivinilo y una capa de aluminio de
protección. Una cápsula tipo blister consiste en blisters de 5
cavidades unidos a lo largo de una línea de perforación. Un
elemento laminar de aluminio separable por pelado recubre las
cavidades. El blister permite tomar una cápsula a la vez, de manera
que las otras cápsulas permanecen protegidas contra el aire
húmedo.
Esta lámina de cloruro de polivinilo,
evidentemente no es adecuada para proteger las cápsulas de SPIRIVA®
durante más de 9 días en situación de utilización.
También se pueden estudiar detalles con respecto
a un equipo de inhalación de la técnica anterior que comprende
polvo inhalable de tiotropium y la utilización de un inhalador para
la administración de tiotropium en la publicación internacional WO
03/084502 A1. Se pueden estudiar detalles con respecto a compuestos
de tiotropium, medicamentos basados en dichos compuestos, la
utilización de los compuestos y procesos para preparar compuestos
en la solicitud de patente europea 0418716 B1.
\newpage
A la luz de la información indicada en lo
anterior en el informe citado se instituyó un programa para pruebas
de estabilidad del producto Spiriva®, de acuerdo con las
recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA).
El Spiriva® es administrado por medio del DPI
HandiHaler®. El Spiriva® es una formulación de tiotropium y un
excipiente finamente dividido y un excipiente mayor para el llenado
volumétrico en una cápsula de gelatina que es secado después de
llenado, y a continuación es envasado en un blister tropical
realizado en láminas de PVC. El blister es cubierto a continuación
con una lámina de aluminio. Durante el tiempo de utilización
después de la apertura de la primera cápsula, solamente la cápsula
de PVC protege las cuatro cápsulas restantes del blister.
Se implementó y se llevó a cabo un programa de
pruebas de 3 semanas en condiciones aceleradas (40 \pm 2º/75 \pm
5 HR) para el cierre del contenedor del producto Spiriva®, en este
caso, la cápsula y el envase blister, así como el impacto de la
cápsula y del envase blister en el FPD.
Se introdujeron en el laboratorio una
formulación en polvo de Spiriva® a granel y cápsulas de
Spiriva®_procedentes de la farmacia local junto con el HandiHaler®.
El laboratorio fue dispuesto para llevar a cabo pruebas in
Vitro, de acuerdo con la farmacopea europea (EP) y la farmacopea
US (USP), utilizando dos impactadores Andersen en cascada. Todo el
trabajo analítico fue llevado a cabo de acuerdo con métodos
normalizados para Pruebas Físicas y Determinaciones para Aerosoles,
inhaladores de dosis medida e inhaladores de polvo seco, tales como
se describen en las farmacopeas (por ejemplo, USP 2002 <601>)
utilizando un sistema de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento
(HPLC).
Fracción de partículas aerodinámicas finas de la
dosis medida y suministrada mediante HandiHaler® utilizando
formulación de Spiriva® de polvo a granel cargado en cápsulas
durante una humedad relativa por debajo del 10%. La prueba fue
llevada a cabo con una caída de presión de 4 kPa en el HandiHaler® a
temperatura ambiente y condiciones ambientales de laboratorio.
Fracción de partículas aerodinámicas finas de la
dosis medida y suministrada mediante HandiHaler® utilizando
cápsulas comerciales de Spiriva® adquiridas de la farmacia local. La
prueba fue llevada a cabo con una caída de presión de 4 kPa en el
HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones ambientales de
laboratorio.
Prueba de estabilidad en utilización de la
fracción de partículas finas aerodinámicas de la dosis medida y
suministrada de HandiHaler® utilizando cápsulas comerciales de
Spiriva® adquiridas de la farmacia local. Del blister que contenía
5 cápsulas, una cápsula fue retirada y las otras cápsulas restantes
fueron dispuestas 4 días a 40ºC y 75% de HR. El blister que
contenía las 4 cápsulas fue colocado a continuación en un secador
durante 2 horas antes de llevar a cabo las pruebas. La prueba fue
llevada a cabo con una caída de presión de 4 kPa en el HandiHaler®
a temperatura ambiente y condiciones ambientales de laboratorio.
Prueba de estabilidad en utilización de la
fracción de partículas finas aerodinámicas de la dosis medida y
suministrada de HandiHaler® utilizando cápsulas comerciales de
Spiriva® adquiridas de la farmacia local. Del blister que contenía
5 cápsulas, una cápsula fue retirada y las otras cápsulas restantes
fueron dispuestas 13 días a 40ºC y 75% de HR. El blister que
contenía las 4 cápsulas fue colocado a continuación en un secador
durante 2 horas antes de llevar a cabo las pruebas. La prueba fue
llevada a cabo con una caída de presión de 4 kPa en el HandiHaler®
a temperatura ambiente y condiciones ambientales de laboratorio.
Prueba de estabilidad en utilización de la
fracción de partículas finas aerodinámicas de la dosis medida y
suministrada de HandiHaler® utilizando cápsulas comerciales de
Spiriva® adquiridas de la farmacia local. Del blister que contenía
5 cápsulas, una cápsula fue retirada y las otras cápsulas restantes
fueron dispuestas 21 días a 40ºC y 75% de HR. El blister que
contenía las 4 cápsulas fue colocado a continuación en un secador
durante 2 horas antes de llevar a cabo las pruebas. La prueba fue
llevada a cabo con una caída de presión de 4 kPa en el HandiHaler®
a temperatura ambiente y condiciones ambientales de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Prueba de estabilidad en utilización de la
fracción de partículas finas aerodinámicas de la dosis medida y
suministrada de HandiHaler® utilizando formulación de Spiriva® de
material en polvo a granel cargado con humedad relativa por debajo
del 10% en contenedores que actuaban como estanqueización con alto
efecto barrera, en este caso, láminas de aluminio de Alcan Singen
de Alemania y cerradas de forma estanca posteriormente hasta
conseguir hermeticidad total. Los contenedores de aluminio fueron
dispuestos en un secador durante 2 horas antes de cargar la
formulación en polvo de Spiriva® de los contenedores de aluminio en
las cápsulas con una humedad relativa por debajo del 10%. La prueba
fue llevada a cabo con una caída de presión de 4 kPa en el
HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones ambientales de
laboratorio.
Prueba de estabilidad en utilización de la
fracción de partículas finas aerodinámicas de la dosis medida y
suministrada de HandiHaler® utilizando formulación de Spiriva® de
material en polvo a granel cargado con humedad relativa por debajo
del 10% en contenedores que actuaban como estanqueización con alto
efecto barrera, en este caso, láminas de aluminio de Alcan Singen
de Alemania y cerradas de forma estanca posteriormente hasta
conseguir hermeticidad total. Los contenedores estanqueizados de
aluminio fueron colocados en cámaras climáticas durante 7 días a
40ºC y 75% HR. Los contenedores de aluminio fueron dispuestos en un
secador durante 2 horas antes de cargar la formulación en polvo de
Spiriva® de los contenedores de aluminio en las cápsulas con una
humedad relativa por debajo del 10%. La prueba fue llevada a cabo
con una caída de presión de 4 kPa en el HandiHaler® a temperatura
ambiente y condiciones ambientales de laboratorio.
Prueba de estabilidad en utilización de la
fracción de partículas finas aerodinámicas de la dosis medida y
suministrada de HandiHaler® utilizando formulación de Spiriva® de
material en polvo a granel cargado con humedad relativa por debajo
del 10% en contenedores que actuaban como estanqueización con alto
efecto barrera, en este caso, láminas de aluminio de Alcan Singen
de Alemania y cerradas de forma estanca posteriormente hasta
conseguir hermeticidad total. Los contenedores estanqueizados de
aluminio fueron colocados en cámaras climáticas durante 14 días a
40ºC y 75% HR. Los contenedores de aluminio fueron dispuestos en un
secador durante 2 horas antes de cargar la formulación en polvo de
Spiriva® de los contenedores de aluminio en las cápsulas con una
humedad relativa por debajo del 10%. La prueba fue llevada a cabo
con una caída de presión de 4 kPa en el HandiHaler® a temperatura
ambiente y condiciones ambientales de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
También se realizó una prueba fuera del programa
de pruebas de estabilidad para evaluar el inhalador en polvo seco
pre-dosificado de los inventores, el llamado
C-haler, en comparación con el HandiHaler®. El
cartucho C-haler utilizaba elementos de
estanqueidad con alto efecto barrera realizados con elementos
laminares de aluminio de Alcan Singen de Alemania, y los
contenedores fueron llenados volumétricamente con 5 mg de
formulación de Spiriva® en polvo a granel. La prueba fue llevada a
cabo utilizando una caída de presión de 4 kPA en el
C-haler a temperatura ambiente y condiciones de
ambiente de laboratorio. Los resultados de las pruebas del
impactador Andersen fueron calculados sobre la fracción de
partículas finas basándose en la dosis suministrada y también en la
dosis medida, y se convirtieron en FPD. Los resultados se indican en
la siguiente tabla 1.
Los resultados de las pruebas
S1-5 y HBS1-3 están representados en
la figura 1. El eje Y se ha indicado en "% de FPD de Spiriva®
comercial". Esto se relaciona con el FPD del HandiHaler®, en el
que el 100% es el FPD de una muestra reciente procedente de
farmacia.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, los inventores han
descubierto y han llegado a la conclusión en las pruebas, que las
dosis pre-medidas de Spiriva® son extremadamente
sensibles a la humedad, y que un envase convencional en cápsulas de
gelatina que se utilizan extensamente en la actualidad para
productos de inhalación, y especialmente productos respiratorios,
afectará gravemente al FPD. Los resultados muestran que existe la
necesidad de un elemento de cierre barrera de alto efecto, estanco
a la humedad, seco, para la dosis pre-medida
comprendiendo la formulación de tiotropium para conservar la
fracción original de partículas finas y también que la gelatina no
es un excipiente o material apropiado junto con la formulación de
Spiriva® dentro de un contenedor cerrado con alto efecto barrera.
De forma poco sorprendente a la luz de estos hallazgos, los
inventores han descubierto también que la formulación de tiotropium
debe ser protegida adecuadamente también durante el tiempo de
utilización si se desea evitar una reducción adicional del FPD.
Las pruebas llevadas a cabo muestran que el
contenido de humedad de la cápsula de gelatina reduce el FPD del
HandiHaler® con aproximadamente el 50% desde el momento de la carga
en la dosis de la cápsula hasta el momento en el que el producto
llega al mercado. Al cargar las dosis de Spiriva® en contenedores
secos realizados a base de materiales que presentan propiedades de
alto efecto barrera y almacenando, a continuación, los contenedores
dotados de carga a 40ºC y 75% HR antes de pasar las dosis de
Spiriva® a cápsulas de partida y llevando a cabo las mismas pruebas
utilizando HandiHaler®, tal como en el caso anterior, no se puede
detectar cambio alguno en la dosis de partículas finas FPD, incluso
después de prolongados periodos de tempo. No obstante, el FPD de
Spiriva® en cápsulas de gelatina disminuye adicionalmente durante el
tiempo de utilización del producto y el FPD se ha demostrado que
disminuye otro 20% después de 5 días de almacenamiento a 40ºC y 75%
HR en una prueba de estabilidad en la utilización debido a la
rotura de la barrera contra la humedad del envase tipo blister. La
tabla 1 muestra que el C-haler de los inventores
utilizando contenedores de alto efecto barrera muestra un
rendimiento 2,6 veces superior al HandiHaler® con respecto a FPD
basándose en la dosis medida.
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis medidas de formulación en polvo de
Spiriva® son dispuestas en la actualidad en el lugar de origen de
fabricación en cápsulas de gelatina. Una cápsula de gelatina
contiene, de manera típica, un 13-14% de agua en
peso en la etapa de formación de la dosis y después de que las
cápsulas han sido dotadas de carga son secadas en un proceso
especial a efectos de minimizar el contenido de agua. Entonces, una
serie de cápsulas secas son colocadas en un envase común tipo
blister. Se pueden estudiar detalles de materiales del estado de la
técnica para las cápsulas y procesos de fabricación en la solicitud
de patente alemana DE 101 26 924 A1. La cantidad restante de agua
en el material de la cápsula después del secado es, por lo tanto,
incluida en el envase tipo blister. El equilibrio entre el aire
capturado dentro del envase y la cápsula de gelatina generará una
humedad relativa dentro del envase tipo blister que afectará
negativamente al FPD del material en polvo de tiotropium procedente
del inhalador de polvo seco.
Es interesante observar que la mayor parte de
formulaciones de polvo seco de muchos tipos de medicamentos no son
afectados gravemente por la humedad comprendida en el material de la
cápsula o por variaciones normales de almacenamiento en cuanto a la
humedad relativa del aire ambiente. Son ejemplos de sustancias mucho
más estables con respecto a la humedad, los esteroides inhalados,
por ejemplo budisonida y fluticasona. De manera sorprendente, la
investigación realizada por los inventores ha demostrado que el
tiotropium es muy diferente. Por algunos mecanismos todavía
desconocidos, el FPD resulta menor a lo largo del tiempo cuando se
ve afectado por cantidades muy pequeñas de agua. Dado que las
cápsulas son utilizadas solamente como portadores prácticos de tipo
mecánico de dosis de Spiriva®, entre otros productos, una solución
en parte al problema de la humedad consistiría en no utilizar
cápsula en absoluto, sino cargar directamente la dosis en
contenedores realizados en un material de envasado seco con altas
características de efecto barrera durante condiciones de ambiente
seco, preferentemente por debajo del 15% HR.
Los contenedores con alto efecto barrera,
estancos a la humedad, de acuerdo con la presente invención,
cargados con dosis medidas de tiotropium deben ser realizados
preferentemente en láminas de aluminio aprobadas para encontrarse
en contacto directo con productos farmacéuticos. Las láminas de
aluminio que funcionan apropiadamente en estos aspectos consisten
en general en polímeros técnicos laminados con hoja de aluminio para
conseguir las características mecánicas correctas en el elemento
laminar para evitar grietas del aluminio durante la formación. La
estanqueización de los contenedores formados se realiza normalmente
utilizando una lámina de cubrición más delgada de aluminio puro o
de aluminio laminado y polímero. El contenedor y las láminas de
cubrición son estanqueizadas a continuación conjuntamente
utilizando, como mínimo, uno de varios métodos posibles, por
ejemplo:
- utilizando una laca de estanqueización por calor, mediante presión y calor;
- utilizando calor y presión para fundir los materiales conjuntamente;
- soldadura por ultrasonidos de los materiales en contacto.
\vskip1.000000\baselineskip
El tiotropium en forma pura es un medicamento
potente y, por lo tanto, es diluido antes de la fase de formación
de dosis por mezcla con excipientes aceptables, por ejemplo lactosa,
en proporciones seleccionadas a efectos de adecuarse a un método
preferente de formación de dosis y carga del producto. Por ejemplo,
se pueden estudiar detalles con respecto a la inhalación de
materiales en polvo que contienen tiotropium en mezclas con
excipientes, métodos de fabricación de los materiales en polvo,
utilización del material en polvo y cápsulas para el polvo en la
publicación internacional WO 02/30389 A1,
Bechtold-Peters y otros. La fabricación de una
formulación de una cantidad muy pequeña, por ejemplo de tiotropium
con una cantidad mucho mayor de excipiente requiere precauciones
especiales que se deben tomar para conseguir un método de
fabricación final estable y de efecto continuado.
De acuerdo con la presente invención, una dosis
de partículas finas suministrada (FPD) de tiotropium puro
administrada por inhalación no está limitada y puede encontrarse en
general en una gama entre 1 y 25 \mug, incluyendo 5, 10, 15 y 20
\mug. Las dimensiones de dosis seleccionadas se prescriben
habitualmente por el médico y dependen de la edad, peso y sexo del
paciente, así como de la gravedad del estado médico. No obstante,
el polvo seco de tiotropium existe normalmente como componente
químico, por ejemplo, una sal. Dependiendo de la composición
química preferente de la sustancia, tal como tiotropium en el
ejemplo, la masa de la dosis es modificada usualmente para
facilitar el efecto correspondiente de la dosis prevista de
tiotropium puro. Por ejemplo, si se tiene que utilizar bromuro de
tiotropium monohidratado como ingrediente activo, el FPD típico se
encuentra en un gama de 1,25 a 31,25 \mug. Además, la dosis medida
correcta cargada en el inhalador a utilizar, a efectos de
administración, se debe ajustar para las pérdidas previstas, tales
como retención y desagregación más o menos eficaz de la dosis
inhalada.
Las características de flujo del material en
polvo de una formulación son importantes para establecer un método
de producción estable utilizando métodos de llenado volumétricos o
gravimétricos. Dos propiedades son de mayor importancia:
- tamaño de las partículas
- superficie de las partículas.
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Las partículas de excipiente que tienen un
tamaño medio físico de partículas superior a 25 \mum y que tienen
una distribución muy estrecha de tamaños de partículas con, en
general, menos del 5% de las partículas por su masa por debajo de 10
\mum muestran en general buenas características de flujo y son
adecuadas especialmente para su utilización en mezclas junto con
tiotropium. Las cantidades grandes de excipientes o de API pueden
actuar como portadores de partículas pequeñas, en este caso
partículas pequeñas de tiotropium: a efectos de inhalación, se
seleccionan de manera típica partículas de portador que tienen un
tamaño medio en masa comprendido entre 10 y 250 \mum, incluyendo
30, 50, 70, 100, 130, 160, 190 y 220 \mum. El mejor tamaño medio
de partículas escogido dentro de esta gama de medidas depende de
muchos factores, por ejemplo del tipo de la sustancia portadora,
grado de capacidad de flujo del material en polvo a alcanzar, tipo
de inhalador y facilidad de la desagregación durante la innovación
del medicamento resultante. Se dispone de tipos comerciales de
Respitos (monohidrato de lactosa a partir de DMV de diferentes
distribuciones de tamaños de partículas hasta 400 \mum) adecuados
como excipientes específicos a utilizar en formulaciones que
contienen tiotropium, por ejemplo, grado SV003. Las formulaciones de
polvo de tiotropium homogéneas y uniformes que tienen un tamaño
medio de partículas físicas hasta 10 \mum pueden proporcionar
también buenas características de flujo cuando las partículas han
sido modificadas para que tengan una superficie muy suave,
mejorando, por lo tanto, las características de flujo de la
formulación. Las pruebas de laboratorio muestran que hasta el 20%
de partículas finas (peso/peso fino) de API, es decir, menores de
10 \mum, son posibles para mezclar con partículas más grandes, es
decir, superiores a 25 \mum y seguir manteniendo una formulación
estable con muy buenas propiedades FPD. De manera general, las
partículas grandes representan más del 80% (peso/peso) de la dosis
en masa cuando se utilizan métodos de formación de dosis de tipo
volumétrico.
Un límite inferior práctico para la formación de
dosis volumétricas se encuentra en una gama de 0,5 a 1 mg. Las
dosis más pequeñas son muy difíciles de producir y mantienen una
desviación estándar relativa reducida entre dosis del orden del
10%. No obstante, de manera típica, las masas de las dosis se
encuentran en una gama de 1 a 10 mg.
Los excipientes adecuados para su inclusión en
una formulación de tiotropium comprenden monosacáridos, disacáridos,
poliláctidos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, polímeros,
sales o mezclas de estos grupos, por ejemplo, glucosa, arabinosa,
lactosa, monohidrato de lactosa, lactosa anhidra [es decir, sin agua
cristalina presente en la molécula de lactosa], sacarosa, maltosa,
dextran, sorbitol, manitol, xilitol, cloruro sódico, carbonato
cálcico. Un excipiente específico es la lactosa.
En los descubrimientos de los inventores
respecto a la sensibilidad a la humedad para los polvos de
tiotropium las propiedades de la mezcla de cualquier excipiente
propuesto deben ser apropiadas antes de su selección para inclusión
en una formulación que comprende tiotropium con independencia de la
función del excipiente propuesto. Un excipiente que después de la
formación de la dosis facilita mucha agua dentro del contenedor que
contiene la dosis de materiales en polvo mezclados puede afectar
negativamente al material en polvo activo, de manera que el FPD
resultante se deteriora rápidamente después de la formación de la
dosis. Por lo tanto, los excipientes al mezclar con el tiotropium
deben ser seleccionados principalmente entre excipientes aceptables,
que tienen buenas características de humedad en el sentido de que
la sustancia no afectará adversamente al excipiente del medicamento
activo para la vida útil del producto con independencia de los
cambios normales en condiciones ambientales durante el
almacenamiento. Los excipientes "secos" adecuados comprenden
aquellos de los grupos anteriormente mencionados. En una
realización preferente se selecciona lactosa como excipiente seco y
de modo más preferente lactosa monohidratada a utilizar en una
mezcla con triopropium. Una razón para seleccionar la lactosa como
excipiente es su característica intrínseca de tener una isoterma
reducida y constante de absorción de agua. Los excipientes que
tienen una isoterma de absorción similar o más baja, pueden ser
considerados también para su utilización a condición de que se
cumplan también otras características requeridas.
Las condiciones ambientales durante la formación
de la dosis, carga y cierre estanco del contenedor, deben ser
estrechamente controladas. La temperatura debe encontrarse
preferentemente por debajo de 25ºC y la humedad relativa debe ser
preferentemente inferior al 15% HR. La formulación del polvo se debe
mantener lo más seca posible durante el proceso de formación de la
dosis. La adopción de estas precauciones asegurará que solamente
una pequeña cantidad, en magnitud aceptable de agua queda
comprendida en el contenedor junto con la dosis y que no es
suficiente para presentar una amenaza a la estabilidad de la
sustancia sensible a la humedad y al FPD. La fracción original de
partículas finas (FPF) de la dosis de medicamento (por ejemplo,
triotropium) que se manifiesta en una dosis elevada de partículas
finas (FPD) del material dosificado del producto medicamentoso en
la etapa de envasado se conserva en el contenedor con cierre estanco
con altas características barrera. De este modo, cuando la dosis
previamente medida es suministrada mediante un DPI, no es afectada
por la vida de almacenamiento del producto medicamentoso, por las
variaciones normales en condiciones ambiente durante la
manipulación, almacenamiento y suministro.
Según otro aspecto de la invención, el
triotropium puede ser mezclado o formulado con uno o varios otros
ingredientes farmacológicamente activos (API), además de los
excipientes seleccionados, con el objetivo de combinar el agente
anticolinérgico con otros medicamentos a utilizar en el tratamiento,
por ejemplo, de enfermedades respiratorias. La presente invención
comprende dicha utilización del triotropium en la que una
combinación de tiotropium con otros medicamentos constituye una
formulación de la que se produce a continuación, dosis medidas que
se llenan y cierran de forma estanca en contenedores con cierre
estanco de alto efecto barrera, estancos a la humedad, secos,
destinados a inserción en un DPI para su administración, de acuerdo
con un régimen de dosificación específico o según sea necesario
para el usuario. En una realización específica, como mínimo, un API
seleccionado pude sustituir uno o varios excipientes seleccionados,
de manera tal que la suma de la dosis de tiotropium y los API
añadidos satisfaga todas las exigencias con respecto a
compatibilidad, características de humedad, estabilidad FPD,
potencias y masa total de la dosis. Entre los ejemplos de
combinaciones de interés de sustancias junto con tiotropium se
incluyen:
Esteroides inhalados: por ejemplo,
budesonida, fluticasona, rofleponida, mometasona, ciclosonida.
Anti-histamínicos: por
ejemplo, epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina,
levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina,
dimetindena, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, teniramina,
doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina,
prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina.
Beta-miméticos: por
ejemplo, formoterol, salmeterol, salbutamol, terbualinsulfato.
Inhibidores PDE IV: Por ejemplo,
nucleótido fosfodiesterasas 3', 5' cíclicas y derivados.
Agonistas del receptor de adenosina A2a:
Por ejemplo, ribofuranosilvanamida y derivados, sustancias descritas
en la publicación WO 02/94273.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenedor estanqueizado, seco, con altas
características barrera, según la invención, que recibe la carga
directa de una formulación de tiotropium puede adoptar la forma de
un "blister" y puede comprender, por ejemplo, un soporte
aplanado de la dosis o una cavidad formada en una lámina de aluminio
o una cavidad moldeada en un material polímero, utilizando una hoja
de sellado para otras características barrera contra la entrada de
humedad, por ejemplo, de aluminio o una combinación de aluminio y
materiales polímeros. El contenedor con altas características
barrera, seco, estanqueizado, puede formar parte de un dispositivo
inhalador o puede formar parte de un dispositivo separado destinado
para su inserción en un dispositivo inhalador para la administración
de las dosis. El contenedor con altas características barrera,
estanqueizada, utilizado en la prueba C-haler
descrita anteriormente, tenía las siguientes características:
- Volumen interno del contenedor: 100
mm^{3}
- Área efectiva de difusión: 46 mm^{2}
- Constante de difusión: 0,044 g/m^{2} para 24
horas a 23ºC y diferencial HR=50%.
Expresado de manera distinta, la difusión de
agua hacia dentro del contenedor tuvo lugar en este caso según una
proporción de 20 g/m^{3} durante 24 horas a 23ºC con una
diferencia de HR generadora supuesta de 50%. Los resultados de la
prueba C-haler muestra que el contenedor aplicado
era adecuado para la protección de la dosis durante 14 días. Por lo
tanto, la presente invención da a conocer, por ejemplo, un
contenedor con altas características barrera, estanqueizado, de las
dimensiones indicadas, que contienen una dosis de tiotropium no debe
tener una velocidad de transmisión de agua superior a 20 g/m^{3}
durante 24 horas a 23ºC y diferencial HR=50%, condiciones que serán
adecuadas para un tiempo de utilización máximo de 2 semanas. Los
resultados de la prueba de C-haler se pueden
transponer en un conjunto de exigencias aplicadas a un tipo
diferente de contenedor, por ejemplo, un blister. Un blister de
dimensiones similares al cartucho del C-haler
tendría que haber sido realizado utilizando un material típico de
alta calidad, tal como PCTFE/PVC de 50 \mum, que cumple la
constante de difusión del contenedor C-haler (=
0,118 g/m^{2} cuando se recalcula a @ 38ºC y 90% HR). Si un
dispositivo con un contenedor de tiotropium está destinado a ser
utilizado para periodos más largos de 2 semanas, entonces se debe
utilizar un contenedor con mayor estanqueidad a la humedad para
proteger el FPD.
Las pruebas realizadas por los inventores
indican que los compuestos de tiotropium y, como mínimo, un
excipiente y desarrollados de acuerdo con los métodos descritos en
esta solicitud de patente muestra datos de FPD excepcionalmente
satisfactorio y las composiciones son estables a lo largo del tiempo
y durante el tiempo de utilización si se ha efectuado su llenado en
contenedores estancos con elevadas características barrera.
Para desarrollar una formulación de tiotropium
con características de humedad controlada se debería llevar a cabo
en primer lugar un estudio de las propiedades físicas y químicas del
excipiente escogido. Las propiedades de la exoterma de absorción
proporcionan información con respecto a la forma en la que una
formulación reaccionará a diferentes temperaturas y humedad
relativa en el medioambiente circundante. Una cuestión muy
importante es también la "memoria" de ciertos excipientes
incorporada en el hecho de que requiere un tiempo muy prolongado
para alcanzar un estado uniforme para el excipiente después de una
alteración del medioambiente. Un excipiente adecuado para una
formulación que comprende tiotropium es un excipiente tal como
lactosa monohidratada. La isoterma de la lactosa monohidratada
tiene tres importantes propiedades:
- reducido contenido absoluto de agua.
- cambio reducido en el contenido absoluto de
agua después de cambio de la humedad relativa.
- alta estabilidad en situaciones de temperatura
durante la utilización.
Un bajo contenido absoluto de agua asegura que
las alteraciones de las condiciones regulares no tendrán un impacto
importante en la dosis de tiotropium cuando la cantidad total de
agua presente en el excipiente es reducida. El cambio reducido en
el contenido absoluto de agua a diferente humedad relativa asegura
que el excipiente no tiene "memoria" y que puede ser dispuesto
fácilmente en un estado estable a una humedad relativa determinada
antes de su llenado en un contenedor con altas características
barrera. La estabilidad de la temperatura asegura que la adsorción
y la desabsorción dentro del cierre estanco con altas
características barrera influirá el API en la menor medida
posible.
La figura 2 muestra las isotermas de gelatina
utilizadas en la actualidad en el producto Spiriva® y la lactosa
monohidratada como ejemplos de una elección apropiada y no apropiada
de excipiente o materiales para una formulación de polvo de
tiotropium sensible a la humedad. El efecto del excipiente es
normalmente muy grande cuando la cantidad de API es baja.
Utilizando un método volumétrico de formación de dosis, la
formulación debe poseer varias características de flujo físico que
hacen necesario añadir partículas de excipiente más grandes en la
formulación. Para el tiotropium en forma de formulación de Spiriva®,
una relación entre el API y el excipiente o excipientes es superior
a 1:250, lo que implica que una pequeña variación en las
características del excipiente, por ejemplo sus propiedades de
humedad, pueden tener un impacto extremadamente grande sobre el API
y el comportamiento de la formulación. Si se utilizan tecnologías
de dosificación de campo eléctrico (ELFID) como método de formación,
la relación entre API y excipiente o excipientes se puede limitar a
menos de 1:10 haciendo el impacto de la variación de excipiente
mucho menos crítico que para la formación volumétrica de la
dosis.
Una buena comprensión de las consideraciones
anteriormente descritas al escoger los excipientes adecuados es
necesaria para asegurar que la formulación de la sustancia
anticolinérgica no cambiará en cuanto a FPD si se carga una dosis
de la formulación en un contenedor con altas características
barrera, aunque el contenedor esté sometido a grandes cambios en el
clima ambiente.
Por lo tanto, a efectos de desarrollar una
formulación de tiotropium que ofrezca el mejor FPD posible a base
de un inhalador de polvo seco premedido, se debe considerar también
un método para producir una formulación óptima del API con el
excipiente. Ver el diagrama de flujo mostrado en la figura 4. La
elección de tiotropium como ejemplo de medicamento muy potente
requiere la realización de una primera dilución. Se puede utilizar
el siguiente método:
1. En una primera etapa se determina la masa de
la dosis volumétrica mínima de la formulación de tiotropium.
Normalmente, en la práctica, la masa de dosis mínima se encuentra en
una gama de 1000 a 5000 \mug, si bien recientes métodos mejorados
de formación de la dosis pueden especificar de forma segura una
dosis mínima en masa por debajo de 500 \mug. La proporción de
dilución sigue como resultado de la masa especificada del compuesto
de tiotropium y el mínimo especificado de masa de la dosis.
2. Alternativa A; Mezclas y combinaciones
uniformes de formulación de polvo de tiotropium:
En una segunda etapa, el polvo de tiotropium es
diluido para que tenga el mínimo correcto de masa de la dosis,
determinada, preferentemente, con la utilización de un excipiente
seco que tiene un tamaño físico de partículas > 25 \mug
utilizando un método que produce una mezcla uniforme.
Preferentemente, ello se realiza por la mezcla
seca del excipiente y los polvos de tiotropium conjuntamente, de
forma continua o por lotes.
3. Alternativa B: Formulación de polvo de
tiotropium uniforme y homogéneo:
En una segunda etapa, el material en polvo del
tiotropium es diluido de manera que tenga una masa mínima correcta
por dosis, determinado por la utilización de un excipiente seco y
alimentando el excipiente de la forma apropiada en el proceso que
prepara las partículas homogéneas de tiotropium.
Por ejemplo, este proceso puede ser secado por
pulverización o secado por congelación.
Para proteger el FPD hasta el punto de
transformar en aerosol la dosis, se da a conocer un método de
apertura del contenedor de la dosis una fracción de segundo antes
de empezar a transformar en aerosol la dosis, el cual puede ser
estudiado en detalle en la publicación de los inventores WO 02/24266
A1, que se incluye en este documento en su totalidad como
referencia. En este contexto, también es importante impedir que una
exhalación voluntaria o involuntaria de un usuario de un DPI que va
a inhalar una dosis, alcance la dosis seleccionada a causa del
elevado contenido de humedad del aire de la exhalación. En la
publicación de los inventores US 6.439.227 B1, que se incluye en
este documento en su totalidad como referencia, se da a conocer un
dispositivo que cierra el DPI en caso de que el usuario realice una
exhalación, de manera que el aire de la exhalación no alcance el
contenido de la dosis y la dosis seleccionada en el DPI. El
dispositivo controla también la liberación de una cuchilla de corte
y una tobera de succión, de manera que la cuchilla de corte no puede
abrir el contenedor y la inspiración de aire no puede empezar a
transformar la dosis en aerosol hasta que exista una cierta caída
de presión debido a un esfuerzo de succión realizado por el
usuario.
La presente invención da a conocer la
importancia de impedir que aire húmedo, procedente del usuario o del
aire ambiente, alcance el material en polvo de la dosis antes de la
inhalación y pone énfasis en la importancia de poner la dosis a
disposición para su transformación en aerosol, preferentemente en
acción directa con la rotura del cierre estanco del contenedor que
contiene la dosis. Preferentemente, el periodo de tiempo en el que
la dosis está expuesta en el aire ambiente después de la rotura del
cierre estanco del contenedor no debe superar los 2 minutos o de lo
contrario el FPD puede disminuir cuando la dosis es finalmente
suministrada porque el tiotropium puede ser afectado adversamente
por la humedad del aire ambiente aunque el material en polvo quede
expuesto solamente durante un par de minutos.
Un inhalador que proporcione un suministro
prolongado de una dosis desde un contenedor con cierre estanco con
altas características barrera durante el curso de una inhalación
única constituye una realización preferente de un inhalador para el
suministro de la formulación de polvo de tiotropium. Se aplica en el
inhalador un método Air-razor, tal como se describe
en la publicación de los inventores US 2003/0192539 A1 de modo
preferente para transformar, de manera gradual y eficiente, en
aerosol la dosis cuando se suministra al usuario. De modo
sorprendente, la aplicación de un inhalador para una administración
prolongada y la utilización del método Air-razor en
una dosis que comprende tiotropium en una formulación de Spiriva®
tiene como resultado un FPD, como mínimo, dos veces mayor que el
del HandiHaler® conocido en este sector. Ver ejemplos de dosis que
se muestran en las figuras 4 y 5.
En las figuras 4 y 5 con los numerales de
referencia (11-32), numerales iguales en los
dibujos, indican elementos iguales en la totalidad de ambas vistas
de dos realizaciones preferentes de dosis de un medicamento en forma
de polvo seco que comprende una formulación de polvo de tiotropium
dispuesta en una cubeta de un contenedor que se ha mostrado,
correspondiendo a ejemplos no limitativos.
La figura 4 muestra una vista lateral y una
vista en planta de una dosis (21) dispuesta sobre una base (11)
para soporte de la dosis de un contenedor con elevadas
características barrera, estando estanqueizada la dosis contra la
humedad de forma hermética por un cierre estanco (31) con altas
características barrera.
La figura 5 muestra una vista lateral y una
vista en planta de una dosis (21) dispuesta sobre una base (11)
para soporte de la dosis de un contenedor con elevadas
características barrera, estando estanqueizada la dosis contra la
humedad de forma hermética por un cierre estanco (31) y (32) con
altas características barrera.
Tal como se utiliza en esta descripción, las
frases "seleccionado entre el grupo que consiste en",
"escogido de" y similares incluyen mezclas de los materiales
especificados. Todas las referencias, patentes, solicitudes,
pruebas, normas, documentos, publicaciones, folletos, textos,
artículos, instrucciones, etc. que se mencionan se incorporan a
este documento a título de referencia. En el caso de indicar un
límite o rango numérico se incluyen los valores extremos. Asimismo,
todos los valores y subrangos dentro de un límite o rango numérico
quedan específicamente incluidos, tal como si se hubiera indicado de
manera explícita.
La descripción escrita anteriormente de la
invención da a conocer una forma y proceso de fabricación y
utilización de la misma, de manera que cualquier persona experta en
esta materia podrá realizar y utilizar la misma, siendo facilitada
esta capacitación en particular para la materia de las
reivindicaciones adjuntas que constituyen una parte de la
descripción original, y que incluyen los siguientes conceptos
inventidos: un inhalador de polvo seco
pre-dosificado, comprendiendo una dosis de
medicamento en forma de polvo seco y un contenedor, de manera que
la dosis de medicamento en polvo seco es cargada en dicho contenedor
y comprende partículas de tiotropium y partículas de, como mínimo,
un excipiente seco, constituyendo el contenedor un cierre estanco,
seco, con altas características barrera, de manera que el elemento
de estanqueidad con altas características barrera del contenedor
impide la entrada de humedad, protegiendo, de esta manera, el
medicamento en forma de polvo seco de la dosis y la dosis
medicamentosa de polvo seco del contenedor ha sido formada por
métodos de formación volumétricos o de campo eléctrico; el, como
mínimo, un excipiente seco se encuentra presente en la dosis
medicamentosa en forma de partículas finamente divididas que tienen
un diámetro de 10 \mum o superior, y el, como mínimo, un
excipiente seco comprende un excipiente seleccionado entre el grupo
que consiste en monosacáridos, disacáridos, poliláctidos, oligo y
polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales y mezclas de los
mismos; el, como mínimo, un excipiente seco se encuentra presente en
la dosis medicamentosa en forma de partículas que tienen un
diámetro de 25 \mum o superior en una cantidad de más del 80% en
peso, y el, como mínimo, un excipiente seco comprende un excipiente
seleccionado entre el grupo que consiste en monosacáridos,
disacáridos, poliláctidos, oligo y polisacáridos, polialcoholes,
polímeros, sales y mezclas de los mismos; el cierre estanco con
altas características barrera, seco, es formado a base de un
material seleccionado entre el grupo que consiste en metales,
termoplásticos, vidrio, silicio, óxidos de silicio y mezclas de los
mismos; el inhalador está adaptado de manera tal que la
administración de una dosis de polvo seco es llevada a cabo por
inhalación a partir de un inhalador de polvo seco, proporcionando un
suministro prolongado de la dosis; el excipiente es seleccionado
entre el grupo que consiste en lactosa, lactosa anhidra, lactosa
monohidratada y mezclas de las mismas; el elemento estanqueizante
con altas características barrera, seco, comprende láminas de
aluminio planas, opcionalmente laminadas con uno o varios polímeros;
el contenedor forma una cavidad moldeada a partir de un material
polímero seleccionado para conseguir las características de
estanqueidad con elevadas propiedades barrera al contenedor; el
contenedor forma una cavidad moldeada a partir de un material
polímero junto con un elemento de estanqueidad con elevadas
características barrera, proporcionándole características de
estanqueidad con elevadas propiedades barrera; el contenedor es una
parte de un inhalador de polvo seco; el contenedor es una pieza
separada adaptada para inserción en un inhalador de polvo seco; el
contenedor es una pieza separada que comprende una pieza principal
adaptada para su inserción en un inhalador de polvo seco y una
pieza secundaria que comprende o encierra la pieza primaria dentro
de un envase estanco a la humedad; la dosis medicamentosa en forma
de polvo seco está destinada a su utilización en un tratamiento de
una enfermedad respiratoria; el elemento de estanqueización con
elevadas características barrera consiste en láminas separables por
pelado; el elemento de estanqueidad con altas características
barrera es un cuerpo de almacenamiento unitario y rígido, que
comprende una serie de contenedores integrales; el elemento de
estanqueidad con elevadas características barrera es un
compartimiento que tiene una primera y una segunda caras
estanqueizadas mediante elementos laminares, cuyos elementos
laminares son capaces de ser rotos antes de la inhalación; la dosis
del medicamento suministrada mediante un inhalador de polvo seco
representa más del 20% de la dosis pre-dosificada y
40% de la dosis suministrada; la dosis medicamentosa de material en
polvo seco comprende además, como mínimo, un ingrediente
farmacéuticamente activo adicional seleccionado entre el grupo que
consiste en esteroides inhalables, derivados de nicotinamida,
beta-agonistas, beta-miméticos,
antihistamínicos, receptores de adenosina A2A, inhibidores de PDE4,
agonistas receptores de dopamina D2 y mezclas de los mismos; el,
como mínimo, segundo ingrediente farmacéutico adicional es
seleccionado entre el grupo que consiste en budesonida, fluticasona,
rofleponida, mometasona, ciclesonida epinastina, cetirizina,
azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina,
ketotifeno, emedastina, dirnetindeno, clemastina, bamipina,
cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina,
dimenhidrinato, difenhidramina, prometacina, ebastina,
desloratidina, meclozina, formoterol, salmeterol, salbutamol,
terbutalinsulfato, nucleótido fosfodiesterasas 3',5' cíclicas y
derivados, ribofuranosilvanamida y mezclas de los mismos; y una
dosis medicamentosa de material en polvo seco cargada en un
contenedor y formada por métodos de formación de dosis volumétricos
o de campo eléctrico, comprendiendo dicha dosis partículas de
tiotropium y partículas, como mínimo, de un excipiente seco, en el
que el contenedor constituye un elemento de estanqueidad con altas
características barrera, seco, que impide la entrada de humedad y
que conserva, por lo tanto, la dosis medicamentosa de material en
polvo seco.
Tal como es evidente de la descripción anterior,
otra realización específica de la invención consiste en un
inhalador de polvo seco que comprende una dosis de medicamento en
forma de polvo seco dispuesta en un contenedor adaptado para su
utilización en el inhalador de polvo seco, de manera que la dosis
medicamentosa de polvo seco comprende: partículas de tiotropium y
partículas, como mínimo, de un excipiente seco, y en el que el
contenedor constituye un elemento de estanqueidad con elevadas
características barrera, seco, que impide la entrada de humedad y
conserva la dosis de medicamento en forma de polvo seco. En una
realización específica, la dosis medicamentosa es mantenida en
estado seco por el contenedor, de forma que, por ejemplo, el FPD
original en la etapa de llenado se mantiene, por ejemplo, a 40ºC y
75% HR durante 14 días. De forma alternativa o adicionalmente, el
contenedor estanqueizado de la invención con elevadas
características barrera preferentemente no tiene una tasa de
transmisión de agua superior a 20 g/m^{3} durante 24 horas a 23ºC
y HR diferencial = 50%. De manera alternativa o adicionalmente, el
contenedor estanqueizado con altas características barrera, según la
invención, no afecta el FPD del tiotropium, por ejemplo, se
mantiene un FPD consistente con respecto a la vida de almacenamiento
esperada del producto.
Claims (18)
1. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, que comprende una dosis
medicamentosa de material en forma de polvo seco y un contenedor,
caracterizado porque la dosis medicamentosa en forma de polvo
seco es cargada en dicho contenedor y comprende partículas de
tiotropium y partículas, como mínimo, de un excipiente seco; el
contenedor constituye un elemento estanco, seco, con elevadas
características barrera, comprendiendo aluminio, de manera que el
elemento de estanqueidad con altas características barrera del
contenedor impide la entrada de humedad conservando, por lo tanto,
la dosis de medicamento en forma de polvo seco; y la dosis de
medicamento en forma de polvo seco del contenedor ha sido formada
por métodos de formación de dosis volumétricos o de campo
eléctrico.
2. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el, como mínimo, un excipiente seco se
encuentra presente en la dosis de medicamento en forma de partículas
finamente divididas que tienen un diámetro de 10 pm o superior y
el, como mínimo, un excipiente seco comprende un excipiente
seleccionado entre el grupo que comprende monosacáridos,
disacáridos, poliláctidos, oligo y polisacáridos, polialcoholes,
polímeros, sales y mezclas de los mismos.
3. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el, como mínimo, un excipiente seco se
encuentra presente en la dosis de medicamento en forma de partículas
finamente divididas que tienen un diámetro de 25 \mum o superior
en una cantidad superior al 80% en peso y el, como mínimo, un
excipiente seco comprende un excipiente seleccionado entre el grupo
que comprende monosacáridos, disacáridos, poliláctidos, oligo y
polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales y mezclas de los
mismos.
4. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el inhalador está adaptado de manera
tal que la administración del material en polvo seco es llevada a
cabo por inhalación desde un inhalador de polvo seco proporcionando
un suministro prolongado de la dosis.
5. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el excipiente es seleccionado entre el
grupo que consiste en lactosa, lactosa anhidra, lactosa
monohidratada y mezclas de los mismos.
6. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el elemento de estanqueidad seco, con
altas características barrera, comprende elementos laminares planos
de aluminio, opcionalmente laminados con uno o varios
polímeros.
7. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el contenedor forma una cavidad
moldeada a partir de un material polímero seleccionado para concebir
elevadas características barrera al contenedor.
8. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el contenedor forma una cavidad
moldeada a partir de un material polímero junto con un elemento de
estanqueidad de altas características barrera que le proporciona
elevadas características barrera.
9. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el contenedor forma parte de dicho
inhalador de polvo seco.
10. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el contenedor es una pieza separada
adaptada para su inserción en dicho inhalador de polvo seco.
11. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el contenedor es una pieza separada que
comprende una pieza primaria adaptada para inserción en dicho
inhalador de polvo seco y una pieza secundaria que comprende en su
interior la pieza primaria en un envase estanco a la humedad.
12. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el elemento de estanqueidad con
elevadas propiedades barrera consiste en elementos laminares
separables por pelado.
13. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el elemento de estanqueidad con
elevadas características de barrera es un cuerpo de almacenamiento
unitario y rígido que comprende una serie de contenedores
integrales.
14. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el elemento de estanqueidad con
elevadas características barrera es un compartimiento que tiene una
primera y una segunda caras estanqueizadas con elementos laminares,
cuyos elementos laminares son capaces de ser rotos antes de la
inhalación.
15. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque la dosis de medicamento suministrada
desde dicho inhalador de polvo seco representa más del 20% de la
dosis pre-dosificada y 40% de la dosis
suministrada.
\newpage
16. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha dosis de medicamento en forma de
polvo seco comprende además, como mínimo, un ingrediente
farmacéuticamente activo adicional seleccionado entre el grupo que
consiste en esteroides inhalables, derivados de nicotinamida,
beta-agonistas, beta-miméticos,
antihistamínicos, receptores de adenosina A2A, inhibidores de PDE4,
agonistas receptores de dopamina D2 y mezclas de los mismos.
17. Inhalador de polvo seco
pre-dosificado, según la reivindicación 16,
caracterizado porque el, como mínimo, segundo ingrediente
farmacéutico adicional es seleccionado entre el grupo que consiste
en budesonida, fluticasona, rofleponida, mometasona, ciclesonida
epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina,
loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dirnetindeno,
clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina,
clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometacina,
ebastina, desloratidina, meclozina, formoterol, salmeterol,
salbutamol, terbutalinsulfato, nucleótido fosfodiesterasas 3',5'
cíclicas y derivados, ribofuranosilvanamida y mezclas de los
mismos.
18. Dosis de medicamento en forma de polvo seco
dispuesta en un contenedor y formada por métodos de formación
volumétricos o de campo eléctrico, cuya dosis comprende partículas
de tiotropium y partículas, como mínimo, de un excipiente seco,
caracterizada porque el contenedor constituye un elemento de
estanqueidad con elevadas características barrera, seco, que
comprende aluminio que impide la entrada de humedad y conserva de
esta manera la dosis medicamentosa en forma de polvo seco.
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