ES2334245T3

ES2334245T3 - Proceso para la preparacion de inhibidores de triptasa.

Info

Publication number: ES2334245T3
Application number: ES05779890T
Authority: ES
Inventors: Claus-Dieter Graf; Christoph Tappertzhofen; Adam W. Sledeski
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-03-02
Filing date: 2005-02-18
Publication date: 2010-03-08
Anticipated expiration: 2025-02-18
Also published as: RU2006134623A; JP2007526264A; AU2005229319B2; TNSN06260A1; BRPI0508430A; JP4851440B2; PL1723140T3; CA2557391A1; EP1723140A1; EP1571150A1; PT1723140E; US20130225825A1; AU2005229319A1; RS51144B; DK1723140T3; CN1950362A; WO2005095385A1; UA85701C2; CA2557391C; CN101429194B

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde R1 es H, F, CF3, OCF3, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C6-C14), alcoxi (C1-C8), cicloalcoxi (C3-C10), ariloxi (C6-C14), di(alquil (C1-C8))amino, di(cicloalquil (C3-C10))amino o di(aril (C6-C14))amino; y R2 es H, F, CF3, OCF3, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alcoxi (C1-C8), cicloalcoxi (C3-C10), ariloxi (C6-C14), heteroariloxi de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, di(alquil (C1-C8))amino, di-(cicloalquil (C3-C10))amino o di(aril (C6-C14))amino; o sus sales, que comprende: a) tratar un compuesto de feniletinilsilano de fórmula II, **(Ver fórmula)** donde G es trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo o dimetil-terc-butilsililo, y R2'' es R2 como se ha definido anteriormente o es un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, en un disolvente con un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o un alcoholato de un metal alcalinotérreo, para formar una solución de un feniletino de fórmula III; **(Ver fórmula)** y b) combinar la solución resultante del feniletino con un compuesto de la fórmula IV, **(Ver fórmula)** donde X es bromo o yodo, R1'' es R1 como se ha definido anteriormente o es un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, en presencia de un catalizador de paladio homogéneo, una sal cuprosa, y una amina impedida en un disolvente para formar un compuesto protegido de fórmula V, **(Ver fórmula)** en la que R1'' y R2'' son R1 y R2, respectivamente, como se ha definido anteriormente o son un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, o sus sales.

Description

Proceso para la preparación de inhibidores de triptasa.

Esta invención se refiere a procesos para la preparación de compuestos que son útiles como inhibidores de triptasa, a intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos, a procesos para la preparación de dichos intermedios, y al uso de dichos intermedios para la preparación de dichos compuestos.

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Antecedentes de la invención

Las afecciones inflamatorias mediadas por mastocitos, en particular el asma, suponen una preocupación cada vez mayor para la salud pública. El asma a menudo se caracteriza por el desarrollo progresivo de una hiperrespuesta de la tráquea y los bronquios tanto a alérgenos inmunoespecíficos como estímulos químicos o físicos generalizados, lo cual conduce al inicio de una inflamación crónica. Los leucocitos que contienen receptores de IgE, particularmente los mastocitos y basófilos, están presentes en el epitelio y en el tejido de músculo liso subyacente de los bronquios. Estos leucocitos inicialmente se activan por la unión de antígenos inhalados específicos a los receptores de IgE que después liberan varios mediadores químicos. Por ejemplo, la desgranulación de mastocitos conduce a la liberación de proteoglicanos, peroxidasa, arilsulfatasa B, quimasa y triptasa, lo cual produce una constricción de los
bronquiolos.

La triptasa se almacena en los gránulos secretores de mastocitos y es la proteasa de secreción principal de los mastocitos humanos. La triptasa se ha implicado en una diversidad de procesos biológicos, incluyendo la degradación de neuropéptidos con actividad vasodilatadora y broncorrelajante (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133-137; Franconi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951; y Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, páginas 27-32) y la modulación de la sensibilidad bronquial a histamina (Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179).

Como resultado, los inhibidores de triptasa se consideran útiles como agentes antiinflamatorios (K. Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2, páginas 463-474) particularmente en el tratamiento del asma crónica (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, páginas 311-317), y también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica (S. J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, páginas 220-227), enfermedad inflamatoria del intestino (S.C. Bischoff et al., Histopathology, 1996, 28, páginas 1-13), psoriasis (A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, páginas 341-346), conjuntivitis (A.A.Irani et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, páginas 34-40), dermatitis atópica (A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol., 1997, 136, páginas 871-877), artritis reumatoide (L.C Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, páginas 549-555), osteoartritis (M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998, 186, páginas 67-74), artritis gotosa, espondilitis reumatoide y enfermedades de destrucción del cartílago articular.

Además, se ha demostrado que la triptasa es un potente mitógeno para fibroblastos, lo que sugiere su implicación en la fibrosis pulmonar en asma y enfermedades pulmonares intersticiales (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, páginas 493-499).

Por lo tanto, los inhibidores de triptasa se consideran útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fibróticos (J.A. Cairns, A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, páginas 1313-1321) por ejemplo, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas y cicatrices hipertróficas.

Además, los inhibidores de triptasa se consideran útiles en el tratamiento o prevención de infartos de miocardio, apoplejía, angina de pecho y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleróticas (M. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182, páginas 115-122).

También se ha descubierto que la triptasa activa la prostomelisina que a su vez activa la colagenasa, iniciándose de esta manera la destrucción del cartílago y del tejido conectivo periodontal, respectivamente.

Por lo tanto, los inhibidores de triptasa se consideran útiles en el tratamiento o prevención de la artritis, la enfermedad periodontal, la retinopatía diabética y el crecimiento tumoral (W.J. Beil et al., Exp. Hematol., 1998, 26, páginas 158-169). Además, los inhibidores de triptasa se consideran útiles en el tratamiento de la anafilaxis (L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, páginas 2702-2710), esclerosis múltiple (M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6, páginas 151-158), úlceras pépticas e infecciones por virus sincitiales.

Compuestos de fórmula I

1

Se ha descrito que son compuestos útiles como inhibidores de triptasa, por ejemplo, en los documentos WO 01/90101 y WO 2004/060884 (solicitud de patente internacional PCT/US2003/040653). En estos documentos también se describen procesos para preparar compuestos de fórmula I, sin embargo, tienen inconvenientes y riesgos sustanciales, en particular cuando se desea preparar un compuesto de la fórmula I a gran escala. La presente invención proporciona procesos ventajosos que son útiles en la preparación de compuestos de fórmula I y permiten superar los inconvenientes y evitar los riesgos de los procesos de la técnica anterior.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a procesos para la preparación de compuestos de fórmula I,

2

donde

R^{1} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino; y

R^{2} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), heteroariloxi de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di-(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino;

y sus sales.

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Esta invención también se refiere a intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I, a procesos para la preparación de dichos intermedios, y al uso de dichos intermedios para la preparación de dichos compuestos.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I,

3

donde

o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar un compuesto de feniletinilsilano de fórmula II,

4

en donde G es trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo o dimetil-terc-butilsililo, y

R^{2'} es R^{2} como se ha definido anteriormente o es un derivado protegido del mismo o un resto precursor para el mismo, en un disolvente, tal como un alcohol alifático o una mezcla de un alcohol alifático y un éter, por ejemplo metanol o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, con un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o de un alcoholato de un metal alcalinotérreo para formar una solución de un feniletino de fórmula III;

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5

y

b) combinar la solución resultante del feniletino con un compuesto de la fórmula IV,

6

en la que X es bromo o yodo, R^{1'} es R^{1} como se ha definido anteriormente o es un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, en presencia de un catalizador de paladio homogéneo, una sal cuprosa, y una amina impedida en un disolvente, tal como un éter o una mezcla de un éter y un alcohol alifático, por ejemplo tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y metanol, para formar un compuesto protegido de fórmula V,

7

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en la que R^{1'} y R^{2'} son R^{1} y R^{2}, respectivamente, como se ha definido anteriormente o son un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, o sus sales.

Las realizaciones particulares de este primer aspecto de la presente invención son aquellas en las que G es trimetilsililo y/o X es bromo y/o el catalizador de paladio homogéneo es cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y/o la sal cuprosa es yoduro de cobre (I) y/o la amina impedida es trietilamina.

Una realización especial de este primer aspecto proporciona la retirada adicional del grupo terc-butoxicarbonilo del compuesto protegido de fórmula V y, cuando sea posible, la retirada de cualquier otro grupo protector y/o la transformación de los restos precursores que pueden estar presentes en R^{1'} y/o R^{2'} en un compuesto de la fórmula V mediante procedimientos normalizados, en un disolvente, por ejemplo un alcohol o un éter alifático, para proporcionar un compuesto de la fórmula I o sus sales. Otra realización especial de este primer aspecto proporciona la retirada del grupo terc-butoxicarbonilo del compuesto protegido de fórmula V, en particular de un compuesto en el que R^{1'} y R^{2'} son R^{1} y R^{2}, respectivamente, en presencia de un ácido, en particular un ácido fisiológicamente aceptable, por ejemplo ácido metanosulfónico, en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático o un éter tal como isopropanol, para proporcionar un compuesto de la fórmula I o sus sales.

Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina, es decir, el compuesto de fórmula Ia,

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o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar un compuesto de 2-fluorofeniletinilsililo de fórmula IIa,

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en la que G es trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, o dimetil-terc-butilsililo, en un disolvente, tal como un alcohol alifático o una mezcla de un alcohol alifático y un éter, por ejemplo metanol o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, con un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o un alcoholato de un metal alcalinotérreo, por ejemplo con carbonato potásico en metanol, para formar una solución de 2-fluorofeniletino; y

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b) combinar la solución resultante de 2-fluorofeniletino con un compuesto de la fórmula IVa,

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en la que X es bromo o yodo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, en presencia de un catalizador de paladio homogéneo, una sal cuprosa y una amina impedida en un disolvente, tal como un éter o una mezcla de un éter y un alcohol alifático, por ejemplo tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y metanol, para formar 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina, es decir, el compuesto de fórmula Va,

11

donde Boc es terc-butoxicarbonilo.

Las realizaciones particulares de este segundo aspecto de la presente invención son aquellas en las que G es trimetilsililo, y/o X es bromo, y/o el catalizador de paladio homogéneo es cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y/o la sal cuprosa es yoduro de cobre (I), y/o la amina impedida es trietilamina.

Una realización especial de este segundo aspecto proporciona la retirada adicional del grupo terc-butoxicarbonilo de la 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina de fórmula Va en un disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula Ia o su sal. Otra realización especial de este segundo aspecto proporciona la retirada del grupo terc-butoxicarbonilo de la 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina de fórmula Va en presencia de un ácido, en particular un ácido fisiológicamente aceptable, por ejemplo ácido metanosulfónico, en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático o un éter tal como isopropanol, para proporcionar el compuesto de fórmula Ia o su sal, por ejemplo la sal del ácido metanosulfónico de 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina.

Un tercer aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula IV,

12

donde

R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y

X es bromo o yodo,

que comprende las etapas de

a) activar ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico, por ejemplo transformándolo en un derivado de ácido activado que puede prepararse in situ o puede aislarse, tal como con un haluro de ácido, en particular un cloruro de ácido, un éster o un anhídrido o anhídrido mixto activo, por ejemplo por tratamiento con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente, tal como un hidrocarburo o un hidrocarburo clorado, por ejemplo tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, por ejemplo a la temperatura de reflujo del disolvente, o por tratamiento con un clorocarbonato de alquilo tal como clorocarbonato de etilo o clorocarbonato de isobutilo y una base tal como, por ejemplo, trietilamina en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo halogenado o un éter tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -10º a aproximadamente 30ºC, o tratándolo con un agente de condensación o un agente de acoplamiento como se usa habitualmente para la preparación de enlaces amida en la química de péptidos, por ejemplo, tal como una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida o un carbonildiazol como carbonildiimidazol o tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metileno)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) o anhídrido propilfosfónico, opcionalmente en presencia de un agente auxiliar tal como 1-hidroxibenzotriazol, por ejemplo, en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo halogenado o un éter o una amida tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, para proporcionar una forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico, por ejemplo cloruro de 5-bromo-2-furoílo o cloruro de 5-yodo-2-furoílo, respectivamente, cuya forma activada puede obtenerse y emplearse posteriormente en forma de una solución, por ejemplo una solución en tolueno; y

b) combinar la forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico o del ácido 5-yodo-2-furoico con un compuesto de la fórmula VI,

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en la que R^{1'} es como se ha definido para la fórmula IV y Boc es terc-butoxicarbonilo, en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo, un hidrocarburo clorado o un éter tal como tolueno o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina.

Una realización adicional de este tercer aspecto proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula IV en la que X es bromo, es decir un compuesto de la fórmula IVb,

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donde

Boc es terc-butoxicarbonilo,

que comprende las etapas de

a) activar ácido 5-bromo-2-furoico para proporcionar una forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico; y

b) combinar la forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico con un compuesto de la fórmula VI, opcionalmente en presencia de base, en la que todas las explicaciones anteriormente mencionadas en el tercer aspecto de la presente invención aplicar también a esta realización adicional. Por ejemplo, puede activarse ácido 5-bromo-2-furoico por tratamiento con cloruro de tionilo en tolueno a la temperatura de reflujo para proporcionar una solución de cloruro de 5-bromo-2-furoílo en tolueno que después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VI en presencia de una base tal como una amina terciaria en tolueno o diclorometano.

Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula IV en la que R^{1'} es hidrógeno, es decir un compuesto de la fórmula IVa,

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en la que X es bromo o yodo; y

Boc es terc-butoxicarbonilo,

que comprende las etapas de

a) activar ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico, por ejemplo transformándolo en un derivado de ácido activado que puede prepararse in situ o puede aislarse, tal como con un haluro de ácido, en particular un cloruro de ácido, un éster activo o un anhídrido o anhídrido mixto, por ejemplo por tratamiento con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente, tal como un hidrocarburo o un hidrocarburo clorado, por ejemplo tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, por ejemplo a la temperatura de reflujo del disolvente, o por tratamiento con un clorocarbonato de alquilo tal como clorocarbonato de etilo o clorocarbonato de isobutilo y una base tal como, por ejemplo, trietilamina en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo halogenado o un éter tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -10º a aproximadamente 30ºC, o tratándolo con un agente de condensación o un agente de acoplamiento como se usa habitualmente para la preparación de enlaces amida en la química de péptidos, por ejemplo, tal como una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida o un carbonildiazol tal como carbonildiimidazol o tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metileno)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) o anhídrido propilfosfónico, opcionalmente en presencia de un agente auxiliar tal como 1-hidroxibenzotriazol, por ejemplo, en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo halogenado o un éter o una amida tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, para proporcionar una forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico, por ejemplo cloruro de 5-bromo-2-furoílo o cloruro de 5-yodo-2-furoílo, respectivamente, donde dicha forma activada puede obtenerse y emplearse posteriormente en forma de una solución, por ejemplo una solución en tolueno; y

b) combinar la forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico con un compuesto de la fórmula VIa,

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en la que Boc es terc-butoxicarbonilo, en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo, un hidrocarburo clorado o un éter tal como tolueno o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina.

Una realización especial de este cuarto aspecto proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula IVa en la que X es bromo, es decir el compuesto de fórmula IVc,

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donde Boc es terc-butoxicarbonilo,

que comprende las etapas de

a) activar ácido 5-bromo-2-furoico para proporcionar una forma activada de ácido 5-bromo-furoico, y

b) combinar la forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico con un compuesto de la fórmula VIa

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en la que Boc es terc-butoxicarbonilo, en un disolvente, opcionalmente en presencia de una base,

donde todas las explicaciones mencionadas anteriormente en el cuarto aspecto de la presente invención también se aplican a esta realización especial. Por ejemplo, puede activarse ácido 5-bromo-2-furoico por tratamiento con cloruro de tionilo en tolueno a la temperatura de reflujo para proporcionar cloruro de 5-bromo-2-furoílo, preferiblemente en forma de una solución en tolueno, que después se hace reaccionar con el compuesto de fórmula VIa en presencia de una base tal como una amina terciaria en tolueno o diclorometano.

Un quinto aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VI

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en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y

Boc es terc-butoxicarbonilo, o su sal,

que comprende las etapas de

a) tratar una sal de una 3-halobencilamina de fórmula VII,

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con 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, para proporcionar un 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano de fórmula VIII;

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b) tratar el 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano de fórmula VIII en un disolvente, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, con un compuesto de alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, y 1-bencil-4-piperidona a una temperatura desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente -40ºC para proporcionar un alcohol de fórmula IX;

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c) tratar el alcohol de fórmula IX con un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido fosfórico, en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, para proporcionar una hidroxipiperidinilbencilamina de fórmula X

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en forma de la sal del ácido;

d) tratar la hidroxipiperidinilbencilamina de fórmula X o su sal con un ácido concentrado y no oxidante a una temperatura desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 150ºC, seguido de alcalinización para proporcionar una olefina de fórmula XI;

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e) tratar la olefina de fórmula XI con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 40ºC, para proporcionar una amina protegida de fórmula XII

25

donde Boc es terc-butoxicarbonilo, y donde Ph en las fórmulas IX, X, XI y XII es fenilo, y donde X' en las fórmulas VII y VIII es bromo o yodo, y donde R^{1'} en las fórmulas VII, VIII, IX, X, XI y XII es como se ha definido anteriormente para la fórmula VI.

Una realización especial de este quinto aspecto es aquella en la que X' es bromo.

Otra realización especial de este quinto aspecto proporciona tratar adicionalmente la amina protegida de fórmula XII,

26

en la que Boc es terc-butoxicarbonilo, Ph es fenilo y R^{1'} es como se ha definido anteriormente para la fórmula VI, con hidrógeno a una presión de aproximadamente 200 kPa a aproximadamente 3.000 kPa en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático o acetato de etilo, en presencia de un catalizador de paladio, en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido acético, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI,

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27

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1'} es como se ha definido anteriormente para la fórmula VI y Boc es terc-butoxicarbonilo, en forma de sus sales o, si se desea, en forma del compuesto libre de fórmula VI.

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Un sexto aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VI,

28

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))-amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y

Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar un 3-(4-piridil)benzaldehído de fórmula XIII,

29

con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático, opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC para proporcionar una oxima de fórmula XIV o su sal;

30

b) tratar la oxima de fórmula XIV o su sal con hidrógeno a una presión de aproximadamente 300 kPa a aproximadamente 1.500 kPa en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico polar tal como un alcohol alifático, por ejemplo metanol, en presencia de un catalizador de paladio, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC para proporcionar una 3-(4-piridil)-bencilamina de fórmula XV o su sal;

31

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o su sal con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar una 3-(4-piridil)-bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI,

32

donde Boc es terc-butoxicarbonilo; y

\global\parskip1.000000\baselineskip

d) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI con hidrógeno en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como etanol, a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa, en presencia de un catalizador de platino, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o sus sales;

donde R^{1'} en las fórmulas XIII, XIV, XV y XVI es como se ha definido anteriormente para la fórmula VI.

Una realización particular de este sexto aspecto proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VI,

33

Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar un 3-(4-piridil)benzaldehído de fórmula XIII

34

\newpage

con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC para proporcionar un hidrocloruro de oxima de fórmula XIVa;

35

\vskip1.000000\baselineskip

b) tratar el hidrocloruro de oxima de fórmula XIVa con hidrógeno a una presión de aproximadamente 300 kPa a aproximadamente 1.500 kPa en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico polar tal como un alcohol alifático, por ejemplo metanol, en presencia de un catalizador de paladio, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC para proporcionar un hidrocloruro de 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XVa;

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36

\vskip1.000000\baselineskip

c) tratar el hidrocloruro de la 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XVa con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar una 3-(4-piridil)-bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI,

37

\vskip1.000000\baselineskip

donde Boc es terc-butoxicarbonilo; y

d) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI con hidrógeno en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como etanol, a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa, en presencia de un catalizador de platino, en presencia de cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o sus sales;

donde R^{1'} en las fórmulas XIII, XIVa, XVa y XVI es como se ha definido anteriormente para la fórmula VI.

Un séptimo aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VI

38

Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar un 3-(4-piridil)benzonitrilo de fórmula XVII,

39

con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en presencia de un ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno, o con un hidruro complejo tal como hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio o borohidruro sódico, opcionalmente en presencia de un agente auxiliar tal como un ácido o clorotrimetilsilano, en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático o un éter tal como tetrahidrofurano, para proporcionar una 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o su sal;

40

b) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o su sal con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar una 3-(4-piridil)-bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI,

41

donde Boc es terc-butoxicarbonilo; y

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI con hidrógeno en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como etanol, a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa, en presencia de un catalizador de paladio, en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o sus sales;

donde R^{1'} en la fórmula XV, XVI y XVII es como se ha definido anteriormente para la fórmula VI.

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Un octavo aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar hidrocloruro de 3-bromobencilamina o hidrocloruro de 3-yodobencilamina con 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en un hidrocarburo alifático halogenado en presencia de una amina terciaria para proporcionar el 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano correspondiente, donde halo es bromo o yodo;

b) tratar el 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano en un éter con un compuesto de alquillitio y 1-bencil-4-piperidona a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente -40ºC para proporcionar 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano;

c) tratar el 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano con un ácido inorgánico en un hidrocarburo halogenado, para proporcionar 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina en forma de la sal del ácido inorgánico;

d) tratar la 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina con un ácido concentrado y no oxidante a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 150ºC, seguido de alcalinización para proporcionar 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina; y

e) tratar la 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilcarbámico.

Una realización especial de este octavo aspecto proporciona un proceso para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar hidrocloruro de 3-bromobencilamina con 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en un hidrocarburo alifático halogenado, en presencia de una amina terciaria para proporcionar 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano;

b) tratar el 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano en un éter con un compuesto de alquillitio y 1-bencil-4-piperidona a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente -40ºC para proporcionar 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano;

c) tratar la 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano con un ácido inorgánico en un hidrocarburo alifático halogenado, para proporcionar 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina en forma de la sal del ácido inorgánico;

e) tratar la 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilcar-
bámico.

Un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, de este octavo aspecto proporciona adicionalmente tratar el éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilcarbámico con hidrógeno a una presión de aproximadamente 200 kPa a aproximadamente 3.000 kPa en un alcohol alifático o acetato de etilo, en presencia de un catalizador de paladio, en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, para proporcionar 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina en forma de la sal del ácido orgánico o inorgánico.

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Un noveno aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar 3-(4-piridil)benzaldehído con hidroxilamina o una sal de la misma en un alcohol alifático, opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC para proporcionar 3-(4-piridil)-benzaldehído oxima o su sal;

b) tratar la 3-(4-piridil)benzaldehído oxima o su sal con hidrógeno a una presión de aproximadamente 300 kPa a aproximadamente 1.500 kPa en un alcohol alifático, en presencia de un catalizador de paladio, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC para proporcionar 3-(4-piridil)bencilamina o su sal;

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina o su sal con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico; y

d) tratar el éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico con hidrógeno en un alcohol alifático, a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa, en presencia de un catalizador de platino, en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico.

Una realización especial de este noveno aspecto proporciona un proceso para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar 3-(4-piridil)benzaldehído con hidrocloruro de hidroxilamina en un alcohol alifático, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC para proporcionar hidrocloruro de 3-(4-piridil)benzaldehído
oxima;

b) tratar el hidrocloruro de 3-(4-piridil)benzaldehído oxima con hidrógeno a una presión de aproximadamente 300 kPa a aproximadamente 1.500 kPa en un alcohol alifático, en presencia de un catalizador de paladio, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC para proporcionar hidrocloruro de 3-(4-piridil)bencilamina;

c) tratar el hidrocloruro de la 3-(4-piridil)bencilamina con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico; y

\newpage

Un décimo aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o sus sales,

que comprende las etapas de

a) tratar 3-(4-piridil)benzonitrilo con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en un alcohol alifático o una mezcla de un alcohol alifático y agua, o con un hidruro complejo tal como hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio o borohidruro sódico, en un alcohol alifático o un éter tal como metanol o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, para proporcionar 3-(4-piridil)bencilamina o su sal;

b) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina o su sal con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico; y

c) tratar el éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico con hidrógeno en un alcohol alifático, a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa, en presencia de un catalizador de platino, en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico.

La presente invención también proporciona nuevos intermedios útiles en los procesos de la presente invención para la preparación de un compuesto de la fórmula I,

42

donde

o sus sales,

incluyendo:

un compuesto de la fórmula VIII,

43

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y X' es bromo o yodo; siendo excluido el compuesto 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano;

un compuesto de la fórmula IX,

44

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Ph es fenilo;

un compuesto de la fórmula X,

45

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor para el mismo; y Ph es fenilo, o sus sales;

un compuesto de la fórmula XI,

46

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Ph es fenilo, o sus sales;

un compuesto de la fórmula XII,

47

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; Boc es terc-butoxicarbonilo; y Ph es fenilo, o sus sales;

un compuesto de la fórmula XIV,

48

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-
C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, o sus sales;

un compuesto de la fórmula XV,

49

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, o sus sales;

un compuesto de la fórmula XVI,

50

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor para el mismo; y Boc es terc-butoxicarbonilo, o sus sales; y

un compuesto de la fórmula IVb,

51

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Boc es terc-butoxicarbonilo, o sus sales;

y, en otro aspecto de la presente invención, el uso de cada uno de estos compuestos como intermedio, en particular como un intermedio para la preparación de un compuesto de la fórmula I,

52

en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente, o sus sales.

En una realización particular, la presente invención también proporciona nuevos intermedios útiles en los procesos de la presente invención para la preparación de 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina o su sal, que incluye:

1-(3-yodobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano;

1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano;

3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina o sus sales;

3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina o sus sales;

éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-bencilcarbámico o sus sales;

3-(4-piridil)benzaldehído oxima o sus sales;

3-(4-piridil)bencilamina o sus sales;

éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico o sus sales; y

4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-bromo-2-furanoil]piperidina;

y, en otra realización particular de la presente invención, el uso de cada uno de estos compuestos como intermedio para la preparación de 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina o sus sales.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los siguientes términos tienen los siguientes significados.

El término "alquilo" se refiere a un residuo de un grupo hidrocarburo saturado alifático que puede ser lineal o ramificado y que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Los restos alquilo preferidos son aquellos que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, en particular de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los restos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo y octilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un resto de un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos saturados que contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. Los restos cicloalquilo preferidos son aquellos que tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los restos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un resto de un sistema de anillos heterocíclico, saturado, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 3 miembros a aproximadamente 10 miembros, por ejemplo de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10 miembros, que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes por anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede unirse mediante cualquier átomo de carbono del anillo o mediante cualquier átomo de nitrógeno del anillo y cuyos átomos de nitrógeno, independientemente entre sí, pueden tener un resto elegido entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}) y aril (C_{6}-C_{14})-alquil (C_{1}-C_{4})-. El término heterocicloalquilo incluye, por ejemplo, (i) un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 miembros en el anillo de los que 1, 2 ó 3 son heteroátomos del anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, es decir, un grupo heterocíclico, monocíclico, saturado, y (ii) un resto de un grupo heterocíclico, bicíclico o tricíclico de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 miembros en el anillo de los que 1, 2 ó 3 son heteroátomos del anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo heterocíclico, monocíclico, saturado se condensa con uno o más, por ejemplo uno o dos, grupos cicloalquilo y/o grupos heterocíclicos, monocíclicos, saturados, para formar una estructura cíclica multicíclica. Los grupos heterocicloalquilo ejemplares incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotienilo.

El término "arilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un resto de un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos que comprenden de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono por anillo, por ejemplo 6, 8, 9, 10, 12, 13 ó 14 átomos de carbono por anillo. El término arilo incluye: (i) un resto de un grupo carbocíclico, aromático, monocíclico o multicíclico, por ejemplo bicíclico o tricíclico, de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono por anillo, donde todos los anillos son aromáticos, tal como fenilo o naftilo; o (ii) un resto de un grupo carbocíclico, aromático, parcialmente saturado, multicíclico, por ejemplo bicíclico o tricíclico, en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica, tal como un resto tetrahidronaftilo o indanilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un resto de un sistema de anillos heteroaromáticos de aproximadamente 5 miembros a aproximadamente 10 miembros, por ejemplo de 5-, 6-, 8-, 9- ó 10 miembros, que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede unirse mediante cualquier átomo de carbono adecuado del anillo o mediante cualquier átomo de nitrógeno del anillo y cuyos átomos de nitrógeno, independientemente entre sí, pueden tener un resto elegido entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}) y aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4})-. El término heteroarilo incluye: (i) un resto de un grupo heterocíclico, aromático, monocíclico o bicíclico donde todos los anillos son aromáticos, incluyendo, por ejemplo, restos tales como bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo, o (ii) un resto de un grupo heteroaromático, bicíclico, parcialmente saturado en el que un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o un grupo arilo y un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo y un grupo heterocicloalquilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica, por ejemplo un resto pirindanilo.

El término "alcoxi" se refiere a un resto alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en este documento. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y heptoxi.

El término "cicloalcoxi" se refiere a un resto cicloalquil-O-, donde el grupo cicloalquilo es como se ha descrito en este documento.

El término "ariloxi" se refiere a un resto aril-O-, donde el grupo arilo es como se ha descrito en este documento.

El término "heteroariloxi" se refiere a un resto heteroaril-O-, donde el grupo heteroarilo es como se ha descrito en este documento.

El término "dialquilamino" se refiere a un resto -N(alquil)(alquilo) donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes y son como se han descrito en este documento.

El término "dicicloalquilamino" se refiere a un resto -N(cicloalquil)(cicloalquilo) donde los grupos cicloalquilo pueden ser iguales o diferentes y son como se han descrito en este documento.

El término "diarilamino" se refiere a un resto -N(aril)(arilo) donde los grupos arilo pueden ser iguales o diferentes y son como se han descrito en este documento.

En los procesos y compuestos de acuerdo con la invención, los grupos R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'}, que se unen a los anillos de benceno representados en las fórmulas de este documento, pueden estar presentes una o más veces independientemente entre sí, por ejemplo una, dos o tres veces. Preferiblemente, están presentes una o dos veces independientemente entre sí. Más preferiblemente, está presente un grupo R^{1} o R^{1'} y está presente un grupo R^{2} o R^{2'}. Cuando está presente más de uno de cualquiera de los grupos R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'}, pueden tener independientemente entre sí los significados indicados en este documento y pueden ser iguales o diferentes. Las posiciones de los anillos de benceno representados en las fórmulas de este documento que no tienen un grupo R^{1}, R^{1'}, R^{2} o R^{2'} u otro grupo representado en las fórmulas, tienen átomos de hidrógeno. Es decir, en un compuesto de la fórmula I en la que están presentes un grupo R^{1} y un grupo R^{2}, el anillo de benceno que tiene R^{1} tiene tres átomos de hidrógeno además del grupo R^{1} y el grupo -CH_{2}NH_{2}, y el anillo de benceno que tiene R^{2} tiene cuatro átomos de hidrógeno además del grupo R^{2}. En un compuesto de la fórmula I en la que están presentes dos grupos R^{2}, el anillo de benceno que tiene R^{2} tiene tres átomos de hidrógeno además del grupo R^{2}. Los grupos R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} pueden estar presentes en cualquier posición deseada. Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula I en la que está presente un grupo R^{2} que es distinto de hidrógeno, R^{2} puede estar presente en las posiciones 2, 3 y 4 con respecto al resto etino que, por definición, está presente en la posición 1. Si están presentes dos grupos R^{2} que son distintos de hidrógeno, pueden estar presentes en las posiciones 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5. De igual forma, si está presente un grupo R^{1} que es distinto de hidrógeno, puede estar presente en las posiciones 2, 3, 4 y 6 con respecto a la posición del resto piperidina que está presente en la posición 1, si la posición del grupo -CH_{2}NH_{2} en un compuesto de la fórmula I o del grupo derivado de él en los otros compuestos de la invención se designa como posición 5 (si la posición del grupo -CH_{2}-NH_{2} se designa como posición 3, el grupo R^{1} puede estar presente en la posición 2, 4, 5 y 6).

Las sales de un compuesto de acuerdo con o relacionado con la presente invención, es decir, cualquier compuesto que se emplea en un proceso o que se obtiene mediante un proceso o que aparece como intermedio en un proceso descrito en este documento, incluyendo cualquier compuesto que es un objeto de la presente invención per se, que contiene uno o más grupos básicos, es decir grupos protonables tales como grupos amino, grupos piperidinilo, grupos piridinilo y/o otros grupos heterocíclicos básicos, son en particular sales de adición de ácidos formadas mediante el compuesto respectivo y ácidos inorgánicos u orgánicos, incluyendo ácidos minerales, ácidos carboxíclicos orgánicos y ácidos sulfónicos. Son ejemplos de ácidos que pueden formar dichas sales el ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc. Los compuestos que contienen dos o más grupos básicos pueden formar sales de adición de ácidos con un equivalente de ácido o con dos o más equivalentes de ácido. En particular, en el caso de compuestos de las fórmulas I y Ia que pretenden usarse en la producción de composiciones farmacéuticas o para uso como ingredientes farmacológicamente activos, las sales preferidas son sales fisiológicamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables que son no tóxicas y que muestran un perfil de propiedades adecuado para el uso deseado. Sin embargo, la presente invención también incluye sales que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para uso en composiciones farmacéuticas pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo mediante procedimientos de intercambio iónico. Pueden obtenerse sales mediante cualquier proceso como se ha descrito en este documento o por métodos convencionales que se conocen por el especialista en la técnica tales como, por ejemplo, poniendo en contacto un compuesto básico con un ácido en un disolvente, o por intercambio iónico a partir de otra sal. De igual forma, aplicando métodos convencionales tales como poner en contacto una sal con una base en un disolvente, una sal puede transformarse en la base libre si se desea, por ejemplo si se necesita como base libre un intermedio que se ha aislado en forma de una sal en una etapa de reacción posterior.

En los procesos y compuestos de acuerdo con la presente invención, y en particular para diversos valores de R^{1} y R^{2}, puede ser ventajoso o necesario proteger grupos funcionales reactivos, donde estos se desean en el producto final, o hacer que estén presentes inicialmente en forma de restos precursores que después se transforman en el grupo deseado, con el fin de evitar su participación indeseada en reacciones de acuerdo con procesos de la presente invención. Los grupos protectores convencionales y los restos precursores y procesos para su introducción y retirada o transformación en los grupos deseados pueden usarse de acuerdo con la práctica convencional conocida por un especialista en la técnica, por ejemplo como se describe en T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley y Sons, 1991.

En los procesos y compuestos de acuerdo con la presente invención R^{1} y R^{1'} preferiblemente son H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi o di(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, más preferiblemente H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o di(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, particular y preferiblemente H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}), más particular y preferiblemente H, F, CF_{3}, OCF_{3}, CH_{3} u OCH_{3}, especial y preferiblemente H o F, aún más preferiblemente H. En el caso en el que esté presente un resto R^{1} o R^{1'} que sea F, el átomo de flúor está presente preferiblemente en la posición 2 con respecto a la posición del resto piperidina que está presente en la posición 1, si la posición del grupo -CH_{2}-NH_{2} en un compuesto de la fórmula I, o del grupo derivado del mismo en los otros compuestos de la invención, se designa como posición 5. Preferiblemente, R^{2} y R^{2'} son H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi o di(alquil (C_{1}-C_{4}))-amino, más preferiblemente H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o di(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, particular y preferiblemente H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4})-o alcoxi (C_{1}-C_{4}), más particular y preferiblemente H, F, CF_{3}, OCF_{3}, CH_{3} u OCH_{3}, especial y preferiblemente H o F. En el caso en el que esté presente un resto R^{2} o R^{2'}, en una realización aún más preferida de la presente invención, R^{2} o R^{2'} es F, en particular un átomo de flúor en la posición orto con respecto al resto etino.

Los procesos de acuerdo con la presente invención se realizan normalmente en presencia de un disolvente (o diluyente) pero, dependiendo del caso individual, también pueden realizarse sin adición de un disolvente. Los disolventes que pueden usarse incluyen disolventes orgánicos, por ejemplo agua, y disolventes orgánicos. Son ejemplos de disolventes orgánicos hidrocarburos, incluyendo hidrocarburos alifáticos y aromáticos, por ejemplo pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, ligroína, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados, incluyendo hidrocarburos alifáticos y aromáticos halogenados, por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, éteres, incluyendo éteres alifáticos y éteres cíclicos, por ejemplo éter dietílico, di-n-propiléter, éter di-isopropílico, éter dibutílico, etilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dimetil éter, tetrahidrofurano o dioxano, ésteres, por ejemplo acetato de etilo, acetato de butilo o carbonato de dimetilo, amidas, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, alcoholes incluyendo alcoholes alifáticos, por ejemplo metanol, etanol, propanol incluyendo n-propanol e isopropanol, butanol incluyendo n-butanol e isobutanol, o etilenglicol, ácidos incluyendo ácidos alifáticos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético, y otros, por ejemplo acetona, butanona, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. El término "disolvente", como se usa en este documento, incluye además de un único disolvente también una mezcla de dos o más disolventes que pueden ser miscibles o, parcialmente miscibles o inmiscibles y pueden formar dos o más fases. Por lo tanto, el término "disolvente" incluye, por ejemplo, mezclas de dos o más disolventes orgánicos, tales como mezclas de un éter y un alcohol o mezclas de un éter y un hidrocarburo, y mezclas de uno, dos o más disolventes orgánicos, por ejemplo metanol, tetrahidrofurano o diclorometano, con agua. La elección de un disolvente adecuado que se usa ventajosamente en un proceso de preparación específico se realizará por un especialista en la técnica en vista de las características de la reacción, los compuestos que se empleen y se obtengan, y aspectos técnicos y otros aspectos. En general, se usan disolventes inertes que no experimentan reacciones indeseadas con los compuestos y agentes empleados y/o con los compuestos obtenidos. Dependiendo del caso individual, puede ser preferible usar un disolvente que disuelva a los compuestos y agentes empleados y/o a los compuestos obtenidos, o un disolvente que disuelva a los compuestos y agentes empleados y/o a los compuestos obtenidos en cierto grado, o un disolvente que sólo disuelva ligeramente a los compuestos y agentes empleados y/o a los compuestos obtenidos. Ejemplos de disolventes adecuados se han dado anteriormente y se dan a continuación en las explicaciones de los procesos de acuerdo con la invención.

En diversos procesos de acuerdo con la presente invención se emplea una base, por ejemplo, para producir una transformación química o para desprotonar un compuesto o liberar un compuesto de partida básico de sus sales o para eliminar un ácido formado durante una reacción. Las bases que pueden usarse incluyen bases orgánicas, por ejemplo aminas incluyendo aminas terciarias tales como trietilamina, tributilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, y bases inorgánicas. Normalmente, las bases inorgánicas son compuestos básicos de los metales alcalinos litio, sodio y potasio y de los metales alcalinotérreos magnesio y calcio e incluyen hidróxidos, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de calcio, carbonatos e hidrogenocarbonatos, por ejemplo carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico o carbonato potásico, alcoholatos, por ejemplo metanolato sódico, etanolato sódico, terc-butanolato sódico, metanolato potásico, etanolato potásico, terc-butanolato potásico, metanolato de magnesio, etanolato de magnesio, metanolato de calcio o etanolato de calcio, y otros, por ejemplo hidruro sódico, amida sódica, diisopropilamida de litio, Na_{2}HPO_{4}, Na_{3}PO_{4} o acetato sódico. Además de una única base también pueden usarse mezclas de dos o más bases. La elección de una base adecuada que se usa ventajosamente en un proceso de preparación específico se realizará por un especialista en la técnica en vista de las características de la reacción, de los compuestos que se empleen y que se obtengan, de aspectos técnicos y de otros aspectos. Los ejemplos de bases adecuadas se han dado anteriormente y se dan a continuación en las explicaciones de los procesos de acuerdo con la invención.

A continuación se dan explicaciones adicionales sobre los procesos de acuerdo con la presente invención. En los Esquemas que se muestran a continuación, los grupos tales como R^{1}, R^{2}, R^{1'} y R^{2'} son como se han definido anteriormente, Boc es terc-butoxicarbonilo, Ph es fenilo y nBu es n-butilo.

Los compuestos de fórmula I se preparan mediante procesos de acuerdo con la presente invención como se muestra en el Esquema 1.

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Esquema 1

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53

El compuesto feniletinilsililo de fórmula II, en la que G es trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo o dimetil-terc-butilsililo, se trata con un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, por ejemplo el compuesto de sodio o potasio respectivo, o un alcoholato de un metal alcalinotérreo, por ejemplo un alcoholato de magnesio o calcio, preferiblemente con carbonato potásico, en un disolvente, tal como un alcohol alifático o una mezcla de un alcohol alifático y un éter, por ejemplo metanol o etanol o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, para dar una solución del compuesto de feniletinilo correspondiente de fórmula III donde dicho compuesto de feniletinilo no se aísla, evitando por tanto los riesgos que se asocian con la manipulación del compuesto de feniletinilo inestable. La base puede emplearse en una cantidad catalítica, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,05 moles por mol del compuesto de fórmula II, o en una cantidad mayor hasta una cantidad aproximadamente equivalente, por ejemplo una cantidad de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,1 mol de una base monovalente por mol del compuesto de fórmula II.

La solución del compuesto de feniletinilo se combina con la amida de la fórmula IV en un disolvente, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano o 1,2-dimetoxietano, o carbonato de dimetilo, o una mezcla de un éter con un alcohol alifático tal como metanol o etanol, y se hace reaccionar en presencia de un catalizador de paladio homogéneo, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, una sal cuprosa, por ejemplo yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I) o trifluorometanosulfonato de cobre (I), donde la sal cuprosa también puede formarse in situ a partir de una sal cúprica, por ejemplo acetato de cobre (II), y una amina impedida, por ejemplo trietilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, dietilamina, pirrolidina o piperidina, a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 70ºC. El compuesto de la fórmula III o II, respectivamente, se emplea preferiblemente en un ligero exceso, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 moles por mol del compuesto de fórmula IV. Cada una de las cantidades empleadas del catalizador de paladio y de la sal cuprosa es preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,2, más preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,05 moles por mol del compuesto de fórmula IV, y la cantidad de la amina impedida es preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles por mol del compuesto de fórmula II.

El tratamiento de la mezcla de reacción puede realizarse mediante procedimientos convencionales, como se aplica a todos los procesos de la presente invención, incluyendo tratamiento de la fase orgánica con salmuera, ácido hidroclórico diluido y carbonato sódico acuoso, para proporcionar el compuesto protegido con Boc de fórmula V. En un aspecto sorprendente de la presente invención, los reactivos presentes en la solución producida por el tratamiento del compuesto de feniletinilsililo de fórmula II no interfieren con la reacción de acoplamiento posterior con el compuesto de fórmula IV.

El compuesto protegido con Boc de fórmula V puede usarse, por ejemplo, como una forma de almacenamiento del compuesto de fórmula I. Si se desea preparar el compuesto de fórmula I en sí o sus sales, el compuesto de fórmula V se desprotege posteriormente mediante retirada por división del grupo Boc y, si es posible, retirada de otros grupos protectores y/o transformación de los restos precursores que pueden estar presentes en R^{1'} y/o R^{2'}. Preferiblemente, el compuesto de fórmula V queda desprotegido en condiciones ácidas, en particular a partir de un compuesto en el que R^{1'} y R^{2'} son R^{1} y R^{2}, ventajosamente por medio de un ácido fisiológicamente aceptable tal como ácido metanosulfónico, por ejemplo, en un disolvente tal como isopropanol, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 80ºC, para producir el compuesto de fórmula I o su sal, preferiblemente la sal con el ácido empleado en la etapa de desprotección.

El compuesto de fórmula IV puede prepararse como se ilustra en el Esquema 2. Cuando se parte del ácido 5-bromo-2-furoico o del ácido 5-yodo-2-furoico de fórmula XVIII, en la que X es bromo o yodo, el ácido se activa primero tal como se ha indicado anteriormente para dar un derivado de ácido activado de fórmula XIX en la que X es bromo o yodo y A es un grupo saliente, por ejemplo cloro o bromo, o la fórmula XIX representa el aducto obtenido a partir del ácido y un agente de condensación tal como una carbodiimida, o el anhídrido mixto obtenido a partir del ácido y un clorocarbonato de alquilo. Preferiblemente, el ácido de fórmula XVIII se trata con cloruro de tionilo en tolueno a la temperatura de reflujo hasta que cesa el desprendimiento de gas para proporcionar una solución del cloruro de ácido de fórmula XIX en la que A es cloro, donde tal solución puede usarse, si se desea, en la etapa posterior sin aislamiento del cloruro de ácido. El derivado de ácido activado de fórmula XIX se combina con la 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina de fórmula VI en un disolvente, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, para proporcionar la amida correspondiente de fórmula IV, generalmente a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC. La 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina de fórmula VI puede liberarse a partir de una sal de un compuesto de la fórmula VI, por ejemplo una sal con ácido p-toluensulfónico, por tratamiento con una base, por ejemplo un hidróxido o alcoholato de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico, y extrayendo el compuesto de fórmula VI en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno o diclorometano, seguido de secado de la solución.

Esquema 2

54

La primera etapa del proceso previamente descrito para la preparación de compuestos de fórmula I incluyen los procesos para la preparación del compuesto específico sal del ácido 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]-piperidin-metansulfónico que se describe en el documento WO 2004/060884 (solicitud de patente internacional PCT/US2003/040653) y que se muestra en el Esquema 3.

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Esquema 3

55

De acuerdo con el proceso descrito previamente, se acopla 2-fluorofeniletino de fórmula IIIa con 5-bromo-2-furoato de metilo de fórmula XX mediante un proceso mediado por paladio. El tratamiento y la cromatografía producen 5-(2-fluorofeniletinil)-2-furoato de metilo de fórmula XXI, que se saponifica y se recristaliza para dar el ácido respectivo de fórmula XXII. La transformación del ácido en el cloruro de ácido de fórmula XXIII se realiza con cloruro de oxalilo. La acilación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina de fórmula VIa que, de acuerdo con el proceso anterior, se prepara en un proceso tedioso usando reactivos costosos como se indica a continuación, con el cloruro de ácido, da la 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina protegida con N-Boc de fórmula Va. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida seguido de trituración con éter dietílico/pentano o, como alternativa, recristalización. Por tratamiento con ácido metansulfónico, el grupo Boc se retira y se obtiene sal del ácido 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidin-metansulfónico de
fórmula Ib.

Un inconveniente sustancial del proceso descrito anteriormente es el uso de feniletinos como materiales de partida que se sabe que son inestables. Por ejemplo, el 2-fluorofeniletino se descompone violentamente a aproximadamente 120ºC. Por lo tanto, el uso de feniletinos supone un riesgo de seguridad, en particular en producciones a gran escala. La presente invención proporciona procesos ventajosos que son útiles en la preparación de compuestos de fórmula I y se distinguen por la generación del feniletino a partir del compuesto de sililo in situ sin necesidad de aislamiento del feniletino, permitiendo por tanto evitar la manipulación de compuestos peligrosos.

Las 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidinas de fórmula VI útiles como intermedios en los procesos de la presente invención pueden prepararse mediante procesos de la presente invención, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 4.

Esquema 4

56

Por consiguiente, una 3-yodobencilamina o 3-bromobencilamina de fórmula VII en forma de su sal, por ejemplo la sal hidrocloruro, en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo alifático halogenado tal como diclorometano, se trata con una cantidad aproximadamente equimolar de 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC. El tratamiento de la mezcla de reacción puede realizarse por filtración, evaporación del filtrado y tratamiento del residuo con un hidrocarburo alifático o aromático, por ejemplo pentano, para retirar cualquier sal de amina residual, para proporcionar el compuesto 3-halobencilo correspondiente de fórmula VIII, es decir, el 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano o 1-(3-yodobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano correspondiente.

El compuesto de fórmula VIII se trata, después, con un compuesto de alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, sec-butil-litio, t-butil-litio o hexil-litio, en un disolvente, por ejemplo un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y posteriormente con 1-bencil-4-piperidona a una temperatura reducida, tal como a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente -40ºC, por ejemplo a aproximadamente -60ºC, para proporcionar el alcohol correspondiente de fórmula IX, que puede usarse a continuación, si se desea, sin purificación adicional. El compuesto de alquillitio y la 1-bencil-4-piperidona se emplean normalmente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 y de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,1 moles, respectivamente, por mol del compuesto de fórmula VIII.

El alcohol de fórmula IX se trata, después, con un ácido inorgánico, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido hidroclórico o ácido fosfórico, preferiblemente ácido fosfórico, que puede estar diluido o concentrado, en un disolvente, por ejemplo un hidrocarburo alifático halogenado tal como diclorometano, en presencia de agua, a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, para proporcionar la bencilamina correspondiente de fórmula X en forma de sus sales con el ácido empleado, que puede usarse a continuación, si se desea, sin purificación adicional.

La sal de la bencilamina de fórmula X se deshidrata, después, con un ácido fuerte, concentrado y no oxidante, por ejemplo ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético o ácido toluensulfónico, preferiblemente ácido fosfórico, a una temperatura elevada, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a aproximadamente 100ºC, seguido de alcalinización con una base tal como un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico, para proporcionar la olefina correspondiente de fórmula XI, que puede usarse a continuación, si se desea, sin purificación adicional.

El compuesto de fórmula XI se trata, después, con dicarbonato de di-terc-butilo (Boc_{2}O), que generalmente se emplea en un ligero exceso de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares, en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC para proporcionar la amina protegida con Boc de fórmula XII.

Ventajosamente, consiguiendo la reducción simultánea del doble enlace olefínico y la retirada del grupo bencilo, la amina protegida con Boc de fórmula XII puede tratarse después con hidrógeno a una presión de aproximadamente 200 kPa a aproximadamente 3.000 kPa, en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, etanol o isopropanol, o acetato de etilo, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono, por ejemplo catalizador de Pearlman, y un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC, para proporcionar la piperidina correspondiente de fórmula VI en forma de su sal con el ácido empleado. Si se desea, la sal puede transformarse después en la 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina de fórmula VI por tratamiento con una base, por ejemplo un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino.

Como se ha indicado anteriormente, en el proceso para la preparación de los compuestos de las fórmulas XII y VI de acuerdo con la presente invención, pueden tomarse ventajosamente muchos intermedios para la siguiente etapa de reacción, si se desea, sin una etapa de purificación separada ni aislamiento intermedio.

Las 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidinas útiles como intermedios en los procesos de la presente invención también pueden prepararse mediante procesos de la presente invención, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 5.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 5

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57

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Por consiguiente, un 3-(4-piridil)benzaldehído de fórmula XIII se trata con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina, por ejemplo cloruro, sulfato o fosfato de hidroxilamonio, en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, etanol o isopropanol, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, o un hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato sódico, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, para proporcionar la oxima correspondiente de fórmula XIV, o su sal. La solución de la oxima puede usarse a continuación en la siguiente etapa, si se desea, sin purificación adicional.

La oxima de fórmula XIV o sus sales, en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico polar tal como un alcohol alifático o un ácido carboxílico, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o ácido acético, se trata después con hidrógeno a una presión de aproximadamente 300 kPa a aproximadamente 1.500 kPa, por ejemplo a aproximadamente 500 kPa, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo paladio sobre carbono o hidróxido de paladio, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC, por ejemplo a aproximadamente 35ºC, para proporcionar la bencilamina correspondiente de fórmula XV, o su sal. Después de la filtración para retirar el catalizador, la solución puede usarse, si se desea, sin purificación adicional en la siguiente etapa.

La bencilamina de fórmula XV o su sal se trata después con dicarbonato de di-terc-butilo (Boc_{2}O), que generalmente se emplea en un ligero exceso de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares, en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol, acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o trietilamina, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, para proporcionar la amina protegida con Boc correspondiente de fórmula XVI, que puede usarse, si se desea, sin purificación adicional para la siguiente etapa.

El éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico de fórmula XVI en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como etanol o isopropanol, se trata después con hidrógeno a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en presencia de un catalizador de platino, por ejemplo platino sobre carbono o un óxido de platino, por ejemplo en presencia de platino al 5% sobre carbono, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, por ejemplo a aproximadamente 50ºC, en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido mineral tal como cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico. En un aspecto sorprendente de la presente invención, el grupo protegido con Boc sobrevive a la presencia de ácido en la mezcla de reducción. Cuando se completa la absorción del hidrógeno, el disolvente para el tratamiento puede retirarse al vacío, seguido de tratamiento de la mezcla con una base acuosa, por ejemplo hidróxido sódico acuoso, y extracción en un disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano o tolueno. Después, el residuo producido después de la evaporación del disolvente, si se desea, puede tratarse con un ácido, por ejemplo ácido p-toluensulfónico, para proporcionar la piperidina deseada de fórmula VI en forma de sus sales, por ejemplo la sal con ácido p-toluensulfónico.

Como se ha indicado anteriormente, en lugar de partir de un piridilbenzaldehído de fórmula XIII, transformándolo en la oxima e hidrogenando la función oxima, la amina de fórmula XV o sus sales puede prepararse adicionalmente a partir de un piridilbenzonitrilo de fórmula XVII reduciendo la función nitrilo, por ejemplo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbón vegetal o por medio de un agente reductor de hidruro complejo. La hidrogenación catalítica de la función nitrilo se realiza preferiblemente en un disolvente, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol o una mezcla de un alcohol alifático y agua, a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa, en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido mineral tal como ácido hidroclórico. La reducción de la función nitrilo por medio de un hidruro complejo se realiza preferiblemente en un disolvente, tal como un disolvente prótico, por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol o etanol, cuando se usa un hidruro complejo tal como borohidruro sódico, o un disolvente aprótico, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, cuando se usa un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. La amina de fórmula XV o sus sales puede usarse, si se desea, sin purificación adicional para la siguiente etapa en la que se trata con dicarbonato de di-terc-butilo como se ha explicado anteriormente. Los compuestos de partida de las fórmulas XIII y XVII están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante o de forma análoga a los procesos descritos en la bibliografía, por ejemplo en el documento WO 98/21210, Z.Y. Wang et al., Chin. Chem. Lett. 2003, 14, páginas 13-16, o M. A. Massa et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, páginas 1625-1628.

Como se ha indicado anteriormente, en los procesos para la preparación de un compuesto de la fórmula VI a partir de un compuesto de la fórmula XIII o XVII de acuerdo con la presente invención, los intermedios pueden usarse ventajosamente en la siguiente etapa de reacción, si se desea, sin una etapa de purificación separada y sin aislamiento intermedio.

De acuerdo con los procesos de la presente invención, las 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidinas de fórmula VI pueden prepararse de una manera considerablemente más sencilla y con el uso de reactivos más baratos que los usados de acuerdo con los procesos previamente descritos. Los procesos previamente descritos para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidinas incluyen el que se muestra en el Esquema 6, descrito en el documento WO 2004/060884 (solicitud de patente internacional PCT/US2003/040653).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 6

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58

La primera etapa del proceso previamente descrito, la protección del derivado de 4-piperidona de fórmula XXIV en forma del derivado de N-Teoc (2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo) de fórmula XXV, que utiliza la generación in situ del carbamato formado a partir de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y 2-(trimetilsilil)etanol, requiere una destilación a alto vacío del producto a 156-160ºC, así como el uso del caro reactivo 2-(trimetilsilil)etanol. La enolización de la cetona de fórmula XXV requiere, a una temperatura de -78ºC, la reacción con bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano, seguida de inactivación del enolato con N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida), otro reactivo muy caro, para dar el triflato de vinilo de fórmula XXVI. El triflato de fórmula XXVI se usa en un acoplamiento de Suzuki con el reactivo caro ácido 3-cianofenilborónico en presencia del catalizador caro tetraquistrifenilfosfina paladio (0) para dar el nitrilo de fórmula XXVII que debería purificarse por cromatografía. La hidrogenación tanto de la función nitrilo como del doble enlace usando Pd/C en presencia de cloruro de hidrógeno da una mezcla del hidrocloruro de amina deseado de fórmula XXVIII y el nitrilo parcialmente reducido de fórmula XXIX. La amina debería lavarse sin el nitrilo y después se transforma en el derivado protegido con Boc de fórmula XXX en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc_{2}O). El nitrilo residual de fórmula XXIX puede transformarse en la amina deseada y protegerse en forma del derivado de Boc de fórmula XXX en presencia de NiCl_{2}, un reactivo tóxico, Boc_{2}O y NaBH_{4}. El derivado de Boc de fórmula XXX debería aislarse y purificarse adicionalmente por trituración con pentano, o como alternativa puede recristalizarse en ciclohexano/hexano. La retirada del grupo N-Teoc con fluoruro de tetra-n-butilamonio a 50ºC da, después de la trituración con éter dietílico/pentano, la piperidina deseada de fórmula VIa, es decir, el compuesto de fórmula VI en el que R1' es hidrógeno.

El proceso de la técnica anterior para preparar la piperidina de fórmula VIa requiere condiciones de reacción a baja temperatura para una etapa, varias etapas de cromatografía y purificación, aislamiento de intermedios, y el uso de reactivos tóxicos y caros. Los procesos de la presente invención, como se describe en este documento, proporcionan los compuestos de fórmula VI usando reactivos menos tóxicos y menos caros, aislando menos intermedios, y requiriendo menos etapas de purificación intermedias, siendo por tanto estos procesos más adecuados para la producción de cantidades comerciales de dichos compuestos en cuanto a aspectos económicos y técnicos.

La invención se explica y se ilustra adicionalmente mediante los siguientes procedimientos ejemplares. Sin embargo, estos ejemplos no deberían interpretarse de ninguna manera como limitaciones del alcance de la invención.

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Ejemplo 1 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina a) 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-bromobencilamina (310 g, 1,39 mol) en diclorometano (2 l) se le añade trietilamina (437 g, 4,32 mol), seguido de una solución de 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (300 g, 1,39 mol) en diclorometano (700 ml). La suspensión resultante se agita durante 30 min y después se filtra. El filtrado se concentra al vacío y se añade pentano. Después de la filtración, el disolvente se retira al vacío para producir el compuesto del título (435 g, 95%) en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,4-7,1 (m, 4 H), 4,0 (s, 2 H), 0,8 (t, 4 H), 0,2 (s, 12 H).

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b) Éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-bencilcarbámico

A una solución de 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano (435 g, 1,33 mol) en tetrahidrofurano (4 l) se le añade una solución 2,5 M de n-butillitio (n-BuLi) (609 ml, 1,52 mol) a -60ºC. Después de 30 min, se añade una solución de 1-bencil-4-piperidona (276 g, 1,46 mol) en tetrahidrofurano a esa temperatura. Después de agitar durante 30 min más, la reacción se interrumpe mediante la adición de metanol y se deja calentar a temperatura ambiente. La solución se concentra al vacío para producir el alcohol bruto en forma de un aceite pegajoso de color pardo.

El residuo bruto de la etapa anterior se disuelve en diclorometano (1,5 l). A esta solución se le añade ácido fosfórico concentrado (H_{3}PO_{4}) (1 equiv.) y la mezcla se concentra al vacío. El fosfato amarillento se solidifica mediante la adición de heptano y se aísla por filtración.

El sólido desecado de la etapa anterior se añade a H_{3}PO_{4} concentrado (1,5 l) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluye con agua y se extrae con éter. Después, la capa acuosa se basifica con hidróxido sódico. El precipitado se aísla por filtración y se usa en la siguiente etapa sin secado.

El sólido de la etapa anterior se suspende en una mezcla de metanol (4 l) y agua (2 l) que contiene hidróxido sódico (10,0 g, 0,25 mol). Se añade Boc_{2}O (290 g, 1,33 mol) y la mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. El sólido se aísla por filtración y después se seca al vacío para producir el compuesto del título (390 g, 76%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,1-7,4 (m, 9H), 6,03 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). MS m/z 379 (M + H), 380 (M + 2H).

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c) Sal del ácido 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidin-acético

Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-bencilcarbámico (190 g, 0,50 mol), catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2}/C) (9,5 g) y ácido acético (60,2 g, 1,0 mol) en metanol se hidrogena durante una noche a temperatura ambiente, a una presión de hidrógeno de 345 kPa. Después de la filtración y de la evaporación, el aceite obtenido se disuelve en éter diisopropílico, lo que provoca la precipitación del producto de reacción. Después del secado al vacío, el compuesto del título puro (159 g, 90%) se aísla en forma de un sólido de color amarillento. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 7,1-7,4 (m, 4 H), 4,89 (m, 1 H), 4,29 (d, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,97 (m, 4 H), 1,45 (s, 9 H). MS m/z 291 (M + H), 292 (M + 2H).

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d) 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina

Se disuelve sal del ácido 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidin-acético (147 g, 0,42 mol) en ácido hidroclórico diluido y la solución se extrae con éter. La fase acuosa se basifica con hidróxido sódico y se extrae con éter. La fase orgánica se concentra al vacío y el producto se precipita en pentano/éter, produciendo el compuesto del título (105 g, 86%) en forma de un sólido de color blancuzco. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 7,25 (m, 1 H), 7,07-7,13 (m, 3 H), 5,12 (m, 1 H), 4,29 (d, 2 H), 3,17 (m, 3 H), 2,72 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 1,81 (m, 2 H), 1,55-1,70 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 291 (M^{+} + 1, 100).

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Ejemplo 2 Sal del ácido 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidin-p-toluen-sulfónico a) Hidrocloruro de 3-(4-piridil)benzaldehído oxima

Se disuelve 3-(4-piridil)benzaldehído (100 g, 546 mmol) en metanol (500 ml) y después se añade a una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (40,2 g, 573 mmol) en metanol (260 ml). Después de que se complete la transformación, una pequeña muestra de la mezcla de reacción se concentra al vacío. MS (DCI) m/z 181,1, 199,1, 200,2. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,70-7,75 (m, 3 H), 7,79-7,83 (m, 1 H), 7,97-7,99 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,65-8,67 (m, 2 H), 11,4 (s, 1 H).

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b) Hidrocloruro de 3-(4-piridil)bencilamina

La solución metanólica de hidrocloruro de 3-(4-piridil)benzaldehído oxima de la etapa anterior se añade a paladio sobre carbón vegetal (13,1 g, Pd al 5%/C). La mezcla se agita a 35ºC y a una presión de hidrógeno de 500 kPa hasta que cesa el consumo de hidrógeno. El catalizador se retira por filtración. La HPLC muestra la transformación completa. Una pequeña muestra de la solución de reacción se concentra al vacío. MS (DCI) m/z 185,2, 186,2. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 4,10 (s, 2 H), 7,54-7,61 (m, 2 H), 7,74-7,77 (m, 2 H), 7,83 (t d, J = 2,1, 6,6 Hz, 1 H), 8,02-8,05 (m, 1 H), 8,53 (s a, 2 H), 8,67-8,70 (m, 2 H).

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c) Éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico

La solución metanólica de hidrocloruro de 3-(4-piridil)bencilamina de la etapa anterior se añade a NaHCO_{3} (109 g, 1,30 mol). La mezcla se agita hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se añade una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (139 g, 623 mmol) en metanol (450 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que la HPLC muestra la transformación completa. Tres cuartos del metanol se retiran por destilación al vacío. Se añade agua (500 ml) y el metanol restante se retira por destilación al vacío. La capa acuosa se extrae con diclorometano. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en etanol (100 ml). Una pequeña muestra de la solución de reacción se concentra al vacío. MS (DCI) m/z 229,3, 285,4, 286,4, 287,4. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,48 (s, 9 H), 4,37-4,44 (m, 2 H), 4,95 (s a, 1 H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,42-7,48 (m, 1 H), 7,48-7,51 (m, 2 H), 7,52-7,56 (m, 2 H), 8,64-8,67 (m, 2 H).

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d) Sal del ácido 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidin-p-toluensulfónico

Se añade carbón vegetal (17 g) a la mitad de la solución etanólica anterior de éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico de la etapa anterior. La mezcla se agita a temperatura ambiente, se filtra y el filtro se lava con más etanol (260 ml). La solución obtenida se añade a platino sobre carbón vegetal (44,7 g, Pt al 5%/C). Se añade una mezcla de ácido hidroclórico conc. (31 g) y etanol (250 ml). La mezcla de reacción se diluye con etanol (500 ml) y después se hidrogena a 50ºC y a una presión de hidrógeno de 3.000 kPa hasta que cesa el consumo de hidrógeno. El catalizador se retira por filtración. La HPLC muestra la transformación completa. Tres cuartos del etanol se retiran al vacío. Se añade una mezcla de agua (310 ml) y una solución de hidróxido sódico (al 33%, 33 g) antes de que el resto del etanol se retire al vacío. La solución acuosa se extrae con diclorometano. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en isopropanol (65 ml) y éter diisopropílico (2,8 l). La solución se enfría a 0ºC y después se añade una solución de ácido p-toluensulfónico (57,5 g) en isopropanol (260 ml). La mezcla se agita posteriormente a 0ºC durante 1 h. El precipitado se retira por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca al vacío para dar 94,5 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento total en 4 etapas: 77%). MS (ESI) m/z 291,26, 292,28, 293,28. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,39 (s, 9 H), 1,70-1,95 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2,76-2,85 (m, 1 H), 2,96-3,05 (m, 2 H), 3,25-3,40 (m, 1 H), 4,08-4,13 (m, 2 H), 7,05-7,14 (m, 4 H), 7,23-7,30 (m, 1 H), 7,36-7,40 (m, 1 H), 7,46-7,56 (m, 2 H), 8,37 (s a, 2 H).

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Ejemplo 3 Dihidrocloruro de 3-(4-piridil)bencilamina

Se añaden ácido hidroclórico (34,0 g, al 30% p/p) y paladio sobre carbón vegetal (12,0 g, Pd al 10%/C) a una solución de 3-(4-piridil)benzonitrilo (25,0 g, 139 mmol) en metanol/agua (1:1, 250 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3.000 kPa hasta que cesa el consumo de hidrógeno. El catalizador se retira por filtración. La HPLC muestra la transformación completa. Una muestra de la solución de reacción se concentra al vacío. MS (DCI) m/z 185,3. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 4,15 (s, 2 H), 7,62 - 7,66 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 8,92 (d, J = 6,5 Hz, 2 H).

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Ejemplo 4 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-bromo-2-furanoil]piperidina

A una suspensión de sal del ácido 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-piperidin-p-toluensulfónico (185 g, 0,40 mol) en tolueno se añadió hidróxido sódico acuoso (1,1 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las fases se separaron y la capa de tolueno se lavó con agua. Se seca azeotrópicamente retirando por destilación parte del tolueno. A esta solución se le añade trietilamina (72 ml, 0,52 mol). Esta mezcla se usa directamente en la siguiente etapa.

A una suspensión a la temperatura reflujo de ácido 5-bromo-2-furoico (80,8 g, 0,44 mol) en tolueno (400 ml) se le añade cloruro de tionilo (37 ml, 0,52 mol). La mezcla se calienta a reflujo durante 30 min más y después se concentra retirando por destilación parte del disolvente. La solución obtenida se enfría a temperatura ambiente y se añade a la solución de aminas de la etapa anterior. Después de agitar durante una hora, se añade agua y la capa orgánica se separa y se diluye con heptano. El sólido se retira por filtración y se seca al vacío. La recristalización del producto bruto en isopropanol/agua produce el compuesto del título puro (143 g, 77%) en forma de un sólido de color blancuzco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 7,34 (m, 1 H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 4,40 (s a, 2 H), 4,10 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,25-2,90 (s a, 2 H), 2,87-2,79 (m, 1 H), 1,83 (m, 2 H), 1,63-1,53 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 363 (M^{+} - 100, 100).

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Ejemplo 5 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]-piperidina

Se añade una solución de (2-fluorofeniletinil)trimetilsilano (68,0 g, 0,35 mol) en metanol (40 ml) a una suspensión de K_{2}CO_{3} (0,76 g, 5,51 mmol) en metanol (40 ml). La solución se agita durante 30 min a temperatura ambiente y después se añade a una mezcla de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-bromo-2-furanoil]-piperidina (126 g, 0,27 mol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (3,90 g, 5,56 mmol), CuI (1,0 g, 5,25 mmol) y trietilamina (94 ml) en tetrahidrofurano (550 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una hora. Se introduce una solución acuosa de la sal trisódica de trimercaptotriazina (0,2 equiv.) y la mezcla se calienta a reflujo durante una hora más. Después de enfriar a temperatura ambiente y de añadir salmuera, la fase orgánica se separa y se lava sucesivamente con una solución de ácido hidroclórico diluido y carbonato sódico. La fase orgánica se calienta a reflujo con carbón durante 30 min, se filtra y se concentra al vacío. El aceite de color pardo resultante se disuelve en diclorometano (400 ml) y se agita durante una noche a temperatura ambiente con Deloxan® THP II (135 g). Después de la filtración, el disolvente se evapora y el producto se cristaliza en isopropanol/éter diisopropílico para producir el compuesto del título (74,6 g, 55%) en forma de un polvo de color amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 7,53 (t d, 1 H), 7,41-7,28 (m, 2 H), 7,18-7,08 (m, 5 H), 7,04 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 4,83 (s ancho, 1 H), 4,72 (m ancho, 2 H), 4,31 (d, 2 H,
J = 5,6 Hz), 3,1 (s ancho, 1 H), 2,82 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 1,79 (t d, 2 H, J = 12,8, 4,0 Hz), 1,46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 503 (M^{+} + 1, 100).

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Ejemplo 6 Sal del ácido 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]-piperidin-metansulfónico

A una solución de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina (67,4 g, 0,13 mol) en isopropanol (350 ml) se le añade ácido metansulfónico (13,5 g, 0,14 mol) a 70ºC. La mezcla se agita a esa temperatura durante tres horas y después se enfría lentamente a temperatura ambiente. El precipitado se retira por filtración, se lava con acetona y se seca al vacío. La recristalización del producto bruto en solución acuosa de isopropanol/éter diisopropílico produce el compuesto del título analíticamente puro (56,5 g, 84%). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 8,12 (s ancho, 3 H), 7,67 (tm, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,54 (cm, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,42-7,26 (m, 6 H), 7,10 (m, 2 H), 4,34 (s ancho, 2 H), 4,02 (c, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,5-2,7 (s ancho, 2 H), 2,89 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,87 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 403 (M^{+} + 1, 100).

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Ejemplo 7 4-[5-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-fluorofenil]piperidina

El compuesto del título se prepara de manera análoga a la preparación de la 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina descrita en el ejemplo 1. En resumen, en la etapa a), se transforma el hidrocloruro de 3-bromo-4-fluorobencilamina en 1-(3-bromo-4-fluorobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano. En la etapa b), el último compuesto se hace reaccionar con n-BuLi y 1-bencil-4-piperidona de -75ºC a -70ºC para dar 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-4-fluorobencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano que, por tratamiento con ácido fosfórico, se transforma en 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-4-fluorobencilamina (en forma de la sal del ácido fosfórico) y posteriormente en 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-fluoro-bencilamina. Después, la reacción con Boc_{2}O da éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-fluorobencilcarbámico. En la etapa c), el último compuesto se hidrogena para dar sal del ácido 4-[5-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-fluorofenil]-piperidin-acético que se purifica por trituración con terc-butil metil éter. En la etapa d), dicha sal del ácido acético se transforma en 4-[5-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-fluorofenil]piperidina que se precipita en pentano en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 7,10 (m, 2 H), 6,95 (m, 1 H), 4,84 (s ancho, 1 H), 4,26 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,18 (d, 2 H, J = 12,0 Hz), 2,95 (m, 1 H), 2,77 (m, 2 H), 1,8-1,48 (m, 5 H), 1,46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 309 (M + H).

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

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59

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donde

o sus sales,

que comprende:

a) tratar un compuesto de feniletinilsilano de fórmula II,

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60

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donde G es trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo o dimetil-terc-butilsililo, y R^{2'} es R^{2} como se ha definido anteriormente o es un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, en un disolvente con un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o un alcoholato de un metal alcalinotérreo, para formar una solución de un feniletino de fórmula III;

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61

y

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62

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donde X es bromo o yodo, R^{1'} es R^{1} como se ha definido anteriormente o es un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, en presencia de un catalizador de paladio homogéneo, una sal cuprosa, y una amina impedida en un disolvente para formar un compuesto protegido de fórmula V,

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63

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2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina de fórmula Ia,

64

o sus sales,

que comprende:

a) tratar un compuesto de (2-fluorofeniletinil)sililo de fórmula IIa,

65

donde G es trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo o dimetil-terc-butilsililo, en un disolvente con un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o un alcoholato de un metal alcalinotérreo para formar una solución de 2-fluorofeniletino; y

\newpage

66

donde X es bromo o yodo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, en presencia de un catalizador de paladio homogéneo, una sal cuprosa, y una amina impedida en un disolvente para formar 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina de fórmula Va,

67

donde Boc es terc-butoxicarbonilo.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que G es trimetilsililo.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es bromo.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente la retirada del grupo terc-butoxicarbonilo y otros grupos protectores y/o la transformación de restos precursores presentes en un compuesto de la fórmula V o Va para proporcionar un compuesto de la fórmula I o Ia o su sal.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adicionalmente la retirada del grupo terc-butoxicarbonilo de un compuesto de la fórmula V o Va en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula I o Ia, o su sal.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente la retirada del grupo terc-butoxicarbonilo de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina en presencia de ácido metansulfónico para proporcionar la sal del ácido 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidin-metansulfónico.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV,

68

donde

R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil(C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y

X es bromo o yodo,

que comprende:

a) activar ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico para proporcionar una forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico; y

b) combinar la forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico con un compuesto de la fórmula VI,

69

en la que R^{1'} es como se ha definido para la fórmula IV y Boc es terc-butoxicarbonilo, en un disolvente.

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9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{1'} es hidrógeno.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para la preparación del compuesto de fórmula IVc,

70

donde Boc es terc-butoxicarbonilo,

que comprende:

a) tratar ácido 5-bromo-2-furoico con cloruro de tionilo para proporcionar cloruro de 5-bromo-2-furoílo, y

b) combinar el cloruro de 5-bromo-2-furoílo con el compuesto de fórmula VIa

71

donde Boc es terc-butoxicarbonilo, en un disolvente en presencia de una base.

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11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI

72

\newpage

en el que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor para el mismo; y

Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende:

a) tratar una sal de una 3-halobencilamina de fórmula VII,

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73

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con 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en un disolvente en presencia de una base para proporcionar un 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano de fórmula VIII;

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74

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b) tratar el 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano de fórmula VIII en un disolvente con un compuesto de alquillitio y 1-bencil-4-piperidona a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente -40ºC para proporcionar un alcohol de fórmula IX;

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75

\newpage

c) tratar el alcohol de fórmula IX con un ácido en un disolvente para proporcionar a hidroxipiperidinilbencilamina de fórmula X

76

en forma de la sal del ácido;

77

e) tratar la olefina de fórmula XI con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente en presencia de una base para proporcionar una amina protegida de fórmula XII

78

donde Boc es terc-butoxicarbonilo, y donde Ph en las fórmulas IX, X, XI y XII es fenilo, X' en las fórmulas VII y VIII es bromo o yodo, y R^{1'} en las fórmulas VII, VIII, IX, X, XI y XII es como se ha definido para la fórmula VI.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o su sal,

que comprende:

a) tratar hidrocloruro de 3-bromobencilamina o hidrocloruro de 3-yodobencilamina con 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en un hidrocarburo alifático halogenado en presencia de una amina terciaria para proporcionar el correspondiente 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano, donde halo es bromo o yodo;

c) tratar el 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano con un ácido inorgánico en un hidrocarburo halogenado para proporcionar 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina en forma de la sal del ácido inorgánico;

e) tratar la 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático, acetato de etilo, un éter, un hidrocarburo halogenado, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o una amina terciaria para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilcarbámico.

13. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende adicionalmente tratar la amina de fórmula XII con hidrógeno en un disolvente en presencia de un catalizador de paladio y en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o su sal.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI

79

Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende:

a) tratar un 3-(4-piridil)benzaldehído de fórmula XIII,

80

\newpage

con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina en un disolvente para proporcionar una oxima de fórmula XIV o sus sales;

81

b) tratar la oxima de fórmula XIV o sus sales con hidrógeno en un disolvente en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar a 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o sus sales;

82

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o sus sales con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente en presencia de una base para proporcionar una 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI,

83

donde Boc es terc-butoxicarbonilo; y

d) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI con hidrógeno en un disolvente en presencia de un catalizador de platino y en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o sus sales;

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o su sal,

que comprende:

a) tratar 3-(4-piridil)benzaldehído con hidroxilamina o una sal de la misma en un alcohol alifático a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC para proporcionar 3-(4-piridil)benzaldehído oxima o su sal;

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina o sus sales con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático, acetato de etilo, un éter, un hidrocarburo halogenado, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o una amina terciaria para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico; y

d) tratar el éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico con hidrógeno en un alcohol alifático a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en presencia de un catalizador de platino y en presencia de un ácido.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI

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84

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Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende:

a) tratar un 3-(4-piridil)benzonitrilo de fórmula XVII,

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85

\newpage

con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio y en presencia de un ácido, o con un hidruro complejo, en un disolvente para proporcionar una 3-(4-piridil)-bencilamina de fórmula XV o sus sales;

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86

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b) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o sus sales con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente en presencia de una base para proporcionar una 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI,

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87

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donde Boc es terc-butoxicarbonilo; y

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI con hidrógeno en un disolvente en presencia de un catalizador de platino y en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o sus sales;

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17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o su sal,

que comprende:

a) tratar 3-(4-piridil)benzonitrilo con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en un alcohol alifático o una mezcla de un alcohol alifático y agua, o con un hidruro complejo en un alcohol alifático o un éter, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, para proporcionar 3-(4-piridil)-bencilamina o su sal;

b) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina o sus sales con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático, acetato de etilo, un éter, un hidrocarburo halogenado, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico; y

c) tratar el éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico con hidrógeno en un alcohol alifático a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en presencia de un catalizador de platino y en presencia de un ácido.

\newpage

18. Un compuesto de fórmula VIII,

88

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y X' es bromo o yodo; siendo excluido el compuesto 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, que es 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano.

20. Un compuesto de fórmula IX,

89

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Ph es fenilo.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 que es 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano.

22. Un compuesto de fórmula X,

90

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Ph es fenilo, o sus sales.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, que es 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina o su sal.

24. Un compuesto de fórmula XI,

91

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, que es 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina o su sal.

26. Un compuesto de fórmula XII,

92

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; Boc es terc-butoxicarbonilo; y Ph es fenilo, o sus sales.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, que es éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilcarbámico o su sal.

28. Un compuesto de fórmula XIV,

93

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, o sus sales.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, que es 3-(4-piridil)-benzaldehído oxima o su sal.

30. Un compuesto de fórmula XV,

94

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que es 3-(4-piridil)-benzilamina o su sal.

32. Un compuesto de fórmula XVI,

95

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Boc es terc-butoxicarbonilo, o sus sales.

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, que es éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico o su sal.

34. Un compuesto de fórmula IVb,

96

en la que R^{1'} es H, F, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C_{6}-C_{14}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{14}), di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino, di(cicloalquil (C_{3}-C_{10}))amino o di(aril (C_{6}-C_{14}))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo;

y Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, que es 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-bromo-2-furanoil]piperidina.

36. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 35 como un intermedio para la preparación de un compuesto de la fórmula I,

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donde

o sus sales.