ES2334268T3 - Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents
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Abstract
Composición para la terapia de neogénesis de islotes que comprende un ligando de receptor gastrina/colecitoquinina (CCK) en ausencia de un ligando de receptor EGF para utilizar combinadamente de forma simultánea, separada o secuencial con un agente para la supresión de la respuesta inmunitaria en el tratamiento de un sujeto diabético.
Description
Procedimientos y composiciones para el
tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a
procedimientos y composiciones para el tratamiento de sujetos
diabéticos con terapia de neogénesis de islotes (I.N.T.^{TM}) y
un agente para la inmunosupresión, y con un ligando de receptor
gastrina/CCK y un agente para inmunosupresión.
Aproximadamente 800.000 personas de la población
de los Estados Unidos padecen diabetes por deficiencia de insulina
(también conocida como diabetes juvenil o diabetes de tipo I), y
cada año surgen aproximadamente 30.000 nuevos casos. Además, en
esta población se produce un aumento extremadamente rápido e
importante, a un nivel de proporciones epidémicas, del número de
pacientes que presentan formas de diabetes de tipo II (también
denominada diabetes insulinorresistente o diabetes de aparición
adulta) que causan agotamiento pancreático e insuficiencia
insulínica.
El nivel anormalmente alto de glucosa en la
sangre (hiperglucemia) que caracteriza a la diabetes, si no se
trata, da como resultado una variedad de condiciones patológicas,
por ejemplo úlceras vasculares periféricas de difícil curación,
daños en la retina que conducen a la ceguera y fallo renal. Tanto la
diabetes de tipo I como la de tipo II se tratan con la inyección de
insulina como respuesta a los niveles de glucosa en la sangre
determinados mediante el autocontrol de glucosa efectuado por el
propio paciente, aunque no todas las clases de progreso de la
diabetes de tipo II requieren terapia insulínica. Normalmente, se
suministran al paciente diversas dosis de insulina al día. Las
consecuencias patológicas graves de la diabetes están relacionadas
con el control poco riguroso del nivel de glucosa en la sangre.
En un aspecto, una forma de realización de la
invención consiste en un procedimiento para fabricar un medicamento
para su utilización en el tratamiento del sujeto diabético, que
comprende la administración al sujeto de una composición para
terapia de neogénesis de islotes y un agente para la supresión de
una respuesta inmunitaria. El procedimiento utiliza, además, una
composición para la terapia de neogénesis de islotes que comprende
un ligando de receptor EGF. El procedimiento además utiliza una
composición para la terapia de neogénesis de islotes que comprende
por lo menos dos agentes para la supresión de una respuesta
inmunitaria. La composición del procedimiento para la terapia de
neogénesis de islotes comprende un ligando de receptor
gastrina/colecistoquinina (CCK). El ligando de receptor EGF es un
EGF humano recombinante, por ejemplo, el ligando de receptor EGF es
EGF51N. El ligando de receptor gastrina/CCK es gastrina17 humana. En
formas de realización relacionadas, el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria es un fármaco, por ejemplo, el agente para
la supresión de la respuesta inmunitaria es por lo menos uno
seleccionado del grupo formado por una rapamicina, un
corticosteroide, una azatioprina, mofetil micofenolato; una
ciclosporina; una ciclofosfamida; un metotrexato; una
6-mercaptopurina; FK506 (Tacrolimus);
15-deoxispergualina; un FTY 720; una mitoxantrona;
un
2-amino-1,3-propanodiol;
un hidrocloruro de
2-amino-2[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol;
una
6-(3-dimetil-aminopropionil)forscolina;
y una demetinmunomicina. La rapamicina es Everolimus o Sirolimus.
El corticosteroide es dexametasona. El agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria es una proteína, por ejemplo una proteína
que comprende una secuencia de aminoácido de un anticuerpo. Pueden
ser ejemplos de anticuerpos para la supresión de la respuesta
inmunitaria por lo menos uno seleccionado de entre el grupo
constituido por: hul 124; BTI-322;
allotrap-HLA-B270; OKT4A; Enlimomab;
ABX-CBL; OKT3; ATGAM; basiliximab; daclizumab;
inmunoglobulina antitimocito; ISAtx247; Medi-500;
Medi-507; Alefacept; efalizumab; infliximab; en una
forma de realización alternativa, la proteína es una citoquina o
factor de crecimiento tal como GFAP, S100\beta o un
interferón.
Según estos procedimientos, la composición para
la terapia de neogénesis de islotes y el agente para la supresión
de la respuesta inmunitaria se formulan para administración
secuencial. Un ejemplo comprende la formulación de la composición
para la terapia de neogénesis de islotes y del agente para la
supresión de la respuesta inmunitaria para administración
secuencial para permitir un período de tiempo de por lo menos un día
entre la administración del agente y la administración de la
composición. Alternativamente, el período es de por lo menos una
semana, o por lo menos de seis semanas entre la administración del
agente y la administración de la composición.
En las formas de realización anteriormente
descritas, por lo menos uno de los dos productos, la composición
para la terapia de neogénesis de islotes y el agente para la
supresión de la respuesta inmunitaria, se formula para
administración sistémica. Alternativamente, por lo menos uno de los
dos productos, la composición para la terapia de neogénesis de
islotes y el agente para la supresión de la respuesta inmunitaria,
se formula para administración en bolo. Por ejemplo, por lo menos
uno de los dos productos, la composición para la terapia de
neogénesis de islotes y el agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria, se formula para administración por una vía del grupo
formado por las vías intravenosa, subcutánea, intraperitoneal e
intramuscular. En determinadas formas de realización, el agente
para la supresión de la respuesta inmunitaria se formula para
administración oral. En algunas formas de realización, el agente
para la supresión de la respuesta inmunitaria es por lo menos uno
seleccionado de entre el grupo de Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus,
ISAtx247 y daclizumab.
En la mayoría de los casos, el sujeto para el
cual se formula la utilización es un diabético mamífero, por
ejemplo el sujeto es un humano. Alternativamente, el sujeto puede
ser un animal experimental, por ejemplo un ratón NOD.
En otro aspecto, una forma de realización de la
invención consiste en un procedimiento para fabricar un medicamento
para su utilización en el tratamiento de sujetos diabéticos, que
comprende la formulación para el sujeto de una composición para la
terapia de neogénesis de islotes formada por lo menos por un ligando
de receptor EGF y un ligando de receptor gastrina/CCK, y la
administración de por lo menos un agente inmunosupresor. En una
forma de realización relacionada, el procedimiento implica otra
formulación del ligando de receptor gastrina/CCK y el por lo menos
un agente inmunosupresor en ausencia del ligando de receptor EGF. En
una forma de realización del procedimiento, antes de la
administración posterior del ligando de receptor gastrina/CCK y del
por lo menos un agente inmunosupresor en ausencia de ligando de
receptor EGF, el procedimiento además comprende un período sin
ninguna administración del agente o la composición. Por ejemplo, el
sujeto diabético presenta una diabetes de aparición reciente.
Además, a continuación del período de no administración, la
composición y el agente se formulan para administración secuencial.
En determinadas formas de realización, tanto el ligando de receptor
EGF como el ligando de receptor gastrina/CCK y el agente
inmunosupresor se formulan en dosis efectivas. Además, en algunas
formas de realización, la composición o el agente se formulan con un
tampón farmacéuticamente aceptable.
Otra forma más de realización de la invención
consiste en un procedimiento para fabricar un medicamento para su
utilización en el tratamiento de sujetos diabéticos, que comprende
la administración al sujeto de una composición para la terapia de
neogénesis de islotes formada por lo menos por un EGF51N y
gastrina17, y la administración de por lo menos un agente
inmunosupresor. El por lo menos un agente inmunosupresor se formula
para contener una dosis efectiva tanto de Tacrolimus como de
Sirolimus. Alternativamente, el procedimiento además implica la
formulación de por lo menos uno de los dos productos EGF51N y
gastrina17, y la formulación de una dosis efectiva de por lo menos
uno de los productos Tacrolimus, Everolimus, daclizumab, ISAtx247 y
Sirolimus. Alternativamente, el procedimiento comprende la
formulación para utilización con el sujeto de un ligando de receptor
gastrina/CCK y un agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria. Por ejemplo, el ligando del receptor gastrina/CCK es
la gastrina17. El agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria es un fármaco, por ejemplo, el agente para la supresión
de la respuesta inmunitaria se selecciona entre por lo menos uno de
los del grupo formado por una rapamicina, un corticosteroide, una
azatioprina, mofetil micofenolato; una ciclosporina; una
ciclofosfamida; un metotrexato; una
6-mercaptopurina; FK506; un ISAtx247; una
15-deoxispergualina; un FTY 720; una mitoxantrona;
un
2-amino-1,3-propanodiol;
un hidrocloruro de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol;
una
6-(3-dimetil-aminopropionil)forscolina;
y una demetinmunomicina. La rapamicina es, por ejemplo, Sirolimus o
Everolimus. El corticosteroide es, por ejemplo, dexametasona.
Alternativamente, en formas de realización de
este procedimiento, el agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria es una proteína, por ejemplo una proteína que comprende
una secuencia de aminoácido de un anticuerpo. Por ejemplo, el
agente para la supresión de la respuesta inmunitaria es por lo menos
uno seleccionado del grupo formado por hul 124;
BTI-322;
allotrap-HLA-B270; OKT4A; Enlimomab;
ABX-CBL; OKT3; ATGAM; basiliximab; daclizumab;
inmunoglobulina antitimocito; ISAtx247; Medi-500;
Medi-507; Alefacept; efalizumab; e infliximab. El
procedimiento implica la formulación del ligando de receptor
gastrina/CCK y del agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria administrados secuencialmente. Además, el ligando del
receptor gastrina/CCK se administra en forma de bolo. Por ejemplo,
el ligando de receptor se administra adicionalmente utilizando una
de las vías siguientes: intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o
intramuscular. El agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria se administra utilizando una de las vías siguientes:
oral, sistémica intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o
intramuscular. En una forma de realización del procedimiento, el
agente para la supresión de la respuesta inmunitaria se selecciona
entre por lo menos uno de los compuestos siguientes: Tacrolimus,
ISAtx247, Everolimus, Sirolimus y
daclizumab.
daclizumab.
En algunas de las formas de realización de los
procedimientos citados en la presente memoria, la invención implica
adicionalmente la medición de un parámetro fisiológico del sujeto,
por ejemplo la medición del nivel de glucosa en la sangre en
ayunas, el contenido pancreático de insulina, el contenido
pancreático de células \beta y contenido de insulina y péptido C
en el plasma. El sujeto es un mamífero, por ejemplo un mamífero
diabético, por ejemplo un mamífero diabético con diabetes de
aparición reciente, por ejemplo un humano.
La invención también da a conocer un
procedimiento para el tratamiento de un sujeto diabético, que
comprende la administración al sujeto de una composición que
comprende una dosis efectiva de gastrina17 y una dosis efectiva de
por lo menos un agente inmunosupresor. Por lo menos uno de los
agentes inmunosupresores es Tacrolimus o Sirolimus. Además, el
procedimiento puede implicar la administración al sujeto de una
dosis efectiva de ISAtx247 o daclizumab. La composición
administrada además comprende un tampón farmacéuticamente
aceptable.
También se da a conocer una composición
farmacéutica que comprende un agente para la supresión de la
respuesta inmunitaria y por lo menos un ligando de receptor EGF y
un ligando de receptor gastrina/CCK. El ligando de receptor
gastrina/CCK es una gastrina. Por ejemplo, el ligando de receptor
gastrina/CCK es una gastrina17, y la gastrina17 es gastrina17Met15
o gastrina17Leu15. Además, el ligando de receptor EGF es EGF, por
ejemplo recombinante humano EGF51N. Por otra parte, el agente para
la supresión de la respuesta inmunitaria es un fármaco. Por
ejemplo, el agente para la supresión de la respuesta inmunitaria es
por lo menos un producto seleccionado en el grupo formado por una
rapamicina, un corticosteroide, una azatioprina, mofetil
micofenolato; una ciclosporina; una ciclofosfamida; un metotrexato;
una 6-mercaptopurina; FK506 (Tacrolimus);
15-deoxispergualina; un FTY 720; una mitoxantrona;
un
2-amino-1,3-propanodiol;
un hidrocloruro de
2-amino-2[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol;
una
6-(3-dimetil-aminopropionil)forscolina;
y una demetinmunomicina. Alternativamente, el agente para la
supresión de la respuesta inmunitaria es una proteína. Por ejemplo,
el agente para la supresión de la respuesta inmunitaria es una
parte de un anticuerpo, por ejemplo el agente es por lo menos una
proteína seleccionada de entre el grupo constituido por hul 124;
BTI-322;
allotrap-HLA-B270; OKT4A; Enlimomab;
ABX-CBL; OKT3; ATGAM; basiliximab; daclizumab;
inmunoglobulina antitimocito; ISAtx247; Medi-500;
Medi-507; Alefacept; efalizumab; infliximab; y
un
interferón.
interferón.
Otro aspecto es un equipo para el tratamiento de
un sujeto diabético, que comprende una composición para la terapia
de neogénesis de islotes, un agente inmunosupresor y un
contenedor.
El equipo comprende por lo menos una dosis de
una cualquiera o más de las composiciones citadas en la presente
memoria. Además, el equipo puede incluir instrucciones de uso.
También se da a conocer un procedimiento de
fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento
de un sujeto diabético, que comprende la fabricación de una
composición que contiene una dosis efectiva de gastrina17 y una
dosis efectiva de por lo menos un agente inmunosupresor. Por ejemplo
un procedimiento para la fabricación de un medicamento para
utilización en el tratamiento de un sujeto diabético, presentando el
medicamento una dosis efectiva de gastrina17 y una dosis efectiva
tanto de Tacrolimus como de Sirolimus. También se da a conocer la
utilización de una dosis efectiva de gastrina17 y de por lo menos un
agente inmunosupresor en la fabricación de una composición para el
tratamiento de un sujeto diabético. También se da a conocer la
utilización de una dosis efectiva de gastrina17 y una dosis efectiva
de Tacrolimus y de Sirolimus en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un sujeto diabético. También se da a conocer
la utilización de un agente inmunosupresor y por lo menos un
ligando de receptor EGF y un ligando de receptor gastrina/CCK para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto
diabético.
Las terapias para la diabetes alternativas al
control de glucosa y la inyección de insulina se han visto
limitadas, anteriormente, por el rechazo inmunológico de la
insulina y las células \beta producidas por la insulina. La
administración de un agente para la inmunosupresión junto con una
composición para la terapia de neogénesis de islotes
(I.N.T.^{TM}; patentes US nº 5.885.956 y nº 6.288.301) ha
resultado muy conveniente para el tratamiento de la diabetes.
Una característica de la presente invención es
un procedimiento para el tratamiento de un sujeto diabético
mediante la administración al sujeto de una composición para la
terapia de neogénesis de islotes (I.N.T.^{TM}), y un agente para
la supresión de la respuesta inmunitaria. El agente puede ser una
proteína, por ejemplo una parte de un anticuerpo. Alternativamente,
el agente puede ser un fármaco, que en la presente memoria significa
un compuesto de bajo peso molecular, igual o inferior a
aproximadamente 5.000 daltons, inferior a aproximadamente 2.000
daltons o inferior a aproximadamente 1.000 daltons. La composición
para la terapia de neogénesis de islotes comprende un ligando de
receptor EGF, por ejemplo el ligando de receptor EGF es un EGF
recombinante humano. Por ejemplo, el ligando de receptor EGF es
EGF51N. Además, la composición para la terapia de neogénesis de
islotes comprende un ligando de receptor gastrina/colecistoquinina
(CCK). Por ejemplo, el ligando de receptor gastrina/CCK es
gastrina17 humana con una leucina en la posición 15.
El agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria puede ser por lo menos una rapamicina, un
corticosteroide, una azatioprina, mofetil micofenolato; una
ciclosporina (cyclosporin); una ciclofosfamida; un metotrexato; una
6-mercaptopurina; FK506;
15-deoxispergualina; un FTY 720; una mitoxantrona;
un
2-amino-1,3-propanodiol;
un hidrocloruro de
2-amino-2[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol;
una
6-(3-dimetil-aminopropionil)forscolina;
o una demetinmunomicina. El término "una rapamicina" significa
cualquier entidad química relacionada o derivada que comparta
sustancialmente el farmanúcleo de la rapamicina y su actividad
inmunosupresora. El término "corticosteroide" significa
cualquier entidad química relacionada que comparta una actividad
inmunosupresora. Por ejemplo, el término rapamicina incluye el
Sirolimus (que es rapamicina) y el SDZ-RAD, también
conocido como Everolimus. Un ejemplo de un corticosteroide es la
dexametasona.
Alternativamente, el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria que es la proteína comprende una secuencia
de aminoácido de un anticuerpo. Por ejemplo, el agente es por lo
menos uno de las sustancias siguientes: hul 124;
BTI-322;
allotrap-HLA-B270; OKT4A; Enlimomab;
ABX-CBL; OKT3; ATGAM; basiliximab; daclizumab;
inmunoglobulina antitimocito; ISAtx247; Medi-500;
Medi-507; Alefacept; efalizumab; infliximab. Otra
alternativa es que el agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria sea una proteína que no es un anticuerpo, por ejemplo
que sea la proteína gliofibrilar ácida (GFAP), o sea otra proteína
glial, S100\beta (Selinfreund, R et al, J Cell Biol. 1990,
111: 2021-2028), o sea un interferón. En otra forma
de realización, el agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria comprende una población de moléculas copoliméricas que
presentan un subconjunto de residuos amínicos en secuencia de amino
aleatoria. Por ejemplo, el copolímero es acetato de glatiramer
(también conocido como Copaxone^{TM}).
En algunas formas de realización, la composición
para la terapia de neogénesis de islotes y el agente para la
supresión de la respuesta inmunitaria se administran de forma
simultánea. Alternativamente, la composición para la terapia de
neogénesis de islotes y el agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria se administran de forma secuencial. La administración
simultánea puede consistir en la administración conjunta de la
composición y el agente combinados, o separadamente dentro de un
intervalo de aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos
o aproximadamente una hora, o incluso dentro de un intervalo de
aproximadamente un día ente la administración e cada uno de ellos.
Administración secuencial significa que transcurre más de
aproximadamente un día entre la administración de la composición
para la terapia de neogénesis de islotes y la del agente
inmunosupresor, por ejemplo transcurre aproximadamente una semana,
aproximadamente dos semanas o aproximadamente seis semanas entre la
administración de la composición I.N.T.^{TM} y la del agente
inmunosupresor.
En una forma de realización posible para el
tratamiento de pacientes diabéticos, el agente inmunosupresor se
administra durante el curso de aproximadamente varios días o
aproximadamente una semana, y la composición I.N.T.^{TM} se
administra posteriormente, por ejemplo, al cabo de un período sin
administración ni del agente ni de la composición. s período sin
administración ni del ni de la composición puede utilizarse s
controlar al paciente para determinar si puede observarse un cambio
de la inmunosupresión en dicho paciente. En una forma a realización
alternativa, la composición I.N.T.^{TM} se administra durante el
curso de aproximadamente varios días o aproximadamente una semana,
o aproximadamente varias semanas, y el agente inmunosupresor se
administra posteriormente, por ejemplo, al cabo de un período sin
administración ni del agente ni de la composición. En otra forma de
realización alternativa pueden administrarse tanto a composición
I.N.T.^{TM} como el agente inmunosupresor, y a continuación se
interrumpe la administración de la composición I.N.T.^{TM}
mientras que la administración del agente inmunosupresor continúa.
En otra forma de realización, se administra la combinación de la
composición I.N.T.^{TM} y el agente inmunosupresor, seguida de un
tratamiento con una combinación de un ligando de gastrina/CCK y
agente inmunosupresor. Tal como se utiliza en la presente memoria el
término "un" también puede significar "por lo menos un",
ya que, por ejemplo, un agente inmunosupresor pueden ser dos o más
agentes inmunosupresores administrados para llevar a cabo con éxito
la supresión de la reacción inmunitaria.
La composición para la terapia de neogénesis de
islotes se administra de forma sistémica, por ejemplo se administra
como bolo por una vía seleccionada entre las siguientes:
intravenosa, subcutánea (sc), intraperitoneal (ip) e intramuscular
(im). La administración intravenosa puede efectuarse en forma de
infusión (drip) o en forma de bolo. El agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria puede administrarse oralmente, por ejemplo
si el agente es un fármaco disponible oralmente. Alternativamente,
el agente para la supresión de la respuesta inmunitaria se
administra de forma sistémica, por ejemplo por una vía seleccionada
entre las siguientes: intravenosa, subcutánea, intraperitoneal e
intramuscular. El agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria puede ser, por ejemplo, por lo menos uno de los
productos Tacrolimus, Sirolimus y daclizumab.
Además, el procedimiento puede comprender la
medición de un parámetro fisiológico del sujeto, por ejemplo la
medición del nivel de glucosa en la sangre en ayunas, el contenido
pancreático de insulina, el contenido pancreático de células
\beta y el contenido de islotes pancreáticos. El sujeto es un
mamífero diabético no humano, por ejemplo el sujeto es un ratón
diabético no obeso (NOD). En el último sujeto, el procedimiento
también puede comprender la extensión de la supervivencia en
ausencia de administración de insulina. Alternativamente, el sujeto
es un humano, por ejemplo el sujeto es un paciente humano, por
ejemplo es un paciente de diabetes humano, por ejemplo es un humano
con una forma de diabetes y necesita tratamiento.
Otra forma de realización provista es un
procedimiento de tratamiento de un sujeto diabético que comprende
la administración al sujeto de una composición para la terapia de
neogénesis de islotes consistente en una dosis efectiva de por lo
menos un EGF51N y gastrina17, y la administración de una dosis
efectiva de por lo menos un agente inmunosupresor. Otra forma de
realización provista consiste e un procedimiento para el tratamiento
de un sujeto diabético que comprende la administración al sujeto de
una composición para la terapia de neogénesis de islotes
consistente en una dosis efectiva de por lo menos uno de los
compuestos EGF51N y gastrina17 y la administración de una dosis
efectiva de Tacrolimus y de Sirolimus. Otra forma de realización
provista es un procedimiento para el tratamiento de un sujeto
diabético que comprende la administración al sujeto de una
composición para la terapia de neogénesis de islotes formada por una
dosis efectiva de por lo menos uno de los compuestos EGF51N y
gastrina17 y la administración de una dosis efectiva de por lo menos
uno de los productos Tacrolimus, daclizumab y Sirolimus. La
composición o el agente pueden incluir, además, un tampón
farmacéuticamente aceptable.
La invención también dispone un equipo para el
tratamiento de un sujeto diabético, que comprende un agente
inmunosupresor, una composición I.N.T.^{TM} y un contenedor. El
equipo también puede comprender instrucciones de uso.
Se dispone una composición farmacéutica para el
tratamiento de la diabetes que comprende un ligando de receptor
gastrina/colecistoquinina (CCK) y un agente para la supresión de la
respuesta inmunitaria. En una forma de realización, el ligando de
receptor gastrina/CCK es, por ejemplo, gastrina17Met15 o
gastrina17Leu15.
La composición farmacéutica se formula, por
ejemplo, para administración parenteral. Alternativamente, la
composición farmacéutica se formula para administración oral, se
formula para administración parenteral o se formula para una vía de
administración seleccionada entre las siguientes: inyección
subcutánea (sc), intraperitoneal (ip) intravenosa (iv) e
intramuscular. La composición se formula para administración
sistémica. La composición se formula para su administración por vía
transdérmica o mucosal.
Una forma de realización de la presente
invención consiste en un procedimiento para el tratamiento de un
sujeto diabético mediante la administración al sujeto de una
composición que comprende un ligando de receptor gastrina/CCK y un
agente para la supresión de la respuesta inmunitaria. El agente
puede ser una proteína, por ejemplo todo un anticuerpo o parte del
mismo. Alternativamente, el agente puede ser un fármaco, que tal
como se utiliza en la presente memoria significa un compuesto de
baja masa molecular, que presenta un peso molecular, por ejemplo,
inferior a aproximadamente 5.000 daltons, inferior a aproximadamente
2.000 daltons o inferior a aproximadamente 1.000 daltons.
Además, el receptor gastrina/CCK comprende
gastrina17, por ejemplo, el ligando de receptor gastrina/CCK es
gastrina17 humana con una leucina en una posición 15, o con una
metionina en una posición 15.
El agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria puede ser por lo menos uno de los siguientes: una
rapamicina, un corticosteroide, una azatioprina, mofetil
micofenolato; una ciclosporina; una ciclofosfamida; un metotrexato;
una 6-mercaptopurina; FK506; ISAtx247;
15-deoxispergualina; un FTY 720; una mitoxantrona;
un
2-amino-1,3-propanodiol;
un hidrocloruro de
2-amino-2[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol;
una
6-(3-dimetil-aminopropionil)forscolina;
o una demetinmunomicina. Por ejemplo, la rapamicina es
SDZ-RAD. Por ejemplo, el corticosteroide es
dexametasona. Dentro del ámbito de la composición se han
considerado otros agentes capaces de suprimir la respuesta
inmunitaria con la utilización del ligando de receptor
gastrina/CCK. Alternativamente, el agente es la proteína que
comprende una secuencia de aminoácido de un anticuerpo. Por
ejemplo, el agente es por lo menos uno de los siguientes: hul 124;
BTI-322;
allotrap-HLA-B270; OKT4A; Enlimomab;
ABX-CBL; OKT3; ATGAM; basiliximab; daclizumab;
inmunoglobulina antitimocito; ISAtx247; Medi-500;
Medi-507; Alefacept; efalizumab; o infliximab. En
una forma de realización diferente, el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria puede ser una citoquina o chemoquina de
procedencia natural, como un interferón o una proteína glial, por
ejemplo GFAP o S100\beta. En otra forma de realización, el agente
para la supresión de la respuesta inmunitaria comprende una
población de moléculas copoliméricas que presentan un subconjunto
de residuos de aminoácido en secuencia amino aleatoria. Por ejemplo,
el copolímero es acetato de glatiramer u otro copolímero que
comprende aminoácidos (ver, por ejemplo,
Fridkis-Hareli et al., 2002, J. Clin. Inves.
109: 1635-1643).
En algunas formas de realización, el ligando de
receptor gastrina/CCK y el agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria se administran de forma simultánea. Alternativamente, el
ligando de receptor gastrina/CCK y el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria se administran de forma secuencial. La
administración simultánea puede consistir en administrar el ligando
de receptor gastrina/CCK y el agente de forma conjunta en una
combinación, o separadamente y dentro de un intervalo de minutos,
por ejemplo 15 minutos, 30 minutos, o dentro de un intervalo de
horas, por ejemplo una hora, cuatro horas o incluso dentro del
intervalo de un día. Administración secuencial significa que
transcurre más de un día entre la administración del ligando de
receptor gastrina/CCK y la del agente para la supresión de la
respuesta inmunitaria. En una forma de realización de un
procedimiento para el tratamiento de pacientes diabéticos, el agente
inmunosupresor se administra en el curso de varios días o de
aproximadamente una semana y el ligando de receptor gastrina/CCK se
administra posteriormente, por ejemplo después de un período sin
administración del agente ni del ligando de receptor.
El período sin administración de agente ni de
ligando de receptor se utiliza para controlar al paciente para
determinar si puede observarse un cambio de la inmunosupresión en
dicho paciente. En una forma de realización alternativa, tanto el
ligando de receptor gastrina/CCK como el agente que suprime la
respuesta inmunitaria pueden administrarse primero de forma
combinada y a continuación se interrumpe la administración de
ligando de receptor gastrina/CCK y continúa la administración del
agente para la supresión de la respuesta inmunitaria. Una forma de
realización alternativa es un procedimiento para tratar un paciente
diabético que comprende la administración de una composición
I.N.T.^{TM} durante un período de tiempo. El período de tiempo
puede ser de por lo menos un día, por ejemplo de varios días, por
ejemplo de por lo menos una semana, por ejemplo de varias semanas,
por ejemplo de por lo menos seis semanas, seguido de la
administración de por lo menos un agente inmunosupresor.
El ligando de receptor gastrina/CCK se
administra de forma sistémica, por ejemplo se administra en forma de
bolo, a través de una de las vías siguientes: intravenosa,
subcutánea, intraperitoneal o intramuscular. La administración
intravenosa puede efectuarse en forma de infusión (drip) o de bolo.
El agente para la supresión de la respuesta inmunitaria puede
administrarse oralmente, por ejemplo si el agente es un fármaco
disponible oralmente. Alternativamente, el agente para la supresión
de la respuesta inmunitaria se administra sistémicamente, por
ejemplo a través de una de las vías siguientes: intravenosa,
subcutánea, intraperitoneal o intramuscular. El agente para la
supresión de la respuesta inmunitaria puede ser, por ejemplo, por lo
menos uno de los siguientes: Tacrolimus, Sirolimus, ISAtx247 y
daclizumab.
El procedimiento además puede comprender la
medición de un parámetro fisiológico en el paciente, por ejemplo el
nivel de glucosa en la sangre en ayunas, el contenido pancreático de
insulina, el contenido pancreático de células \beta y el
contenido pancreático de islotes. El sujeto es un mamífero diabético
no humano, por ejemplo el sujeto es un ratón diabético no obeso
(NOD). En el último sujeto, el procedimiento además puede
comprender la evaluación de la extensión de la supervivencia en
ausencia de administración de insulina. Alternativamente, el sujeto
es un paciente humano, por ejemplo con una indicación de una forma
de diabetes y con necesidad de tratamiento.
Otra forma de realización provista es un
procedimiento de tratamiento de un sujeto diabético que comprende
la administración al sujeto de un ligando de receptor gastrina/CCK
consistente en una dosis efectiva de gastrina17, y la
administración de una dosis efectiva de por lo menos un agente
inmunosupresor. Otra forma de realización provista es un
procedimiento para el tratamiento de un sujeto diabético que
comprenden la administración al sujeto de una composición de
ligando de receptor gastrina/CCK que comprende una dosis efectiva de
por lo menos una gastrina17 y la administración de una dosis
efectiva de Tacrolimus y de Sirolimus. Otra forma de realización
provista es un procedimiento para el tratamiento de un sujeto
diabético que comprende la administración al sujeto de un ligando
de receptor gastrina/CCK consistente en una dosis efectiva de
gastrina17 y la administración de una dosis efectiva de por lo
menos uno de los siguientes: Tacrolimus, daclizumab, ISAtx247 y
Sirolimus. Las composiciones o agentes citados en la presente
memoria también pueden incluir un tampón farmacéuticamente
aceptable.
También se dispone un equipo para el tratamiento
de un sujeto diabético que comprende un agente inmunosupresor, un
ligando de receptor gastrina/CCK y un contenedor. El equipo también
puede incluir instrucciones de uso. Cualquiera de las partes puede
comprender, además, una dosis unitaria, es decir, una dosis efectiva
de la composición y/o de por lo menos un agente.
La figura 1 es un gráfico lineal que representa
en la ordenada el porcentaje de supervivencia de ratones NOD en
cada uno de los cuatro grupos descritos en el ejemplo 1, en función
del tiempo en días representado en la abscisa. Empezando por la
semana 4, se administró a los animales del grupo 1 (círculos en
negro) concurrentemente una composición I.N.T.^{TM} (gastrina y
EGF) y medicamentos inmunosupresores (Sirolimus y Tacrolimus); a
los animales del grupo 2 (cuadrados en negro) se les administró
solamente la composición I.N.T.^{TM}; a los animales del grupo 3
(cuadrados en blanco) se les administraron solamente los fármacos
inmunosupresores; y a los animales del grupo 4 (círculos en blanco)
sólo se les administró vehículo.
La figura 2 es un gráfico lineal que representa
la disminución de la glucosa en la sangre en ayunas (FBG) en las
semanas 7 y 9 de los animales del grupo 1 supervivientes, como se
describe en el ejemplo 1. Cada línea representa los datos de un
ratón individual superviviente.
La figura 3 es un gráfico que muestra los
niveles de insulina del páncreas, en ng/g de peso corporal, en
función de la concentración de glucosa en la sangre en mM, de
ratones supervivientes del ejemplo 1 (cuadrados en negro). Los
puntos de los datos de control comprenden un punto en la semana 4 de
un ratón NOD no diabético tratado con insulina, un ratón NOD
prediabético agudo en la semana 12-15 y un punto en
la semana 15 de un ratón diabético crónico (triángulos en negro).
Los datos muestran que los niveles de glucosa en la sangre por
unidad de peso en ratones tratados con
I.N.T.^{TM}/inmunosupresores son inferiores a los de los ratones
diabéticos crónicos.
La figura 4 es un conjunto de dos diagramas de
barras que representan los niveles de péptido C plasmático e
insulina pancreática respectivamente, en ratones NOD con diabetes de
aparición reciente de cada uno de los cuatro grupos tratados, como
se describe en el ejemplo 3, en muestras extraídas del ratón en los
días 0 y 28 de tratamiento. A los animales del grupo 1 se les
administró concurrentemente una composición I.N.T.^{TM} (gastrina
y EGF) y medicamentos inmunosupresores (Sirolimus y Tacrolimus); a
los animales del grupo 2 se les administró solamente la composición
I.N.T.^{TM}; a los animales del grupo 3 se les administraron
solamente los fármacos inmunosupresores; y a los animales del grupo
4 sólo se les administró vehículo.
En un aspecto, la invención da a conocer
composiciones y procedimientos para la terapia de neogénesis de
islotes (I.N.T.^{TM}), por ejemplo gastrina y EGF en combinación
con agentes inmunosupresores, para estimular el crecimiento de
nuevas células \beta in vivo, incrementando la masa de
islotes, con el resultado de una tolerancia a la glucosa mejorada
en sujetos diabéticos, por ejemplo en humanos y animales
diabéticos.
El ligando de receptor gastrina/CCK y el ligando
de receptor EGF pueden administrarse en una dosis única combinada o
administrarse separadamente en cualquier orden. Una "dosis
combinada efectiva" de estas composiciones es una dosis que
produce un incremento del número de células que secretan insulina, o
un incremento del nivel de insulina en la sangre, o un incremento
de la masa de células \beta. En una forma de realización, el
ligando de receptor gastrina/CCK es gastrina humana con residuos de
aminoácido de longitud 17, siendo el residuo de la posición 15
leucina (1-17Leu15, indicado en la presente memoria
como gastrina17leu15); además, el ligando de receptor EGF es EGF51N
humano. La dosis efectiva puede contener una proporción entre
ligando de receptor gastrina/CCK y ligando de receptor EGF superior
a 1, por ejemplo, la dosis efectiva contiene una proporción entre
ligando de receptor gastrina/CCK y ligando de receptor EGF superior
a 10. Una vía conveniente para la administración de la dosis es una
inyección sistémica, por ejemplo un bolo subcutáneo.
En otra forma de realización, se administra al
sujeto receptor un agente que suprime el sistema inmunitario. Por
ejemplo, el agente es una sustancia química orgánica de bajo peso
molecular, por ejemplo es por lo menos una de las siguientes:
Tacrolimus, Sirolimus, ciclosporina y cortisona, y otros fármacos
como loas que muestra la tabla 1. En una forma de realización
alternativa, el agente es un anticuerpo, por ejemplo el anticuerpo
es anti-CD11a y otros fármacos también citados en la
tabla 1. En otra alternativa, el agente inmunosupresor puede ser un
anticuerpo que elabora el sujeto después de un programa de
inmunización, por ejemplo contra GFAP o contra S100\beta. El
sujeto puede ser diabético, por ejemplo el sujeto es un ratón
diabético no obeso (el ratón NOD) o un ratón tratado con
estreptozoticina. El sujeto puede ser un humano, por ejemplo un
paciente diabético con diabetes de tipo I o de tipo II, o con
diabetes gestacional, o habiendo sufrido diabetes en el pasado, por
ejemplo habiendo presentado diabetes gestacional en un embarazo
anterior.
Además, la evaluación del tamaño y el
funcionamiento de los nuevos islotes o células que secretan insulina
\beta desarrollados se realiza midiendo un parámetro seleccionado
entre los siguientes: masa de células \beta de islotes, número de
células \beta de islotes, porcentaje de células \beta de
islotes, glucosa en sangre, glucosa en suero, hemoglobina
glicosilada en sangre, masa de células \beta pancreáticas, número
de células \beta pancreáticas, contenido plasmático en ayunas de
péptido C, insulina en suero y contenido pancreático de
insulina.
Al ser la diabetes, en determinados casos, una
enfermedad autoinmunitaria, una forma de realización de la
I.N.T.^{TM} es la administración sistémica de dosis
terapéuticamente efectivas de, por ejemplo, los ligandos de
receptores tanto para EGF como para gastrina/CCK, por ejemplo una
combinación de una gastrina y un EGF, a sujetos o pacientes que
también son tratados con uno o más agentes que suprimen el sistema
inmunitario, es decir, agentes inmunosupresores. La combinación de
gastrina y EGF se administraría sistémicamente en la forma descrita
para el tratamiento de pacientes diabéticos cuando el objetivo
consiste en estimular la neogénesis de islotes formados de nuevo
dentro del páncreas (ver las patentes US nº 5.885.956 y nº
6.288.301).
Pueden utilizarse diversos de puntos finales
diferentes para determinar si el tratamiento con gastrina y EGF, o
el tratamiento con la combinación de gastrina y EGF y un agente
inmunosupresor incrementan la masa funcional de células \beta en
los trasplantes de islotes. Esta determinación comprende la medición
de niveles de plasma mejorados del péptido C humano circulante y la
insulina humana, después de inyectar a ratones estimulantes de
células \beta tales como glucosa o arginina; una respuesta al
tratamiento con gastrina/EGF demostrada por el incremento de la
inmunorreactividad a la insulina humana o los niveles de ARNm
extraído de los trasplantes de islotes; y un incremento del número
de células \beta, determinado mediante la medición morfométrica de
islotes en animales tratados. El funcionamiento mejorado de las
células \beta de islotes humanos también puede demostrarse
mediante la reversión de la hiperglicemia en el ratón receptor
inducida con estreptotocina o diabetes genética (NOD). En ejemplos
descritos en la presente memoria, el funcionamiento mejorado de las
células \beta después del tratamiento del sujeto diabético
receptor con gastrina, con EGF y con uno o más agentes
inmunosupresores quedó demostrado por la mejora de la supervivencia
al retirar la insulina y por la corrección de la hiperglicemia,
como indica el nivel de glucosa en sangre en ayunas. Además, se
observaron incrementos tanto de la insulina pancreática como del
péptido C plasmático.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos y composiciones descritos en
la presente memoria incrementan la confianza en que los ensayos
clínicos del tratamiento con gastrina y EGF y un agente
inmunosupresor mostrarán estimulación del crecimiento de células de
islote \beta endógeno dentro del páncreas en pacientes diabéticos
de tipo I y tipo II.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "ligando de receptor gastrina/CCK" abarca compuestos
que estimulan el receptor gastrina/CCK de modo que cuando también se
estimulan los receptores EGF en el mismo tejido o en el tejido
adyacente en el mismo individuo, se induce neogénesis de células de
islotes pancreáticos que producen insulina. En la patente US nº
6.288.301 se citan ejemplos de tales ligandos de receptor
gastrina/CCK, que comprenden diversas formas de gastrina, tales
como gastrina 34 (gran gastrina), gastrina17 (pequeña gastrina) y
gastrina8 (minigastrina); diversas formas de colecistoquinina, por
ejemplo CCK 58, CCK 33, CCK 22, CCK 12 Y CCK 8; y otros ligandos de
receptor gastrina/CCK que demuestran la misma actividad sinérgica
con ligando de receptor EGF, y que pueden inducir la diferenciación
de células de páncreas adulto para formar células de islote
secretoras de insulina, cuando actúan sinérgicamente con un ligando
de receptor EGF. También se consideran equivalentes activos,
fragmentos y otras modificaciones de los anteriores, incluyendo
tanto agonistas péptidos como no péptidos o agonistas parciales del
receptor gastrina/CCK, por ejemplo A71378 (Lin et al, Am. J.
Physiol. 258 (4 Pt 1): G648, 1990) que tanto en solitario como en
combinación con ligandos de receptor EGF inducen la diferenciación
de células en páncreas adulto para formar células de islotes
secretoras de insulina.
Se preparan formas pequeñas de gastrina, como
gastrina17, con coste económico, mediante la síntesis de péptidos y
se encuentran péptidos sintéticos comercialmente disponibles. La
gastrina17 humana sintética y los derivados tales como la
gastrina17 humana que presentan leucina en lugar de metionina en la
posición 15, como la utilizada en los ejemplos de la presente
memoria, se encuentran disponibles en Bachem AG, Bubendorf, Suiza, y
en Researchplus, Nanasquan, New York.
Los ligandos de receptor gastrina/CCK también
comprenden equivalentes activos, fragmentos y otras modificaciones
de los ligandos anteriores. Tales ligandos también comprenden
compuestos que incrementan la secreción de gastrinas endógenas,
colecistoquininas o péptidos similarmente activos de sitios de
almacenamiento de tejidos. Son ejemplos de ello el péptido de
liberación gástrica, omeprazol, que inhibe la secreción de ácido
gástrico, y la soja inhibidora de la tripsina, que incrementa la
estimulación de CCK.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "ligando de receptor EGF" abarca compuestos que
estimulan el receptor EGF, de modo que cuando también se estimulan
receptores gastrina/CCK en el mismo tejido o en tejidos adyacentes,
o en el mismo individuo, se induce la neogénesis de células de
islotes pancreáticos productoras de insulina. Los ejemplos de tales
ligandos de receptor EGF comprenden el EGF de longitud completa que
es el EGF1-53, y también incluyen el
EGF1-48, el EGF1-49, el
EGF1-52 y fragmentos y equivalentes activos de los
mismos. Otros ejemplos de ligandos de receptor EGF presentan formas
de TGF\alpha que comprenden 1-48,
1-47, 1-51 y anfiregulina y el
factor de crecimiento de los poxvirus, así como algunos ligandos de
receptor EGF que demuestran la misma actividad sinérgica con
ligandos de receptor gastrina/CCK. Estos incluyen equivalentes
activos, fragmentos y modificaciones de los anteriores. Ver también,
Carpenter y Wahl, capítulo 4, en Peptide Growth Factors (Eds. Sporn
and Roberts), Springer Verlag, 1990.
El grupo de compuestos que son ligandos de
receptor EGF además comprende "EGF modificados" que son
variantes de tipo EGF normal o natural. Se han mostrado
modificaciones que afectan a una o más actividades biológicas, por
ejemplo a la velocidad de eliminación de EGF. El término comprende
péptidos que presentan una secuencia de aminoácido sustancialmente
similar a la del EGF humano, por ejemplo, con una o unas pocas
sustituciones de aminoácido en diversas posiciones residuales.
Las formas de recombinante EGF han sido
diseñadas genéticamente para presentar alteraciones de estructura y
de actividades, por ejemplo se ha descrito EGF con una metionina en
posición 21 sustituida por un residuo de leucina (patente
US nº 4.760.023). Los EGF humanos recombinantes
(hEGF) que presentan residuos 51, es decir que toman los dos
residuos de terminal-C en posiciones 52 y 53 de
hEGF, y presentan una sustitución de aminoácido neutro en la
posición 51, conservan la actividad EGF y son más resistentes a la
degradación de la proteasa durante un proceso de producción
microbiana, y posterior administración a un sujeto. Se han descrito
una serie de moléculas de ácido nucleico que codifican una familia
de proteínas que presentan una similitud significativa con EGF y
TGF\alpha (WO 00/29438). Se han descrito (WO 93/03757) EGF
mutantes (EGF mutado) que presentan histidina en el residuo 16
sustituido por un aminoácido neutro o acídico, tales formas
conservan la actividad a valores bajos de pH. Los equivalentes
químicos y fragmentos de EGF y TGF\alpha conservan la capacidad
de fijar diversos miembros de la familia de receptores EGF (patente
US nº 4.686.283). Diversas modificaciones de EGF o TGF\alpha
confieren propiedades ventajosas que afectan a la producción de una
o más proteínas recombinantes, estabilidad in vitro e in
vivo y actividad in vitro e in vivo. Un ligando
de receptor EGF modificante recombinante preferido utilizado en los
ejemplos de la presente memoria es una forma suprimida
c-terminal del EGF humano de aminoácidos 51 de
longitud, que presenta asparagina en la posición 51 (designada en
la presente memoria como EGF51N), conservando dicha proteína EGF
sustancialmente toda la actividad de la I.N.T.^{TM}, y presenta
estabilidad in vivo y/o in vitro, que es por lo menos
aproximadamente tan grande o mayor que la del hEGF de tipo normal o
natural (solicitud de patente US 10/000.840, S. Magil et al,
publicada el 12 de Mayo de 2003 como PCT/US02/33907 e incorporada
aquí como referencia en su totalidad).
Tal como se utiliza en la presente memoria el
término "inmunosupresor", significa cualquier agente que
suprima la respuesta inmunitaria. En la tabla 1 se muestran agentes
inmunosupresores, y cualesquiera derivados de estos agentes o
equivalentes funcionales se consideran adecuados para formas de
realización de la invención, tan como se describe en las
reivindicaciones de la presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
plan de dosificación se refiere a un protocolo para administrar una
composición I.N.T.^{TM} y uno o más agentes inmunosupresores, cada
uno en una dosis efectiva, administrados de forma conjunta o
separadamente, y comprende la cantidad de composición suministrada
por día, y la duración o período de tiempo durante el cual se
administra cada composición.
La mayoría de los pacientes diabéticos
insulinodependientes requieren la inyección de insulina por lo menos
diariamente. En determinadas circunstancias de la enfermedad o de
la dieta para controlarla son necesarias diversas dosis diarias de
insulina, cuya administración viene indicada por los resultados de
un control frecuente del nivel de glucosa en sangre, otra actividad
exigida a los pacientes diabéticos para un control óptimo de la
enfermedad, que se realiza, por ejemplo, tan a menudo como cinco
veces al día.
La remisión de la diabetes debida a una terapia
exitosa de neogénesis de islotes, en combinación con un agente
inmunosupresor se reconoce por la disminución del nivel de glucosa
en sangre en ayunas y por la disminución del nivel y la duración de
un valor elevado de glucosa en la sangre debido a una prueba de
consumo de azúcar en la dieta. Si la terapia de neogénesis de
islotes tiene éxito, la administración de insulina se reduce, por
ejemplo, de cinco a dos inyecciones diarias; de dos a una
inyecciones diarias; y de una a ninguna, como indican los datos
obtenidos a partir del control de los niveles de glucosa en sangre.
Los expertos en diabetología, cuando tratan a un paciente
diabético, están familiarizados con el ajuste de la dosificación de
insulina a los niveles de glucosa en la sangre determinados tanto
en ayunas como en otras condiciones fisiológicas.
Las dosis de las composiciones I.N.T.^{TM} que
deben administrarse a un sujeto se ajustan para variaciones
conocidas según las especies, en datos estándar que abarcan
criterios de absorción, distribución, cinética de vida media en
circulación, metabolismo, excreción y toxicología de los ligandos de
receptor de las formas de realización descritas en la presente
memoria, por ejemplo, para la especie de los primates y para la de
los roedores. En general, las dosis se ajustan para ser de
aproximadamente 6 veces a aproximadamente 100 veces superiores para
la administración a especies de primates que en el caso de los
roedores.
Los agentes inmunosupresores de la tabla 1 u
otros agentes equivalentes se administran en la forma suministrada
por los fabricantes, normalizándolas según el peso corporal del
sujeto tal como saben los expertos en farmacología. Por ejemplo, el
Tacrolimus se administra generalmente mediante inyección u
oralmente, el Sirolimus se administra oralmente en general.
Los modos de administración de las composiciones
de ligando de receptor y agentes inmunosupresores comprenden, sin
carácter limitativo, la administración por vía subcutánea,
transdérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa,
intranasal y oral. Los compuestos pueden administrase por cualquier
vía conveniente, por ejemplo por infusión o inyección de bolo,
mediante bomba, por absorción a través del revestimiento epitelial o
mucocutáneo (por ejemplo mucosa oral, mucosa rectal e intestinal,
etc.). Los ligandos de receptor citados en la presente memoria
pueden administrarse en combinación con una o una pluralidad de
otros agentes biológicamente activos. Por ejemplo, pueden
administrarse a un receptor de las composiciones y procedimientos
citados en la presente memoria uno o más antibióticos, si existe
una infección bacteriana, o aspirina si presenta dolor de cabeza.
Es preferible la administración de los ligandos de receptor citados
en la presente memoria por una vía sistémica.
La presente invención también dispone
composiciones farmacéuticas. Tales composiciones comprenden una
cantidad terapéuticamente efectiva de un terapéutico y un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Este vehículo
comprende, sin carácter limitativo, suero salino, suero salino
tamponado, dextrosa, agua, glicerol, etanol y combinaciones de los
mismos. La formulación debería adaptarse al modo de
administración.
En caso deseado, la composición también puede
contener cantidades reducidas de agentes humidificantes o
emulsionantes, por ejemplo Tween, o agentes reguladores del pH. La
composición puede presentar la forma de una solución líquida, una
suspensión, una emulsión, tabletas, píldoras, cápsulas, formulación
de liberación retardada o polvo. La composición puede formularse
como supositorios, con aglutinantes y vehículos tradicionales, tales
como triglicéridos. La formulación oral puede comprender vehículos
estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de
magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc.
para usos farmacéuticos.
En una forma de realización, la composición se
formula conforme a procedimientos rutinarios como composición
farmacéutica adaptada para administración intravenosa a seres
humanos. Las composiciones para administración sistémica son,
normalmente, soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. En caso
necesario, la composición también puede incluir componentes
adicionales, por ejemplo un agente solubilizante. Generalmente, los
ingredientes se suministran tanto separadamente como premezclados
en forma de dosis unitarias. Además de como solución, la
composición puede suministrarse en forma de polvo seco liofilizado o
como concentrado no acuoso, por ejemplo en recipientes sellados
herméticamente, por ejemplo ampollas o sobres con la indicación de
la cantidad de agente activo. Cuando la composición debe
administrarse mediante infusión, puede dispensarse utilizando una
botella de infusión que contenga agua o suero salino estériles para
uso farmacéutico. Cuando la composición se administra mediante
inyección, puede proveerse una ampolla de agua o suero salino
estériles para que los ingredientes puedan mezclarse antes de su
administración.
Las formas de realización del agente terapéutico
de la invención pueden formularse en formas neutras o de sales. Las
sales farmacéuticamente aceptables comprenden las formadas con
grupos amino libres tales como los derivados de los ácidos
hidroclórico, fosfórico, oxálico, tartárico, etc., y las formadas
con grupos carboxilo libres tales como los derivados de sodio,
potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina,
trietilamina, 2-etilaminoetanol, histidina,
procaína, etc.
La cantidad de cada uno de los agentes
terapéuticos de la composición de la presente invención, y la
cantidad relativa de los mismos respecto unos de otros que
resultarán efectivas en el tratamiento de un trastorno o condición
particular dependerá de la naturaleza del trastorno o condición, y
puede determinarse mediante técnicas clínicas normalizadas. La
dosis exacta que debe utilizarse en una formulación depende también
de la vía de administración y de la extensión de la enfermedad o
trastorno en un paciente determinado, y se decidirá según el
criterio del médico y las circunstancias de cada paciente. No
obstante, los rangos de dosificación adecuados para administración
parenteral se sitúan generalmente alrededor de entre aproximadamente
0,01 microgramos y aproximadamente 100, aproximadamente 200 o
aproximadamente 500 microgramos de compuesto activo por kilogramo
de peso corporal para un ligando de receptor EGF. Preferiblemente,
el rango de dosificación del ligando de receptor EGF se sitúa entre
0,01 microgramos y 100 microgramos por kg de peso corporal. Además,
los rangos de dosificación adecuados para administración parenteral
se sitúan generalmente entre aproximadamente 0,1 microgramos o
aproximadamente 0,2 o aproximadamente 0,5 microgramos y
aproximadamente 2 miligramos, o aproximadamente 3 miligramos, o
aproximadamente 5 miligramos por kg de peso corporal para un ligando
de receptor gastrina. Preferiblemente, el rango de dosis del
ligando de receptor gastrina se sitúa entre aproximadamente 0,1
microgramos y 2 miligramos por kg de peso corporal.
Pueden extrapolarse dosis efectivas a partir de
las curvas de respuesta a la dosis derivadas de los sistemas de
ensayos in vitro o con modelos animales. La dosis diaria se
administra en forma de dosis única o dividida en diversas dosis
menores fraccionadas, para ser administradas diversas veces a lo
largo del día.
Generalmente, los supositorios contienen un
rango de ingrediente activo de entre aproximadamente un 0,5% a
aproximadamente un 10% en peso; las formulaciones orales
preferiblemente contienen entre aproximadamente un 10% y
aproximadamente un 95% de ingrediente activo en peso.
Las formas de realización de la invención
citadas en la presente memoria también proveen un pack o equipo
farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o
más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la
invención, por ejemplo un contenedor con una dosis unitaria tanto de
un ligando de receptor gastrina/CCK como de un ligando de receptor
EGF, y uno o más agentes inmunosupresores. Puede adjuntarse al
contenedor(es) información en la forma prescrita por la
entidad gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta
de productos farmacéuticos o biológicos para administración humana,
debiendo dicha información reflejar la aprobación de la misma por
dicha entidad. En determinadas formas de realización, el pack o
equipo puede incluir uno o más contenedores, por ejemplo
contenedores con insulina, que deba administrarse, por ejemplo,
previamente durante el plan de dosificación para la inducción de la
neogénesis de islotes y la remisión de la
diabetes.
diabetes.
Sin limitarse a ningún modelo ni mecanismo
particular, se espera que una aparición temprana de la diabetes se
caracterice por un estadio diferente de destrucción de islotes, por
ejemplo, presentando una población de células pancreáticas
diferente a la del estadio posterior de la diabetes. Por ejemplo, es
probable que el paciente de diabetes de aparición temprana o
prediabético presente una masa funcional de células \beta y un
nivel superior de células precursoras de células de islotes,
poblaciones que probablemente serán inferiores o deficientes o
faltarán en el diabético de tipo I de un estadio posterior. Por esta
razón, en otra forma de realización general, la invención provee un
procedimiento para prevenir la aparición de la diabetes o tratar la
diabetes, por ejemplo la diabetes de aparición temprana, el cual
procedimiento comprende la administración a un mamífero que lo
necesita de una composición que comprende un ligando de receptor
gastrina/CCK y un agente supresor de la respuesta inmunitaria.
Además, se espera que este tratamiento pueda utilizarse durante un
período de tiempo largo, para mantenimiento prolongado del
paciente
diabético.
diabético.
En un aspecto, la invención da a conocer un
procedimiento para expandir una masa de células \beta funcional
preexistente dentro de los islotes del sujeto, o de expandir una
masa de células \beta funcional dentro de transplantes de islotes
pancreáticos en un receptor mamífero diabético de un transplante de
islotes purificados. El procedimiento comprende la administración
de una composición que comprende una dosis efectiva tanto de un
ligando de receptor de gastrina/CCK como de un agente que suprima la
respuesta inmunitaria.
La gastrina en combinación con una lesión puede
estimular el crecimiento (proliferación) de nuevas células \beta,
dando como resultado una masa de islotes incrementada (Rooman, I.,
et al., 2002, Diabetes 51(3),
686-690). La gastrina puede lograr la diferenciación
de una célula precursora de islote pancreático a una célula madura
productora de insulina, mejorando la neogénesis de islotes y
revertiendo los síntomas de la diabetes o inhibiendo la progresión
de la misma.
El ligando de receptor gastrina/CCK y el agente
inmunosupresor pueden administrarse en una dosis única combinada o
separadamente en cualquier orden. Una "dosis combinada
efectiva" de estas composiciones es una dosis que produce un
incremento del número de células secretoras de insulina, o un
incremento del nivel de insulina en la sangre, o un incremento de
la masa de células \beta. En una forma de realización, el ligando
de receptor gastrina/CCK es gastrina humana de una longitud de 17
residuos áminoácido, siendo el residuo en posición 15 leucina
(gastrina17Leu15) o metionina (gastrina17Met15). Una vía conveniente
de administración de la dosis es mediante una inyección sistémica,
por ejemplo un bolo subcutáneo.
Se administra al sujeto el ligando de receptor
gastrina/CCK y un agente que suprime el sistema inmunitario. En una
forma de realización, el agente es una sustancia química orgánica de
bajo peso molecular, por ejemplo es por lo menos una de las
siguientes: Tacrolimus, Sirolimus, ISAtx247, ciclosporina y
cortisona y otros fármacos como los que aparecen en la tabla 1. En
una forma de realización alternativa, el agente es un anticuerpo,
por ejemplo es anti-CD11a y otros anticuerpos
también citados en la tabla 1, El sujeto puede ser un mamífero
diabético, por ejemplo un ratón diabético no obeso, el ratón NOD. El
sujeto puede ser un paciente diabético humano, por ejemplo con una
diabetes de tipo I o de tipo II, o con una diabetes gestacional, o
habiendo sufrido una diabetes gestacional en el pasado. Además,
evaluando el tamaño y el funcionamiento de las células \beta
secretoras de insulina recién desarrolladas o islotes se mide un
parámetro seleccionado entre el grupo siguiente: masa de células
\beta del islote, número de células \beta del islote, porcentaje
de células \beta en el islote, glucosa en sangre, glucosa en
suero, hemoglobina glicosilada en sangre, masa de células \beta
pancreática, número de células \beta pancreáticas, contenido
plasmático en ayunas de péptido C, insulina sérica y contenido de
insulina del páncreas.
Al ser la diabetes, en determinados casos, una
enfermedad autoinmune, una forma de realización es la administración
sistémica de dosis terapéuticamente efectivas de, por ejemplo, un
ligando de receptor para una gastrina/CCK, a sujetos o pacientes
que también se tratan con uno o más agentes que suprimen la
respuesta inmunitaria (ver
tabla 1).
tabla 1).
Pueden utilizarse diversos puntos finales para
determinar si el tratamiento con gastrina y el agente que suprime
la respuesta inmunitaria incrementan la masa funcional de células
\beta en los trasplantes de islotes. Tales puntos finales
comprenden la medición de niveles mejorados en plasma de péptido C
humano circulante e insulina humana, después de inyectar a ratones
estimulantes de células \beta tales como glucosa o arginina; una
respuesta al tratamiento con gastrina y el agente inmunosupresor
demostrada por el incremento de la inmunorreactividad a la insulina
humana o niveles de ARNm extraídos de los transplantes de islotes;
un número incrementado de células \beta, determinado por medición
morfométrica de islotes en animales tratados. También puede
demostrarse el funcionamiento mejorado de las células \beta de
islotes humanos mediante la inversión de la hipoglicemia en ratones
receptores con diabetes inducida con estreptozotocina o genética
(NOD).
Los presentes procedimientos y composiciones
aumentan la confianza en que los ensayos clínicos del tratamiento
con gastrina y un agente inmunosupresor mostrarán la estimulación
del crecimiento de células \beta de islote endógenas en el
páncreas de los pacientes diabéticos de tipo I y II.
Los presentes procedimientos también son válidos
para determinar los niveles en plasma de diversas composiciones,
tales como el ligando de receptor gastrina/CCK administrado que
estimula en nuevo crecimiento de islotes humanos in vivo, u
otro factor endógeno inducido por el ligando de receptor
gastrina/CCK administrado. En combinación con los datos
farmacocinéticos de la fase I, los datos obtenidos utilizando estos
procedimientos pueden perfeccionar el diseño de los estudios
clínicos, reduciendo los estudios de exploración de dosis en sujetos
humanos para determinar el rango de dosificación humana
efectivo.
El agente que suprime el sistema inmunitario o
el ligando de receptor gastrina/CCK se proveen en una cantidad
suficiente en combinación para inducir la diferenciación de las
células precursoras de islotes pancreáticos dentro de las células
de islote secretoras de insulina durante un período de tiempo
prolongado.
En general, para el tratamiento con ligando de
receptor gastrina/CCK y un agente inmunosupresor, como para
cualquiera de las presentes formas de realización, el sujeto puede
ser un mamífero, por ejemplo un humano. Además, el mamífero puede
ser un roedor, por ejemplo un ratón o una rata, o un perro, un gato,
una oveja, una cabra, una vaca, un caballo o un mono, por ejemplo
un gorila o un chimpancé.
En otro aspecto, la invención dispone un
procedimiento para inducir neogénesis de islotes pancreáticos en un
mamífero, que comprende la administración al mamífero de una
composición que comprende un ligando de receptor gastrina/CCK y un
agente que suprime el sistema inmunitario, cada uno de ellos en una
cantidad suficiente para incrementar la diferenciación celular de
las células precursoras de islotes e inhibir la destrucción de
islotes en el páncreas, presentando un incremento neto de la
neogénesis de islotes pancreáticos.
La composición se presenta en una dosis efectiva
para inducir la diferenciación de una célula precursora de islote
en una célula secretora de insulina madura. La composición puede
presentarse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en un
tampón farmacéuticamente aceptable o e una sal farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención provee un equipo
para el tratamiento o la prevención de la diabetes que contiene una
composición que comprende un ligando de receptor gastrina/CCK y un
agente que suprime el sistema inmunitario, un contenedor e
instrucciones para el uso. La composición del equipo puede
comprender, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
composición del equipo puede constar de por lo menos una dosis
unitaria. El equipo puede comprender insulina en una cantidad de
por lo menos una dosis unitaria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un
plan de dosificación se refiere a un protocolo para la
administración de un ligando de receptor gastrina/CCK y por lo
menos un agente inmunosupresor, cada uno de ellos en una dosis
efectiva, administrados conjuntamente o separadamente, y comprende
la cantidad de la composición suministrada por día y la duración o
período de tiempo durante el cual se administra cada
composición.
Si no se define otra cosa, todos los términos
técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el
significado comúnmente aceptado por los expertos en la materia a la
cual pertenece la presente invención. Aunque en la práctica de la
invención puedan utilizarse procedimientos y materiales similares o
equivalentes a los descritos en la presente memoria, a continuación
se describen procedimientos y materiales adecuados. Todas las
publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en la
presente memoria se incorporan de forma completa como referencia.
Los ejemplos y reivindicaciones de la presente memoria presentan un
carácter ilustrativo y no
limitativo.
limitativo.
\newpage
Ejemplo
1
Utilizando como modelo un ratón para diabetes
crónica, el ratón NOD, se realizaron ensayos en sujetos para
comprobar los efectos de la supresión de la inmunidad junto con una
composición para I.N.T.^{TM} consistente en EGF51N y
gastrina17Leu15. El diseño del experimento se muestra en la tabla 2.
Los tratamientos se iniciaron cuando los sujetos tenían
aproximadamente 25 semanas de edad. Los sujetos se distribuyeron en
cuatro grupos de tratamiento: administración de la composición
I.N.T.^{TM} (grupo 2), de agentes inmunosupresores (grupo 3), de
la combinación de ambos (grupo 1) y un grupo de control tratado
únicamente con el tampón vehículo (grupo 4). Sujetos con diabetes
severa que presentaban niveles de glucosa en sangre superiores a 30
mM (y cetosis) recibieron tratamiento con insulina administrada una
vez al día mediante inyección sc de una mezcla 1:1 de insulina
regular (R) de cerdo e insulina de vacuno NPH (N) (0,4 U de insulina
total) durante 3 a 4 semanas de tratamiento previo y durante 6
semanas para el tratamiento. El protocolo de administración de estos
agentes a continuación del pretratamiento con insulina se muestra
en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La composición prolongó la supervivencia de los
ratones tratados previamente con terapia insulínica (Figura 1;
grupo 2 cuadrados en negro). La mitad de estos sujetos sobrevivieron
durante las 6 semanas de insulina e I.N.T.^{TM} (grupo 2) en
comparación con el 11% de sujetos tratados solamente con insulina
(grupo 4, círculos en blanco). La I.N.T.^{TM} produjo
aproximadamente la misma supervivencia que el tratamiento con
insulina e inmunosupresión con Sirolimus y Tacrolimus (grupo 3,
cuadrados blancos). El tratamiento de los ratones del grupo 1 con
I.N.T.^{TM} e inmunosupresión después de la administración de
insulina dio como resultado la completa supervivencia (100%) del
grupo durante las 6 semanas enteras de duración del tratamiento
(grupo 1, círculos en negro).
Una semana después de la retirada de la
administración de insulina, sobrevivía el 56% del grupo al que se
le administró I.N.T.^{TM} e inmunosupresión concurrente, en
comparación con el 11% del grupo de control tratado con insulina y
con vehículo. No hubieron supervivientes después de una semana entre
los grupos a los que se les administró solamente I.N.T.^{TM} o
solamente inmunosupresión. Tres semanas después de la retirada del
tratamiento con insulina, sobrevivían el 31% de los animales del
grupo 1 que recibieron I.N.T.^{TM} e inmunosupresión de forma
concurrente, y no había supervivientes del grupo 4 de animales de
control que recibieron vehículo.
Los niveles de glucosa en sangre en ayunas en
los ratones supervivientes del grupo 1, en el grupo de
administración de I.N.T.^{TM} e inmunosupresión, mostraron una
disminución significativa a lo largo del período de tres semanas
siguiente a la retirada del tratamiento con insulina (datos de la
figura 2).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de estos datos obtenidos con ratones
NOD con diabetes severa crónica que reciben terapia de sustitución
de insulina, resulta evidente que la administración de una
composición I.N.T.^{TM} sola prolongó la supervivencia, y fue más
efectiva que la administración de sólo agentes inmunosupresores. Se
aprecia una supervivencia completa durante el período de 6 semanas
de terapia de sustitución de insulina en el grupo al cual se
administró tratamiento de I.N.T.^{TM} e inmunosupresión
concurrentes. A las 3 semanas dela retirada de la terapia de
insulina, sólo los animales del grupo 1, a los cuales se administró
I.N.T.^{TM} e inmunosupresión concurrente durante 7 semanas
demostraron una supervivencia significativa (31%; tabla 3). Además,
los ratones supervivientes mostraron una disminución significativa
de los niveles de glucosa en sangre durante 3 semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La tabla 4 contiene datos de referencia que
muestran el desarrollo temporal de los cambios en el nivel de
glucosa en la sangre en ayunas (FBG) y el contenido pancreático de
insulina en muestras obtenidas de ratones NOD hembra, en función
del aumento de edad de los sujetos de esta clase de ratones. Se
observa una relación entre estos
parámetros.
parámetros.
Estos datos muestran que antes de observar un
crecimiento significativo en el nivel de glucosa en la sangre en
ratones NOD, se produjo una pérdida importante de células \beta,
como indica el rápido descenso del contenido pancreático de
insulina. En la edad de 10 a 12 semanas, el contenido pancreático de
insulina ha disminuido un 37%, aunque la FBG se mantiene normal, a
4,6 mM. Además, sólo se observó una hiperglicemia moderada (FBG 7,4
mM) en ratones NOD de edades comprendidas entre 12 y 15 semanas, a
pesar de la profunda destrucción de células \beta asociada al
contenido pancreático de insulina, reducido en más del 95%. Además,
cuando la glucosa en sangre subió por encima de los 30 mM, el
contenido pancreático de insulina observado era inferior al 0,1%
que el contenido pancreático de insulina normal.
Estos datos indican que podría obtenerse una
reducción muy significativa de la glucosa en sangre como resultado
de sólo una moderada cantidad de regeneración de células \beta, de
modo que dicha regeneración incrementaría el contenido pancreático
de insulina en no más de un 3%, si la pérdida de células \beta
debida a una destrucción autoinmunitaria también pudiera
detenerse.
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\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 5 muestra el contenido pancreático de
insulina de ratones del ejemplo 1 después de la retirada de la
terapia insulínica. Los ratones supervivientes se sacrificaron a las
3 semanas (supervivientes del grupo 1 n = 5) o antes si estaban
moribundos debido a la cetoacidosis diabética hiperglicémica (no
supervivientes del grupo 1 y todos los ratones de los grupos 2 y
3).
Los datos de la tabla 5 indican que el contenido
pancreático de insulina en no supervivientes del grupo 1 y grupos 2
y 3 no presento incremento alguno respecto a los valores iniciales
de 44 ng/g para animales sin tratar (niveles de FBG de animales NOD
diabéticos de 12 a 15 semanas de edad, FBG > 30 mM). No obstante,
se produjo un aumento significativo (de aproximadamente 30 veces)
del contenido pancreático de insulina en los ratones supervivientes
del grupo al que se le administró I.N.T.^{TM} con inmunosupresión
concurrente (grupo 1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ratones supervivientes, el incremento
del contenido pancreático de insulina observado se correlaciona con
los niveles de reducción de glucosa en sangre observados (figura 3).
Los ratones sujeto individuales que presentaban los niveles de
insulina pancreática más altos (>1.000 ng/g) alcanzaron, cada uno
de ellos, un nivel de glucosa en la sangre en ayunas situado en el
rango no diabético (3 a 6,6 mM).
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Ejemplo
3
Por lo tanto, se controlaron ratones diabéticos
no obesos respecto a una aparición inicial de diabetes, mediante un
procedimiento que implica un control matutino diario para obtener la
evidencia de la presencia de glucosuria. El control se inició a las
10 semanas de edad y se evaluaron los síntomas de glucosuria
utilizando las tiras reactivas Keto-Diastix
(Bayer). Además, en el momento de aparición de las glucosuria se
controló, además, la aparición de la diabetes en los sujetos
midiendo el nivel de glucosa en la sangre en ayunas (FBG). Al
utilizar este ensayo, se seleccionó la obtención, para un sujeto,
de un nivel de FBG superior a 6,6 mmol/l durante dos días
consecutivos, como definición de la aparición de diabetes en dicho
sujeto.
Utilizando este enfoque de control diario de la
diabetes simultáneamente en entre 800 y 1.000 ratones NOD hembras,
se recogieron ratones NOD en un período de 2 a 5 días después de la
aparición de la diabetes. Estos ratones que presentaban edades
entre 16 y 22 semanas y niveles de FBG de 15 a 17 mmol/l (media, 15
mmol/l), se distribuyeron aleatoriamente entre cuatro grupos de
tratamiento. A continuación los grupos recibieron el tratamiento
siguiente:
- Grupo 1:
- vehículo (control sin tratar, n = 9)
- Grupo 2:
- IS (sustancias inmunosupresoras Sirolimus y Tacrolimus, n = 12)
- Grupo 3:
- I.N.T. (EGF y gastrina, n = 8)
- Grupo 4:
- I.N.T. e IS (EGF y gastrina; y Sirolimus y Tacrolimus, n = 7).
El Sirolimus (0,1 mg/kg/día) y el Tacrolimus
(0,1 mg/kg/día) se administraron una vez al día por la mañana en
aceite MCT (aceite triglicérido de longitud de cadena media,
disponible domo suplemento alimenticio). Los protocolos de
tratamiento se iniciaron en la aparición de la diabetes y
finalizaron al cabo de 14 días. Tanto el EGF (EGF51N, 3
\mug/kg/día) como las gastrina (gastrina17Leu15, 10 \mug/kg/día)
en PBS estéril que contenía un 0,1% de BSA se administraron en dos
medias dosis (1,5 y 5 \mug/kg/día respectivamente) por vía
intraperitoneal (ip) durante 14 días. Los tratamientos se
administraron a partir de la aparición de la enfermedad, durante 14
días, y a continuación se interrumpieron.
La medición del nivel plasmático de
péptido-C y del contenido pancreático de insulina se
realizaron en los sujetos de cada grupo de tratamiento. El análisis
de los datos muestra que, mientras que el tratamiento con EGF y
gastrina causó incrementos tanto de los niveles plasmáticos de
péptido-C como de los de insulina pancreática
significativamente superiores a dichos niveles en el grupo tratado
con vehículo o en el grupo tratado con Sirolimus/Tacrolimus, el
tratamiento con la combinación de EGF y gastrinas y Sirolimus y
Tacrolimus fue el más efectivo para incrementar los niveles
plasmáticos de péptido-C como de los de insulina
pancreática en estos ratones NOD después de la aparición de la
diabetes. Ver figura 4.
Claims (19)
1. Composición para la terapia de neogénesis de
islotes que comprende un ligando de receptor
gastrina/colecitoqui-
nina (CCK) en ausencia de un ligando de receptor EGF para utilizar combinadamente de forma simultánea, separada o secuencial con un agente para la supresión de la respuesta inmunitaria en el tratamiento de un sujeto
diabético.
nina (CCK) en ausencia de un ligando de receptor EGF para utilizar combinadamente de forma simultánea, separada o secuencial con un agente para la supresión de la respuesta inmunitaria en el tratamiento de un sujeto
diabético.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que la composición se utiliza con por lo menos dos agentes para la
supresión de la respuesta inmunitaria.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el ligando de receptor gastrina/CCK es gastrina17
humana.
humana.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente para la supresión
de una respuesta inmunitaria es por lo menos un agente seleccionado
de entre el grupo constituido por una rapamicina; un
corticosteroide; una azatioprina; mofetil micofenolato; una
ciclosporina; una ciclofosfamida; un metotrexato; una
6-mercaptopurina; FK506 (Tacrolimus);
15-deoxispergualina; un FTY 720; una mitoxantrona;
un
2-amino-1,3-propanodiol;
un hidrocloruro de
2-amino-2[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol;
una
6-(3-dimetil-aminopropionil)forscolina;
y una demetinmunomicina.
5. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente para la supresión de la respuesta inmunitaria es por
lo menos un agente seleccionado de entre el grupo constituido por
hul 124; BTI-322;
allotrap-HLA-B270; OKT4A;
Enlimomab; ABX-CBL; OKT3; ATGAM; basiliximab;
daclizumab; inmunoglobulina antitimocito; ISAtx247;
Medi-500; Medi-507; Alefacept;
efalizumab; infliximab; y un interferón.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición para la
terapia de neogénesis de islotes y el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria se formulan para administración
secuencial.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición y el agente
para la supresión de la respuesta inmunitaria se formulan para
administración sistémica.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que por lo menos la composición para
la terapia de neogénesis de islotes y el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria se formulan para ser administrados por una
vía seleccionada de entre el grupo constituido por las vías
intravenosa, subcutánea, intraperitoneal e
intramuscular.
intramuscular.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que por lo menos la composición para
la terapia de neogénesis de islotes y el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria se formulan para administración
oral.
oral.
10. Composición según la reivindicación 1, en la
que el agente para la supresión de la respuesta inmunitaria se
formula para contener por lo menos un agente seleccionado de entre
el grupo constituido por Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus,
ISAtx247 y daclizumab.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición o el agente se
formulan, además, para comprender un tampón farmacéuticamente
aceptable.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que la diabetes es una diabetes de
aparición reciente.
13. Composición farmacéutica que comprende un
agente para la supresión de la respuesta inmunitaria y un ligando
de receptor gastrina/CCK en ausencia del ligando de receptor
EGF.
14. Composición según la reivindicación 13, en
la que el ligando de receptor gastrina/CCK es una gastrina.
15. Composición según la reivindicación 13 ó 14,
en la que el ligando de receptor gastrina/CCK es una gastrina17.
16. Composición según la reivindicación 15, en
la que la gastrina17 es gastrina17Met15 ó gastrina17Leu15.
17. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, en la que el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria es por lo menos un agente seleccionado de
entre el grupo constituido por una rapamicina; un corticosteroide;
una azatioprina; mofetil micofenolato; una ciclosporina; una
ciclofosfamida; un metotrexato; una
6-mercaptopurina; FK506 (Tacrolimus);
15-deoxispergualina; un FTY 720; una mitoxantrona;
un
2-amino-1,3-propanodiol;
un hidrocloruro de
2-amino-2[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol;
una
6-(3-dimetil-aminopropionil)forscolina;
y una demetinmunomicina.
18. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, en la que el agente para la supresión de
la respuesta inmunitaria es por lo menos un agente seleccionado de
entre el grupo constituido por hul 124; BTI-322;
allotrap-HLA-B270; OKT4A; Enlimomab;
ABX-CBL; OKT3; ATGAM; basiliximab; daclizumab;
inmunoglobulina antitimocito; ISAtx247; Medi-500;
Medi-507; Alefacept; efalizumab; infliximab; y un
interferón.
19. Utilización de una composición para la
terapia de neogénesis de islotes que comprende un ligando de
receptor gastrina/colecitoquinina (CCK) en ausencia de un ligando
de receptor EGF para la fabricación de un medicamento destinado a
su utilización de forma simultánea, separada o secuencial en
combinación con un agente para la supresión de la respuesta
inmunitaria en el tratamiento de un paciente diabético.
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