ES2334497T3 - Biomateriales basados en ester bencilico de acido hialuronico para terapia anti-angiogenica en el tratamiento de tumores. - Google Patents
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Abstract
Uso de biomateriales basados en éster bencílico de ácido hialurónico, para la preparación de agentes anti-angiogénicos para el tratamiento de tumores primarios y secundarios.
Description
Biomateriales basados en éster bencílico de
ácido hialurónico para terapia anti-angiogénica en
el tratamiento de tumores.
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La presente invención se refiere al uso en el
campo médico-quirúrgico de biomateriales basados en
éster bencílico de ácido hialurónico, opcionalmente en asociación
con biopolímeros naturales, sintéticos o semisintéticos, para
suprimir el proceso angiogénico asociado con la proliferación
tumoral (en tumores primarios y secundarios).
La inducción y desarrollo de angiogénesis es un
requisito previo para el desarrollo de un tumor primario, y para
cualquier metástasis subsiguiente.
Angiogénesis es un proceso dinámico
estrechamente unido a la proliferación de células cancerosas, porque
estas últimas son principalmente responsables de la producción y
liberación de factores angiogénicos, tales como citoquinas y otros
factores tróficos. Un aumento en la vascularización de un tumor
primario puede provocar un aumento en el número de células
cancerosas que entran en la circulación y dan lugar a nuevas
metástasis.
Recientes estudios han demostrado que un aumento
en la densidad de microvasos en un área afectada por neoplasia
indica crecimiento de tumor nuevo.
Por lo tanto, es clínicamente importante
suprimir angiogénesis para inhibir su desarrollo, si es posible.
Efectivamente, asociando terapia anti- angiogénica con terapia
anticáncer "clásica" con medicamentos y/o radiación, con o sin
extirpación quirúrgica del tumor, es posible detener la
proliferación de células cancerosas, previniendo así la invasión de
tejidos adicionales por dichas células, y el consiguiente desarrollo
de nuevas metástasis (Skobe H. y col., Nature Medicine,
1222-1227 (1997)).
En la evaluación histológica de la aparición del
proceso angiogénico asociado con un crecimiento canceroso, es
importante buscar marcadores del sistema vascular del tumor, por
ejemplo, con anticuerpos que diferencien las células endoteliales
de las cancerosas. Por ejemplo, el anticuerpo
anti-CD3 es específico para marcar las células
endoteliales y por lo tanto facilita su identificación en el proceso
angiogénico asociado con el desarrollo de nuevas metástasis. Su uso
ha resultado esencial en la evaluación del nivel de desarrollo de
microvasos asociado con neoplasia. Efectivamente, gracias al
marcado de anticuerpo, es posible visualizar y contar el número de
interconexiones de los vasos con el tejido canceroso para entender
y cuantificar el proceso de angiogénesis, relacionándolo con nuevos
desarrollos en la neoplasia (decidiendo de este modo si se asocia y
cuánto y cómo una terapia que modula o inhibe angiogénesis con una
terapia anticáncer establecida/clásica).
Una terapia de este tipo consiste en administrar
medicamentos que actúan bloqueando los receptores de los factores
tróficos (PGDF, bFGF, VEGF) que también son factores
angiogénicos.
Resultados preclínicos "en vivo" han
mostrado que dichos medicamentos resultan importantes en la
inhibición de crecimiento tumoral pero no determinan la regresión
del propio tumor: sobre la base de estos datos experimentales
principales, se han introducido medicamentos en numerosas pruebas
clínicas.
Sin embargo, una terapia clínica
anti-angiogénica que proporciona una administración
farmacológica generalmente oral en forma crónica puede tener muchos
efectos laterales tóxicos, puesto que la angiogénesis está asociada
no solamente con trastornos patológicos sino también con procesos
fisiológicos tales como reproducción y reparación tisular
("Cáncer: Principie Practice of Oncology" V. de Vita, S.
Hellmann and S. Rosenberg, 6^{th} Edition).
Por lo tanto es de importancia estratégica
asociar la terapia anticáncer clásica con una terapia
anti-angiogénica "in situ", y éste es
el objeto de la presente invención.
El ácido hialurónico es uno de los componentes
principales de la matriz extracelular del tejido conjuntivo, y hay
numerosa publicaciones científicas concernientes a esta función en
diversos procesos, tanto fisiológicos como patológicos, tales como
la formación de tejido de granulación, quimiotaxis en el proceso
inflamatorio, diferenciación celular para diversos tipos de
células. Otros estudios conciernen a su función dentro de la
familia de "moléculas de adhesión de sustrato".
Se ha usado ácido hialurónico para las
indicaciones siguientes:
- \bullet
- como agente diferenciador en terapia para leucemia aguda mieloide (Charrad R. S. y col., Nature Medicine 5, 669-676 (1999));
- \bullet
- como vehículo para medicamentos tales como esteroides o NSAID, agentes antibióticos y anti-neoplásticos, debido a la expresión abundante de su receptor (CD44) en células cancerosas; Freemantle, C. y col., Int. J. Tiss. Reac. XVIII (4) 157-166 (1995); Coradini, D. y col., Int. J. Cancer 5, 411-416 (1999));
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- en estudios preclínicos sobre la inhibición de metástasis pulmonar, debido a su capacidad para inhibir la adhesión de células cancerosas al endotelio vascular (Karasaza K. y col., Clinical & Experimental Metastasis 15, 83-93 (1997));
- \bullet
- como medio para controlar adhesión al sustrato con subsiguiente proliferación de células (posiblemente también células cancerosas) permanentemente "in situ" después de extirpación quirúrgica de tejidos (incluso tumores) (U.S. 5.627.162).
Sin embargo, observaciones experimentales
"en vivo" han revelado que el ácido hialurónico puede
tener actividad quimiotáctica sobre células cancerosas dentro del
tejido de granulación que se forma después de la extirpación de
metástasis cutánea de melanoma (Salmon-Ehr, V. y
col., Ann. Dermatol. Venereol, 123, 194-195 (1996)).
Aun más, numerosos estudios preclínicos han demostrado que el ácido
hialurónico potencia la migración de células cancerosas,
favoreciendo de este modo la metástasis, puesto que se sabe que los
productos de degradación de ácido hialurónico, esto es,
oligosacáridos constituidos por 10 y 20 oligómeros, son inductores
fuertes del proceso angiogénico (Hayen y col., J. Cell. Sci. 112,
2241-2251 (1999); Slevin, M. y col., Lab. Invest.
78(8), 987-1003 (1998)).
El documento WO 00/54762 describe preparaciones
farmacéuticas para uso tópico formadas a partir de la reacción de
ácido hialurónico o carboximetilcelulosa y una carbodiimida o
divinilsulfona. Estas composiciones están en forma de película o
geles para ser aplicadas directamente en el sitio del tumor.
Aun más, biomateriales basados en ácido
hialurónico y/o derivados del mismo nunca se han usado como terapia
anti-angiogénica, ni se ha usado nunca ningún otro
biopolímero biodegradable y/o no biodegradable en terapias
anticáncer.
Por lo tanto, es absolutamente innovador el uso
de biomateriales basados en derivados de ácido hialurónico tales
como Hyaff® (EP 0 216 453 B1) o ACP (EP 0 341 745 B1) en la forma de
fieltros no tejidos por ejemplo (EP 0 618 817 B1) o como
estructuras tridimensionales (WO 99/61080), posiblemente en
asociación con diversos biomateriales (por ejemplo los naturales
tales como colágeno, celulosa, polisacáridos, quitina, quitosano,
pectina, agar, gelano y ácido algínico, los sintéticos tales como
ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poliuretanos y
resinas polisulfónicas, o los semisintéticos tales como colágeno
reticulado con aldehído, diamina y gelano) como terapia para
suprimir y/o inhibir el proceso angiogénico que potencia y determina
la metástasis tumoral.
La presente invención se refiere a biomateriales
basados en éster bencílico de ácido hialurónico hechos en fieltros
no tejidos (como forma preferida de biomaterial), opcionalmente en
asociación con biopolímeros naturales, sintéticos o semisintéticos,
para uso en el campo médico-quirúrgico como una
nueva terapia anti-angiogénica ("in
situ"), opcionalmente asociada con terapias anticáncer
farmacológicas clásicas y/o radioterapia, para modular
indirectamente la proliferación de tumores, bloqueando así la
formación de recaídas locales y, por lo tanto, cualquier nueva
metástasis.
A fin de estudiar, caracterizar y luego evaluar
"en vivo" el efecto del biomaterial de la presente
invención en el proceso angiogénico que apoya el desarrollo de
carcinomas de piel (que se considera que son un ejemplo
clarificador), el solicitante ha desarrollado un nuevo modelo de
interacción de tumor/soporte de célula estromal que se describe
como sigue:
- 1)
- dos líneas celulares de queratinocitos humanos se transfectan con el ras-oncogén: HACaT II-4, variante maligna y A5, variante benigna;
- 2)
- dichas células se transfieren a un gel de colágeno montado sobre anillos de teflón cubiertos por una cámara de silicona, conocida como la cámara de silicona Fusenig (FSC);
- 3)
- dicha FSC se coloca a continuación sobre la fascia muscular de los dorsos de ratones rasurados, en presencia o ausencia de una capa inmediatamente subyacente de biomaterial basado en Hyaff® 11 (éster bencílico total de ácido hialurónico) hecho en forma de un fieltro no tejido;
- 4)
- cuatro a seis semanas más tarde, se habrán formado dos tipos de diferentes de tejido de granulación por debajo del epitelio canceroso;
- 5)
- se evalúa el desarrollo del tumor epitelial y del tejido de granulación subyacente, a lo largo del tiempo, tanto por análisis histológico clásico (hematoxilina/eosina) como por técnicas inmunohistoquímicas usando el anticuerpo anti-CD31, para visualizar la presencia de epitelio vascular y por lo tanto determinar el desarrollo del proceso angiogénico;
- 6)
- se examinan los niveles de proliferación celular usando técnicas inmunohistoquímicas asociadas con la introducción de BrdU en el ADN de células proliferantes, tanto dentro del tejido de granulación por debajo del epitelio como en el propio epitelio canceroso. También se evaluó marcando con el anticuerpo anti-integrina \alpha6 para estudiar el nivel de proliferación celular dentro del epitelio canceroso.
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Los resultados del experimento fueron como
sigue:
Después de 4-6 semanas, el
epitelio canceroso en la FSC de control (es decir, sin biomaterial
colocado bajo el epitelio), estaba bien desarrollado y con capas
múltiples, mientras que la capa de tejido de granulación por debajo
había sustituido completamente a la capa de colágeno que separaba el
epitelio del tejido subyacente (Fig. 1).
Por el contrario, cuatro semanas más tarde, el
epitelio canceroso en la FSC colocada sobre el biomaterial basado
en Hyaff® en la forma de un fieltro no tejido está menos
desarrollado que el control correspondiente y la capa de colágeno
que lo separa del tejido de granulación naciente por debajo todavía
es grueso y no está infiltrado por células y/o vasos (Fig. 1).
Después de seis semanas la cantidad de colágeno
todavía es abundante, justo con una capa inicial de tejido de
granulación que comienza a formarse sobre el biomaterial (Fig.
1).
Después de cuatro a seis semanas, en la FSC de
control, las células cancerosas han constituido un epitelio grueso
que penetra en el espesor del nuevo tejido de granulación por
debajo, que ya ha sustituido completamente a la capa de colágeno
que la separaba el epitelio (Fig. 2).
Cuatro semanas más tarde, en la FSC colocada
sobre el biomaterial basado en Hyaff®, el epitelio canceroso es
delgado pero fácilmente distinguible del tejido de granulación que
se forma sobre el biomaterial, separado de este tejido por el gel
de colágeno que todavía está presente y aun no absorbido (Fig.
2).
Seis semanas más tarde, la masa tumoral y el
tejido de granulación han establecido un contacto estrecho, pero no
hay infiltración real de células tumorales en el tejido de
granulación, a diferencia del control, en el que las células
tumorales han invadido completamente al tejido de granulación nuevo,
por debajo (Fig. 2).
Usando técnicas inmunohistoquímicas unidas al
marcado específico de nucleótidos particulares tales como BrdU, en
la 1ª y la 2ª semana, es evidente una buena proliferación celular
dentro del tejido de granulación naciente en el control y en el
biomaterial basado en Hyaff®, mientras que a las 4, y especialmente
a las 6, semanas después del trasplante, la velocidad de
crecimiento celular cae drásticamente en el tejido de granulación
por debajo del epitelio canceroso, que por el contrario mantiene en
ambas muestras un buen nivel de proliferación celular (Fig. 3).
El crecimiento del epitelio canceroso también
puede ser visualizado con un anticuerpo específico contra la
proteína integrina \alpha6. Dicha molécula es, efectivamente, un
componente de los hemidesmosomas y su expresión normalmente está
asociada solamente con el área proliferativa de las capas
epiteliales.
La Fig. 3a muestra que el anticuerpo que marca
la proteína de integrina \alpha6 está notablemente presente por
todo el epitelio canceroso tanto en la FSC de control como en la FSC
con el biomaterial basado en Hyaff®, aun cuando la expresión de la
proteína de prueba aparece menos extendida por todo el espesor del
epitelio canceroso en esta última muestra.
Marcado específico de epitelio vascular con
anticuerpo anti-CD31 revela, adicionalmente, que en
los controles, después de cuatro semanas, el proceso angiogénico
está bien establecido puesto que los vasos en el tejido de
granulación subyacente ya alcanzan el epitelio canceroso y después
de seis semanas lo invade, favoreciendo así la metástasis (Fig.
4).
En el caso de la FSC con el biomaterial basado
en Hyaff®, después de cuatro semanas, todavía no hay contacto
estrecho entre tejido de granulación y epitelio canceroso. Esto
solamente ocurrirá después de seis semanas, aun cuando no hay
invasión del epitelio por los microvasos subyacentes, que permanecen
relegados al tejido de granulación (Fig. 4).
El proceso angiogénico parece que está
paralizado, que ya no potencia el desarrollo tumoral. La
vascularización se limita al área cubierta por el biomaterial
basado en Hyaff®, de modo que las células tumorales no invaden el
tejido de granulación que se ha formado dentro del biomaterial.
En conclusión, el biomaterial basado en Hyaff®,
demostró que era capaz de modular/inhibir el proceso angiogénico
relacionado con la vascularización del epitelio canceroso. Por
tanto, se demuestra que es particularmente ventajoso usar
biomateriales basados en éster bencílico de ácido hialurónico en el
campo oncológico, cuando es importante modular el proceso
angiogénico y por tanto, indirectamente, la proliferación de células
cancerosas en tumores primarios y secundarios.
Según la invención, los biomateriales que pueden
ser útiles en el campo oncológico como nueva terapia
anti-angiogénica "in situ" pueden
estar, por ejemplo, en la forma de fieltros no tejidos, esponjas,
películas, membranas, microesferas o en otras formas
tridimensionales en los casos en que es necesario llenar las
cavidades que son susceptibles de formarse después de extirpación
quirúrgica de un tumor.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Aun más, la acción
anti-angiogénica del biomaterial puede ser apoyada
suplementando el biomaterial con NSAID, esteroides, hormonas,
antibióticos y especialmente medicamentos anticáncer tales como
fluorouracilo, metotrexato, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino,
etopóxido, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina.
Claims (8)
1. Uso de biomateriales basados en éster
bencílico de ácido hialurónico, para la preparación de agentes
anti-angiogénicos para el tratamiento de tumores
primarios y secundarios.
2. El uso según la reivindicación 1 en el que
éster bencílico de ácido hialurónico está en asociación con otros
biopolímeros naturales, sintéticos y/o semisintéticos.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
el biopolímero natural se selecciona entre el grupo constituido por
colágeno, celulosa, polisacáridos, quitina, quitosano, pectinas,
agar, gelano y ácido algínico.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que
el biopolímero sintético se selecciona entre el grupo constituido
por ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poliuretanos
y resinas polisulfónicas.
5. El uso según la reivindicación 2, en el que
el biopolímero semisintético se selecciona entre el grupo
constituido por colágeno reticulado con aldehídos, diamina y
gelano.
6. El uso según la reivindicación 1 en el que el
biomaterial está en asociación con sustancias farmacológicamente
activas.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
la sustancia farmacológicamente activa se selecciona entre el grupo
constituido por fluorouracilo, metotrexato, cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino, etopóxido, ciclofosfamida, vincristina,
doxorubicina.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 en el que el biomaterial está
en forma de un fieltro no tejido, esponja, microesfera, película o
membrana u otras estructuras tridimensionales.
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