ES2334664T3

ES2334664T3 - Sistema de adminitracion con biodisponibilidad incrementada.

Info

Publication number: ES2334664T3
Application number: ES04012901T
Authority: ES
Inventors: Paolo C. Trubiano; Afaf G. Makarious
Original assignee: Brunob II BV
Current assignee: Brunob II BV
Priority date: 2003-06-03
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2010-03-15
Anticipated expiration: 2024-06-01
Also published as: EP1484055A1; ATE447397T1; JP2011012072A; US8252322B2; DE602004023894D1; JP4629368B2; JP2004359683A; EP1484055B1; JP5313985B2; US20040247658A1

Abstract

Una composición en forma de una materia en polvo seca (deshidratada), que comprende un agente activo encapsulado en una pluralidad de liposomas, encapsulándose adicionalmente, los citados liposomas, en una matriz que comprende un derivado de almidón que contiene un grupo hidrofóbico, o ambos, un grupo hidrofóbico y un grupo hidrofílico, la cual se ha degradado mediante por lo menos una enzima capaz de segmentar los enlaces 1-4 de la molécula de almidón, de los terminales no reductores, para producir mono- y/o di-sacáridos.

Description

Sistema de administración con biodisponibilidad incrementada.

Antecedentes y trasfondo de la invención

La presente invención, se refiere a un sistema de administración con biodisponibilidad incrementada. Muchos agentes activos, son substancialmente biológicamente inactivos en su forma seca. Una forma de administrar agentes biológicamente activos de este tipo, es la consistente la consistente en una forma líquida, tal como la utilización de liposomas.

No obstante, los consumidores, prefieren, de una forma típica, el tomar dichos agentes activos, en forma de una tableta o de otros tipos de dosificación en forma sólida. Este obstáculo, se ha superado procediendo a utilizar formas convencionales de encapsulación. Se utiliza una gran variedad de composiciones químicas, de una forma convencional, como agentes de encapsulación, para administrar el material seco o anhidro en, "inter alia", los productos alimenticios, los cosméticos, colorete, productos farmacéuticos, los productos para el cuidado o higiene personal, los productos domésticos, y para las industrias de polímeros. Las composiciones químicas que funcionan de una forma conveniente como agentes encapsulantes, incluyen a la goma arábica, las dextrinas, los almidones, los arabinogalactanos, la goma acacia, la caseína, la gelatina, la carboximetilcelulosa, el tragacanto, la karaya, el alginato sódico, los taninos y las celulosas. Mientras que, estas composiciones se utilizan de una forma exitosa en la transformación del agente activo en una materia en polvo seca o anhidra, éstas representan, de este modo, un coste substancial para la biodisponibilidad.

De una forma sorprendente, se ha descubierto ahora el hecho de que, la presente invención, la cual utiliza un almidón modificado, preparado procediendo a convertir enzimáticamente un almidón, después de la preparación de un derivado del almidón que contiene un grupo hidrofóbico o un grupo hidrofóbico y un grupo hidrofílico, como un agente encapsulante, permite, de una forma consistente, la obtención de una alta biodisponibilidad.

Resumen de la invención

La presente invención, está dirigida a una composición seca o anhidra, la cual permite la administración de agentes activos con una buena biodisponibilidad. Estas composiciones, se preparan procediendo a emulsionar el agente activo, utilizando una tecnología basada en liposomas, la cual se conoce ya en el arte especializado de la técnica y, a continuación, procediendo a encapsular con un almidón modificado. El almidón modificado, se prepara mediante hidrólisis enzimática de almidón, después de la preparación de un derivado del almidón que contiene un grupo hidrofóbico, o ambos, un grupo hidrofóbico y un grupo hidrofílico. La composición resultante, es una materia en polvo, seca o anhidra, con una excelente biodisponibilidad. Adicionalmente, además, la composición, tiene unos altos niveles de carga y una buena estabilidad.

Descripción detallada de la invención

La presente invención, está dirigida a una composición seca o anhidra, la cual permite la administración de agentes activos, con una buena biodisponibilidad. Estas composiciones, se preparan procediendo a emulsionar el agente activo, utilizando una tecnología basada en liposomas, la cual se conoce ya en el arte especializado de la técnica y, a continuación, procediendo a encapsular con un almidón modificado. La preparación de ingredientes activos liposomales, líquidos, está cubierta, de una forma típica, mediante la literatura de patentes, tal como por ejemplo, la correspondiente a los documentos de patentes estadounidenses US nº 5.783.211 y US nº 56.492.648.

El documento de patente estadounidense US nº 6 387 398 B1, da a conocer partículas sólidas, dispersadas en un sólido anhídrido, el cual comprende

a) (i) por lo menos un almidón octilsuccinilado, y (II) almidón emzimáticamente modificado, y b) liposomas que encapsulan a un agente biológicamente activo.

El almidón modificado, se prepara mediante hidrólisis enzimática de almidón, después de la preparación de un derivado del almidón que contiene un grupo hidrofóbico, o ambos, un grupo hidrofóbico y un grupo hidrofílico. La composición resultante, es una materia en polvo, seca o anhidra, con una excelente biodisponibilidad. La composición, tiene también unos buenos niveles de carga y una buena retención del ingrediente activo, una reducida exposición superficial al aceite, y una excelente resistencia a la oxidación. Adicionalmente, además, tales tipos de agentes encapsulantes, pueden procesarse a un mayor contendido de sólidos, que muchos agentes encapsulantes convencionales.

Cualquier agente activo, con una buena bio-disponibilidad, en su forma seca o anhidra, es particularmente apropiado para la encapsulación, mediante la presente invención, particularmente, suplementos dietéticos y nutricionales, insolubles, tales como las vitaminas, los ácidos grasos y los antioxidantes. Son de especial importancia, la coenzima Q10, el ácido linoléico conjugado, los ácidos grasos omega 3/6, Saw Palmetto, la fosfatidilcolina, la fosfatidilserina, los ésteres de luteína, los ésteres de fitoesterol, la vitamina A palmitato, la vitamina C, la vitamina E, la vitamina E acetato, la vitamina K, la vitamina A, la vitamina C, las mezclas de las vitaminas E, los betaglucanos, el té verde, las isoflavonas, los fitoesteroles, los fitoestanoles, la luteína, el licopeno, y los carotenoides. El mayormente y particularmente apropiado, en la presente invención, es la coenzima de suplemento dietético Q10 (Co-Q10).

La Co-Q10', es una coenzima de origen natural, que se utiliza, de una forma conveniente, como un suplemento nutricional y agente terapéutico. Químicamente, la Co-Q10, es la 2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzoquinona, y ésta se conoce, también, con los nombres de ubiquinona, ubidecarenona y vitamina Q. Ésta se encuentra clasificada como una quinona soluble, grasa. La Co-Q10, se utiliza, de una forma conveniente, como terapia, para enfermedades cardíacas, cáncer, depresión inmune, bajo energía y como antiarrugas.

La biodisponibilidad de estos agentes activos solubles en agua, se encuentra substancialmente limitada, por varias razones. Así, por ejemplo, la cadena lateral de isoprenoide de Co-Q10, tiene como resultado una molécula altamente lipofílica, la cual es esencialmente insoluble en agua, y limita gravemente la biodisponibilidad oral. La cantidad de agente activo a ser utilizada, es dependiente del agente y de la cantidad necesaria para proporcionar una cantidad efectiva para lograr el efecto deseado. Así, por ejemplo, cuando se utiliza Co-Q10, una cantidad típica, es aquélla necesaria para proporcionar un efecto antioxidante. Las cantidades particularmente apropiadas, son aquéllas correspondientes a unos porcentajes comprendidos dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,1 hasta aproximadamente un 30%, en peso, de la formulación encapsulada, de una forma más particular, las correspondientes a unos porcentajes comprendidos dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 15%, en peso, de la formulación encapsulada (agente activo más liposoma más almidón).

El agente activo, en caso necesario, disuelto en un disolvente apropiado, en primer lugar, se incorpora en un liposoma, utilizando procedimientos conocidos en el arte de la técnica especializada. En uno de tales tipos de procedimientos convencionales, se procede a disolver lecitina en agua, y se homogeneiza en unas condiciones específicas. La solución de lecitina patrón, se mezcla, a continuación, con solución acuosa de tensioactivo(s) (sulfactante(s)). El ingrediente activo, líquido, se añade, a continuación, a la mezcla, se homogeneiza y se microfluidifica, con un alto valor de cizallamiento, a un tamaño de partícula que es, de una forma típica, de menos de 0,3 \mum. El producto líquido resultante, es un liposoma a base de lecitina, estable, que contiene el ingrediente activo. La cantidad de liposoma a ser utilizada, es aquélla necesaria para proteger, de una forma efectiva, al ingrediente activo. Las cantidades particularmente apropiadas, son aquéllas correspondientes a unos porcentajes comprendidos dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,5 hasta aproximadamente un 59,9%, en peso, de la formulación encapsulada, de una forma más particular, las correspondientes a unos porcentajes comprendidos dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 10 hasta aproximadamente un 50%, en peso, de la formulación encapsulada (agente activo más liposoma más almidón).

La formulación líquida de liposoma, se encapsula, a continuación, procediendo a utilizar un almidón modificado. Es apropiado cualquier almidón o harina (a los cuales se lea hará referencia, en la parte que sigue de este documento, como almidón), como la base para el almidón modificado a ser aquí utilizado, y éste puede derivarse de cualquier fuente nativa. Como almidón nativo, tal y como se utiliza aquí, en este documento, es uno del tipo tal y como se encuentra en la naturaleza, incluyendo a aquéllos desarrollados mediante el cultivo de plantas, y los almidones obtenidos mediante bioingeniería. Las fuentes típicas de los almidones y harinas, son los cereales, los tubérculos, las raíces, las legumbres y las frutas. La fuentes naturales, pueden ser el maíz, los guisantes, las patatas, las patatas dulces (boniatos), los plátanos, la cebada, el trigo, el arroz, el sagú, el amaranto, la tapioca, el arruruz, la canna, el sorgo, la avena, o las variedades cerosas o de amilosa superior de éstos. Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término "cerosas" ó "amilosa superior", pretenden incluir a un almidón o harina, que contiene por lo menos un porcentaje del 40%, de una forma preferible, por lo menos un porcentaje del 70%, de una forma más particular, un porcentaje de por lo menos un 80%, de amilosa, en peso. "Normal", tal y como se utiliza aquí, en este documento, pretende dar a entender aquéllos almidones que no son variedades de amilosa superior o inferior. De una forma particular, las variedades de amilosa normal o inferior, son particularmente útiles en la presente invención.

Como materiales básicos de almidón que son de utilidad, se incluyen, también, los productos de conversión derivados de cualquiera de los almidones anteriormente mencionados, arriba, incluyendo a los almidones de fluidez o de ebullición ligera, preparados mediante oxidación, conversión de \alpha-amilasa, hidrólisis ácida suave, o dextrinización por calor, y almidones derivatizados, tales como los éteres o los ésteres.

Como base de almidón particularmente de utilidad, cabe citar al almidón gelatinizado, el cual consiste en un almidón no granular, precocido, y puede también ser un almidón de fluidez, convertido mediante procedimientos de degradación con ácidos suaves, o de dextrinización mediante calor, los cuales son conocidos en el arte especializado de la técnica. A título de ejemplo, véase "Starch and its Modifications", Handbook of Water-Soluble Gums and Resins, -"Almidón y sus modificaciones", Manual de gomas y resinas hidrosolubles-, Davison, Editor, McGraw-Hill, Inc., New York, N.Y. 1980, páginas 22-36. Puede utilizarse una combinación de uno o más de estas técnicas de conversión. La conversión, se lleva a cabo, de una forma típica, antes del tratamiento con un reactivo hidrofóbico o un reactivo hidrofóbico/hidrofílico, y antes del tratamiento enzimático. En caso deseado, la base de almidón, pueden convertirse mediante tratamiento con enzima \alpha-amilasa, para producir un almidón de fluidez, de la forma que se da a conocer en la patente estadounidense US nº 4.035.235. Allí en donde se desee un alto sistema de viscosidad, no será necesario el convertir el almidón de base.

El almidón, puede derivatizarse mediante tratamiento con cualquier reactivo o combinación de reactivos, los cuales contribuyan a las propiedades de encapsulación del almidón. El reactivo, debe contener una porción hidrofóbica y puede contener una porción hidrofílica. La porción hidrofóbica, debería ser un grupo alquilo a alquenilo, el cual contenga por lo menos cinco átomos de carbono, o un grupo aralquilo o aralquenilo, el cual contenga por lo menos seis átomos de carbono, de una forma particular, que contenga hasta aproximadamente veinticuatro átomos de carbono. La porción hidrofílica, puede encontrarse contribuida mediante el reactivo o, los propios grupos hidroxilo del almidón, pueden servir como la porción hidrofílica y, el reactivo, puede contribuir únicamente en la porción hidrofóbica.

Para preparar el almidón modificado de la presente invención, puede utilizarse cualquier procedimiento para la derivatizar almidón, el cual proporcione la mezcla deseada de las funciones hidrofóbica o hidrofóbica e hidrofílica en la molécula de almidón, y que con ello se proporcionen unas propiedades estables de encapsulación. Los derivados y procedimientos apropiados para producirlas, son conocidos en el arte especializado de la técnica, y se dan a conocer en la patente estadounidense US nº 4.626.288. En una forma de presentación particularmente útil, el almidón, se derivativa mediante la reacción de un anhídrido del ácido alquenil-cíclico-dicarboxílico, mediante el procedimiento dado a conocer en las patentes estadounidenses US nº 2.613.206 y US nº 2.661.349, u óxido de propileno, de una forma más particular, mediante la reacción con anhídrido octenilsuccínico.

Allí en donde se desee una baja viscosidad, una forma de presentación particularmente de utilidad, es un derivado semiéster octenilsuccínico de un almidón con contenido en amilopectina, tal como el maíz ceroso, el cual se ha convertido a una fluidez en agua (WF -[del inglés, Water fluidity]-) de hasta aproximadamente 60. La fluidez en agua, es un test de ensayo empírico de la viscosidad, medido en una escala de 0-90, en donde, la fluidez, es el recíproco de la viscosidad. La fluidez en agua de los almidones, se mide, de una forma típica, utilizando un viscosímetro rotativo del tipo de cizallamiento, de Thomas (comercialmente obtenible en el mercado de procedencia de la firma Arthur A. Thomas CO., Philadelphia, PA, -[con la denominación de Thomas Rotacional Shear-type Viscosimeter]-), estandarizado a una temperatura de 30ºC, con un aceite estándar que tiene una viscosidad de 24,83 mPas (cps), aceite éste, el cual requiere 23,12 \pm 0,05 segundos para 100 revoluciones. Se obtienen unas mediciones precisas y reproducibles de la fluidez en agua, mediante la determinación del tiempo que transcurre para 100 revoluciones, a diferentes niveles de sólidos, en dependencia del grado de conversión del almidón: a medida que se incrementa la conversión, decrece la viscosidad. En una forma de presentación particularmente útil, el almidón convertido, se trata con un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 3,0% de anhídrido octenilsuccínico, para productos alimenticios, y se trata con un porcentaje de hasta por lo menos aproximadamente un 0,1% de anhídrido octenilsuccínico, para otros productos. De una forma alternativa, puede utilizarse un derivado hidroxipropil-octenilsuccínico.

Para otros productos, puede emplearse cualquier grado de sustitución o nivel de conversión, el cual tenga como resultado la viscosidad deseada y las propiedades de encapsulación deseadas. Así, por ejemplo, la patente estadounidense US nº 4.035.235, da a conocer un forma de presentación apropiada que comprende un procedimiento para producir un derivado hidrofóbico de almidón, que puede ser utilizado como una alternativa a la goma arábica, en substancias insolubles en agua, tales como los aceites aromatizantes y los perfumes volátiles.

Después de derivatizar el almidón, adicionalmente, éste se hidroliza enzimáticamente, mediante por lo menos una enzima capaz de segmentar los enlaces 1,4 de la molécula de almidón, de los terminales no reductores, para producir mono- y/o di-sacáridos, para proporcionar una alta resistencia de la oxidación, particularmente, aquéllos con menos de aproximadamente tres unidades de glucosa, al mismo tiempo que se mantienen sustancialmente porciones de alto peso molecular de la base de almidón, para proporcionar propiedades de encapsulación. Las enzimas de utilidad en la presente invención, incluyen así, de este modo, a la \beta-amilasa, la glucoamilasa, la maltogenasa, la pullulanasa, la exo-alfa-1,4-glucosidasa, la exo-1,4-alfa-D-glucanmaltotetrahidrolasa, y la exo-1,4-alfa-D-glucanmaltohexahidrolasa, de una forma particular, la \beta-amilasa y la glucoamilasa.

La hidrólisis enzimática de la base de almidón, se lleva a cabo utilizando técnicas que son conocidas en el arte especializado de la técnica. La cantidad de enzima utilizada, depende de la enzima, a saber, el tipo, la fuente y la actividad, y el material de base utilizado, así como la cantidad de hidrólisis deseada. De una forma típica, la enzima, se utiliza a razón de una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,01% hasta aproximadamente un 1,0%, en peso, del almidón, de una forma particular, a razón de una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,01 hasta aproximadamente un 0,3%, en peso, de
almidón.

Los parámetros óptimos para la actividad enzimática, variarán en dependencia de la enzima utilizada. La tasa de degradación de la enzima, depende de factores que son conocidos en el arte especializado de la técnica, incluyendo el tipo de enzima utilizada, la concentración enzimática, la concentración del substrato, el valor pH, la temperatura, la presencia o ausencia de inhibidores, y el grado y tipo de modificación. Estos parámetros, pueden ajustarse, con objeto de optimizar la tasa de digestión de la base de almidón.

El almidón, puede gelatinizarse, antes de la hidrólisis enzimática. El proceso de gelatinización, desdobla las moléculas de almidón, a partir de la estructura granular, permitiendo, con ello, el que la enzima, degrade de una forma más fácil y uniforme, las moléculas de almidón.

Generalmente, el tratamiento enzimático, se lleva a cabo en una suspensión acuosa o tamponada, a un nivel de sólidos de almidón, correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 10 hasta aproximadamente un 40%, en dependida de la base de almidón que se esté tratando. Es particularmente de utilidad, en la presente invención, un nivel de sólidos correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 15 hasta aproximadamente un 35%, siendo, particularmente apropiado, un nivel de sólidos correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 18 hasta aproximadamente un 25%. De una forma alternativa, en el procedimiento, se puede utilizar una enzima inmovilizada sobre un soporte sólido.

De una forma típica, la digestión enzimática, se lleva a cabo al mayor contenido de sólidos factible, sin reducir las tasas de reacción, con objeto de facilitar cualquier secado subsiguiente deseado de la composición del almidón. Las tasas de reacción, pueden reducirse, mediante un alto contenido de sólidos, a medida que la agitación se convierte en difícil o inefectiva, y la dispersión del almidón, se convierte en más difícil de manejar.

El valor pH y la temperatura de la suspensión, debe ajustarse, para proporcionar una hidrólisis enzimática efectiva. Estos parámetros, son dependientes de la enzima a ser utilizada, y son conocidos en el arte especializado de la técnica. De una forma general, se utiliza una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente los 22ºC hasta aproximadamente los 65ºC, utilizándose, de una forma particular, una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente los 50ºC hasta aproximadamente los 62ºC. De una forma general, el valor pH, se ajusta a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 3,5 hasta aproximadamente 7,5, ajustándose éste, de una forma particular, a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 4,0 hasta aproximadamente 6,0, utilizando técnicas conocidas en el arte especializado de la técnica.

La reacción enzimática, se continúa, hasta que se haya logrado un equivalente de dextrosa correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80, de una forma particular, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50, ó hasta que se haya alcanzado el punto final deseado (es decir, una suficiente degradación para proporcionar la deseada funcionalidad para la aplicación particular). El punto final, puede determinarse mediante un cambio en la viscosidad, procediendo a reducir el contenido de azúcares (tal y como el que se mide mediante equivalentes de dextrosa), o mediante cualquier otro procedimiento que sea conocido en el arte especializado de la técnica, para medir el nivel de la degradación enzimática de la molécula de almidón. De una forma general, la reacción enzimática, tardará un transcurso de tiempo comprendido dentro unos márgenes que van desde aproximadamente 0,1 horas hasta aproximadamente 24 horas, de una forma particular, desde aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 4 horas. El tiempo de reacción, depende del tipo de almidón y de enzima utilizados, la cantidad de enzima utilizada, y de los parámetros de reacción del porcentaje de sólidos, del pH, y de la temperatura.

La degradación enzimática, se termina entonces mediante cualquier técnica conocida en el arte especializado de la técnica, tal como la desactivación ácida o la desactivación básica, la desactivación por calor, el intercambio de iones y la extracción con disolventes. Así, por ejemplo, la desactivación ácida, puede llevarse a cabo procediendo a ajustar el valor pH a un nivel inferior a 2,0, durante por lo menos 30 minutos, o la desactivación mediante calor, puede llevarse a cabo procediendo a hacer subir la temperatura, a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 85 hasta aproximadamente 95ºC, y manteniéndola a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo de por lo menos 10 minutos, para desactivar completamente la enzima. La desactivación por calor, no es apropiada, si se desea un producto granulado, ya que, el calor necesario para desactivar la enzima, generalmente, también gelatinizará el almidón.

La solución resultante, se ajusta, de una forma típica, al valor pH deseado, en concordancia con su uso pretendido. De una forma general, el valor pH, se ajusta a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 5,0 hasta aproximadamente 7,5, ajustándose éste, de una forma particular, a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 6,0 hasta aproximadamente 7,0, utilizando técnicas conocidas en el arte especializado de la técnica. La enzima modificada, puede entonces utilizarse para encapsular el liposoma emulsionado activo, o secarse, para un uso posterior, mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica, de una forma particular, mediante secado por proyección pulverizada (spray). El almidón modificado, puede también concentrarse, con objeto eliminar la mayor parte del agua, antes de utilizarse para encapsular el liposoma encapsulado activo.

El almidón modificado, se caracteriza por una viscosidad relativamente baja, un equivalente de dextrosa moderadamente alto, un sabor neutral, y por sus funcionalidad única, como un agente encapsulante.

La viscosidad del almidón modificado, debería se la correspondiente a un valor de aproximadamente 30 segundos, de una forma particular, la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 25 segundos, siendo ésta, de una forma más particular, la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 15 segundos, según se mide mediante el método del embudo. La viscosidad, es un importante parámetro en cuanto a lo referente a su contribución a una encapsulación eficiente.

Para la medición de la viscosidad del almidón, mediante el método del embudo, la dispersión del almidón, se ajusta a un valor del 19% ó del 25% (peso/peso), medido mediante refractómetro. La temperatura de la dispersión, se controla a un nivel de 22ºC. Se mide un total de 100 ml de la dispersión de almidón, en un cilindro graduado. A continuación, ésta se vierte al interior de un embudo calibrado, al mismo tiempo que se utiliza un dedo para cerrar el orificio. Se deja que una pequeña cantidad fluya hacia el interior del cilindro graduado, para eliminar cualquier aire atrapado y, el remanente, se vierte de nuevo en el interior del embudo. El cilindro graduado, se invierte, entonces, sobre el embudo, de tal forma que, el contenido, se arrastre (fluya) hacia el interior del embudo, mientras las muestra está avanzando. Utilizando un temporizador, se registra el tiempo requerido para que los 100 ml de la muestra, fluyan a través de la cumbre del embudo.

La porción de vidrio del embudo, es un embudo de vidrio de resistencia standard, de 58º, de pared gruesa, cuyo diámetro superior, es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 9 hasta aproximadamente 10 cm, siendo, el diámetro interior del tronco (tubo), de aproximadamente 0,381 cm. El tronco de vidrio del embudo, se corta a una longitud de aproximadamente 2,86 cm, desde la cumbre, se pule cuidadosamente al fuego, y se reequipa con una larga boquilla de acero inoxidable, la cual tiene una longitud de aproximadamente 5,08 cm, con un diámetro exterior de aproximadamente 0,9525 cm. El diámetro interior de la boquilla de acero, es de aproximadamente 0, 5952 cm, en el extremo superior, en donde ésta se encuentra unida al tronco de vidrio, y de aproximadamente 0, 4445 cm, en el extremo de del flujo de salida, aconteciendo, la restricción en la anchura, a aproximadamente 2,54 cm de los extremos. El embudo, se calibra de tal forma que permita que 100 ml de agua, pasen a su través, en un transcurso de tiempo de seis segundos, utilizando el procedimiento descrito anteriormente,
arriba.

El almidón modificado, debería tener un equivalente de dextrosa correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van, desde por lo menos aproximadamente 20, hasta aproximadamente 80. Cuando se utiliza la glucoamilasa para hidrolizar el almidón derivatizado, el DE (equivalente de dextrosa) es, de una forma particular, el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50. Cuando se utiliza \beta-amilasa, el DE es, de una forma particular, el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50, de una forma más particular, desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 38. El equivalente de dextrosa (DE), se define como el poder de reducción del hidrolizado. Cada molécula de almidón, tiene un extremo de reducción; así, por lo tanto, el DE, se encuentra inversamente relacionado con respecto al peso molecular. El DE de la D-glucosa anhidra, se define como 100 y, el DE del almidón no hidrolizado, es virtualmente cero.

Los almidones resultantes, pueden encapsularse utilizando los almidones modificados de la presente invención, y técnicas que son conocidas en el arte especializado de la técnica, incluyendo el secado por proyección pulverizada (spray), la extrusión, la congelación mediante proyección pulverizada (spray), el secado mediante congelación (liofilización), y el recubrimiento en lecho fluidificado. Así, por ejemplo, el almidón, puede dispersarse en agua, el agente activo, puede añadirse y emulsionarse y, la emulsión, puede entonces secarse mediante proyección pulverizada (spray), para formar el producto encapsulado. La cantidad de almidón a ser utilizada, es aquélla necesaria para encapsular de una forma efectiva el agente activo y liposoma. Las cantidades particularmente apropiadas, son las correspondientes a uno porcentajes comprendidos dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 30 hasta aproximadamente un 90% de la formulación encapsulada, de una forma más particular, las correspondientes a unos porcentajes comprendidos dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 30 hasta aproximadamente un 80%, en peso, de la formulación encapsulada (agente activo más liposoma más almidón).

El producto encapsulado preparado con los presentes agentes encapsulantes, logra y mantiene un nivel de carga relativamente alto del agente activo específico. Si bien pueden ejecutarse unos niveles de carga del agente activo más liposoma correspondientes a un valor superior a un porcentaje del 40%, de una forma típica, no obstante, se utilizando nos niveles de carga inferiores, basados solamente en el agente activo. De una forma particular, los niveles de carga correspondientes a un porcentaje del 0,1-25%, de una forma particular, del 5-15%, del agente activo, basados en la formulación entera (peso/peso), son los que se utilizan. El nivel de agente activo retenido, puede determinarse mediante procedimientos conocidos en arte especializado de la técnica, tales como los que se realizan mediante la extracción del disolvente, en el caso de las vitaminas.

Es deseable un alto nivel de carga, con objeto de reducir el coste de producir el producto final, ya que, los agentes encapsulantes, son a menudo caros. Adicionalmente, además, algunos agentes encapsulantes, pueden contribuir en unas propiedades adversas y no deseables, en el sistema final, y así, de este modo, es deseable el reducir la cantidad de agente encapsulante utilizado.

Es importante el hecho de no únicamente lograr una alta carga del agente activo, sino también, el mantenerlo de tal forma que se posibilite una tiempo de vida de conservación más largo. Muchos agentes activos, son volátiles y/o lábiles. Cuando los agentes activos no se encuentran encapsulados, éstos pueden perderse, produciendo, con ello, unas variaciones no deseadas en el sabor de los productos finales, tal y como se percibirá por parte del consumidor. Adicionalmente, además, las pérdidas de tales tipos de componentes, incrementan el coste de los productos finales, puesto que es necesario el incrementar la cantidad del activo, con objeto de compensarlas pérdidas que acontezcan, y muchos de ellos, son caros.

En el caso de un agente activo basado en aceite, los presentes agentes encapsulantes, retienen también el aceite, de tal forma que se proporcione un aceite superficial reducido. Esto es particularmente cierto, cuando se utiliza glucoamilasa para hidrolizar enzimáticamente el almidón. El aceite superficial, puede medirse mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica, tales como los consistentes en lavar la materia en polvo encapsulada, con un disolvente apropiado. La reducción del aceite superficial, es importante, ya que, un aceite superficial incrementado, indica el hecho de que, la carga del agente activo, no se mantiene, y existe una ineficiencia de la encapsulación. Así, de este modo, la reducción del aceite superficial, tiene como resultado un mayor tiempo de vida de conservación.

Los presentes agentes de encapsulación, proporcionan, también, un alto nivel de resistencia a la oxidación, prolongándose, con ello, la estabilidad al almacenaje del producto encapsulado y el tiempo de vida de conservación del producto final. La resistencia a la oxidación, puede medirse mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica. Así, por ejemplo, la resistencia a la oxidación de los agentes encapsulantes que contienen aceite de cidros (agrios), puede determinarse mediante la utilización de cromatografía de gas (GC), para medir la cantidad de productos de oxidación de limoneno, tal como carvona, carviot u óxido de limoneno, presentes en el aceite extraído a partir de materias en polvo envejecidas, a una temperatura de 50ºC, durante un transcurso de tiempo de dos semanas: un porcentaje de menos de aproximadamente un 0,8% de carvona, indica, de una forma típica, unos niveles aceptables de oxidación. La resistencia a la oxidación, es importante, no únicamente para las consideraciones del sabor del aceite, sino también, para mantener la actividad de varias vitaminas. Con objeto de incrementar adicionalmente la resistencia a la oxidación, puede añadirse un antioxidante al aceite.

De la forma más importante, el agente activo, retiene substancialmente su biodisponibilidad. La encapsulación de los agentes activos que tienen una reducida biodisponibilidad, en estado seco o anhidro, pero no en estado líquido, se reduce, de una forma típica, en una gran medida, cuando se encapsula en una materia en polvo seca. Esta reducción de la biodisponibilidad, necesita el incremento en agente activo utilizado en la forma final de dosificación, lo cual incrementa el coste de la forma de dosificación, particularmente, para los agentes activos más caros. De una forma particular, el agente activo, será biodisponible, en por lo menos un porcentaje del 50%, de una forma más particular, éste será biodisponible en un porcentaje de por lo menos un 65%.

El producto encapsulado, es efectivo, cuando éste se almacena como una materia en polvo, y libera espontáneamente el agente activo, mediante su exposición a la humedad. El producto encapsulado resultante, puede utilizarse para a cualquier nivel deseado, y puede añadirse a los productos alimenticios, o formarse en una forma de dosificación sólida, la cual se tomará como suplemento. El producto encapsulado, puede también formularse convirtiéndolo en un producto para el cuidado o higiene personal, o un producto farmacéutico para la aplicación tópica. La cantidad utilizada, depende de la cantidad de agente activo a ser incorporado, y se basa, a menudo, en la ingesta dietética sugerida para la vitamina o para el suplemento dietético.

El producto encapsulado, puede utilizarse en varios productos alimenticios, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los cereales; mezclas de bebidas en forma de materia en polvo; cafés y tés instantáneos; salsas en polvo, y mezclas de salsas; sopas instantáneas; cereales; aliños en forma de materias en polvo; productos de panadería; saborizantes (condimentos); fragancias; colorantes; y oros productos alimenticios secos o deshidratados (anhidros). En la preparación de estos productos en polvo e instantáneos, la humedad, desencadena el mecanismo de liberación, proporcionando el agente activo al consumidor. De una forma general, el producto encapsulado, se utilizará en una cantidad correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,01 hasta aproximadamente un 10%, en peso, del producto alimenticio, de una forma particular, desde aproximadamente un 0,1 hasta aproximadamente un 5%, en peso, del producto alimenticio.

El producto encapsulado, puede utilizarse en un suplemento dietético, e ingerirse, como una materia en polvo, o en la forma correspondiente a una forma de dosificación sólida. De una forma particular, el producto encapsulado, puede utilizarse en una forma sólida semejante a un tableta (como por ejemplo, tabletas y comprimidos), que pueden ingerirse tal cual, como tales, o dejándolas efervescer (disueltas), previamente a la ingestión. El producto encapsulado en polvo, puede también utilizarse en otras formas que son conocidas en el arte especializado de la técnica, tales como las consistentes en cápsulas de gelatina dura, rellenadas con el producto en encapsulado en forma de polvo. El producto encapsulado, puede utilizarse, generalmente, al nivel deseado, siendo la cantidad dependiente de la cantidad de agente activo a ser incorporado. De una forma general, el producto encapsulado, se utilizará en una cantidad correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 1 hasta aproximadamente un 95%, en peso, de la tableta.

El producto encapsulado, es particularmente de utilidad, en una tableta comprimida. La tableta comprimida, puede realizarse procediendo a utilizar cualquier procedimiento conocido en el arte especializado de la técnica, de una forma particular, mediante la compresión directa de los componentes de la tableta. De una forma alternativa, la tableta, puede prepararse procediendo a mezclar, en seco, el producto encapsulado, con otros componentes de la formulación, granulando la mezcla de una forma tal como la consistente en la tecnología de lecho fluidificado, compactador de rodillo, extrusión, o granulador de alto cizallamiento, y compactando en seco para la conversión en una tableta.

Puede procederse a añadir excipientes farmacéuticos conocidos en el arte especializado de la técnica, a la forma de dosificación farmacéutica, con objeto de impartir a la formulación, unas características satisfactorias de procesado, de compresión y desintegración. Tales tipos de excipientes, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los diluyentes, intensificadores de la fluidez, ligantes, agentes lubricantes y deslizantes, agentes desintegrantes, colorantes, saborizantes (condimentos) y agentes edulcorantes. Estos excipientes, son bien conocidos en el arte especializado de la técnica, y éstos se encuentran limitados, únicamente, por la compatibilidad y las características deseadas.

Los ligantes de la presente invención, incluyen a la gelatina, celulosa microcristalina, azúcares, carboximetil-celulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, acacia, ácido algínico, goma de guar, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno y etilcelulosa.

Los lubricantes y agentes de deslizamiento, incluyen al talco, estearato magnésico, estearato cálcico, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceite mineral, polietilenglicol, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, aceite vegetal, estearato de zinc, y dióxido de silicio.

Los desintegrantes apropiados para la presente invención, incluyen a los almidones, alginas, gomas, croscamelosa, crospovidona, glicolato sódico de almidón, laurelsulfato de sodio, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, y metilcelulosa.

Los diluyentes apropiados para la presente invención, incluyen al fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón, azúcares, carbonato cálcico, fosfato cálcico, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, sorbitol, sacarosa, y celulosa microcristalina.

De una forma particular, se añade un ligante, a la formulación de la tableta, para proporcionar una tableta con la dureza deseada. De una forma general, la dureza de la tableta resultante, es de por lo menos aproximadamente 3 kilopascals (kP), de una forma más particular, de por lo menos aproximadamente 4 kilopascals, siendo ésta, de una forma mayormente particular, la correspondiente a un valor de por lo menos 6 kilopascals.

Si el producto final deseado, es uno distinto al consistente a una forma de dosificación farmacéutica, pueden encontrarse entonces presentes aditivos alternativos que son conocidos en el arte especializado correspondiente a tales técnicas. Así, por ejemplo, cabe citar a los condimentos y fragancias en una tableta de aceite para baño, a ser utilizada para una aplicación tópica.

Mediante el contacto con agua, la humedad, desencadena el mecanismo de liberación, permitiendo que el agente activo se libere de su almidón encapsulante. Así, por ejemplo, en la digestión de las formas farmacéuticas de dosificación, el agente activo, se libera al cuerpo.

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Ejemplos

Los ejemplos que se facilitan a continuación, se presentan para ilustrar adicionalmente y explicar la presente invención.

Los test de ensayo analíticos que se facilitan a continuación, se utilizaron para medir varios parámetros, en los ejemplos.

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Determinación de los Equivalentes de Dextrosa (DE)

El equivalente de dextrosa, del almidón, puede determinarse procediendo a utilizar el test de ensayo de azúcares reductores, descrito en los Food Chemicals Codex, 4th ed. July 1996, Section 5, general Tests and Assays, Apendix X: Carbohydrates (Starches, Sugars and Related Substances), - Códices químicos de los productos alimenticios, 4ª edición, 1 de julio de 1986, Sección 5, Tests y ensayos generales, Apéndice X: Hidratos de carbono (Almidones, azúcares y substancias relacionadas) o en el Standard Analytical Method #E-26 for Dextrose Equivalent from Corn Refineries Assotiation, - Procedimiento analítico standard para el equivalente de dextrosa, de la Corn Refineries
Assotiation.

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Determinación del porcentaje de biodisponibilidad mediante análisis de HPLC Procedimiento de análisis

La fase móvil, es acetonitrilo/2-propanol/agua desionizada (68.75/2 8,75/2,50)

La columna es la Alltech Platinium EPS C 18 100A 5u

Caudal de flujo: 1 ml/minuto

Volumen de inyección: 20 microlitros (bucle completo)

Temperatura del horno: 33ºC

Longitud de onda en el detector: 268 nm

Tiempo de funcionamiento: 7 minutos

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Procedimiento

1) Curva de un trazado de calibración, utilizando muestras standard que contienen 10, 25, 50, 75 y 10 ppm de CoQ10, utilizando una solución patrón de 1000 ppm en acetonitrilo/2-propanol (50/50).

2) Se dispersan 0,010 g de CoQ10 en polvo, secado mediante proyección pulverizada (spray), en el interior de un vial que contiene 10,0 ml de agua desionizada. Se transfieren alícuotos de la muestras a los viales del inyector, y se realiza una cromatografía, con el cromatógrafo, de las muestras experimentales, para determinar los niveles de CoQ10.

3) Se hacen pasar las muestras experimentales remanentes en el filtro, a través de un filtro de acetato de celulosa de 0,45 micrómetros. Se realiza una cromatografía de las muestras experimentales filtradas, para determinar los niveles de CoQ10.

4) La cantidad de CoQ10 que pasa a través del filtro de 0,45 micrómetros, es una medición del CoQ10 que es biodisponible.

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Ejemplo de referencia 1

Preparación del almidón derivatizado

Se procedió a suspender 500 mg de almidón de maíz cerosos, en 750 ml de agua. El pH, se ajustó a un valor de 7,5, utilizando hidróxido sódico al 3%. Se añadieron 15 gramos de anhídrido octenilsuccínico (OSA), en incrementos de un tercio, cada 30 minutos, al mismo tiempo que se mantenía el pH a un valor de 7,5, utilizando hidróxido sódico al 3%, y agitando constantemente. Se procedió, a continuación, a separar el almidón mediante filtrado, y éste se lavó con 750 ml de agua. A continuación, se volvió a suspender el almidón, en 500 ml de agua, y el pH, se ajustó a un valor de 5,5, con ácido clorhídrico 3:1. Después, el almidón, se filtró, se lavó con 750 ml de agua, y se secó al aire, para producir un almidón OSA.

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Ejemplo de referencia 2

Preparación del almidón modificado a. Utilizando glucoamilasa

Se procedió a suspender 100 gramos del almidón OSA del ejemplo 1, en 300 ml de agua y, el pH, se ajustó a un valor de 5,5, utilizando ácido clorhídrico diluido. La suspensión, se gelatinizó mediante cocción rápida en un aparato de cocción rápida del tipo C1-330 jet cooker, comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de las firmas National Starch y Chemical Company, a 150ºC (300ºF), a una presión de la cámara de 3,79 bar (55 psi), y a un caudal de flujo de la suspensión, de 6 ml/minuto, con apertura de la válvula de vapor, a un porcentaje del 75% de capacidad.

La temperatura de la solución de almidón, se hizo disminuir, a continuación, a una temperatura de 55ºC. Se procedió entonces a añadir un 0,05% de glucoamilasa (AMG 200L, comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma Novo Nordisk) basado en el peso del almidón, y se dejó que, la reacción, aconteciera a la temperatura de 55ºC, con un mezclado constante, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 2,5 horas, hasta un equivalente de dextrosa de 36, y una viscosidad de 17 segundos, a un porcentaje de un 25% de sólidos, y una temperatura de 22ºC, utilizando el método del embudo. Se procedió, a continuación, a desactivar la enzima, calentando la dispersión a una temperatura de 90ºC, y manteniendo la temperatura elevada, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. A continuación, se procedió a enfriar la dispersión a la temperatura ambiente, y ésta se secó mediante proyección pulverizada (spray), utilizando una temperatura de entrada de 200ºC, una temperatura de salida de 100ºC, y un caudal de flujo de 65 ml/minuto.

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b. Utilizando \beta-amilasa

La temperatura de la solución de almidón, se hizo disminuir, a continuación, a una temperatura de 55ºC. Se procedió entonces a añadir un 0,2% de \beta-amilasa (Spezyme BBA 1500, comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma Genecor), basado en el peso del almidón, y se dejó, que, la reacción, aconteciera a la temperatura de 55ºC, con un mezclado constante, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 4 horas, hasta un equivalente de dextrosa de 36, y una viscosidad de 17 segundos, a un porcentaje de un 25% de sólidos, y una temperatura de 22ºC, utilizando el método del embudo. Se procedió, a continuación, a desactivar la enzima, calentando la dispersión a una temperatura de 90ºC, y manteniendo la temperatura elevada, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. A continuación, se procedió a enfriar la dispersión a la temperatura ambiente, y ésta se secó mediante proyección pulverizada (spray), utilizando una temperatura de entrada de 200ºC, una temperatura de salida de 100ºC, y un caudal de flujo de 65 ml/minuto.

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c. Utilizando \beta-amilasa y pullulanasa

Se procedió a suspender 100 gramos del almidón OSA del ejemplo 1, en 300 ml de agua y, el pH, se ajustó a un valor de 5,5, utilizando ácido clorhídrico diluido. La suspensión, se gelatinizó mediante cocción rápida en un aparato de cocción rápida del tipo C1-330 jet cooker, comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de las firmas National Starch y Chemical Company, a 143ºC (290ºF), a una presión de la cámara de 2,76 bar (40 psi), y a un caudal de flujo de la suspensión, de 3,5 ml/minuto, con apertura de la válvula de vapor, a un porcentaje del 75% de
capacidad.

La temperatura de la solución de almidón, se hizo disminuir, a continuación, a una temperatura de 58ºC. Se procedió entonces a añadir un 5,0% de pullulanasa (Promozyme comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma Novo) basado en el peso del almidón, y se dejó que reaccionara durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 28 horas, mediante un régimen de agitación constante. A Continuación, se procedió a añadir un 0,1% de \beta-amilasa (Spezyme BBA 1500, comercialmente obtenible en el mercado, de procedencia de la firma Genecor), basado en el peso del almidón y, la reacción, se dejó que procediera a una temperatura de 55ºC, con un régimen de mezclado constante, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 2,5 horas, hasta un equivalente de dextrosa de 32, y una viscosidad de 14 segundos, a un porcentaje de un 25% de sólidos, y a una temperatura de 22ºC, utilizando el método del embudo. Se procedió, a continuación, a desactivar las enzimas, calentando la dispersión a una temperatura de 95ºC, y manteniendo la temperatura elevada, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. A continuación, se procedió a enfriar la dispersión a la temperatura ambiente, y ésta se secó mediante proyección pulverizada (spray), utilizando una temperatura de entrada de 200ºC, y una temperatura de salida de 100ºC, y un caudal de flujo de
65 ml/minuto.

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Ejemplo 3 Encapsulación de Co-Q10 liposómico

Se procedió a dispersar 888 g del almidón del ejemplo 2, en 2471 ml de agua destilada, a una temperatura de 43ºC (110ºF), utilizando una agitación mecánica, a una velocidad moderada, hasta que no se encontraran presentes ningún grumo o terrón. Las solución de almidón, se añadió entonces, lentamente, a 1200 g de la mezcla de liposoma/CoQ10, comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma 3i Corp., y se mantuvo bajo un régimen de agitación moderado, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. Ka mezcla líquida combinada, se secó mediante proyección pulverizada (spray), en una instalación de secado del tipo Niro Utility Spray Dryer #3-068, utilizando un atomizador centrífugo, una temperatura de entrada de aproximadamente 150ºC (302ºF), y una temperatura de salida de aproximadamente 90ºC (194ºF), a un caudal de flujo de aproximadamente 100 ml/minuto.

El tamaño medio de partícula (medido en un analizador de tamaño de partícula del tipo Horiba L 900 particle size analyzer), de la mezcla de liposoma/CoQ10, antes de mezclarse con el almidón, era de 0,120 \mum. después de la adición del almidón, el tamaño de partícula, era de 0,128 \mum. la materia en polvo secada mediante proyección pulverizada (spray), tiene un contenido del 5,0% de CoQ10 activo.

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Ejemplo 4 Preparación de una tableta

Se procedió a preparar tabletas, utilizando el producto encapsulado del ejemplo 3, de la forma que se describe a continuación: se mezclaron 600 g de materia en polvo secada mediante proyección pulverizada (spray), que contenía un 5% de Co-Q10, con 387,5 g de lactosa DT anhidra, comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma Sheffield Chemical Co., 5,0 g de lubricante NF de estearato magnésico, comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma Witco Corp., 5,0 g de Explotab (glicolato sódico de almidón NF), agente desintegrante comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma Cabot Corp. Se procedió a preparar tabletas de 1000 mg, con una estación de prensa para tabletas, del tipo "Picola 10 station tablet press". Cada tableta, tiene un contenido de 300 mg de Co-Q10, y tiene una resistencia al aplastamiento de de 39,2-49 N (4-5 kP), según se mide con un aparto de test de ensayo para tabletas del tipo y modelo "Pharmaton® Model 6D tablet tester".

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Ejemplo 5 Biodisponibilidad de CoQ10 encapsulado, con diferentes almidones modificados

Se procedió a encapsular liposomas de Co-Q10, utilizando el procedimiento del ejemplo 3, con diferentes almidones modificados y diferentes niveles (porcentajes) de componentes, utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 3. Los resultados de la biodisponibilidad, se muestran en la tabla I, que se facilita abajo, a continuación.

El almidón 1, es un almidón modificado, preparado en concordancia con el ejemplo 2b.

El almidón 2, es una dextrina hidrosoluble en frío (soluble en agua fría), preparada procediendo a calentar tapioca acidificada a un valor pH de 3, mediante la proyección pulverizada (spray) de reducidas cantidades de ácido clorhídrico, y calentando a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde los 22ºC (72ºF) hasta los 149ºC (200ºF), durante un transcurso de tiempo de cinco horas.

El almidón 3, es un almidón de maíz, hidrolizado con ácido clorhídrico, y que se ha hecho reaccionar con anhídrido octenil-succínico al 3%, y a continuación, se ha cocido a un contenido de sólidos del 30%, mediante calentamiento con vapor, a una temperatura de 121ºC (250ºF), y que se ha secado mediante proyección pulverizada (spray), para obtener un producto soluble en agua fría.

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TABLA I

1

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Ejemplo 6 Preparación de licopeno encapsulado

Parte A

Se procede a preparar licopeno liposomal, disolviendo 100 g del antioxidante, en 300 g de aceite vegetal, y añadiendo la solución, a una mezcla de 200 g de lecitina y 1.200 ml de agua destilada. La mezcla, se homogeneiza, a continuación, y se microfluidifica, a 20 PSI, con objeto de obtener una mezcla final liposomal, estable, con un contenido del 5,56% de licopeno, del 11,11% de lecitina, del 16,67% de aceite vegetal, y del 66,67% de agua.

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Parte B

Se procede a disolver 500 g de almidón modificado preparado en concordancia con el ejemplo 2a, en 700 ml de agua destilada y, la solución, se añade lentamente al licopeno liposomal, y se mezcla, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, bajo un régimen de agitación moderado. El tamaño de partícula "Horiba" de la mezcla, es de 0,2 \mum, antes y después de la adición del almidón modificado. La mezcla liposomal, se somete, a continuación, a secado mediante proyección pulverizada (spray), en concordancia con el procedimiento descrito en el ejemplo 3. La materia en polvo secada mediante proyección pulverizada (secado mediante spray), contiene un porcentaje del 9,1% de licopeno estabilizado.

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Ejemplo de referencia 7

Preparación de una mezcla de almidón derivatizado/azúcar

a. Se procedió a mezclar un almidón derivatizado OSA, como en el ejemplo 1, con 400 gramos de glucosa.

b. Se procedió a preparar almidón OSA, degradado, ligeramente ácido, soluble en agua fría, mediante la utilización del almidón del ejemplo 1, hidrolizando utilizando ácido, a una fluidez de aproximadamente 60, y secando el almidón mediante proyección pulverizada (spray). Se mezclaron 600 gramos de este almidón, con 400 gramos de glucosa.

c. Se procedió a mezclar 500 gramos del almidón preparado como en el ejemplo 6b, con 500 gramos de maltosa.

d. Se procedió a mezclar 340 gramos del almidón derivatizado OSA, preparado como en el ejemplo 1, con 650 gramos de maltosa.

e. Se procedió a mezclar 550 gramos del almidón derivatizado OSA, preparado como en el ejemplo 1, con 450 gramos de glucosa.

f. Se procedió a mezclar 340 gramos del almidón derivatizado OSA, preparado como en el ejemplo 1, con 500 gramos de glucosa.

g. Se procedió a mezclar 400 gramos del almidón derivatizado OSA, preparado como en el ejemplo 1, con 600 gramos de glucosa.

Claims

1. Una composición en forma de una materia en polvo seca (deshidratada), que comprende un agente activo encapsulado en una pluralidad de liposomas, encapsulándose adicionalmente, los citados liposomas, en una matriz que comprende un derivado de almidón que contiene un grupo hidrofóbico, o ambos, un grupo hidrofóbico y un grupo hidrofílico, la cual se ha degradado mediante por lo menos una enzima capaz de segmentar los enlaces 1-4 de la molécula de almidón, de los terminales no reductores, para producir mono- y/o di-sacáridos.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde, el almidón, se degrada a un equivalente de dextrosa correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 20 hasta 80.

3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en donde, la enzima, se selecciona de entre el grupo consistente en la \beta-amilasa, la glucoamilasa, la pullulanasa, la maltogenasa, la exo-alfa-1,4-glucosidasa, la exo-1,4-alfa-D-glucanmaltotetrahidrolasa, y la exo-1,4-alfa-D-glucan-maltohexahidrolasa, de una forma particular, la \beta-amilasa y la glucoamilasa.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde, el almidón, se degrada a un equivalente de dextrosa correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 20 hasta 50 y, la enzima, es la \beta-amilasa o la glucoamilasa.

5. La composición según la reivindicación 4, en donde, el almidón, se degrada a un equivalente de dextrosa correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 25 hasta 38 y, la enzima, es la \beta-amilasa.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde, el derivado de almidón, se gelatiniza y, el grupo hidrofóbico, comprende un grupo alquilo o un grupo alquenilo que comprende por lo menos cinco átomos de carbono, un grupo aralquilo ó aralquenilo, el cual contiene, por lo menos, seis átomos de carbono.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde, el derivado de almidón, se gelatiniza, y se ha derivatizado mediante el tratamiento con por lo menos un 0,1% de anhídrido del ácido octenilsuccínico, en base al peso, en seco, del almidón.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde, el agente activo, se selecciona de entre la coenzima Q10, el ácido linoléico conjugado, los ácidos grasos omega 3/6, Saw Palmetto, la fosfatidilcolina, la fosfatidilserina, los ésteres de luteína, los ésteres de fitoesterol, la vitamina A palmitato, la vitamina C, la vitamina E, la vitamina E acetato, la vitamina K, la vitamina A, la vitamina C, las mezclas de las vitaminas E, los betaglucanos, el té verde, las isoflavonas, los fitoesteroles, los fitoestanoles, la luteína, el licopeno, y los carotenoides.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde, el agente activo, es la coenzima Q10.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde, el almidón, se encuentra presente en un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde un 30 hasta un 90%, en peso, el agente activo, se encuentra presente en un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde un 0,1 hasta un 30%, en peso, y los liposomas, se encuentran presentes en un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde un 0,5 hasta un 59,9%, en peso.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde, el almidón, se encuentra presente en un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde un 30 hasta un 80%, en peso, el agente activo, se encuentra presente en un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde un 5,0 hasta un 15%, en peso, y los liposomas, se encuentran presentes en un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde un 10 hasta un 50%, en peso.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde, el agente activo, retiene un porcentaje de por lo menos un 50%, de su biodisponibilidad.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde, el agente activo, retiene un porcentaje de por lo menos un 65%, de su biodisponibilidad.

14. Una forma de dosificación sólida, que comprende la composición de un a cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde, el almidón, se gelatiniza, y se ha derivatizado mediante un tratamiento con por lo menos un porcentaje del 0,1% de anhídrido del ácido octenilsuccínico, en base al peso del almidón, en seco, y el agente activo, es la coenzima Q10.

16. Un procedimiento para producir la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende:

d. formar liposomas del agente activo;

e. emulsionar el almidón y el liposoma en solución; y

f. secar la composición.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en donde, el secado, se realiza mediante un procedimiento seleccionado de entre el grupo consistente en secado mediante proyección pulverizada (spray), extrusión, enfriado mediante proyección pulverizada (spray), secado mediante congelación (liofilización) y recubrimiento en lecho fluidificado.