ES2335323T3 - Derivados de 2-benzoil-imidazopiridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de 2-benzoil-imidazopiridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

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Abstract

Compuestos que responden a la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que X representa: \bullet un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), hidroxi, amino, NRaRb; R1 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un hidroxi, un amino; pudiendo estar el grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógenos, hidroxi, amino, alcoxi(C1-C6) y pudiendo estar el grupo alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógeno, hidroxi, amino, alcoxi(C1-C6); R2 representa uno de los grupos siguientes: \bullet un átomo de hidrógeno, \bullet un grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb, \bullet un grupo alcoxi(C1-C6) sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb, \bullet un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), \bullet un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi (C1-C6), \bullet un grupo alquenilo(C2-C6), \bullet un grupo alquinilo (C2-C6), \bullet un grupo -CO-R5 \bullet un grupo -CO-NR6R7 \bullet un grupo -CO-O-R8 \bullet un grupo -NR9-CO-R10 \bullet un grupo -NR11R12 \bullet un átomo de halógeno, \bullet un grupo ciano, \bullet un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos halógeno, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), hidroxi, amino, NRaRb, CO-R5, estando el grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), R6 y R7, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S, R8 representa un grupo alquilo(C1-C6), R9 y R10, idénticos diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), R11 representa un grupo alquilo(C1-C6), R12 representa un hidrógeno o representa un grupo alquilo(C1-C6), R11 y R12 pueden formar con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S, Ra representa un alquilo(C1-C6) Rb representa un hidrógeno o un alquilo(C1-C6) al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 no es un hidrógeno con la excepción del compuesto en el que X es un fenilo, R3 es metilo y R1, R2 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un fenilo, R2 es cloro o metoxi y R1, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-tolilo, R2 es un metilo y R1, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R1 es un cloro o un metoxi o un metilo y R2, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R2 es un cloro y R1, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R2 es un metilo y R1, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R4 es un metilo y R1, R2 y R3 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R3 es un metilo y R1, R2 y R4 son hidrógenos; y del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R1 y R3 son metilos y R2 y R4 son hidrógenos, en el estado de base o de sal de adición a un ácido.

Description

Derivados de 2-benzoil-imidazopiridinas, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de 2-benzoil-imidazo[1,2-a]piridina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores nucleares Nurr-1, también denominados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 y HZF3.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
X representa:
\bullet
un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, amino, NRaRb;
\quad
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}), un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), un hidroxi, un amino; pudiendo estar el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógenos, hidroxi, amino, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y pudiendo estar el grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógeno, hidroxi, amino, alcoxi(C_{1}-C_{6});
\quad
R_{2} representa uno de los grupos siguientes:
\bullet
un átomo de hidrógeno,
\bullet
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb,
\bullet
un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb,
\bullet
un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}),
\bullet
un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}),
\bullet
un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}),
\bullet
un grupo alquinilo(C_{2}-C_{6}),
\bullet
un grupo -CO-R_{5}
\bullet
un grupo -CO-NR_{6}R_{7}
\bullet
un grupo -CO-O-R_{8}
\bullet
un grupo NR_{9}-CO-R_{10}
\bullet
un grupo -NR_{11}R_{12}
\bullet
un átomo de halógeno,
\bullet
un grupo ciano,
\bullet
un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, amino, NRaRb, CO-R_{5}, estando el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi,
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi,
\quad
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
\quad
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
\quad
R_{8} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
\quad
R_{9} y R_{10}, idénticos diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{11} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
\quad
R_{12} representa un hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
\quad
R_{11} y R_{12} pueden formar con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
\quad
Ra representa un alquilo(C_{1}-C_{6})
\quad
Rb representa un hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6})
\quad
al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un hidrógeno
\quad
con la excepción del compuesto en el que X es un fenilo, R_{3} es metilo y R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un fenilo, R_{2} es cloro o metoxi y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-tolilo, R_{2} es un metilo y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{1} es un cloro o un metoxi o un metilo y R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{2} es un cloro y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{2} es un metilo y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{4} es un metilo y R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{3} es un metilo y R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógenos; y del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{1} y R_{3} son metilos y R_{2} y R_{4} son hidrógenos,
en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por lo tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R_{1}, R_{3} y R_{4} son átomos de hidrógeno
en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que X es un grupo fenilo, en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En el contexto de la presente invención, se entiende por:
-
un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo;
-
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}): un grupo alifático de 1 a 6 carbonos saturado, lineal, ramificado o cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc;
-
un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}): un grupo alifático de 2 a 6 carbonos, mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etilénicas;
-
un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}): un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
-
un grupo alquinilo(C_{2}-C_{6}): un grupo alifático de 2 a 6 carbonos, mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones acetilénicas;
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:
(6-Metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrocloruro (1:1)
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona hidrocloruro (1:1)
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanona hidrobromuro (1:1)
[6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il](fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1)
[6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(2-metilfenil)metanona
Fenil(6-fenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
[5-(2-Metoxietoxi)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
N-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)acetamida
(6-Isopropenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoil-N,N-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
2-Benzoil-N-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
Fenil(6-vinilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
(6-Etilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6,8-dicloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrocloruro (1:1)
(7-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(5-Bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carbonitrilo
(5-Aminoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
(6-yodolimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1)
(7-hidroxiimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1)
(6,8-difluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1)
2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxilato de metilo y su hidrobromuro (1:1)
[6-(1-Etoxipropil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
1-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)etanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carbaldehído
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-metilfenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(4-metilfenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-fluorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(4-fluorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3,5-difluorofenil)metanona
(5-Metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-clorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3,4-difluorofenil)metanona
[6-(dimetilamino)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona y su hexafluorofosfato (1:1)
{6-[3-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
{6-[4-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
{6-[2-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
3-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)benzaldehído
(5,6-Dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona.
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Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en el esquema 1.
Esquema 1
2
La vía A consiste en preparar las 2-amino-piridinas de fórmula (II) según los métodos conocidos por el experto en la técnica y en formar el ciclo imidazo[1,2-\alpha]piridina por condensación sobre un derivado de 1-aril-propano-1,2-diona (III) en el que Hal representa un halógeno por ejemplo según el método descrito por J-J. Bourguignon et al. en Aust. J. Chem.1997, 50, 719-725.
La segunda vía de síntesis B, C, D consiste en hacer reaccionar un derivado organometálico de fórmula general (IV) en la que X se define como anteriormente y M representa un átomo de litio o un grupo Mg-Hal sobre una amida de Weinreb de fórmula (V) cuyas funciones reactivas están protegidas opcionalmente, según los métodos conocidos por el experto en la técnica tales como los descritos en Nahm, S.; Weinreb, S. M., Tetrahedron Letters (1981), 22(39), 3815-18 y en Sibi, M.P. Organic Preparations and Procedures Int. 1993, 25, 15-40. La amida de Weinreb de fórmula (V) se obtiene por acoplamiento del derivado ácido de fórmula (VI) o de uno de sus derivados reactivos con una N,O-dialquilamina según los métodos descritos en las referencias anteriores.
El acoplamiento puede realizarse en presencia de un agente de acoplamiento tal como CDI, EDCI, HATU o HBTU y de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o piridina, en un disolvente inerte tal como THF, DMF o diclorometano. Alternativamente, se puede hacer reaccionar la N,O-dialquilamina con un éster del ácido de fórmula (VI) en presencia de un catalizador tal como trimetilaluminio (Levitt. J. I.; Turos. E.; Weinreb. S. M. Synth. Commun. 1982, 12, 989.).
Según una tercera vía de síntesis (B, E), se puede hacer reaccionar igualmente el derivado organometálico de fórmula general (IV) definido como anteriormente sobre un ácido imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico de fórmula general (VI) en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se definen como anteriormente o una de sus sales o derivados reactivos tales como éster, halogenuro de ácido, anhídrido o amida según los métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5a Ed. 2001) p 567 y 1213 o en las referencias citadas. En esta tercera vía de síntesis (B, E), se puede hacer reaccionar igualmente sobre un derivado reactivo del ácido imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico de fórmula general (VI) tal como un anhídrido mixto (que puede generarse in situ), un derivado organometálico de fórmula general (IV) en la que X se define como anteriormente y M representa un grupo ácido o éster borónico en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquistrifenilfosfina
paladio.
Los productos de fórmula (I), y sus precursores de fórmula (II) o (VI), pueden someterse, si se desea y si es necesario, para obtener los productos de fórmula (I) o transformarse en otros productos de fórmula (I), a una o varias de las reacciones de transformación siguientes, en cualquier orden:
a)
una reacción de esterificación o de amidificación de la función ácido,
b)
una reacción de hidrólisis de la función éster en función ácido,
c)
una reacción de transformación de la función hidroxilo en función alcoxi,
d)
una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehído o cetona,
e)
una reacción de transformación de las funciones aldehído o cetona en función alcohol por reducción o acción de un organometálico tal como un organomagnesiano,
f)
una reacción de oxidación del grupo alquenilo en función aldehído o cetona,
g)
una reacción de deshidratación del grupo hidroxialquilo en grupo alquenilo
h)
una reacción de hidrogenación total o parcial del grupo alquenilo o alquinilo en grupo alquenilo o alqui- lo
i)
una reacción de acoplamiento catalítico de un derivado halogenado y de un derivado organometálico tal como estánnico o borónico para introducir un sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo,
j)
una reacción de reducción de un grupo nitro en un grupo amino primario
k)
una reacción de conversión de un grupo amino primario o secundario en un grupo amino secundario o terciario por aminación reductora o alquilación
l)
una reacción de protección de las funciones reactivas,
m)
una reacción de eliminación de los grupos protectores que puedan llevar las funciones reactivas protegidas,
n)
una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente,
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o)
una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en enantiómeros, estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos dado el caso en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.
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En el esquema 1, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los ejemplos remiten a los proporcionados en las tablas de más adelante, que ilustran las estructuras químicas y las características espectroscópicas de algunos compuestos según la invención.
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Ejemplo 1 Hidrocloruro (1:1) de (6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona 1.1 (6-Metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
A una disolución de 454 mg de 3-bromo-1-fenil-propano-1,2-diona en 1 mL de metanol se añade gota a gota a 4ºC una disolución de 179 mg de 2-amino-5-metil piridina en 4 mL de metanol. La mezcla de reacción se agita 15 horas a 4ºC y se lleva a reflujo durante 2 horas. Después de evaporar el disolvente bajo presión reducida, el resto se recoge en diclorometano y se alcaliniza mediante una disolución normal de sosa. La fase acuosa básica se extrae con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en un cartucho de 20 g de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 85/15 y 65/35. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 120 mg de (6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il) fenil metanona en la forma de un sólido
beige.
Espectro de masas (IE): m/z 236 (pico de base): [M^{+}], m/z 208: M^{+}- [CO].
1.2 Hidrocloruro (1:1) de (6-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
Se recogen 120 mg de (6-metil-imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il) fenil metanona en 2 mL de etanol y la disolución se trata con 1,5 mL de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y con 2 mL de éter dietílico. Los cristales obtenidos se filtran y se lavan con éter dietílico y se secan. Se obtienen 77 mg de hidrocloruro (1:1) de (6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il) fenil metanona en la forma de un sólido beige.
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Ejemplo 2 Hidrocloruro (1:1) de fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona 2.1 Hidrobromuro (1:1) de fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
A una disolución de 0,324 g de 2-amino-5-trifluorometilpiridina en 4 mL de DMF enfriada a 4ºC se añade gota a gota una disolución de 0,65 g de 3-bromo-1-fenilpropano-1,2-diona en 11 mL de DMF. La mezcla de reacción se agita 16 horas a 4ºC. El precipitado se filtra y se lava con éter dietílico y se seca. Se obtienen 0,32 g de hidrobromuro (1:1) de fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanona en la forma de un sólido blanco.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta en ppm): 4,91 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 5,14 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,32 (m, 1H); 8,48 (m, 1H); 8,96 (s, 1H); 11,3 (s, 1H) (todas las absorciones son anchas).
Espectro de masas (IE): m/z 290: [M^{+}], m/z 203 (pico base): [M^{+}]-COPh
Espectro IR (KBr): 3.101; 2.989; 1.703; 1.674; 1.583; 1.327; 1.186; 1.126; 1.095; 1.075; 934; 836; 723 y 692 cm^{-1}.
2.2 Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
Se ponen en suspensión 0,32 g de hidrobromuro (1:1) de fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona en 10 mL de etanol y el medio de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge con 10 mL de diclorometano y 3 mL de disolución acuosa de sosa normal. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 220 mg de fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanona en la forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas (IE): m/z 290: [M^{+}] (pico base), m/z 261: [M-CO]^{+}.
2.3 Hidrocloruro (1:1) de fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
Se recogen 120 mg de fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona en 2 mL de metanol y la disolución se trata con 2 mL de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y con 2 mL de éter dietílico. La disolución se agita 16 horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El sólido obtenido se seca para proporcionar 85 mg de hidrocloruro (1:1) de fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanona en la forma de un sólido beige.
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Ejemplo 3 Hidrobromuro (1:1) de [6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
A una disolución de 0,2 g de 2-(6-amino-piridin-3-il)-propan-2-ol en 10 mL de diglime, se añade una disolución de 0,358 g de 3-bromo-1-fenil-propano-1,2-diona en 5 mL de THF. La mezcla de reacción se agita 15 h a 4ºC y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en una columna de sílice eluyendo con diclorometano y con una mezcla de diclorometano y metanol 98/2. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad para proporcionar 60 mg de hidrobromuro (1:1) de [6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il](fenil)metanona en la forma de un sólido amarillo paja.
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Ejemplo 4 [6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
A una disolución de 0,12 g de 5-hidroximetil-piridina en 5 mL de DME, se añade una disolución de 0,7 g de 3-bromo-1-fenilpropano-1,2-diona en 5 mL de DME. La mezcla de reacción se agita 15 h a 20ºC y se calienta a reflujo durante 4 horas. El medio de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se recoge con 50 mL de disolución saturada de bicarbonato de sodio y 50 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se extrae 2 veces con 50 mL de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan y se concentran a sequedad. El resto se cromatografía en un cartucho de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo 90/10. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 33 mg de [6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il](fenil)metanona en la forma de un sólido
beige.
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Ejemplo 5 (6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(2-metilfenil)metanona
A una disolución de 0,144 g de N-metoxi N-metil 6-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida en 3 mL de THF enfriada a -4ºC, se añade gota a gota una disolución de 1,5 mL de disolución de cloruro de 2-metilfenilmagnesio 2M en éter etílico. La mezcla de reacción se agita 3 horas a -4ºC. Se añaden 3 mL de ácido clorhídrico 1N, 8 mL de agua y 40 mL de acetato de etilo. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se evapora a sequedad bajo presión reducida y se purifica en una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo 90/10 en volumen. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,034 g de (6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(2-metilfenil)metanona en la forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 6 Fenil(6-fenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
En un tubo de microondas de 20 mL se cargan 0,391 g de (6-bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona, 0,237 g de ácido fenilborónico, 45 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 4 mL de disolución acuosa 2M de carbonato de sodio, 6 mL de acetonitrilo y 6 mL de tolueno. La mezcla se agita 20 minutos en un aparato de microondas ajustado a 150ºC. Después de enfriar, la fase orgánica se separa, se seca y se evapora. El resto se recoge con una mezcla de diclorometano y pentano. El sólido se filtra y se purifica por trituración en metanol para proporcionar 0,16 g de fenil(6-fenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona en la forma de un sólido crudo.
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Ejemplo 7 [5-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
A 800 \muL de disolución 2,5 M de n-butillitio en hexano, se añaden 1,2 mL de 2 metoxietanol seco y se deja que vuelva a 20ºC. Se añaden 150 mg de (5-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona y se calienta 20 minutos a 120º en un aparato de microondas. La mezcla de reacción enfriada se recoge con 50 mL de agua y 20 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se reextrae 2 veces con 20 mL de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con 50 mL de disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El resto se cromatografía en una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar, después de espesar con éter etílico, 36 mg de [5-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il](fenil)metanona en la forma de un sólido rosado.
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Ejemplo 8 N-(2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)acetamida 8.1 (6-Nitroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
A una disolución de 0,48 g de 3-bromo-1-fenilpropano-1,2-diona en una mezcla de 3 mL de THF y 0,5 mL de etanol se añaden 0,25 g de 2-amino-5-nitropiridina. La mezcla de reacción se calienta 15 minutos a 160º en un aparato de microondas. El sólido formado se separa, se recoge en 3 mL de etanol y se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de evaporar el disolvente, el resto se recoge con acetato de etilo y una disolución de sosa diluida. La fase orgánica se lava con agua y se seca y se evapora para proporcionar 0,42 g de (6-nitroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona en la forma de un sólido marrón, utilizado sin más purificación.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta en ppm): 7,60 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,71 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,88 (d ancho, J = 10,0 Hz, 1H); 8,06 (dd, J = 2,5 y 10,0 Hz, 1H); 8,30 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,84 (d, J = 1,0 Hz, 1H); 9,94 (dd, J = 1,0 y 2,5 Hz, 1H).
Espectro de masas (IC): m/z 268 (pico base), [M+H]^{+}, m/z 285: [M+NH_{4}]^{+}.
8.2 (6-Aminoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
Se tratan 0,42 g de 2-benzoil-6-nitro-imidazo[1,2-\alpha]piridina en 20 mL de etanol hirviendo con 10 mL de disolución 0,5 N de sosa y 2,77 g de ditionito de sodio. Después de 10 minutos a 80ºC, el medio de reacción se enfría, se filtra y se concentra a sequedad para proporcionar (6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona bruta utilizada sin más purificación.
8.3N-(2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)acetamida
La (6-aminoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona se disuelve en 7 mL de ácido acético y se trata con 0,8 mL de anhídrido acético. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría, se filtra y se concentra a sequedad. El resto se recoge con acetato de etilo y una disolución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lava y se concentra y el producto obtenido se cromatografía en una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran para proporcionar 150 mg de N-(2-benzoilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)acetamida mezclada con N-(3-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)acetamida. Los dos isómeros se separan por LC/MS preparativa para proporcionar 54 mg de N-(2-benzoil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-acetamida purificada en la forma de un sólido beige.
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Ejemplo 9 (6-Isopropenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
Se recogen 300 mg de hidrobromuro (1:1) de [6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona en una mezcla de 100 mL de diclorometano y 30 mL de disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca y se concentra a sequedad para proporcionar 190 mg de [6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona que se disuelve en 5 mL de xileno y se lleva a reflujo durante 2 horas después de la adición de 6,5 mg de ácido paratoluenosulfónico. Después de 16 horas a 20ºC y de evaporar el disolvente, el resto se cromatografía en un cartucho de 6 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se evaporan a sequedad y el resto se tritura en éter etílico para proporcionar 60 mg de (6-isopropenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona en la forma de un sólido amarillo claro.
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Ejemplo 10 2-Benzoil-N,N-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida 10.1 Hidrobromuro (1:1) del ácido 2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxílico
A una suspensión de 0,33 g de ácido 6-aminonicotínico en 5 mL de THF y 3 mL de etanol se añade una disolución de 0,654 g de 3-bromo-1-fenil-propano-1,2-diona en 2 mL de THF. La mezcla de reacción se agita a 45º durante 16 horas y 24 horas a 20ºC y se evapora a sequedad. El resto se recoge con diclorometano y el sólido se filtra y se lava con diclorometano para proporcionar 0,78 g de hidrobromuro del ácido 2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxílico en la forma de un sólido amarillo.
10.2 2-Benzoil-N,N-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
Una disolución de 0,21 g de hidrobromuro del ácido 2-benzoilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico, 0,35 g de hidrocloruro de EDCI y 0,294 g de HOBT en 7 mL de DMF se agita 30 minutos a 20ºC, se añade 1 mL de disolución 1 M de dimetilamina en THF y se agita 2 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y se recoge con 100 mL de agua y 200 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca y se evapora. El resto se purifica por cromatografía flash en una columna de 20 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 99/1. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran en vacío para proporcionar 40 mg de 2-benzoil-N,N-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida en la forma de un sólido beige.
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Ejemplo 11 2-Benzoil-N-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
Operando como en el ejemplo 10, reemplazando la dimetilamina por la metilamina, se obtienen 29 mg de 2-benzoil-N-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida en la forma de un polvo crudo.
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Ejemplo 12 Fenil(6-vinilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
Una mezcla de 0,4 g de (6-yodolimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona, 120 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), 336 \muL de tributilvinilestaño y 20 mL de DMF se calienta 5 minutos a 130ºC en un aparato de microondas y de nuevo 5 minutos a 130ºC después de añadir 70 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 200 \muL de tributilvinilestaño. La mezcla de reacción se concentra a sequedad, se recoge en 50 mL de agua y se extrae dos veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en un cartucho de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (gradiente de 10 a 30%). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,13 g de fenil(6-vinilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona en la forma de un sólido amarillo.
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Ejemplo 13 (6-Etilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
Una disolución de 80 mg de fenil(6-vinilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona en 20 mL de metanol, se hidrogena durante 45 minutos a 45ºC bajo 1 bar de hidrógeno en presencia de 34 mg de paladio al 10% sobre carbón. El producto se cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de ciclohexano y acetato de etilo para proporcionar 15 mg de (6-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona en la forma de un sólido blanco.
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Los intermedios descritos a continuación son útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención.
2-(6-Amino-piridin-3-il)-propan-2-ol
A una disolución de 0,7 g de 6-amino-nicotinato de metilo en 65 ml de THF, enfriada a 10ºC y bajo argón, se añaden gota a gota 15 mL de disolución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF. La mezcla de reacción se agita 15 h dejando subir la temperatura a 20ºC y se enfría de nuevo en un baño de hielo. Se añaden lentamente 100 mL de disolución saturada de cloruro de amonio y 200 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se concentra a sequedad. El resto se recoge en acetato de etilo. El precipitado se filtra con succión y se seca para proporcionar 0,4 g de 2-(6-Amino-piridin-3-il)-propan-2-ol en la forma de un sólido amarillo claro.
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Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 1,36 (s, 6H); 4,82 (s, 1H); 5,67 (s ancho, 2H); 6,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H) Espectro de masas (IE): m/z 152: [M+.], m/z 137: [M+.]-CH3 (pico base).
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1-[6-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-piridin-3-il]-propan-1-ol
A una disolución de 2 g de 5-bromo-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridina en 30 mL de terc-butil-metiléter enfriada a -78ºC se añaden lentamente bajo argón 3,3 mL de una disolución 2,5 M de butillitio en hexano y se agita 40 minutos a -70ºC antes de añadir una disolución de 0,5 g de propionaldehído en 5 mL de terc-butil-metiléter. Se agita 30 minutos a -70ºC, se añaden lentamente 20 mL de agua y se deja que vuelva a 20ºC. La fase acuosa se extrae 2 veces con 100 mL de acetato de etilo y las fases orgánicas se reúnen, se secan y se concentran a sequedad. El resto se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 70 g de sílice eluyendo con diclorometano y con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo 80/20. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran en vacío para proporcionar 1,07 g de 1-[6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridin-3-il]-propan-1-ol en la forma de un aceite ama-
rillo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,69 (m, 2H); 2,02 (s, 6H); 4,60 (m, 1H); 5,37 (d, J=4,5Hz, 1H); 5,78 (s, 2H); 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,89 (dd, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z=230 [M]+ (pico base) m/z=215 [M - CH3]+.
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2-amino-5-(1-etoxipropil)piridina
A una disolución de 1,07 g de 1-[6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridin-3-il]-propan-1-ol en 20 mL de etanol calentada a 80ºC, se añade una disolución de 1,94 g de hidrocloruro de hidroxilamina en 1,6 mL de agua y se agita 24 horas a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad. El resto se purifica por cromatografía flash en una columna de 100 g de sílice eluyendo con 400 mL de diclorometano y 300 mL de acetato de etilo y con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran en vacío para proporcionar 0,186 g de 2-amino-5-(1-etoxipropil)piridina en la forma de un aceite marrón.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,53 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 3,24 (q parcialmente enmascarado, J = 7,0 Hz, 2H); 4,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 5,48 (m ancho, 2H); 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z=180 [M]+, m/z=151 [M - C2H5]+, m/z=123 [m/z=151 - C2H4]+, m/z=77 [C6H5]+ (pico base).
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6-Aminopiridina-3-carboxaldehído
A una suspensión de 1 g de 6-aminopiridina-3-carbonitrilo en 20 mL de tolueno enfriada a -78ºC, se añaden gota a gota 15 mL de una disolución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. El medio de reacción se agita 30 minutos a -78ºC y se deja que remonte lentamente a 20ºC. Después de haber enfriado de nuevo a -78ºC, se añaden lentamente 6 mL de agua y se agita durante 1 hora a -78ºC. El medio de reacción se agita 16 horas a 20ºC, se trata con 20 mL de ácido clorhídrico 2,5 N, se agita 20 minutos, se alcaliniza mediante la adición de sosa concentrada y se extrae 3 veces con 100 mL de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto se recoge con 40 mL de acetato de etilo y 40 mL de disolución saturada de bisulfito de sodio. La fase acuosa se lava 2 veces con 40 mL de acetato de etilo, se alcaliniza a pH 14 mediante la adición de sosa concentrada y se extrae 3 veces con 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 200 mg de 6-aminopiridina-3-carboxaldehído bruto en la forma de un polvo amarillo que se utiliza sin más purificación.
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Ácido 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxílico
A una disolución de 0,283 g de 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxilato de etilo en 2 mL de etanol, se añade 1 mL de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se acidifica con ácido acético. El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca en vacío para proporcionar 0,195 g de ácido 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico en la forma de un sólido blanco.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 2,77 (s, 3H); de 7,46 a 7,53 (m, 2H); 8,42 (s, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z 254 (pico base): [M+.], m/z 210: [M+.]-CO2H, m/z 170: 210-C2HN.
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N-metoxi-N-metil-6-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida
A una disolución de 0,784 g de ácido 6-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxílico en 12 mL de diclorometano, se añaden 1,67 mL de trietilamina, 1,53 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1,08 g de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla de reacción se agita 20 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 0,39 g de hidrocloruro de N-O-dimetil-hidroxilamina. La mezcla de reacción se agita 4 horas a temperatura ambiente. Se añaden 60 mL de diclorometano y 30 mL de agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se evapora a sequedad bajo presión reducida y se purifica en una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 95/05 en volumen. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,6 g de N-metoxi N-metil 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida en la forma de un sólido blanco.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 3,42 (s ancho, 3H); 3,75 (s, 3H); 7,37 (dd, J = 2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Espectro de masas (LCMS): m/z 240: [M+H]^{+}.
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N-metoxi-N-metil-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida
La N-metoxi-N-metil-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida se prepara según el modo de operación descrito anteriormente a partir del ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 2,64 (s, 3H); 3,47 (s ancho, 3H); 3,77 (s, 3H); 6,85 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 7,0 y 9,0 Hz, 1H); 7,51 (d ancho, J = 9,0 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z 219: [M+.], m/z 188: [M+.]-OCH3, m/z 159 (pico base): [M+.]-C2H6NO.
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N-metoxi-N-metil-6-bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida
La N-metoxi-N-metil-6-bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida se prepara según el modo de operación descrito anteriormente a partir del ácido 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 2,77 (s, 3H); 3,45 (s ancho, 3H); 3,77 (s, 3H); de 7,48 a 7,53 (m, 2H); 8,33 (s, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z 297: [M^{+}], m/z 266: [M^{+}]-OMe, m/z 237 (pico base): [M^{+}]- C2H6NO.
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N,N-dimetil-6-nitro-piridina-3-amina
A una disolución de 1 g de 5-bromo-2-nitropiridina en 5 mL de etanol se añaden 6 mL de disolución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano. Le mezcla de reacción se calienta 2 horas a 140ºC en un aparato de microondas. Después de enfriar, el sólido formado se separa y se lava con éter etílico para proporcionar 850 mg de N,N-dimetil-6-nitro-piridina-3-amina en la forma de un sólido amarillo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 3,12 (s, 6H); 7,21 (dd, J = 3,0 y 9,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z 167 (pico base): [M^{+}], m/z 137: [M^{+}]- NO, m/z 121: [M+.]- NO_{2}.
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5-Dimetilaminopiridina-2-amina
La N,N-dimetil-6-nitro-piridina-3-amina obtenida anteriormente se recoge en 25 mL de etanol. Después de añadir 4,8 g de cloruro estañoso, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos y se concentra a sequedad. El resto se cromatografía en una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol amoniacal 90/10. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran para proporcionar 750 mg de 5-dimetilaminopiridina-2-amina en la forma de un sólido pastoso amarillo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, \delta en ppm): 2,80 (s, 6H); 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,32 (s ancho, 2H); 7,83 (dd, J = 3,0 y 9,5 Hz, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z 137 (pico base): [M+.], m/z 122: [M+.]-CH3.
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6-Dimetilaminoimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxilato de etilo
A una suspensión de 0,2 g de 5-dimetilaminopiridina-2-amina en 3 mL de DME se añaden 215 \muL de bromopiruvato de etilo. La mezcla de reacción se agita a 20ºC durante 16 horas y, después de añadir 3 mL de etanol, durante 16 horas a reflujo y, finalmente, se concentra bajo presión reducida. El resto se filtra en un cartucho de 15 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se lavan con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 76 mg de 6-dimetilaminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo en la forma de un aceite verde utilizado tal cual a continuación de la síntesis.
Las tablas siguientes ilustran las estructuras químicas (tabla 1) y las características espectroscópicas (tabla 2) de algunos ejemplos de compuestos según la invención.
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TABLA 1
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TABLA 2
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Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador sobre NOT.
Evaluación de la actividad in vitro en células N2A
Los ensayos consistieron en determinar la actividad in vitro de los compuestos de la invención sobre una línea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor de ratón Nurr1 y que está transfectada de manera estable con el elemento de respuesta que une NOT (NBRE) acoplado con el gen informador luciferasa. Las CE_{50} están comprendidas entre 0,01 y 1.000 nM. Los ensayos se han realizado según el modo de operación descrito más adelante.
La línea celular Neuro-2A proviene de un proveedor comercial estándar (ATCC). El clon Neuro-2A se ha obtenido a partir de un tumor espontáneo proveniente de una cepa de ratón A albino por R.J Klebe et al. Esta línea Neuro-2A se transfecta de manera estable con 8NBRE-luciferasa. Las células N2A-8NBRE se cultivan hasta la confluencia en frascos de cultivo de 75 cm^{2} que contienen DMEM suplementado con 10% de suero fetal de ternera, 4,5 g/L de glucosa y 0,4 mg/ml de Geneticina. Después de una semana de cultivo, las células se recuperan mediante tripsina 0,25% durante 30 segundos, después se vuelven a poner en suspensión en DMEM sin rojo de fenol que contiene 4,5 g/L de glucosa, 10% de suero Hyclone deslipidado y se depositan en placas blancas de 96 pocillos con fondo transparente. Las células se depositan a razón de 60.000 por pocillo en 75 \muL durante 24 horas antes de la adición de los productos. Los productos se aplican en 25 \muL y se incuban 24 horas adicionales. El día de la determinación, se añade a cada pocillo un volumen equivalente (100 \muL) de Steadylite y se espera 30 minutos para obtener una lisis completa de las células y la producción máxima de la señal. Las placas se miden en un contador de luminiscencia para microplacas después de haber sido selladas con una película adhesiva. Los productos se preparan en forma de disolución madre a 10^{-2}M, y se diluyen en 100% de DMSO. Cada concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo antes de la incubación con las células que contienen así 0,625% final de DMSO.
Por ejemplo, los compuestos nº 1, 3 y 6 mostraron una CE_{50} respectivamente de 0,3 nM, 0,2 nM y 0,02 nM.
Evaluación de la unión al receptor humano NOT
La unión directa de los compuestos de la invención y el receptor humano NOT se evaluó utilizando la tecnología SPR (resonancia de plasmón de superficie). En este ensayo la proteína se inmoviliza de manera covalente en la matriz y la molécula a estudiar se inyecta en la cámara que contiene el chip sensor. La señal es directamente proporcional a la cantidad de producto fijado a la proteína. Los ensayos de unión se realizaron en un instrumento BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J.). La proteína entera GST-NOT (NOT-FL) fue suministrada por Invitrogen (PV3265). El dominio de unión al ligando de NOT (His-Thr-NOT 329-598) se expresó y purificó como se describe en Nature 423, 555-560. Las dos proteínas, diluidas a una concentración de 20 \mug/ml en un tampón acetato pH 5,0 que contiene 5 mM de DTT, se inmovilizaron en una superficie de carboximetil 5' dextrano (chip sensor CM5, Biacore Inc.) mediante acoplamiento amina siguiendo el protocolo recomendado por Biacore eluyendo con un tampón HBS-N (10 mM HEPES, 0,15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7,4). Aproximadamente 10.000-15.000 unidades de resonancia (RU) de las proteínas son capturadas sobre la superficie del chip sensor CM5. Las disoluciones madre de los compuestos a estudiar a 1,5 mM en DMSO se diluyen en serie en tampón de elución (50 mM HEPES pH8; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl_{2}; 2% DMSO, 1 mM DTT) a concentraciones que van de 3,75 a 0,1 \muM. Cada concentración de producto se inyecta a 4ºC durante 1 minuto a 30 \mul/min. La disociación se registró durante 5 minutos sin más procedimiento de regeneración de la superficie. Las señales obtenidas se corrigen ensayando cada concentración de producto sobre una superficie de dextrano sin modificar (blanco). La señal debida al tampón de migración se resta de la señal total ("doble referencia") así como el efecto del DMSO. El análisis de las señales se efectúa mediante el programa informático de análisis Biacore S51 (versión 1.2.1). Los compuestos se clasifican en función de su nivel de fijación máxima y de parámetros cinéticos de unión a la proteína inmovilizada.
A título de ejemplo, los compuestos nº 1 y 3 tienen una afinidad media.
Parece pues que los compuestos según la invención tienen un efecto modulador de NOT.
Los compuestos según la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos para su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores NOT.
\newpage
Por lo tanto, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, tauopatías (ej. la parálisis progresiva supranuclear, demencia fronto temporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), esclerosis en placa; traumatismos cerebrales como la isquemia y traumatismos craneales y la epilepsia; enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención y de hiperactividad; enfermedades inflamatorias como patologías vasculares, aterosclerosis, inflamaciones de las articulaciones, artrosis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades inflamatorias alérgicas tal como asma y para terminar el tratamiento de la osteoporosis, los cánceres.
Estos compuestos también se podrían utilizar como tratamiento asociado a los injertos y/o transplantes de células madre.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
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Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (13)

1. Compuestos que responden a la fórmula (I):
14
en la que X representa:
\bullet
un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, amino, NRaRb;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}), un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), un hidroxi, un amino; pudiendo estar el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógenos, hidroxi, amino, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y pudiendo estar el grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógeno, hidroxi, amino, alcoxi(C_{1}-C_{6});
R_{2} representa uno de los grupos siguientes:
\bullet
un átomo de hidrógeno,
\bullet
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb,
\bullet
un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb,
\bullet
un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}),
\bullet
un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\bullet
un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}),
\bullet
un grupo alquinilo (C_{2}-C_{6}),
\bullet
un grupo -CO-R_{5}
\bullet
un grupo -CO-NR_{6}R_{7}
\bullet
un grupo -CO-O-R_{8}
\bullet
un grupo -NR_{9}-CO-R_{10}
\bullet
un grupo -NR_{11}R_{12}
\bullet
un átomo de halógeno,
\bullet
un grupo ciano,
\bullet
un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, amino, NRaRb, CO-R_{5}, estando el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi,
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
R_{8} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{9} y R_{10}, idénticos diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{11} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{12} representa un hidrógeno o representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{11} y R_{12} pueden formar con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
Ra representa un alquilo(C_{1}-C_{6})
Rb representa un hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6})
al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un hidrógeno
con la excepción del compuesto en el que X es un fenilo, R_{3} es metilo y R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un fenilo, R_{2} es cloro o metoxi y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-tolilo, R_{2} es un metilo y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{1} es un cloro o un metoxi o un metilo y R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{2} es un cloro y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{2} es un metilo y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{4} es un metilo y R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{3} es un metilo y R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógenos; y del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{1} y R_{3} son metilos y R_{2} y R_{4} son hidrógenos,
en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de fórmula (I) para los que:
R_{1}, R_{3} y R_{4} son átomos de hidrógeno
en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de fórmula (I) para los que: X es un grupo fenilo, en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
4. Compuestos según la reivindicación 1, elegidos entre:
(6-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su Hidrocloruro (1:1)
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona Hidrocloruro (1:1)
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona hidrobromuro (1:1)
[6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1)
[6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(2-metilfenil)metanona
Fenil(6-fenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
[5-(2-Metoxietoxi)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
N-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)acetamida
(6-Isopropenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoil-N,N-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
2-Benzoil-N-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
Fenil(6-vinilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
(6-Etilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6,8-dicloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrocloruro (1:1)
(7-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(5-Bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-ilXfenil)metanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carbonitrilo
(5-Aminoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
(6-yodolimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1)
(7-hidroxiimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1)
(6,8-difluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-ilxfenil)metanona y su hidrobromuro (1:1)
2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxilato de metilo y su hidrobromuro (1:1)
[6-(1-Etoxipropil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
1-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)etanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carbaldehído
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-metilfenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(4-metilfenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-fluorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(4-fluorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3,5-difluorofenil)metanona
(5-Metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-clorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3,4-difluorofenil)metanona
[6-(dimetilamino)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona y su hexafluorofosfato (1:1)
{6-[3-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
{6-[4-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
{6-[2-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
3-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)benzaldehído
(5,6-Dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona.
o una sal de adición de estos compuestos a un ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades neurodegenerativas.
8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esclerosis en placa, de los traumatismos cerebrales y de la epilepsia.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades psiquiátricas.
10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades inflamatorias.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la osteoporosis y los cánceres.
12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer y de tauopatías.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención e hiperactividad.
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