ES2335505T3 - Tizolidinonas como inhibidores de gsk-3. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la cual: R1 es un grupo que se selecciona de **(Ver fórmula)** Ra, Rb, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -C=NR7, -CN, -OR7, -OC(O)R7, -S(O)t-R7, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NO2, -N=CR7R8 o halógeno, donde Ra y Rb juntos pueden formar un grupo =O, y donde cualquier par RaR2, R2R3, R3R4, R4R5, R5R6, R6Rb o R7R8 pueden formar juntos un substituyente cíclico; t es 0, 1, 2 ó 3, R7 y R8 son seleccionados independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, ariloxi substituido o no substituido o halógeno; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Tiazolidinonas como inhibidores de GSK-3.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores enzimáticos, y más concretamente a inhibidores de glucógeno sintasa quinasa 3 \beta, GSK-3, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en que está involucrada GSK-3, tales como la Enfermedad de Alzheimer o Diabetes Mellitus No Insulinodependiente.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido muy apoyada en los últimos años por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas implicadas en enfermedades de interés. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de extensos estudios son las proteína quinasas. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por procesos mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, Enfermedad de Alzheimer o enfermedades hormonales. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo substancial en química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean efectivos como agentes terapéuticos.
La glucógeno sintasa quinasa - 3 (GSK-3) es una proteína quinasa serina treonina que comprende isoformas \alpha y \beta, las cuales están codificadas cada una por genes diferentes ((Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)). La glucógeno sintasa quinasa treonina serina - 3 (GSK-3) cumple una función destacada en varias rutas de señalización mediadas por receptores (Doble, BW, Woodgett, JR J. Cell Sci. 2003, 116:1175-1186). La desregulación en estas rutas es considerada como un suceso crucial en el desarrollo de muchos trastornos prevalentes en humanos, tales como diabetes de tipo II (Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6:555-561), Enfermedad de Alzheimer (Grimes CA, Jope RS, Prog. Neurobiol. 2001, 65:391-426), desórdenes del sistema nervioso central tales como trastorno maniaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, y trastornos inflamatorios crónicos (Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90). Estas enfermedades podrían estar causadas por, o resultar en, la operación anormal de ciertas rutas de señalización celular en que GSK-3 desempeña un papel.
Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de una serie de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glucógeno sintasa, la cual es la enzima limitante y necesaria para la síntesis del glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción beta-catenina, el factor de iniciación de la traducción eIF2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor de choque térmico 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, y CEPB\alpha. Estas diversas dianas proteicas implican GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celulares.
Actualmente, la inhibición de GSK-3 puede representar una estrategia viable para desarrollar nuevas entidades medicinales para el tratamiento de tales enfermedades sin tratamiento conocido (Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M, Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384) mediante miméticos de insulina, la defosforilación de Tau y el procesamiento del amiloide, o la modulación transcripcional, respectivamente.
Entre la gran diversidad de estructuras químicas con inhibición de GSK-3 que ya se han encontrado (Dorronsoro, I; Castro, A; Martinez, A Exp Opin Ther Patents 2002, 12:1527-1536; Alonso, M. and Martínez, A. Currrent Medicinal Chemistry 2004, 11, 753-761), las tiadiazolidinonas 2,4-disubstituidas (TDZD) son presentadas como los primeros inhibidores de GSK-3 ATP no competitivos (Martinez A, Alonso M, Castro A, Perez C, Moreno F, J Med Chem, 2002, 45:1292-1299; WO 01 85685 y US 2003/0195238). Estos compuestos tienen un gran interés porque son selectivos y no presentan inhibición de otras muchas quinasas, tales como PKA, PKC, CK-2 y CDK1/ciclina B. No obstante, las tiadiazolidinonas tienen la tendencia a reaccionar con nucleófilos y esta propiedad podría hacer peligrar su potencial farmacológico.
Todavía existe la necesidad de encontrar buenos inhibidores de GSK-3, que sean tanto efectivos como selectivos, y que tengan potencialmente buenas cualidades como medicamento, esto es, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.
Descripción de la invención
Aprovechando algunos de nuestros resultados y teorías de modelización molecular, hemos diseñado y sintetizado una segunda generación de tiadiazolidinonas 2,4-disubstituidas que son muy estables frente a moléculas biológicas que contengan tilo, tales como glutatión y BSA (albúmina de suero bovino). Sorprendentemente, estos compuestos tienen también un perfil de cualidades como medicamento muy favorable, en particular la biodisponibilidad oral y la penetración de la barrera hematoencefálica.
\newpage
De acuerdo con un aspecto de la invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):
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1 
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en la cual:
R_{1} es un grupo que se selecciona de
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2
3
R_{a}, R_{b}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NR_{7}R_{8}, -C=NR_{7}, -CN, -OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -S(O)_{t}-R_{7}, -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}C(O)R_{8}, -NO_{2}, -N=CR_{7}R_{8} o halógeno,
donde R_{a} y R_{b} juntos pueden formar un grupo =O, y donde cualquier par R_{a}R_{2}, R_{2}R_{3}, R_{3}R_{4}, R_{4}R_{5}, R_{5}R_{6}, R_{6}R_{b} o R_{7}R_{8} pueden formar juntos un substituyente cíclico;
t es 0, 1, 2 ó 3,
R_{7} y R_{8} son seleccionados independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, ariloxi substituido o no substituido o halógeno;
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
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Hemos encontrado que los compuestos con una estructura tipo bencilo en la posición 4 y un grupo voluminoso que comprende un anillo o anillos aromáticos en la posición 2 de las tiadiazolidinonas interaccionan óptimamente con la enzima GSK-3 mientras que al mismo tiempo presentan potencialmente buenas cualidades como medicamento.
Otra clase preferida de compuestos es aquella en que el substituyente en posición 4 de la TDZD es un grupo bencilo no substituido.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la fórmula (I), o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, y un excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida la formulación es oral.
La presente invención está también dirigida al uso de los compuestos arriba definidos en la preparación de un medicamento, preferiblemente para una enfermedad o condición mediadas por GSK-3.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos arriba definidos como reactivos para ensayos biológicos, preferiblemente como un reactivo para la inhibición de GSK-3.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) mediante reacción de un bencil isotiocianato apropiado con un isocianato de fórmula R_{1}-N=C=O.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos típicos de esta invención inhiben selectivamente GSK-3\beta sin la inhibición de otras proteína quinasas tales como PKA, PKC, CK-2 y CdK2, las cuales podrían eliminar su efecto. Adicionalmente, no se unen significativamente a proteínas modelo tales como glutatión y albúmina de suero bovino, lo cual es una buena indicación de su estabilidad en plasma. También muestran una buena absorción y permeabilidad de la barrera hematoencefálica, tal y como se demuestra en los ejemplos.
En la definición superior de los compuestos de fórmula (I) los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, la cual no contiene ninguna saturación, tiene de uno a ocho átomos de carbono, y la cual está enlazada al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes, tales como halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo tal y como definido arriba, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, etc.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo tal y como definido arriba, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.
"Alquiltio" se refiere a un radical de fórmula -SR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo tal y como definido arriba, por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, etc.
"Amino" se refiere a un radical de fórmula -NH_{2}, -NHR_{a} o -NR_{a}R_{b}, donde Ra y Rb son tal y como definidos arriba.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo, preferiblemente un radical fenilo o naftilo. El radical arilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes tales como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo y alcoxicarbonilo, tal y como definidos en este documento.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo. Ejemplos preferidos incluyen bencilo y fenetilo.
"Acilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-R_{c} y -C(O)-R_{d} donde R_{c} es un radical alquilo tal y como definido arriba y R_{d} es un radical arilo tal y como definido arriba, por ejemplo acetilo, propionilo, benzoilo, y similares.
"Aroilalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con -R_{a}-C(O)-R_{d}, donde R_{a} es un radical alquilo. Ejemplos preferidos incluyen benzoilmetilo.
"Carboxi" se refiere a un radical de formula -C(O)OH.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros, el cual está saturado o parcialmente saturado, y el cual consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno. A no ser que se especifique lo contrario en este documento, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente substituidos por uno o más de tales como alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi y alcoxicarbonilo.
"Arilo fusionado" se refiere a un grupo arilo, especialmente un grupo fenilo o heteroarilo, fusionado con otro anillo.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal y como definido arriba, el cual está substituido mediante uno o más radicales halo, tal y como definido arriba, ejemplo trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares.
"Heterociclo" se refiere a un radical heterociclilo. El heterociclo se refiere a un anillo estable de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno, y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para el fin de la presente invención, el heterociclo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas anulares fusionados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano.
Las referencias en este documento a grupos substituidos en los compuestos según la presente invención se refieren a la unidad especificada que puede estar substituida en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoil, tal como un grupo alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono, tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi, tal como fenoxi; grupos alquiltio, incluyendo aquellas unidades que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo, incluyendo aquellas unidades que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo, incluyendo aquellas unidades que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo, tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico con 6 o más carbonos, especialmente fenilo o naftilo y aralquilo, tal como bencilo. A no ser que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo, y cada substitución es independiente una de la otra.
A no ser que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que se diferencian únicamente por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que presentan las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un átomo enriquecido -^{13}C o -^{14}C o un nitrógeno enriquecido -^{15}N, están dentro del alcance de esta invención.
El término "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, en su administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal y como descrito en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el Estado de la Técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto descrito anteriormente que contenga una unidad básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, glucamina y sales aminoácidas básicas.
Los compuestos según la invención pueden estar en forma cristalina, bien como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación en general son conocidos en el Estado de la Técnica. Solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma substancialmente pura. Como forma farmacéuticamente aceptable se entiende, inter alia, que tienen un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el fármaco están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, y aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida está por encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales o solvatos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) arriba descrita pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros individuales, enantiómeros o diastereómeros y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención.
Hemos encontrado que los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores selectivos de GSK-3 (no muestran inhibición de otras quinasas) y adicionalmente presentan buenas propiedades farmacológicas, las cuales los hacen adecuados para el desarrollo de fármacos. De hecho, mediante la selección del tamaño y de las características químicas de los substituyentes en el anillo TDZD, hemos obtenido compuestos que son muy estables frente a moléculas plasmáticas tales como glutatión y BSA, y han mostrado una buena biodisponibilidad oral y penetración de la barrera hemática.
R_{1} comprende un grupo aromático, esto mejora las propiedades de estabilidad. En una realización, R_{1} tiene al menos 10 carbonos aromáticos. Alternativamente, se obtienen buenos compuestos con grupos donadores de electrones en el anillo aromático tales como alcoxilo o metilendioxi.
A pesar de que R_{1} puede estar enlazado a la TDZD a través de cualquier grupo, siempre y cuando no sea -C(O)- (debido a la degradación y poca estabilidad en plasma), se prefiere que el grupo aromático esté directamente enlazado al N de la TDZD.
Los substituyentes representativos que pueden emplearse como R_{1} son los siguientes:
4
400
Se han obtenido muy buenos resultados de estabilidad y biodisponibilidad in vivo con un grupo aromático voluminoso tal como naftilo. En particular, alfa-naftilo ha proporcionado buenos resultados. Cuando R_{1} es alfa-naftilo, se prefiere que sea un alfa-naftilo no substituido.
En referencia al substituyente en posición 4 de la TDZD, se prefiere que R_{a} y R_{b} sean H.
En otra realización, se prefiere que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} se seleccionen independientemente de hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OR_{7}, -NR_{7}R_{8}, o halógeno.
Más preferiblemente el substituyente en posición 4 es bencilo no substituido.
Compuestos representativos de la invención son los siguientes:
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5
500
6
y sus sales y solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) definidos arriba pueden ser obtenidos mediante procedimientos sintéticos disponibles. Algunos ejemplos de estos procedimientos están descritos en WO 01/85685 y US2003/0195238 y referencias incluidas en estos documentos. El contenido de estos documentos es incorporado en su totalidad a este documento mediante referencia.
Por lo tanto, según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, como reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende reaccionar un isotiocianato bencil substituido de fórmula (II)
7
con un compuesto de fórmula R_{1}-N=C=O.
Por ejemplo, el siguiente procedimiento puede ser empleado para producir tiadiazolidinonas 4-N-bencil substituidas:
Esquema 1
8
El procedimiento experimental general del esquema 1 está descrito, por ejemplo, en Slomczynska, U.; Barany, G., "Efficient Synthesis of 1,2,4-Dithiazolidine-3,5-diones (Dithiasuccinoyl-amines) and observations on formation of 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione by related Chemistry", J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 241-246.
Por ejemplo, el cloruro de sulfurilo es adicionado gota a gota con agitación, bajo atmósfera de nitrógeno, preferiblemente a baja temperatura, preferiblemente a aproximadamente 5ºC, a una solución de isotiocianato de bencilo y el isocianato adecuado en cada caso, en un disolvente adecuado tal como hexano, éter o THF. Cuando la adición ha concluido, la mezcla se deja reaccionar, por ejemplo con agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el producto resultante es aislado mediante métodos convencionales tales como filtración por succión o evaporación del disolvente, y entonces, se realiza la purificación (por ejemplo mediante recristalización o cromatografía de columna de gel de sílice empleando el eluyente apropiado).
Otros procedimientos alternativos serán evidentes al experto medio en la materia, tales como el uso de cualquier otro agente clorante en lugar del cloruro de sulfurilo, variaciones en el orden de adición de los reactivos y condiciones de reacción (disolventes, temperatura, etc.).
Los productos de reacción pueden, si se desea, ser purificados mediante métodos convencionales, tales como cristalización, cromatografía y trituración.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo dicha forma en una composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, las unidades iónicas y de disolvente adicionales deben ser también no tóxicas. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, la intención es que la invención abarque todas estas formas.
Otro aspecto de esta invención está relacionado con un método para tratar o prevenir una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3 tal y como descrito arriba, dicho método comprendiendo la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo.
Los términos "enfermedad mediada por GSK-3" o "condición mediada por GSK-3", tal y como usado en el presente documento, significan cualquier enfermedad u otra condición o estado dañinos en que se sabe que GSK-3 interpreta un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, condiciones asociadas con diabetes, condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo demencias tales como Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, Enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, Enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desordenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, promoción de la recuperación funcional post-apoplejía, hemorragia cerebral, tal como la causada por una angiopatía amiloide cerebral solitaria, pérdida del cabello, obesidad, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hipertensión, síndrome del ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, daño cerebral, daño cerebral traumático, cáncer, leucopenia, Síndrome de Down, Enfermedad de Cuerpos de Lewy, inflamación, enfermedades inflamatorias crónicas, cáncer y enfermedades hiperproliferativas tales como hiperplasias e inmunodeficiencia.
Según una realización particular de la invención los compuestos de fórmula (I) o sus composiciones farmacéuticas, por ejemplo en forma oral, son usados para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.
Según otra realización de la invención los compuestos de fórmula (I) o sus composiciones farmacéuticas, por ejemplo en forma oral, son usados para el tratamiento de la diabetes.
Según otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus composiciones farmacéuticas, por ejemplo en forma oral, son usados para el tratamiento de la depresión.
Según otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus composiciones farmacéuticas, por ejemplo en forma oral, son usados para el tratamiento del daño cerebral.
La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos con un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables, a un paciente.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida las composiciones farmacéuticas están en forma oral. Formas de dosificación adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el Estado de la Técnica tales como agentes ligantes, por ejemplo sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacant, o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimidos; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, sodio almidón glicolato o celulosa microcristalina; o agentes humectantes tales como lauril sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden ser preparadas mediante métodos convencionales de mezcla, relleno o compresión. Se pueden usar operaciones repetidas de mezcla para distribuir el agente activo a través de las composiciones empleando cantidades grandes de materiales de carga. Tales operaciones son convencionales en el Estado de la Técnica. Los comprimidos pueden, por ejemplo, ser preparados mediante granulación por vía seca o húmeda y opcionalmente ser recubiertos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas pueden también ser adaptadas para administración parenteral, tales como soluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles, en la forma unitaria de dosificación adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, tales como agentes para dar volumen, agentes tamponadores o surfactantes.
Las mencionadas formulaciones serán preparadas usando métodos estándar tales como aquellos descritos o referenciados en las Farmacopeas Española y Estadounidense y textos de referencia similares.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención pueden ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. La administración oral es preferida debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de muchas de las enfermedades a ser tratadas.
En general la cantidad efectiva administrada de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la severidad del trastorno tratado y del peso del afectado. No obstante, típicamente los compuestos activos serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces diarias, con dosis diarias típicas totales en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden ser empleados junto con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o ser proporcionados como una composición separada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente.
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Según otro aspecto, la invención se refiere a la inhibición de la actividad de GSK-3 en una muestra biológica con los compuestos de fórmula (I), comprendiendo dicho método contactar la muestra biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula (I). El término "muestra biológica", tal y como empleado en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; preparaciones de una enzima adecuada para ensayos in vitro; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros flujos corporales, o extractos de los mismos. Por lo tanto, según un aspecto, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) como reactivos para ensayos biológicos, en particular como un reactivo para la inhibición de GSK-3.
Los siguientes ejemplos pretenden explicar adicionalmente la invención. No deben ser interpretados como una limitación del alcance de la invención como definido en las reivindicaciones.
Ejemplos Síntesis de compuestos Procedimiento experimental general
Se adiciona cloruro de sulfurilo gota a gota con agitación, bajo atmósfera de nitrógeno, a 5ºC a una disolución de isotiocianato de bencilo y el isocianato adecuado en cada caso, en hexano, éter o THF. Cuando la adición ha finalizado, la mezcla es agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el producto resultante es aislado mediante filtración por succión o mediante evaporación del disolvente y entonces, la purificación se lleva a cabo mediante recristalización o cromatografía de columna de gel de sílice empleando el eluyente adecuado. Pueden encontrarse más detalles en Slomczynska, U.; Barany, G., "Efficient Synthesis of 1,2,4-Dithiazolidine-3,5-diones (Dithiasuccinoyl-amines) and observations on formation of 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione by related Chemistry", J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 241-246.
Ejemplo 1 2-Fenetil-4-bencil-(1,2,4)tiadiazolidin-3,5-diona (1)
Reactivos: Bencil-isotiocianato (6.5 mmol, 0.85 mL), fenetilisocianato (6.5 mmol, 0.89 mL) y SO_{2}Cl_{2} (6.5 mmol, 0.52 mL) en dietil éter (25 mL).
Aislamiento: evaporación del disolvente.
Purificación: cromatografía de columna de gel de sílice (AcOEt/hexano, 1:4).
Rendimiento: 1.5 g (74%), aceite amarillo.
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2.9 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}Ph, J = 7.2 Hz); 3.9 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}Ph, J = 7.2 Hz); 4.8 (s, 2H, CH_{2}Ph); 7.2-7.4 (m, 10 H, arom)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 34.9 (CH_{2}CH_{2}Ph); 4.9 (CH_{2}CH_{2}Ph); 46.2 (CH_{2}Ph); 126.9; 128.5; 128.6; 136.6 (C arom CH_{2}Ph); 128.1; 128.6; 128.6; 135.0 (C arom CH_{2}CH_{2}Ph); 152.6 (3-C=O); 165.6 (5-C=O).
Anal (C_{17}H_{16}N_{2}O_{2}S), C, H, N, S.
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Ejemplo 2 4-Bencil-2-naftalen-1-il-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (2)
Reactivos: Bencil-isotiocianato (13 mmol, 1.72 mL), 1-naftil-isocianato (13 mmol, 1.9 mL) y SO_{2}Cl_{2} (13 mmol, 1.04 mL) en hexano (50 mL).
Aislamiento: filtración de la mezcla de reacción.
Purificación: recristalización a partir de EtOH.
Rendimiento: 3.8 g (87%), agujas blancas.
pf (punto de fusión) = 150ºC
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 4.9 (s, 2H, CH_{2}Ph); 7.3-7.9 (m, 12H, arom.)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 46.5 (CH_{2}Ph); 128.3; 128.6; 129.0; 135.0 (C arom, Ph); 122.0; 125.3; 126.8; 127.2; 127.5; 128.5; 130.8; 134.4 (C arom, naftil); 152.2 (3-C=O); 165.9 (5-C=O).
Anal (C_{19}H_{14}N_{2}O_{2}S), C, H, N, S.
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Ejemplo 3
(Comparativo)
2-(1-adamantil)-4-bencil-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (3)
Reactivos: Bencilisotiocianato (6.5 mmol, 0.85 mL), 1-Adamantil-isocianato (6.5 mmol, 1.15 g) y SO_{2}Cl_{2} (6.5 mmol, 0.52 mL) en dietil éter (25 mL).
Aislamiento: evaporación del disolvente.
Purificación: cromatografía de columna de gel de sílice (AcOEt/hexano, 1:4).
Rendimiento: 0.89 g (40%), cristales amarillos. pf = 128.8ºC
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.7 (m, 6H, adamantilo); 2.2 (m, 3H, adamantilo); 2,3 (m, 6H, adamantilo); 4.8 (s, 2H, CH_{2}Ph); 7.2-7.4 (m, 5H, arom)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 29.9; 30.0; 35.9; 41.0; 60.0 (C adamantilo); 45.3 (CH_{2}Ph); 127.8; 128.5; 128.6; 135.4 (C arom).
Anal. (C_{19}H_{22}N_{2}O_{2}S), C, H, N, S.
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Ejemplo 4 4-Bencil-2-(4-metil-bencil)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (4)
Reactivos: Bencilisotiocianato (6.5 mmol, 0.85 mL), 4-metilbencil-isocianato (6.5 mmol, 0.90 mL) y SO_{2}Cl_{2} (6.5 mmol, 0.52 mL) en dietil éter (25 mL).
Aislamiento: filtración de la mezcla de reacción.
Purificación: recristalización a partir de MeOH.
Rendimiento: 0.95 g (48%), sólido amarillo.
pf = 69.1ºC
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2.4 (s, 3H, CH_{3}); 4.7 (s, 2H, CH_{2}-Ph); 4.8 (2H, s, CH_{2}-Ph); 7.2 (s, 4H, arom); 7.2-7.5 (m, 5H, arom).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 21.3 (CH_{3}); 45.9 (CH_{2}Ph); 48.5 (CH_{2}Ph); 128.1; 128.6; 128.7; 135.0 (C arom); 128.4; 129.5; 131.1; 138.6 (C arom); 152.8 (3-C=O); 165.7 (5-C=O).
Anal. (C_{17}H_{16}N_{2}O_{2}S), C, H, N, S.
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Ejemplo 5 4-Bencil 2-((3,4-metilendioxi)fenil)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (5)
Reactivos: Bencilisotiocianato (6.5 mmol, 0.85 mL), 3,4-(metilendioxi)fenil-isocianato (6.5 mmol, 1.06 mL) y SO_{2}Cl_{2} (6.5 mmol, 0.52 mL) en dietil éter (25 mL).
Aislamiento: filtración de la mezcla de reacción.
Purificación: recristalización a partir de MeOH.
Rendimiento: 1.4 g (66%), sólido blanco.
pf = 126.5ºC
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 4.9 (s, 2H, CH_{2}Ph); 6.0 (s, 2H, O-CH_{2}-O); 6.7-7.0 (m, 3H, arom); 7.3-7.5 (m, 5H, arom)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 46.2 (CH_{2}Ph); 128.2; 128.6; 129.0; 134.9 (C arom); 101.8 (O-CH_{2}-O); 106.4; 108.3; 118.2; 129.0; 148.1; 146.8 (C arom); 151.2 (3-C=O); 164.9 (5-C=O)
Anal. (C_{16}H_{12}N_{2}O_{4}S), C, H, N, S.
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Ejemplo 6 4-Bencil-2-difenilmetil-1,2,4-tiadiazolidin-3,5-diona (6)
Reactivos: Bencilisotiocianato (6.5 mmol, 0.85 mL), difenilmetil-isocianato (6.5 mmol, 1.23 mL) y SO_{2}Cl_{2} (6.5 mmol, 0.52 mL) en dietil éter (25 mL).
Aislamiento: filtración de la mezcla de reacción.
Purificación: recristalización a partir de MeOH.
Rendimiento: 1.79 g (80%), sólido blanco.
pf = 111.5ºC
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 4.85 (s, 2H,CH_{2}Ph); 6.8 (s, 1H, Ph-CH-Ph); 7.2-7.4 (m, 15 H, arom)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 45.9 (CH_{2}Ph); 61.6 (Ph-CH-Ph); 128.0; 128.6; 128.7; 135.0 (C arom); 128.1; 128.5; 128.5; 137.5 (2xPh); 152.6 (3-C=O); 165.8 (5-C=O)
Anal. (C_{22}H_{18}N_{2}O_{2}S), C, H, N, S.
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Ejemplo 7 4-Bencil-2-(4-metoxibencil)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (7)
Reactivos: Bencilisotiocianato (6.5 mmol, 0.85 mL), p-metoxibencil-isocianato (6.5 mmol, 0.92 mL) y SO_{2}Cl_{2} (6.5 mmol, 0.52 mL) en dietil éter (25 mL).
Aislamiento: evaporación del disolvente.
Purificación: cromatografía de columna de gel de sílice (AcOEt/hexano, 1:4).
Rendimiento: 1.30 g (61%), sólido amarillento.
pf = 86.4ºC
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 3.8 (s, 3H, CH_{3}); 4.7 (s, 2H, CH_{2}-Ph-OMe); 4.8(s, 2H, CH_{2}-Ph); 7.2-7.4 (m, 5H, arom); 6.8 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.2 (d, 2H, J = 8.6 Hz)(Arom)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 45.9 (CH_{2}-Ph); 48.2 (CH_{2}-Ph-OMe); 55.2 (O-CH_{3}); 128.0; 129.8; 128.4; 135.0 (C arom-Ph); 126.2; 128.5; 114.2; 159.7 (C arom Ph-OMe); 152.7 (3-C=O); 165.6 (5-C=O).
Anal. (C_{17}H_{13}N_{2}O_{3}S), C, H, N, S.
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Ejemplo 8 4-Bencil-2-(2- tert-butil-6-metil-fenil)-(1,2,4)tiadiazolidin-3,5-diona (8)
Reactivos: Bencilisotiocianato (3.5 mmol, 0.45 mL), 2-tert-butil-6-metilisocianato (3.5 mmol, 662.5 mg) y SO_{2}Cl_{2} (3.5 mmol, 0.25 mL) en dietil éter (15 mL).
Aislamiento: evaporación del disolvente.
Purificación: cromatografía de columna de gel de sílice (AcOEt/hexano, 1:10).
Rendimiento: 0.17 g (14%), sólido marrón.
pf = 89.8ºC
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.4 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}); 2.1 (s, 3H, CH_{3}); 4.9 (2d, 2H, CH_{2}-Ph, J = 6.3 Hz); 7.1-7.5 (m, 8H, arom)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 17.8 (CH_{3}); 31.9 (C(CH_{3})); 35.9 (C(CH_{3})); 46.2 (CH_{2}-Ph); 126.1; 128.6; 128.5; 135.1 (C arom-Bn); 131.5; 150.4; 139.4; 128.1; 129.5; 129.9 (C arom-Ph); 152.4 (3-C=O); 165.7 (5-C=O)
Anal. (C_{20}H_{22}N_{2}O_{2}S), C, H, N, S.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 4-Bencil-2-(2-bencil-fenil)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (9)
Reactivos: Bencilisotiocianato (6.5 mmol, 0.85 mL), 2-bencilfenil-isocianato (6.5 mmol, 0.82 mL) y SO_{2}Cl_{2} (6.5 mmol, 0.5 mL) en dietil éter (25 mL).
Aislamiento: filtración de la mezcla de reacción.
Purificación: recristalización a partir de EtOH
Rendimiento: 1.50 g (62%), sólido blanco.
pf = 154.9ºC
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 3.9 (s, 2H, Ph-CH_{2}-Ph); 4.86 (s, 2H, CH_{2}Ph); 6.9-7.5 (m, 14 H, arom)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 38.1 (Ph-CH_{2}-Ph); 46.1(CH_{2}-Ph); 135.1; 128.5; 128.6; 129.2 (C-Bn); 138.9; 129.9; 131.6; 128.4; 127.9; 133.1 (Ph-CH_{2}-Ph); 140.9; 128.7; 128.6; 126.4 (Ph-CH2-Ph); 151.2 (3-C=O); 166.0 (5-C=O)
Anal. (C_{22}H_{18}N_{2}O_{2}S), C, H, N, S.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 4-Bencil-2-(4-fenoxifenil)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (10)
Reactivos: Bencilisotiocianato (13 mmol, 1.6 mL), 4-fenoxifenil-isocianato (13 mmol, 2.3 mL) y SO_{2}Cl_{2} (13 mmol, 1 mL) en dietil éter (50 mL).
Aislamiento: filtración de la mezcla de reacción.
Purificación: recristalización a partir de EtOH.
Rendimiento: 4.12 g (84%), sólido blanco.
pf = 88.8ºC
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 4.92 (s, 2H, CH_{2}Ph); 7.0-7.6 (m, 14 H, arom)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 46.1 (CH_{2}Ph); 134.9; 128.7; 129.1; 128.3 (CH_{2}-Ph); 130.1; 125.7; 119.2; 156.3 (Ph-O-Ph); 156.3; 119.1; 129.8; 123.8 (Ph-O-Ph); 151.1 (3-C=O); 165.0 (5-C=O)
Anal. (C_{21}H_{16}N_{2}O_{3}S), C, H, N, S.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos Biológicos Ejemplo 11 Inhibición de GSK-3\beta
La actividad de GSK-3\beta fue determinada incubando una mezcla de enzima GSK-3 recombinante humana, una fuente de fosfato y substrato de GSK-3, en presencia y en ausencia del correspondiente compuesto ensayado, y midiendo la actividad GSK-3 en esta mezcla.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La Glucógeno Sintasa Quinasa 3\beta recombinante humana se ensayó en MOPS 8 mM pH 7.3, EDTA 0.2 mM, MgCl_{2} 10 mM y ortovanadato de sodio 0.25 mM en presencia de 62.5 \muM de péptido GS2 (sustrato específico de la enzima), 0.5 \muCi \gamma-^{33}P-ATP y ATP no marcado a una concentración final de 12.5 \muM. El volumen final de ensayo fue de 20 \mul. Después de incubar durante 30 minutos a 30ºC, se pipetearon alícuotas de 15 \mul sobre papeles de fosfocelulosa P81. Los filtros se lavaron cuatro veces durante al menos 10 minutos, y se contaron con 1,5 ml de mezcla de centelleo en un contador de centelleo.
Los valores IC_{50} de los compuestos fueron calculados analizando las curvas de inhibición mediante regresión no lineal empleando GraphPad Prism.
Los valores IC_{50} (concentración a la cual se muestra un 50 % de inhibición de la enzima) están recogidos en la tabla 1.
TABLA 1 Valores IC_{50}
9
10
Ejemplo 12 Unión a GSH y BSA Preparación de muestras
Los compuestos (disolución de trabajo a 1 mM) fueron incubados durante 30 minutos a temperatura ambiente con glutatión (Signa) y albúmina de suero bovino (Fracción V) (Sigma) a concentraciones equimoleculares (1 mM). Después de este tiempo la solución fue filtrada y analizada mediante HPLC-UV/MS.
Métodos cromatográficos
Se realizó un HPLC con una columna Symmetry C18 (2.1x150 mm, 3.5 \mum) empleando un módulo de separación Waters Alliance 2695 provisto de un detector de fotodiodos 2996 y un espectrómetro de masas ZQ2000 empleado para la separación analítica y para la determinación de UV y masa. El gradiente empleado para la elución fue:
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
Flujo: 0.25 mL/min; temp: 30ºC;
Detección: 250 nm;
Volumen de Inyección: 10 \muL
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Los resultados están recogidos en la Tabla 2.
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TABLA 2
12
13
La tabla claramente indica que todos los compuestos, excepto el compuesto 3, el cual no tiene ningún anillo aromático, tienen al menos en una de las dos propiedades ensayadas más del 50% de compuesto no unido. También hay algunos compuestos con más del 70% de compuestos no unidos en los dos ensayos. La presencia de un grupo aromático en posición 2 (R_{1}) de las TDZD mejora claramente las propiedades de estos compuestos. Este efecto es mayo si hay al menos 10 carbonos aromáticos presentes en el substituyente, o substituyentes electrodonadores, tal como en los compuestos 5 y 10. también se puede observar que cuando el grupo aromático está directamente enlazado con el N de la TDZD, los resultados son mejores. Los mejores resultados fueron obtenidos con feniloxifenilo y alfa-naftilo.
Los datos son claramente mejores que aquellos de los anteriores compuestos TDZD. De hecho, la 2,4-dibencil-1,2,4-tiadiazolidin-3,5-diona con un substituyente menor en la posición 2 de la tiadiazolidinona proporciona un valor de 17,1 en el ensayo de glutatión y 57,0 en el ensayo de albúmina, mucho menor que por ejemplo el presente compuesto 4 que tiene un grupo metilo adicional, y en el intervalo del ejemplo comparativo 3 que no tiene ningún anillo aromático. Y el compuesto con R_{1}=benzoilo descompone durante los ensayos, actuando mucho peor que los compuestos de formula I.
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Ejemplo 13 Permeación cerebral después de la administración oral e intravenosa
Este estudio fue realizado en CIDA S.A.L., Sta Perpètua de Mogola (Barcelona), España.
El objetivo de este estudio fue investigar el comportamiento farmacocinético del compuesto 2 (R_{1}= alfa-naftilo) y su posible acumulación en el tejido cerebral después de la administración tanto oral como intravenosa.
En este estudio se emplearon Ratones C57/BL6 (15-30 g) de los laboratorios Charles River en España. Todos los ratones tuvieron acceso libre a la dieta seca, en forma granulada, estándar para ratones. Había disponible agua ad libitum. Los ratones estuvieron en ayunas durante 4 horas antes del tratamiento, pero con agua ad libitum. Fueron alimentados 2 horas después del tratamiento.
El compuesto 2 fue formulado en 10,0% PEG400, 10,9% de cremofor en agua bidestilada. La ruta de administración fue una única administración oral a 20 g/kg (10 mL/kg) y una única administración intravenosa a 2 mg/kg (10 mL/kg). Se realizó un experimento adicional a 200 mg/kg por la vía oral solamente para determinar la proporcionalidad de la absorción.
Fueron empleados cuatro animales (2 machos y 2 hembras) en cada momento de extracción. Se heparinizó la sangre, y después de su centrifugación (3000 rpm, 10 mins, 5ºC), se almacenaron dos alícuotas de plasma a -20ºC y -30ºC hasta su análisis (HPLC/MS-MS).
El resumen de los resultados del experimento se muestran en la tabla 3.
TABLA 3
14
El compuesto 2 es rápidamente absorbido desde el tracto gastrointestinal después de su administración oral. Se encontró una vida media de 6 horas después de una administración oral de 20 mg/kg. El compuesto 2 mostró una biodisponibilidad del 31,78%. Los niveles del compuesto 2 fueron detectados en el cerebro, tanto después de su administración oral como intravenosa. Esto muestra que los compuestos de la fórmula (I) superior tienen buenas propiedades de biodisponibilidad y son adecuados para su desarrollo como medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por GSK-3.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula general (I)
15
en la cual:
R_{1} es un grupo que se selecciona de
16
R_{a}, R_{b}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NR_{7}R_{8}, -C=NR_{7}, -CN, -OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -S(O)_{t}-R_{7}, -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}C(O)R_{8}, -NO_{2}, -N=CR_{7}R_{8} o halógeno,
donde R_{a} y R_{b} juntos pueden formar un grupo =O, y donde cualquier par R_{a}R_{2}, R_{2}R_{3}, R_{3}R_{4}, R_{4}R_{5}, R_{5}R_{6}, R_{6}R_{b} o R_{7}R_{8} pueden formar juntos un substituyente cíclico;
t es 0, 1, 2 ó 3,
R_{7} y R_{8} son seleccionados independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, ariloxi substituido o no substituido o halógeno;
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde ambos R_{a} y R_{b} son H.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OR_{7}, -NR_{7}R_{8}, o halógeno, donde R_{7} y R_{8} son como definidos en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son H.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
17
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
18
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
19
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo como reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende reaccionar un isotiocianato substituido con bencilo de formula II
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26 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula R_{1}-N=C=O, en donde R_{a}, R_{b}, y R_{1}-R_{6} son como definidos en la reivindicación 1.
\newpage
15. Un procedimiento según la reivindicación 14 que comprende la reacción:
27
donde R_{1} es como definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 para administración oral.
18. Uso de un compuesto como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en la preparación de un medicamento.
19. Uso según la reivindicación 18 donde el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por GSK-3.
20. Uso según la reivindicación 19 donde la enfermedad o condición es diabetes, condiciones asociadas con diabetes, condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo demencias tales como Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, Enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, Enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desordenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, promoción de la recuperación funcional post-apoplejía, hemorragia cerebral, tal como la causada por una angiopatía amiloide cerebral solitaria, pérdida del cabello, obesidad, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hipertensión, síndrome del ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, daño cerebral, daño cerebral traumático, cáncer, leucopenia, Síndrome de Down, Enfermedad de Cuerpos de Lewy, inflamación, enfermedades inflamatorias crónicas, cáncer y enfermedades hiperproliferativas tales como hiperplasias e inmunodeficiencia.
21. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
22. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es diabetes de tipo II.
23. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es depresión.
24. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es daño cerebral.
25. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es parálisis supranuclear progresiva.
26. Uso de compuestos de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 como reactivos para ensayos biológicos, preferentemente como reactivos para la inhibición de GSK-3.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02011079A (es) 2000-05-11 2004-08-19 Consejo Superior Investigacion Inhibidores heterociclicos de quinasa de sintasa de glucogeno gsk3.
EP1586318A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
WO2006045581A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Neuropharma, S.A. The use of 1, 2, 4-thiadiazolidine-3, 5-diones as ppar activators
ES2258406B1 (es) * 2005-02-10 2007-12-01 Neuropharma, S.A. Uso de compuestos heterociclicos como agentes neurogenicos.
EP1749523A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
US9180118B2 (en) * 2006-07-18 2015-11-10 University Of Rochester Thiadiazolidinone derivatives
WO2008012031A2 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Universität Bern Blockers of gsk3 for the prevention and treatment of pemphigus vulgaris
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
AU2007312165A1 (en) 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
KR100837785B1 (ko) * 2007-01-17 2008-06-13 한국화학연구원 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물을 포함하는염증관련 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물
KR100829468B1 (ko) * 2007-01-17 2008-05-16 한국화학연구원 신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물 및 이의제조방법
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
MX2012001729A (es) 2009-08-26 2012-06-13 Sanofi Sa Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicosido heteroaromatico, productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo.
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011151359A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012065065A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Follica, Inc. Methods and compositions for modulating hair growth, wound healing and scar revision
EP2648676A4 (en) 2010-12-06 2016-05-04 Follica Inc METHODS FOR TREATING CALVITIA AND PROMOTING HAIR GROWTH
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012149335A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Richard Neubig Small molecule inhibitors of rgs proteins
EP2527323A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Noscira, S.A. Urea carbonyl disulfide derivatives and their therapeutic uses
WO2012170657A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 Georgetown University Targeting gsk-3beta for the treatment of parkinson's disease
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
ES2632428T3 (es) 2012-02-24 2017-09-13 Asd Therapeutics Partners Llc Nuevas tiadiazolidinadionas como inhibidores de GSK-3
RU2509155C1 (ru) * 2012-10-25 2014-03-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимии им. А.Н. Баха Российской академии наук Способ детекции белков в амилоидном состоянии и набор для детекции белков в амилоидном состоянии
CN103992313A (zh) * 2013-02-18 2014-08-20 江苏欧威医药有限公司 1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和用途
CN103992312A (zh) * 2013-02-18 2014-08-20 江苏欧威医药有限公司 1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和应用
WO2015075051A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Universitaet Des Saarlandes Allosteric inhibitors of atypical protein kinases c
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN106794175B (zh) 2014-06-12 2020-06-09 西达-赛奈医疗中心 用于治疗癌症的组合物
CN107151235B (zh) * 2016-03-04 2019-12-13 上海市计划生育科学研究所 噻二唑烷二酮基gsk3抑制剂在调节精子运动能力中的用途
US10751329B2 (en) * 2016-03-10 2020-08-25 Alma Mater Studiorum—Universitádi Bologna Treatment of CDKL5 disorders with GSK3β inhibitor tideglusib
GB201617820D0 (en) * 2016-10-21 2016-12-07 King S College London Dental treatment
WO2018226721A1 (en) * 2017-06-06 2018-12-13 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus using a gsk-3 inhibitor
KR102919209B1 (ko) 2018-08-10 2026-01-28 다이아핀 테라퓨틱스, 엘엘씨 트리-펩타이드 그리고 대사, 심장혈관 및 염증성 장애의 치료
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113827592B (zh) * 2020-06-24 2024-06-18 中国科学院上海药物研究所 一种噻二唑烷二酮基化合物在治疗致病性感染中的应用
JP2024508732A (ja) * 2021-02-11 2024-02-28 ベンカ リサーチ，インコーポレイティド 不整脈原性心筋症を治療するための組成物および方法
US20240173304A1 (en) 2021-02-24 2024-05-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of tideglusib and process for preparation thereof
EP4340832A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Amo Pharma Ltd. Method of treating rna repeat mediated diseases with rna repeat binding compound
EP4094760A1 (en) 2021-05-24 2022-11-30 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Thiadiazolidinones for their use in the treatment of limb-girdle muscular dystrophy
CN115197167B (zh) * 2022-07-22 2023-07-28 中国药科大学 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN117986202B (zh) * 2024-04-03 2024-06-14 中国药科大学 具有ptpn2抑制活性的1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02011079A (es) * 2000-05-11 2004-08-19 Consejo Superior Investigacion Inhibidores heterociclicos de quinasa de sintasa de glucogeno gsk3.
ES2166328B1 (es) * 2000-05-11 2003-09-16 Consejo Superior Investigacion Inhibidores heterociclicos del enzima gsk 3 utiles en el tratamiento de procesos neurodegenerativos e hiperproliferativos
EP1586318A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RS51340B (sr) 2011-02-28
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JP4995076B2 (ja) 2012-08-08
EP1586318A1 (en) 2005-10-19

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