ES2335654T3 - Procedimiento de produccion mejorado para la obtencion de acido betulinico. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento mejorado para la obtención de ácido betulínico cristalino, de alta pureza, a partir de un extracto netanólico de corteza de plátano y/o cáscara de plátano, mediante la concentración por evaporación del extracto, y cristalización en un alcohol, caracterizado por el hecho de que, a) la corteza o cáscara de plátano molida, se extrae de una vez, con una cantidad de 2 a 5 veces de metanol, durante un transcurso de tiempo de 0,5 a 5,0 horas, mediante calentamiento hasta la ebullición, se filtra el extracto obtenido, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 40 y 60ºC, se concentra, por evaporación hasta un 30 a un 70% de su volumen, y se cristaliza a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre -10 y +10ºC. b) se realizan, una después de otra, las siguientes etapas, para el lavado y el aislamiento del residuo del extracto metanólico. (i) Calentamiento del residuo, en un diluyente no polar; (ii) Separación del residuo, del diluyente; (iii) Calentamiento del residuo en etanol, aclarado de la fase etanólica mediante la adición de carbón activo y separación del carbón activo, de la fase etanólica, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 60 y 95ºC; y (iv) Cristalización y separación del ácido betulínico, de la fase etanólica.

Description

Procedimiento de producción mejorado para la obtención de ácido betulínico.
La presente invención, se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de ácido betulínico cristalino, de alta pureza, a partir de un extracto netanólico de corteza de plátano molida.
Antecedentes y trasfondo de la invención
El ácido betulínico, es el ácido 3\beta-hidroxi-lup-20(29)-en-28-óico de la fórmula
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Se conoce el hecho de que, el ácido betulínico, presenta una acción frente al crecimiento de las células del melanoma (por ejemplo, Pisha et al., Nature Medicine 1, 1995, páginas 1046 y siguientes), así como frente a otras células cancerosa (por ejemplo, Sunder et al., patente estadounidense US 6.048.847). Adicionalmente, además, sus amidas, deben poderse aplicar contra el HIV (por ejemplo, Evers et al., J. Med. Chem. 29, 1996, página 1056 y siguientes; o Soler et al., J. Med. Chem. 39, 1996, páginas 1069 y siguientes). Así, por lo tanto, existe una gran necedad en cuanto al hecho de poder disponer del ácido betulínico.
Además de su fabricación sintética (por ejemplo, L. Ruzicka et al., Helv. Chim. Acta 21, 1938, páginas 1076 y siguientes), el ácido botulínico, puede obtenerse a partir de diversas plantas, de una forma particular, de árboles, como por ejemplo, a partir de la corteza del Picramnia pentandra (como por ejemplo, Herz et al., Pytochemistry 11, 1972, páginas 3061 y siguientes), a partir de la corteza del Arbutus menziesii (Robinson et al., Phytochemistry 9, 1970, páginas 907 y siguientes), y a partir de la corteza del Ziziphus mauritiana (como por ejemplo, Pisha et al., Nature Medicine 1, 1995, páginas 1046 y siguientes).
A partir de estos materiales de partida, el ácido betulínico, solamente puede aislarse de una forma muy difícil. Comparativamente, parece tener mayores perspectivas su obtención a partir de la corteza y / o cáscara del plátano (Platanus ecerifolia). En la patente alemana DE 197 13 768, se sugiere un procedimiento para la obtención del ácido betulínico, según el cual, se procede a extraer una materia en polvo obtenida a partir de la cáscara del plátano, con un disolvente polar medio, como por ejemplo, el diclorometano, el cloroformo o el éter dietílico.
Este procedimiento, no es no obstante apropiado para una obtención a escala industrial, correspondiente a grandes cantidades de ácido betulínico, ya que deben aplicarse grandes volúmenes de disolventes de polaridad media, con objeto de extraer el ácido betulínico (aplicaciones de 7 litros de diclorometano sobre 150 g de cáscara de plátano en polvo).
Bruckner et al., J. Chem. Soc., 1948, páginas 948-951, describen un procedimiento para la obtención del ácido betulínico, a partir de cáscara de plátano, a cuyo efecto, las cortezas o cáscaras molidas, se extraen con metanol, el extracto obtenido, se concentra por evaporación y, el concentrado, se recristaliza varias veces, en metanol, en presencia de carbón. El ácido betulínico de esta forma obtenido, presenta, no obstante, todavía, una gran cantidad de impurezas.
La presente invención, tiene por lo tanto la finalidad un procedimiento mejorado para la obtención, a gran escala técnica, de ácido betulínico cristalino, de alta pureza, a partir de cáscaras y/o corteza de plátano, el cual evite los inconvenientes de los procedimientos conocidos.
Descripción detallada de la invención
De una forma sorprendente, se ha encontrado ahora el hecho de que, el ácido betulínico, cristalino, de alta pureza, puede extraerse a partir de un extracto metanólico de corteza de plátano y/o cáscara de plátano, mediante la concentración por evaporación del extracto, y cristalización en un alcohol, caracterizado por el hecho de que, el residuo de la cristalización, se lava con un diluyente no polar.
El concepto "ácido betulínico", tal y como se ha utilizado anteriormente, o se utilizará a continuación, en este documento, abarca tanto al ácido betulínico, tal cual, como a sus hidratos y solvatos, de una forma preferible, el ácido betulínico, el cual se encuentra solvatado con 1 a 2 equivalentes de un alcohol, de una forma especial, un equivalente de etanol.
Un objeto adicional de la invención, es el ácido betulínico cristalino de alta pureza, el cual se encuentra solvatado con equivalente de etanol.
Como plátanos especialmente apropiados, se han evidenciado los plátanos occidentales (Platanus occidentalis).
Como alcoholes para la recristalización, se utiliza el etanol.
Como diluyentes no polares, son apropiados, por regla general, los hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos, o mezclas de éstos, de una forma preferible, los hidrocarburos alifáticos con 5 a 8 átomos de carbono, de una forma especial, pentano, hexano ó heptano, de una forma muy especialmente preferible, n-hexano, hidrocarburos cicloalifáticos con 5 a 8 átomos de carbono, de una forma especial, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, o hidrocarburos aromáticos con 6 a 9 átomos de carbono, de una forma especial, tolueno ó xileno.
Siempre y cuando, a efectos de simplicidad, se facilite la relación de dos materias, precedentemente o a continuación, en forma de "una cantidad de x hasta y veces", en donde, x e y, significan respectivamente el límite inferior y el límite superior de las cantidades facilitadas, este dato se referirá a "x hasta y" partes en peso de una de las materias, referido a una (1) parte en peso de la otra materia.
(A) En concordancia con la presente invención, se realizan, una después de otra, las siguientes etapas, para el lavado y el aislamiento del residuo del extracto metanólico.
(i) Calentamiento del residuo, en un diluyente no polar;
(ii) Separación del residuo, del diluyente;
(iii) Calentamiento del residuo en etanol, aclarado de la fase etanólica mediante la adición de carbón activo y separación del carbón activo, de la fase etanólica, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 60 y 95ºC; y
(iv) Cristalización y separación del ácido betulínico, de la fase etanólica;
(B) En concordancia con la presente invención, la corteza o cáscara de plátano molida, se extrae de una vez, con una cantidad de 2 a 5 veces de metanol, durante un transcurso de tiempo de 0,5 a 5,0 horas, mediante calentamiento hasta la ebullición, se filtra el extracto obtenido, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 40 y 60ºC, se concentra, por evaporación hasta un 30 a un 70% de su volumen, y se cristaliza a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre -10 y +10ºC. Son formas preferidas de la invención, las siguientes:
(C) Procedimiento, según el cual, se procede a incorporar el residuo del extracto metanólico en una cantidad de 2 a 8 veces de un hidrocarburo alifático, de una forma preferible, ciclohexano, metilciclohexano ó n-hexano, de una forma particular, n-hexano, y se calienta la mezcla hasta la ebullición.
(D) Procedimiento, según el cual, en la etapa (ii), se procede a separar el resido, mediante centrifugación o mediante filtrado por succión, del diluyente.
(E) Procedimiento, según el cual, en la etapa (iii), se procede a incorporar el residuo en una cantidad de 20 a 100 veces, de una forma preferida, en una cantidad de 30 a 80 veces, de una forma particular, de 40 a 60 veces, de etanol, y se calienta hasta la ebullición.
(F) Procedimiento, según el cual, en la etapa (iv), la fase etanólica, se enfría a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de -10 hasta +10ºC, enfriándose, de una forma preferible, a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a +5ºC, se separa el ácido betulínico precipitado mediante centrifugación o mediante filtrado por succión, y se seca.
(G) Procedimiento, según el cual, el ácido betulínico obtenido, se encuentra a disposición como monoetanolato.
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Se prefiere especialmente, el ácido betulínico cristalino, de alta pureza, el cual se encuentra solvatado con un equivalente de etanol, de una forma especial, el etanolato del ácido betulínico, de la fórmula
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En una forma de presentación muy especialmente preferida del procedimiento en concordancia con la presente invención, se procede a suspender la corteza de plátano, en polvo, en una cantidad de 2 a 5 veces, de una forma preferible, en una cantidad de 3 a 4 veces, en metanol, y se calienta durante un transcurso de tiempo de 1 a 5 horas, de una forma particular, aproximadamente 1 a 5 horas, de una forma especial, aproximadamente 2 horas, de una forma preferible, a reflujo. La suspensión, se filtra a una temperatura de 40 a 60ºC, de una forma especial, a una temperatura de aproximadamente 50ºC, y el extracto en metanol, se concentra por evaporación, a una concentración del 40 al 40%, de una forma particular, a una concentración del 50% de su volumen. El extracto concentrado, se enfría a una temperatura de 0 a 10ºC, de una forma particular, a una temperatura de 5ºC, se separa mediante filtrado, y se lava con metanol frío. El residuo, se seca, de una forma preferible, al vacío, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde 40 hasta 70ºC, de una forma especial, a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Así, de este modo, se obtiene el ácido betulínico crudo, como una materia en polvo, incolora (aproximadamente el 2,0 hasta el 2,5%, calculado sobre la cáscara o corteza de plátano). Éste se suspende en una cantidad de 4 a 8 veces, de una forma particular, de 5 a 6 veces, de n-hexano, ciclohexano ó metilciclohexano, y se calienta durante un transcurso de tiempo de 0,5 a 2 horas, de una forma particular, durante 1 hora, de una forma particular, a reflujo. La suspensión obtenida, se centrifuga o se succiona, se vuelve a lavar con una cantidad de 1,5 a 4,5 veces, de una forma particular, con una cantidad de aproximadamente 3 veces, de hexano, ciclohexano ó metilciclohexano y, el residuo, se seca durante el transcurso de toda la noche, a una temperatura de aproximadamente 40ºC, de una forma preferible, al vacío.
El ácido betulínico de esta forma obtenido, se disuelve, en una cantidad de 30 a 50 veces de etanol, mediante la acción del calor. Se procede a añadir carbón activo, y se separa mediante filtrado, en caliente. Mediante enfriamiento, se establece la cristalización. La mezcla, se enfría a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 10ºC, de una forma particular, a una temperatura de 5ºC, se succiona o se centrifuga, y se vuelve a lavar. Así, de este modo, se obtiene ácido betulínico cristalino, de alta pureza, el cual se solvata con un mol de etanol.
El ejemplo que se facilita a continuación, sirve para la ilustración de un procedimiento, realizado a título de ejemplo, para la obtención del ácido betulínico. Éste se entenderá, únicamente, como una posible forma de realización representada a título de ejemplo, sin limitar la invención, en cuanto a lo referente a su contenido.
Ejemplo 1 IA Extracción de la corteza de plátano
Se procede suspender 4500 g de cortezas de plátano, en polvo (molidas mediante un molino de aserradero), en 15 l de metanol, y a cocerlas, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La suspensión, se filtra a una temperatura de aproximadamente 50ºC y, el extracto en metanol, se concentra por evaporación, a un 50% de su volumen (7,54 l). El extracto concentrado, se enfría a una temperatura de 5ºC, se separa por filtración, y se lava con 2 l de metanol frío. El residuo, se seca, al vacío, a una temperatura de 50ºC.
Se obtienen 104 g de ácido betulínico como un polvo incoloro (2,3%, calculado sobre cáscaras o corteza de plátano). HPLC: 90,6%.
IB Extracción mediante agitación, con disolvente no polar
Se procede a suspender 93 g de ácido betulínico, obtenidos según el ejemplo 1A, en 600 ml de n-hexano, y se cuecen, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La suspensión, se absorbe mediante un filtro de vacío, se vuelve a lavar con 300 ml de n-hexano caliente y, el residuo, se seca a una temperatura de 40ºC, al vacío.
Se obtienen 89,5 g (96,2%) de ácido betulínico, como una materia en polvo, incolora. HPCL: 94,75%.
De una forma análoga, pueden también aplicarse ciclohexano, metilciclohexano o mezclas de estos disolventes.
IC Recristalización en etanol
Se procede a calentar 89 g de ácido betulínico obtenidos según el ejemplo 1B, se calientan a reflujo, en 4 l de etanol, y se disuelven. Se añaden 40 g de carbón activo, y se filtran en caliente, a través de un filtro de vacío. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, se establece la cristalización. La mezcla, se enfría a una temperatura de 5ºC, se succiona, y se vuelve a lavar con 500 ml de etanol frío. Se obtienen 63,5 g (71,3 g) de ácido betulínico cristalino, los cuales se solvatan con 1 mol de etanol. HPLC: 93,8% (porcentaje de superficie 100%). Punto de fusión = 296-298º, [\alpha]D = +8, c = 0,9 en piridina.
ID Procesado de la lejía madre
Se procede a concentrar, por evaporación, al vacío, 4 l de la lejía etanólica madre y de lavado, obtenidas según el ejemplo 1C, para llegar a una concentración de 1 l, se succiona a una temperatura de 5ºC, y se lava con etanol.
Se obtienen 20 g (22,5%) de ácido betulínico. HPLC: 96,5%.

Claims (8)

1. Procedimiento mejorado para la obtención de ácido betulínico cristalino, de alta pureza, a partir de un extracto netanólico de corteza de plátano y/o cáscara de plátano, mediante la concentración por evaporación del extracto, y cristalización en un alcohol, caracterizado por el hecho de que,
a) la corteza o cáscara de plátano molida, se extrae de una vez, con una cantidad de 2 a 5 veces de metanol, durante un transcurso de tiempo de 0,5 a 5,0 horas, mediante calentamiento hasta la ebullición, se filtra el extracto obtenido, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 40 y 60ºC, se concentra, por evaporación hasta un 30 a un 70% de su volumen, y se cristaliza a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre -10 y +10ºC.
b) se realizan, una después de otra, las siguientes etapas, para el lavado y el aislamiento del residuo del extracto metanólico.
(i) Calentamiento del residuo, en un diluyente no polar;
(ii) Separación del residuo, del diluyente;
(iii) Calentamiento del residuo en etanol, aclarado de la fase etanólica mediante la adición de carbón activo y separación del carbón activo, de la fase etanólica, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 60 y 95ºC; y
(iv) Cristalización y separación del ácido betulínico, de la fase etanólica.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, se procede a incorporar el residuo del extracto metanólico en una cantidad de 2 a 8 veces de un hidrocarburo alifático, de una forma preferible, n-hexano, y se calienta la mezcla hasta la ebullición.
3. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que, en la etapa (ii), se procede a separar el resido, mediante centrifugación o mediante filtrado por succión, del diluyente.
4. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, en la etapa (iii), se procede a incorporar el residuo en una cantidad de 20 a 100 veces, de etanol, y se calienta hasta la ebullición.
5. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que, en la etapa (iv), la fase etanólica, se enfría a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de -10 hasta +10ºC, enfriándose, de una forma preferible, a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a +5ºC, se separa el ácido betulínico precipitado mediante centrifugación o mediante filtrado por succión, y se seca.
6. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que, el ácido betulínico obtenido, se encuentra a disposición como monoetanolato.
7. Ácido betulínico cristalino, de alta pureza, caracterizado por el hecho de que, éste, se solvata con un equivalente de etanol.
8. Ácido betulínico cristalino, de alta pureza, según la reivindicación 7, de la fórmula
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