ES2336019T3 - Procedimiento para la produccion de dispositivos protesicos que contienen plata. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de un implante o dispositivo protésico, adaptado para liberar iones plata en el sitio del implante, proporcionando así una acción antibacteriana pero no citotóxica, en el que dicho implante o dispositivo tiene un cuerpo constituido por un material vítreo o vitrocerámico o está provisto de un recubrimiento parcial o total de dichos materiales, caracterizado porque dichos materiales contienen óxido modificador de metales que pueden intercambiarse con iones plata, seleccionados de metales alcalinos y alcalinotérreos, comprendiendo el procedimiento someter dicho implante o dispositivo a un proceso de intercambio iónico en una disolución acuosa que contiene plata.

Description

Procedimiento para la producción de dispositivos protésicos que contienen plata.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de implantes médicos o dispositivos protésicos con acción antibacteriana, debido a la liberación de iones plata.

Una de las complicaciones posoperatorias más comunes que surgen como consecuencia de la inserción de prótesis está representada por la aparición de infecciones [1]. Este tipo de problema puede resolverse mediante la administración sistémica de antibióticos, o mediante la ayuda de agentes antibacterianos como, por ejemplo, iones plata, que al liberarse gradualmente y de una manera controlada directamente en el sitio del implante, pueden rechazar la colonización por la mayoría de las poblaciones de bacterias más comunes de las superficies de los dispositivos implantados [2-8].

Con respecto a los antibióticos usados comúnmente, la plata tiene la ventaja de ser un agente antibacteriano de amplio alcance, puede administrarse localmente en lugar de por vía oral, evitando así los efectos secundarios comunes de los antibióticos (como por ejemplo, el desarrollo de poblaciones de bacterias resistentes, el empobrecimiento de la flora intestinal...). Ya se comercializan dispositivos poliméricos recubiertos con plata o que contienen iones plata y que tienen comportamiento antibacteriano [9-13] (catéteres, apósitos para la curación de heridas por quemaduras, cepillos de dientes (Silvercare®), sistemas de filtración y purificación para agua potable o piscinas, fibras textiles (X-Static®, Eastlon®, Amicor®) para producir tejidos antibacterianos (Atisorb®) y antifúngicos, escayolas).

Esos productos se usan satisfactoriamente, pero para dispositivos que no están diseñados para ser implantados, o para dispositivos que entran en contacto con el cuerpo humano sólo durante cortos periodos de tiempo (desecha-
bles).

En el campo de los materiales metálicos para dispositivos ortopédicos se han realizado algunos estudios para producir dispositivos implantables, adecuados para la liberación de iones plata, (pasadores para dispositivos externos de fijación de fracturas óseas) [14-17]; las únicas pruebas clínicas, realizadas en tornillos ortopédicos de acero, sometidos a la implantación de iones plata [17], no han conducido a la aplicación de rutina de los dispositivos estudiados porque fue imposible dosificar, con la exactitud requerida, la plata contenida, produciendo así efectos tóxicos en los tejidos circundantes y concentraciones de plata superiores al nivel permitido para el ser humano.

Actualmente están en marcha estudios en el campo de los materiales de vidrio, cerámica o vitrocerámica [18-22]. Estos estudios generalmente consideran técnicas de síntesis que modifican la composición de todo el cuerpo de material con las desventajas mencionadas anteriormente. Tales materiales obtenidos demostraron una actividad antibacteriana esperada, pero nunca se han usado ni sometido a prueba clínicamente, ni se conoce su comportamiento citotóxico.

Estudios preliminares de tratamientos de intercambio iónico en mezclas de sales fundidas, realizados por el grupo de investigación de los inventores de la presente patente [32] han demostrado la posibilidad de enriquecer con iones plata sólo la superficie del biomaterial, pero alcanzando una concentración demasiado alta que provoca, tras la liberación de iones en los fluidos fisiológicos, la precipitación en superficie de AgCl en cantidades no seguras para los seres humanos.

Los iones plata tienen un efecto oligodinámico, lo que significa, dependiendo de su concentración, junto con las dimensiones de las células con las que interaccionan, que podrían proporcionar actividad bacteriostática, antiséptica o incluso citotóxica [23-25], aumentando así la importancia de una medición exacta de los iones plata en la superficie de los implantes [26].

El objetivo principal de esta invención es proporcionar un procedimiento para la producción de dispositivos protésicos implantables, temporales o definitivos, que podrían entrar en contacto con los seres humanos durante tiempos medios o prolongados (por ejemplo, meses, años), que pueden liberar las cantidades de plata adecuadas para proporcionar acción antibacteriana sin producir citotoxicidad sistémica.

Para este fin, el principal objeto de la presente invención es un procedimiento de funcionalización con iones plata sobre superficies vítreas y vitrocerámicas para la producción de dispositivos implantables que tienen una acción antibacteriana, tal como se define en las reivindicaciones siguientes.

El procedimiento propuesto permite introducir iones plata únicamente en las primeras capas de superficie de un material de vidrio o vitrocerámica, conformado como material a granel o como recubrimiento, confiriendo así las propiedades antibacterianas requeridas.

Por tanto, los dispositivos protésicos pueden tener un cuerpo constituido por los materiales mencionados anteriormente, o la parte principal formada por un sustrato de cualquier tipo de material provisto parcial o totalmente de un recubrimiento de un material de vidrio o vitrocerámica. Un dispositivo de este tipo se somete después al tratamiento mencionado, sin necesidad de procedimientos de fabricación adicionales.

Los materiales que van a usarse dentro del alcance de la invención son preferiblemente materiales bioactivos y, en particular, vidrios bioactivos. Los vidrios bioactivos se usan ampliamente como materiales masivos para sustituciones óseas pequeñas o como recubrimientos en implantes metálicos o cerámicos (artroprótesis, implantes dentales). También pueden inducir una unión química real con tejidos óseos debido a su capacidad para interaccionar con fluidos biológicos [27] formando en su superficie una capa de hidroxilapatita, que es el mineral constituyente de los tejidos calcificados. La bioactividad puede verificarse in vitro mediante la observación del crecimiento de hidroxilapatita en una superficie del material tras sumergirlo en un fluido corporal simulado.

No obstante, el procedimiento puede aplicarse generalmente a materiales vítreos o vitrocerámicos biocompatibles y no necesariamente a los bioactivos.

La aplicación del proceso de intercambio iónico, de conformidad con la invención, a un material biocompatible pero no bioactivo, de hecho es deseable y ventajoso ya que permite conferir propiedades antibacterianas también a dispositivos temporales o definitivos que se espera que proporcionen, dependiendo del sitio del implante, además de la interacción con tejidos profundos, también un acceso al entorno externo a través de los tejidos blandos (por ejemplo, dispositivos de implante dental, dispositivos ortopédicos para fijación externa). De hecho, en la zona de transición desde los tejidos profundos hasta los externos no es necesario ni deseable obtener una unión fuerte con los tejidos, sino que resulta suficiente garantizar propiedades de biocompatibilidad y controlar con fuerza los riesgos de infección.

La única conexión acerca de los materiales que van a usarse en el ámbito de la invención está representada por la presencia necesaria en tal material de cationes disponibles para intercambiarse con cationes Ag^{+}. Por tanto, los materiales empleados contienen iones modificadores, cuyos cationes son propensos al intercambio iónico con ión plata, en particular de óxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) o óxidos de metales alcalinotérreos.

También es posible usar vidrios biocompatibles que contienen óxido de aluminio. Los vidrios empleados pueden ser a base de sistemas o bien de sílice o bien de fosfato.

El procedimiento objeto de la invención se lleva a cabo mediante la inmersión del dispositivo, o de una parte de su volumen, en una disolución acuosa de una sal de plata soluble en agua. Preferiblemente, la plata debe ser nitrato de plata.

La concentración de la sal de plata soluble en agua puede variarse en un amplio intervalo, pero generalmente es inferior a 0,5 M; la temperatura de la disolución generalmente es inferior a 100ºC, preferiblemente de entre 80ºC y 100ºC; no obstante, también puede realizarse el tratamiento térmico en condiciones de alta presión y a temperaturas superiores a 100ºC.

El tiempo de tratamiento no es particularmente crítico y es función de la temperatura. Los tiempos de procedimiento usados normalmente están incluidos entre 15 y 240 minutos.

Como la cantidad de iones plata introducidos en el material vítreo es tan alta como la cantidad de óxidos que contienen iones intercambiales, es preferible usar materiales vítreos que tengan un contenido moderado en iones modificadores intercambiables; por ejemplo, son preferibles los vidrios de sílice, que tienen un contenido en óxido de sodio y/o potasio inferior al 25% molar.

El material obtenido tras aplicar el proceso de intercambio iónico, (definido en el presente documento por concisión como material "intercambiado") presenta una capa de superficie fina ocupada con funcionalización de ión plata, que normalmente tiene un espesor inferior a 50 \mum, mejor si es inferior a 1 \mum. El material intercambiado, tras sumergirse en las disoluciones de fluido corporal simulado o durante el tiempo del implante en el organismo, puede liberar por sí mismo iones plata, de una manera gradual y controlada a lo largo del tiempo, realizando así una acción antibacteriana local.

Durante algunas pruebas experimentales, se ha usado una composición de vidrio bioactivo, que pertenece al sistema SiO_{2}-CaO-Na_{2}O; se ha sintetizado fundiendo los compuestos de partida que son precursores de los óxidos constituyentes del vidrio y puede intercambiar iones sodio por iones plata.

El vidrio intercambiado se ha caracterizado por medio de análisis morfológicos y composicionales (a través de microscopía electrónica (SEM, microscopía electrónica de barrido) acompañada por análisis de EDS (espectroscopía de energía dispersiva), evaluaciones estructurales (difracción de rayos X, XRD), espectroscopía (espectroscopía infrarroja, FTIR_ATR) y pruebas in vitro tanto para verificar la bioactividad del material intercambiado como para estudiar la liberación de iones plata a lo largo del tiempo en disoluciones de fluido corporal simulado. Tales pruebas consistían en sumergir los materiales en un fluido corporal simulado, que tiene la misma composición de la fase inorgánica del plasma sanguíneo, y luego observar tanto la tendencia de liberación de iones como las modificaciones de superficie de la muestra a lo largo del tiempo.

Tras dos meses de inmersión en fluido corporal simulado, mantenido a 37ºC, el vidrio intercambiado mostró una bioactividad sin variaciones con respecto al vidrio no tratado, como puede deducirse observando el crecimiento de una capa gruesa de hidroxilapatita.

La liberación de iones plata, evaluada a lo largo del tiempo mediante análisis químicos, de disoluciones que entran en contacto con el material, ya se produce en las primeras horas tras la inmersión, siendo este resultado perfectamente compatible con las necesidades antibacterianas, que tienen que realizarse especialmente durante las primeras horas tras la operación quirúrgica. Además, el nivel de liberación es perfectamente compatible con los valores críticos para la proliferación de las células encontrados en la bibliografía y se prolonga durante un tiempo suficiente para mantener la actividad antibacteriana durante el empleo del dispositivo.

Finalmente, se han realizado pruebas de citotoxicidad en células de tipo osteoblasto para verificar la biocompatibilidad del material modificado y las células óseas. También se han realizado las mismas pruebas, para fines de comparación, en muestras de vidrio sin tratar y de vidrio intercambiado en mezclas de sales fundidas. El vidrio intercambiado en disolución acuosa ha demostrado compatibilidad hacia las células comparable con el vidrio no intercambiado, mientras que el vidrio con intercambio iónico en sales fundidas resultó ser citotóxico.

A partir de estos resultados puede deducirse que la cantidad de plata introducida mediante intercambio iónico en disolución acuosa y, en consecuencia, liberada del vidrio, ha de mantenerse por debajo del límite de precipitación del AgCl para garantizar la no toxicidad de la superficie.

Basándose en estos resultados, se ha aplicado el proceso de intercambio iónico en disoluciones acuosas a otro vidrio que pertenece al mismo sistema, pero seleccionado por su reactividad de superficie inferior con respecto al anterior (la composición se ha modificado añadiendo una pequeña cantidad de Al_{2}O_{3} que confiere estabilidad al vidrio, inhibiendo así su bioactividad).

De esta forma, también se ha evaluado la aplicabilidad del proceso de intercambio para un vidrio no bioactivo, útil para aplicaciones en las que no se requiere necesariamente la formación de uniones fuertes con los tejidos.

Además, para esta composición de vidrio se han realizado caracterizaciones biológicas similares y en profundidad (adsorción de proteínas, adhesión y proliferación de fibroblastos) y también en este caso, el material resultó ser no citotóxico.

En el siguiente ejemplo de aplicación se muestran características adicionales del procedimiento con relación a la invención.

En los dibujos adjuntos:

- la figura 1 es una representación gráfica de XRD con relación al vidrio usado en el ejemplo de aplicación y de una fase cristalina (wollastonita) obtenida mediante tratamiento térmico a 950ºC del mismo vidrio;

- la figura 2 es una micrografía de SEM de una muestra de Ti_{6}Al_{4}V recubierta con vidrio de SCNA, usada en el ejemplo, y luego sometida al proceso de intercambio iónico en disolución acuosa;

- la figura 3 muestra un gráfico en el que se comparan los datos de liberación de iones Ag^{+}, recogidos mediante GFAAS en fluido corporal simulado, para dos series de muestras de vidrio, una intercambiada mediante el procedimiento objeto de la presente invención y la otra mediante el intercambio en mezcla de sales fundidas;

- la figura 4 es un histograma que representa el número de células adheridas (6 horas) y proliferadas (24 horas), recogido en la superficie de un vidrio intercambiado mediante el procedimiento objeto de la presente invención (Ag-SCNA) en comparación con el vidrio no tratado (SCNA) y el control de PS; y

- la figura 5 está compuesta por algunas micrografías de SEM de células adheridas (6 horas) y proliferadas (24 horas) en superficies de muestras de SCNA y Ag-SCNA.

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Ejemplo

Vidrio seleccionado: SCNA

Composición molar: 57% de SiO_{2} - 34% de CaO - 6% de Na_{2}O - 3% de Al_{2}O_{3}

Producido fundiendo a 1450-1550ºC y vertiendo:

- sobre lámina de latón para obtener muestras masivas;

- en agua para obtener polvos.

Las muestras masivas se han sometido a tratamiento térmico de recocido a 600ºC durante 10 horas.

El polvo se ha molido y tamizado hasta obtener un tamaño de entre 30 \mum y 75 \mum para pulverizarse mediante técnica de pulverización por plasma sobre un sustrato metálico.

Propiedades estructurales (XRD)

El vidrio obtenido fundiendo y vertiendo es completamente amorfo; con un tratamiento térmico a 950ºC la fase cristalina denominada wollastonita (que es una cerámica bioactiva) se enuclea (figura 1).

Con los recubrimientos mediante pulverización por plasma de polvo de SCNA sobre comprimidos de Ti_{6}Al_{4}V (que es una aleación de Ti usada habitualmente para implantes dentales y dispositivos ortopédicos); el espesor del recubrimiento es de aproximadamente 100 \mum.

Intercambio iónico en disolución acuosa

Se han sometido tanto muestras masivas como recubiertas al mismo proceso de intercambio iónico, siendo las condiciones:

T = 100ºC

[AgNO_{3}] = 0,05M

t = 45'

La observación mediante SEM de las muestras recubiertas ha demostrado que tanto la morfología del recubrimiento como el sustrato permanecen sin variar tras el proceso de intercambio iónico en disolución acuosa. Debe subrayarse que el sustrato metálico no revela picaduras de corrosión debido al tratamiento de intercambio iónico (figura 2).

Pruebas de liberación (GFAAS)

Las pruebas de liberación proporcionan valores inferiores de liberación de iones con respecto a los datos recogidos en muestras del mismo vidrio intercambiado en mezcla de sales fundidas o que tienen una composición de vidrio diferente (60% en moles de SiO_{2} - 30% en moles de CaO - 10% en moles de NaO) (figura 3). Los análisis de XRD y EDS realizados en muestras de Ag-SCNA tras 28 días de inmersión en fluido corporal simulado no han probado la presencia de AgCl u otras sales de Ag sobre la superficie de la muestra. Este punto es muy importante ya que se sabe que el AgCl tiene un comportamiento citotóxico.

Propiedades biológicas (cultivos celulares)

El comportamiento del vidrio ha sido no citotóxico (figuras 4 y 5): en particular, comparando las micrografías en la figura 5, resulta claramente evidente que la introducción de Ag en el vidrio no cambia significativamente ni el número ni la morfología de las células.

La técnica de la presente invención, con respecto a otros procedimientos descritos en la bibliografía [28-31] para obtener efectos similares, muestra algunas ventajas, conectadas con muchos factores:

La técnica propuesta es económica, fácil de transferir a gran escala, versátil y permite mantener sin cambios, a excepción de las primeras capas de superficie, la estructura y las características físico-químicas del vidrio. La presencia del agente antibacteriano limitada sólo a la superficie, y no difundido en todo el cuerpo del material, permite además ajustar de manera precisa la plata liberada, proporcionando un gran ahorro de material manteniendo así eficazmente su cantidad muy por debajo de los niveles de toxicidad hallados para los iones plata cuando se liberan en el cuerpo humano en dosis excesivas. Además, la liberación de los iones plata está limitada a las primeras horas tras el implante, cuando se recomienda estrictamente para garantizar la acción antibacteriana. Finalmente, la funcionalización mediante la introducción de iones plata puede limitarse a pequeñas zonas de un dispositivo protésico, y no se aplica necesariamente a toda la superficie, permitiendo así producir un dispositivo multifuncional. Tales dispositivos protésicos, temporales o definitivos, pueden usarse en todas aquellas aplicaciones que pueden realizarse con los materiales mencionados anteriormente y que requieren una acción antiséptica tras su implante. Deben tenerse en cuenta las aplicaciones en la cirugía ortopédica, la cirugía maxilofacial y los dispositivos para la liberación controlada en los sistemas de administración de fármacos.

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Claims (7)

1. Procedimiento para la preparación de un implante o dispositivo protésico, adaptado para liberar iones plata en el sitio del implante, proporcionando así una acción antibacteriana pero no citotóxica, en el que dicho implante o dispositivo tiene un cuerpo constituido por un material vítreo o vitrocerámico o está provisto de un recubrimiento parcial o total de dichos materiales, caracterizado porque dichos materiales contienen óxido modificador de metales que pueden intercambiarse con iones plata, seleccionados de metales alcalinos y alcalinotérreos, comprendiendo el procedimiento someter dicho implante o dispositivo a un proceso de intercambio iónico en una disolución acuosa que contiene plata.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho proceso de intercambio iónico se realiza mediante la inmersión del dispositivo en una disolución acuosa soluble de sal de plata.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque dicha disolución contiene nitrato de plata en una concentración menor de 0,5 M.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el proceso de intercambio iónico se realiza a una temperatura inferior a 100ºC, preferiblemente de entre 80ºC y 100ºC durante periodos de desde 15' hasta 240'.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho material es un vidrio bioactivo.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicho material es un vidrio que contiene sílice, óxido de calcio, óxido de sodio y opcionalmente óxido de aluminio.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho material contiene una cantidad de óxido de sodio que no supera el 25% molar.