ES2336047T3

ES2336047T3 - Derivados de 3-azabiciclo-(4,1,0)heptano para el tratamiento de la depresion.

Info

Publication number: ES2336047T3
Application number: ES07803325T
Authority: ES
Inventors: Romano Di Fabio; Fabrizio Micheli; Giovanna Tedesco; Silvia Terreni
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2010-04-07
Anticipated expiration: 2027-09-07
Also published as: GB0617867D0; WO2008031771A3; JP2010502760A; EP2061461B1; DE602007003997D1; US20090281135A1; EP2061461A2; WO2008031771A2; ATE452636T1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)'' o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo: **(Ver fórmula)** en la que G se selecciona entre un grupo que consiste en: fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R2)p, que puede ser igual o diferente; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a R8; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C1-4; o corresponde a X, X1, X2 o X3; donde X corresponde a: \hskip0.8cm **(Ver fórmula)** X1 corresponde a: \hskip0.8cm **(Ver fórmula)** X2 corresponde a: \hskip0.8cm **(Ver fórmula)** X3 corresponde a: \hskip0.8cm **(Ver fórmula)** R3 es hidrógeno o alquilo C1-4; o corresponde a X o X1; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; o corresponde a X o X1; R8 es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; R9 es alquilo C1-4; R10 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3; R11 es haloalquilo C1-2; p es un número entero de 0 a 5; n es 1 ó 2.

Description

Derivados de 3-azabiciclo-[4,1,0]heptano para el tratamiento de la depresión.

La presente invención se refiere a compuestos definidos por la fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que los contienen para su uso en terapia, como inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE), para el tratamiento de la depresión.

El tejido neuronal está formado por células neuronales que pueden comunicarse entre sí a través de estructuras celulares específicas denominadas sinapsis. El intercambio de señales entre neuronas en las sinapsis se produce a través de mensajeros neuroquímicos denominados neurotransmisores, que actúan sobre moléculas proteicas diana específicas, tanto post- como pre-sinápticas, denominadas receptores. Las monoaminas representan una familia de moléculas neurotransmisoras pequeñas que comparten características químicas comunes e incluyen serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).

Los neurotransmisores de monoamina se liberan en la hendidura sináptica entre neuronas e interaccionan con receptores presentes en la membrana de las células diana. El cambio de la señal neuroquímica se produce principalmente por la eliminación de las moléculas neurotransmisoras a través de otras moléculas proteicas denominadas transportadores de monoamina (SERT para 5-HT, DAT para DA y NET para NE). Los transportadores se pueden unir a moléculas de neurotransmisor y llevarlas a las terminales presinápticas, denominándose este mecanismo celular recaptación. La inhibición farmacológica del proceso de recaptación puede producir un aumento de monoamina a nivel sináptico y como consecuencia un aumento de la actividad fisiológica de neurotransmisores.

La neurotransmisión serotonérgica en el cerebro está mediada por una gran familia de receptores que comprenden tanto los receptores acoplados a la proteína G como canales iónicos de apertura por ligando que incluyen 14 subtipos, y está implicada en una amplia diversidad de funciones fisiológicas.

Se prevé que los compuestos dotados de propiedades inhibidoras en SERT tengan la capacidad de tratar en mamíferos, incluyendo los seres humanos, una diversidad de trastornos asociados con este sistema neuronal, por ejemplo, trastornos de la alimentación, depresión mayor y trastornos del estado de ánimo, trastornos obsesivo-compulsivos, trastorno de pánico, alcoholismo, dolor, déficits de memoria y ansiedad. Entre estos trastornos se incluyen trastornos relacionados con la depresión, tales como pseudodemencia o síndrome de Ganser, migraña, bulimia, obesidad, síndrome pre-menstrual o síndrome de fase luteal tardía, abuso de tabaco, trastornos de pánico, síndrome postraumático, pérdida de memoria, demencia del envejecimiento, complejo de síndrome de inmunodeficiencia adquirida-demencia, disfunción de memoria en el envejecimiento, fobia social, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, disfunción eréctil, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo o tricotilomanía.

La depresión mayor es un trastorno afectivo, o trastorno del estado de ánimo, caracterizado por varios síntomas que incluyen una sensación de profunda tristeza, inutilidad, desesperación y pérdida de interés en todos los placeres (anhedonia), pensamientos recurrentes de muerte, ralentización mental, pérdida de energía e incapacidad de tomar decisiones, a menudo asociada con ansiedad y agitación. Estos síntomas son persistentes y pueden variar de leves a severos.

Se sabe poco sobre la patofisiología de la depresión mayor que es un síndrome multifactorial y, debido a esto, se han implicado varios sistemas neurotransmisores. Sin embargo, generalmente se cree que el trastorno es el resultado de una reducción en la concentración sináptica de neurotransmisores de monoamina, principalmente NE y 5-HT, en áreas cerebrales críticas, lo cual lleva a la "teoría de monoamina" de la depresión.

Varias líneas de pruebas preclínicas y clínicas indican que un aumento de la neurotransmisión mediada por serotonina podría ser eficaz en el tratamiento de la depresión mayor y realmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) han dominado la terapia de la depresión durante las dos últimas décadas. La fluoxetina, el primer SSRI introducido, es el prototipo de este grupo. Otros miembros incluyen Paroxetina, Sertralina, Fluvoxamina y Citalopram.

Sin embargo, no está clara la manera exacta en la que actúan estos agentes para aliviar la depresión. Como ocurre con otras clases de antidepresivos, existe una retraso de varias semanas antes de que aparezca el efecto de elevación del estado de ánimo, a pesar del rápido bloqueo de la recaptación de serotonina. Se supone que deben producirse cambios adaptativos secundarios en las sinapsis serotonérgicas después de la administración crónica de SSRI, es decir una regulación negativa de autorreceptores reguladores de la liberación y un aumento de la liberación de neurotransmisores. El inicio retardado del efecto antidepresivo se considera un inconveniente grave de los SSRI usados actualmente. Además, aunque generalmente los SSRI se toleran bien, la elevación de los niveles de 5-HT en las sinapsis centrales y periféricas lleva a la estimulación de subtipos de receptores tales como 5-HT_{2C} y 5-HT_{3}, lo cual contribuye a agitación y nerviosismo, junto con efectos secundarios gastrointestinales y sexuales.

El éxito de los SSRI reanimó el interés en el desarrollo de los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (SNRI) como antidepresivos potenciales. Se han sintetizado varios de estos compuestos, por ejemplo, Nisoxetina, Maprotilina, Tomoxetina y Reboxetina. Además, muchos compuestos, incluyendo los antiguos antidepresivos tricíclicos, tienen un perfil de inhibición mixto de NET y SERT, tales como Imipramina y Amitriptilina (con potencia SERT > NET) y Desipramina, Nortriptilina y Protriptilina (potencia NET > SERT).

La manipulación farmacéutica del DAT puede tener, en principio, la capacidad de elevar los niveles de DA en el sistema mesolímbico e invertir la anhedonia que es un síntoma central de la depresión mayor. Un componente inhibidor de DAT, junto con un bloqueo de SERT y NET, también puede tener la capacidad de mejorar la falta de motivación y atención y mejorar los déficits cognitivos vistos en pacientes deprimidos. Por otro lado, el bloqueo de DAT tiene que tratarse cuidadosamente para evitar los posibles efectos de refuerzo y propensión al abuso. Sin embargo, se han comercializado satisfactoriamente compuestos con inhibición de DAT en su farmacología, tales como Dexmetilfenidato, Metilfenidato y Bupropion. Ciertos estudios clínicos indican que los pacientes con una respuesta deficiente a los SSRI se benefician de una terapia combinada con agentes que mejoran el tono dopaminérgico. Como resultado, por lo tanto, los compuestos con una fuerte actividad de inhibición de SERT junto con un bloqueo de NET bien equilibrado y una actividad de inhibición de DAT moderada pueden proporcionar un reemplazo de terapias combinadas actuales para el tratamiento de pacientes que no responden, proporcionando una mayor eficacia y flexibilidad terapéutica con un inicio más rápido del efecto antidepresivo.

Debido a su inhibición de DAT valiosa, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento del Parkinsonismo, depresión, obesidad, narcolepsia, adicción o mal uso de drogas, incluyendo el abuso de cocaína, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Gilles de la Tourette y demencia senil. Los inhibidores de la recaptación de dopamina potencian indirectamente a través de las neuronas dopaminérgicas la liberación de acetilcolina y, por lo tanto, también son útiles para el tratamiento de déficits de memoria, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia presenil, disfunción de memoria en el envejecimiento y síndrome de fatiga crónica. Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina se consideran útiles para mejorar la atención, estado de alerta, excitación, vigilancia y para tratar la depresión.

El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que son inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

1

en la que

G: se selecciona entre un grupo que consiste en: fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R_{2})_{p}, que puede ser igual o diferente;

R_{1}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{2}: es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5}; o corresponde a R_{8};

R_{5}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{6}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{7}: se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C_{1-4}; o corresponde a X, X_{1}, X_{2} o X_{3}; donde

X: corresponde a:

\hskip0.8cm

2

X_{1}: corresponde a:

\hskip0.8cm

3

X_{2}: corresponde a:

\hskip0.8cm

4

X_{3}: corresponde a:

\hskip0.8cm

5

R_{3}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};

R_{4}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};

R_{8}: es un grupo heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alcanoílo C_{1-4};

R_{9}: es alquilo C_{1-4};

R_{10}: es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3}-6 o cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3};

R_{11}: es haloalquilo C_{1-2};

p: es un número entero de 0 a 5;

n: es 1 ó 2.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IF), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

6

en la que

G: se selecciona entre un grupo que consiste en: fenilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; de tal forma que G puede estar sustituido con (R_{2})_{p}, que puede ser igual o diferente;

R_{1}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{2}: es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4} alcanoílo C_{1-4} y SF_{5}; o corresponde a R_{8};

R_{3}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};

R_{4}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};

R_{5}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{6}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{7}: se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor y alquilo C_{1-4}; o corresponde a X, X_{1}, X_{2} o X_{3}; en la que

X: corresponde a:

\hskip0.8cm

7

X_{1}: corresponde a:

\hskip0.8cm

8

X_{2}: corresponde a:

\hskip0.8cm

9

X_{3}: corresponde a:

\hskip0.8cm

10

R_{9}: es alquilo C_{1-4};

R_{10}: es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3}-6 o cicloalquil C_{3}-6-alquilo C_{1-3};

p: es un número entero de 0 a 5;

n: es 1 ó 2.

\vskip1.000000\baselineskip

Debido a la presencia del anillo ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos G y R_{7} unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo lado de este sistema de anillo bicíclico).

Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) poseen al menos dos centros estereogénicos, concretamente en las posiciones 1 y 6 de la porción 3-azabiciclo[4.1.0]heptano de la molécula. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros estereogénicos del anillo ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. También se describen todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, que muestran una actividad biológica apropiada con respecto a los procedimientos descritos en la presente memoria.

En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que corresponden a los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que tienen la disposición "cis", representada por el relieve en negrita de los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo:

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11

donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, p y G son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Desde ahora y a lo largo de este documento, el símbolo ' (prima) se usa para identificar compuestos que tienen la disposición "cis" para los enlaces que tienen los grupos G y R_{7}, representada por el relieve en negrita de los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo.

En una realización de la presente invención, el relieve en negrita de los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo que tienen grupos G y R_{7} indica mezclas (incluyendo mezclas racémicas) de esos isómeros cis.

En los compuestos de fórmula (I)', existen al menos dos centros estereogénicos, que se encuentran en la porción ciclopropano, como se representa a continuación; a través de la resolución óptica de una mezcla que contiene los dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6, pueden obtenerse estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I)' que tienen una configuración absoluta única en los centros estereogénicos denominados 1 y 6, como se muestra en el siguiente esquema:

\vskip1.000000\baselineskip

12

La configuración absoluta de los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6 puede asignarse usando la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basada en las prioridades de los grupos.

En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)'' que corresponden a los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, como isómeros estereoquímicos que tienen una disposición "cis" para los enlaces que tienen los grupos G y R_{7} y una configuración única pero desconocida en los centros estereogénicos denominados 1 y 6:

13

En el contexto de la presente invención, la representación mostrada anteriormente en los compuestos de fórmula (I)'' para los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo que tienen los grupos G y R_{7} indica un estereoisómero cis, que tiene una configuración absoluta única pero desconocida en los centros estereogénicos denominados 1 y 6.

Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (I)'' están enriquecidos en una configuración en los centros denominados 1 y 6. En una realización, los isómeros corresponden al menos al 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e.

Desde ahora y a lo largo de este documento, el símbolo '' (doble prima) se usa para identificar isómeros estereoquímicos de los compuestos de la invención que tienen la disposición "cis" para los dos enlaces cercanos al resto ciclopropilo que tienen los grupos G y R_{7} e indicados con la representación mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (I)'', donde dichos estereoisómeros tienen una configuración absoluta única pero desconocida en los centros estereogénicos denominados 1 y 6.

La configuración absoluta de los isómeros ópticos de los compuestos de la presente invención puede asignarse usando técnicas convencionales bien conocidas en este campo [incluyendo, por ejemplo, análisis de rayos X y análisis de VCD (dicroismo circular vibracional)].

En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que corresponden a isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', que tienen la configuración mostrada en la siguiente figura en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6:

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14

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, p y G son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos.

Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (IA) están enriquecidos en una configuración en los centros estereogénicos denominados 1 y 6. En una realización, los isómeros se corresponden en una realización al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e.

Desde ahora y a lo largo de este documento, el sufijo "A" entre paréntesis se usa para identificar isómeros estereoquímicos de los compuestos de la invención que tienen la configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (IA) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6.

En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IB) que corresponden a isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', que tienen la configuración mostrada en la siguiente figura en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6:

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Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (IB) están enriquecidos en una configuración en los centros denominados 1 y 6. En una realización, los isómeros se corresponden en una realización al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e.

Desde ahora y a lo largo de este documento, el sufijo "B" entre paréntesis se usa para identificar isómeros estereoquímicos de los compuestos de la invención que tienen la configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (IB) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6.

La expresión alquilo C_{1-4} se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

La expresión "grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico, no aromático, de 3 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; mientras que los cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.

La expresión "cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} como se ha definido anteriormente, por ejemplo metilciclopropano.

La expresión "alcoxi C_{1-4}" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

La expresión "grupo alcanoílo C_{1-4}" como se usa en la presente memoria puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propil carbonilo, n-butilcarbonilo o t-butilcarbonilo.

La expresión "haloalquilo C_{1-4}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por halógeno, preferiblemente flúor, tal como por ejemplo un grupo trifluorometilo.

La expresión "grupo alcoxi C_{1-4}", como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcoxi C_{1-4} como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un halógeno, tal como OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o OCF_{3}.

La expresión "haloalquilo C_{1-2}", como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alquilo C_{1-2} como se ha definido anteriormente, sustituido al menos con un halógeno, preferiblemente flúor, tal como -CH_{2}CF_{3}, -CHF_{2} o -CF_{3}.

El término "SF_{5}" se refiere a pentafluorosulfanilo.

El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se usa el término "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido con uno o más átomos de halógeno.

La expresión "heteroarilo monocíclico de 5,6 miembros", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo heterociclo monocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono. Los grupos heteroarilo monocíclicos de 5, 6 miembros representativos incluyen: furilo, tiofenilo, pirrolilo, piridilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo y tetrazolilo.

La expresión "heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo heterociclilo, bicíclico, aromático, de 8 a 11 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono.

Los grupos heteroarilo bicíclicos de 8 a 11 miembros representativos incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo y ftalazinilo.

La expresión "heterociclo de 5-6 miembros" se refiere a un anillo heterocíclico, monocíclico, de 5-6 miembros, que está saturado, insaturado o es aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterociclos incluyen grupos heteroarilo como se han definido anteriormente. El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. De esta manera, la expresión incluye morfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.

Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada.

En una realización, R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo). En otra realización, R_{1} es hidrógeno.

En una realización, G es un grupo fenilo.

En una realización, R_{3} es hidrógeno o un grupo X. En otra realización, R_{3} es hidrógeno. En una realización más, R_{3} es un grupo X.

En una realización, R_{4} es hidrógeno.

En una realización, R_{5} es hidrógeno.

En una realización, R_{6} es hidrógeno.

En una realización, R_{7} es hidrógeno o un grupo X, X_{1} o X_{2}. En otra realización, R_{7} es hidrógeno. En una realización más, R_{7} es un grupo X.

En una realización, n es 1 ó 2. En otra realización, n es 1.

En una realización, R_{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquil C3-6-alquilo C_{1-3}. En otra realización, R_{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}. En otra realización adicional, R_{10} es alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo o etilo).

En una realización, R_{2} es halógeno (por ejemplo cloro) o haloalquilo C_{1-4} (por ejemplo trifluorometilo). En una realización adicional, R_{2} es cloro.

En una realización, p es 0, 1 ó 2. En otra realización, p es 1 ó 2. En otra realización, p es 2.

En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IC) o una sal del mismo, donde G es un grupo fenilo y R_{1}, R_{2}, p y R_{7} son como se han definido para la fórmula (I):

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En la Fórmula (IC), en una realización, R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), R_{2} es halógeno (por ejemplo cloro), p es 0, 1 ó 2 y R_{7} es hidrógeno o un grupo X, X_{1} o X_{2}.

En la Fórmula (IC), en una realización adicional, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es halógeno (por ejemplo cloro), p es 2, y R_{7} es hidrógeno o un grupo X, X_{1} o X_{2}.

En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (ID) o una sal del mismo, donde R_{7} es un grupo X y R_{2}, R_{10}, p y n son como se han definido para la fórmula (I):

17

En la Fórmula (ID), en una realización, R_{2} es halógeno (por ejemplo cloro), p es 0, 1 ó 2 y R_{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}.

En la Fórmula (ID), en una realización adicional, R_{2} es halógeno (por ejemplo, cloro), p es 2, n es 1 y R_{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo).

En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IE) o una sal del mismo, donde G es un grupo fenilo y R_{1}, R_{2}, R_{3} y p son como se han definido para la fórmula (I):

18

En la Fórmula (IE), en una realización, R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), R_{2} es halógeno (por ejemplo cloro), p es 0, 1 ó 2 y R_{3} es un grupo X o X_{1}.

En la Fórmula (IE), en una realización adicional, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es halógeno (por ejemplo cloro), p es 2 y R_{3} es un grupo X.

En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (IC), (ID), (IF) y (IE) como se ha definido anteriormente, que tienen una configuración única pero desconocida en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6. Tales compuestos se denominan (IC)'', (ID)'', (IF)'' y (IE)''.

En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (IC), (ID), (IF) y (IE) como se ha definido anteriormente, que tienen la configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (IA) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6. Tales compuestos se denominan (ICA), (IDA), (IFA) y (IEA).

En una realización más, se proporcionan compuestos de fórmula (IC), (ID), (IF) y (IE) como se ha definido anteriormente, que tienen la configuración mostrada anteriormente para los compuestos de fórmula (IB) en los centros estereogénicos de las posiciones denominadas 1 y 6. Tales compuestos se denominan (ICB), (IDB), (IFB) y (IEB).

Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos.

Ciertos grupos en los compuestos de fórmula (I) o en intermedios usados para la preparación de los mismos pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas tautoméricas, incluyendo las mezclas.

Como se usa en la presente memoria, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente y también incluye sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos de partida. Evidentemente, dichas sales tienen que tener un anión o catión fisiológicamente aceptable.

Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos o bases con uno o más equivalentes del ácido o de la base. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.

Adecuadamente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como ácido tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, naftoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas.

Los especialistas en materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad junto con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los solvatos correspondientes.

En lo sucesivo, los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en los procesos químicos) se denominan "compuestos de la invención".

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.

Los especialistas en la técnica apreciarán que en la preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para usar según la presente invención son bien conocidos por los especialistas en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo: formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores aromáticos de tipo uretano (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores alifáticos de uretano (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo bencilo, tritilo o clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores adecuados para el oxígeno pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.

La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente de forma natural. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, ^{36}Cl, ^{123}I y ^{125}I.

Los compuestos de la presente invención y sales no farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y de detección. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y el isótopo ^{125}I es particularmente útil en SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotones únicos), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención y sales no farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible.

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En una realización, los compuestos de la invención se seleccionan entre la lista que consiste en:

(1S,6R/1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

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En otra realización, los compuestos de la invención se seleccionan entre la lista que consiste en:

(1R,6R/1S,6R)-1-fenil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,6R o 1S,6R)-1-fenil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1S,6R o 1R,6R)-1-fenil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,6R/1S,6S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,6R/1S,6S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

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En una realización más, los compuestos de la invención se seleccionan entre la lista que consiste en:

(1S,6R/1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1S,6R o 1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,6S o 1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,6R o 1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1S,6S o 1R,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,7S/1S,7R)-1-(3,4-diclorofenil)-7-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos.

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La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como se ha definido anteriormente.

Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de síntesis, en los que el alcance más amplio se ha definido usando la fórmula (I) como base.

A lo largo de la memoria descriptiva, las fórmulas generales se designan por números romanos (I), (II), (III), (IV) etc. Las subseries de estas fórmulas generales se definen como (Ia), (Ib), (Ic), etc... (IVa), (IVb), (IVc) etc.

En los siguientes esquemas de reacción, a menos que se indique otra cosa R_{1} a R_{11}, X, X_{1}, X_{2}, X_{3}, G, p y n son como se han indicado para los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (Ib), es decir, los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} = alquilo C_{1-4}, pueden obtenerse por compuestos de fórmula (Ia), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} = H, siguiendo procedimientos de alquilación convencionales, por ejemplo, usando un agente alquilante de RX (R = alquilo C_{1-4}, X = halógeno), tal como CH_{3}I, una trialquilamina tal como TEA, en DCM, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente, de acuerdo con el Esquema 1.

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Esquema 1

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19

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Los compuestos de fórmula (Ia) pueden obtenerse, de acuerdo con el Esquema 2, por reducción de la mezcla de compuestos (III) y (II) seguido de separación cromatográfica de los diferentes regioisómeros obtenidos.

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Esquema 2

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20

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En particular, la reacción de reducción puede realizarse usando borano en THF a la temperatura de reflujo.

Los compuestos de fórmula (III) y (II) pueden obtenerse a través de compuestos de fórmula (IX) por redisposición de Beckmann usando cloruro de tosilo en acetona de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, de acuerdo con el Esquema 3.

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Esquema 3

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21

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Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (V) de acuerdo con el Esquema 4 usando hidroxilamina monohidrato en etanol a temperatura ambiente.

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Esquema 4

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22

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Los compuestos de fórmula (V) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (VI), en la que R_{2} y p se definen como para la fórmula (I), de acuerdo con el Esquema 5 por redisposición del aldehído propargílico apropiado de acuerdo con el método descrito en J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8654, y después reacción con el derivado alílico (VII) en el que M puede ser SiMe_{2}Cl o MgBr y R_{3}, R_{4} y R_{7} se definen como para la fórmula (I).

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Esquema 5

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Los compuestos de fórmula (VI) pueden obtenerse por oxidación con peryodinano de Dess-Martin en DCM a temperatura ambiente a partir del alcohol apropiado (VIII), en el que R_{2} y p se definen como para la fórmula (I), de acuerdo con el Esquema 6.

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Esquema 6

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24

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Los compuestos de fórmula (VIII) pueden obtenerse de acuerdo con el método descrito en JOC, 2005, 70, 4043, a partir de alcohol propargílico y el derivado de yodo areno apropiado (IX) de acuerdo con el Esquema 7.

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Esquema 7

25

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Los compuestos de fórmula (Ic), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R_{7} = CH_{2}OH, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XVI), en la que Pg es un grupo protector de N adecuado (típicamente Cbz o Boc), por desprotección del grupo N-Pg, (tal como para Cbz usando ácido clorhídrico 6 N en dioxano a la temperatura de reflujo o para BOC usando TFA en DCM a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente) de acuerdo con el Esquema 8.

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Esquema 8

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Los compuestos de fórmula (XVI) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (X), en la que R_{2}, R_{5}, R_{6} se definen como antes y Pg es un grupo protector de N adecuado, de acuerdo con el Esquema 9, por el procedimiento de ciclopropanación de Simmons-Smith convencional (por ejemplo, usando ZnEt_{2}, CH_{2}I_{2} en DCM).

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Esquema 9

27

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Los compuestos de fórmula (X) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XI), de acuerdo con el Esquema 10, usando agentes reductores, tales como LiAIH_{4}, en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter dietílico o THF, a una temperatura comprendida entre -40 y -10ºC.

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Esquema 10

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Los compuestos de fórmula (XI) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XII), de acuerdo con el Esquema 11, a través de un agente protector adecuado, tal como reacción con Cbz-cloruro o anhídrido de Boc, usando TEA en DCM a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.

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Esquema 11

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29

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Los compuestos de fórmula (XII) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XIII), de acuerdo con el Esquema 12, por reacción con cloroformiato de 1-cloroetilo en DCE y MeOH.

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Esquema 12

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30

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Los compuestos de fórmula (XIII) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XIV), de acuerdo con el Esquema 13, siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional usando los ácidos aril borónicos apropiados o ésteres de boronato, Pd(PPh_{3})_{4} y una base, por ejemplo, Na_{2}CO_{3} en una mezcla de disolventes, por ejemplo, tolueno, etanol y agua a 80ºC.

Esquema 13

31

Los compuestos de fórmula (XIV) pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema 14 a partir de compuestos de fórmula (XV), por reacción con una base (por ejemplo, hidruro sódico), y después con un agente de triflación, tal como N-feniltrifluorometanosulfonimida, en un disolvente aprótico (por ejemplo, DMF), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.

Esquema 14

32

Cuando se necesita un enantiómero o diastereoisómero específico de un compuesto de fórmula (I)' o sales del mismo, éste puede obtenerse, por ejemplo, por resolución de una mezcla enantiomérica o diastereoisomérica correspondiente usando métodos convencionales.

Por lo tanto, por ejemplo, los enantiómeros o diastereoisómeros específicos de los compuestos pueden obtenerse a partir de la mezcla enantiomérica o diastereoisomérica correspondiente usando métodos cromatográficos quirales tales como, por ejemplo, HPLC quiral (para un procedimiento de referencia, véase, por ejemplo, la separación de E1 Enant. 1 y E1 Enant. 2).

Como alternativa, los enantiómeros o diestereoisómeros específicos de los compuestos pueden obtenerse a partir de la mezcla enantiomérica o diastereoisomérica correspondiente usando métodos de cristalización quirales tales como precipitación con ácidos quirales.

Además, un enantiómero o diastereoisómero específico de un compuesto de la invención puede sintetizarse a partir del intermedio ópticamente activo apropiado usando cualquiera de los procesos generales descritos en la presente memoria.

Como alternativa, un enantiómero o diastereoisómero específico de un compuesto la invención puede sintetizarse a partir del intermedio estereoquímicamente enriquecido apropiado usando cualquiera de los procesos generales descritos en la presente memoria y combinándolo con cualquiera de los métodos de resolución convencionales descritos anteriormente.

Los intermedios ópticamente activos o los intermedios enriquecidos estereoquímicamente pueden generarse por resolución de mezclas enantioméricas o diastereoisoméricas correspondientes usando métodos convencionales, o por medio de la realización de reacciones estereoselectivas o por medio de la combinación de diferentes técnicas de resolución.

También pueden obtenerse enantiómeros o diastereoisómeros específicos de los compuestos combinando métodos convencionales descritos anteriormente.

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de monoamina de los compuestos. Esta actividad de los compuestos de la invención puede hacer que sean útiles en el tratamiento del Parkinsonismo, depresión, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de ansiedad, deterioro cognitivo, disfunciones sexuales, trastornos de espectro obsesivo-compulsivo, enfermedad de Gilles de la Tourette y demencia senil, así como otros trastornos sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de monoamina de los compuestos.

En el contexto de la presente invención, los términos que describen algunas indicaciones utilizadas en la presente memoria se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10ª edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.

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El término "depresión" incluye:

Depresión y trastornos del estado de ánimo que incluyen el episodio depresivo principal, episodio maníaco, episodio mixto y el episodio hipomaníaco; trastornos depresivos, que incluyen trastorno depresivo principal, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311); otros trastornos del estado de ánimo incluyendo los trastornos del estado de ánimo debidos a una afección generalizada (293.83) que comprende los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo principal, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por fármacos (incluyendo los subtipos con manifestaciones depresivas, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90): trastornos bipolares, que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes principales con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80);

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El término "trastornos de ansiedad" incluye:

Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de pánico; trastorno de pánico, que incluye trastorno de pánico sin agorafobia (300.01) y trastorno de pánico con agorafobia (300.21); agorafobia; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29, antes fobia simple) incluyendo los subtipos de tipo animal, de tipo medio natural, de tipo lesión por inyección en la sangre, de tipo exógeno y de otros tipos), fobia social (trastorno de ansiedad social, 300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a una enfermedad general (293.84), trastorno de ansiedad inducido por fármacos, trastorno de ansiedad por la separación (309.21), trastornos de adaptación con ansiedad (309.24) y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00):

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El término "trastornos relacionados con sustancias" incluye:

Trastornos relacionados con sustancias incluyendo los trastornos por uso de sustancias tales como la dependencia de sustancias, adicción a sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como la intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado emocional inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con la marihuana, tales como la dependencia de la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación con marihuana (292.89), delirio por intoxicación con marihuana, trastorno psicótico inducido por marihuana, trastorno de ansiedad inducido por marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por consumo de alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o análogos de fenciclidina) tales como dependencia de fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tal como la dependencia de varias sustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con fármacos (o desconocidos) tales como los esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y el óxido nitroso;

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El término "trastorno del sueño" incluye:

Trastornos del sueño incluyendo los trastornos primarios del sueño como por ejemplo los disomnios tales como el insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño, tales como parasomnias como el trastorno de pesadillas (307.47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno de sonambulismo (307.46) y parasomnias no especificadas (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, tales como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección generalizada; y trastorno del sueño inducido por sustancias, que incluye los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnia, de tipo parasomnia y de tipo mixto;

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La expresión "trastorno de la alimentación" incluye:

trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa (307.1) incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y de tipo comer en exceso/vomitar; bulimia nerviosa (307.51), que incluye los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; trastorno por atracón; y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera (307.50).

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La expresión "trastorno de déficit de atención/hiperactividad" incluye:

Trastorno de falta de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del trastorno de tipo combinado de falta de atención/hiperactividad (314.01), el trastorno de falta de atención/hiperactividad predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el trastorno de falta de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de falta de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo, tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del tipo de aparición en la infancia (321.81), del tipo de aparición en la adolescencia (312.82) y de aparición no especificada (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera; y trastornos de tics tales como el trastorno de Tourette (307.23):

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El término "deterioro cognitivo" incluye:

Deterioro cognitivo incluyendo pérdida cognitiva en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psicóticos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo, por ejemplo enfermedad de Alzheimer;

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El término "disfunciones sexuales" incluye:

Disfunciones sexuales incluyendo los trastornos del deseo sexual tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y el trastorno de la aversión sexual (302.79); trastorno de la excitación sexual, tales como el trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo, tales como el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y eyaculación precoz (302.75); trastorno sexual por dolor, tal como la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306.51); disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); parafilias, tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9); trastornos de identidad sexual, tales como el trastorno de identidad sexual en los niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9);

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El término "trastorno de espectro obsesivo-compulsivo" incluye:

trastorno de espectro obsesivo-compulsivo incluyendo trastornos obsesivo-compulsivos (300.3), trastornos somatoformes incluyendo trastorno dismórfico corporal (300.7) e hipercondriasis (300.7), bulimia nerviosa (307.51), anorexia nerviosa (307.1), trastornos de la alimentación no clasificados en otras partes (307.50) tales como comer en exceso, trastornos del control de impulsos no clasificados en otras partes (incluyendo trastorno explosivo intermitente (312.34), compra compulsiva, automutilación repetitiva, onicofagia, excoriación psicogénica, cleptomanía (312.32), juego patológico (312.31), tricotilomanía (312.39) y adicción a internet), parafilia (302.70) y adicciones sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis, trastornos autistas (299.0), acumulación compulsiva y trastornos del movimiento, incluyendo síndrome de Tourette (307.23).

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Todas las diversas formas y subformas de los trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención.

En una realización, los compuestos de la invención pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, dolor asociado con la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil); dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; el dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor postoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas y dismenorrea.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar después de una lesión neuronal, y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original. Puede producirse lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente según la enfermedad o acontecimiento que los ha provocado. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia posherpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y, aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón continua. Además, existe el dolor asociado a sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueos" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuado después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la mejoría de trastornos inflamatorios, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos de la piel (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialiforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico); otros trastornos con un componente inflamatorio, tales como migraña, esclerosis múltiple, isquemia miocárdica.

En una realización, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la depresión y trastornos de ansiedad.

En otra realización, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la depresión.

El "tratamiento" incluye la profilaxis, donde ésta sea apropiada para la(s) afección/afecciones pertinentes.

En un aspecto alternativo o adicional se proporcionan compuestos para uso en el tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular en el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de monoamina de los compuestos, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En una realización, la invención proporciona compuestos para uso en el tratamiento de una afección para la que es beneficiosa la inhibición de la serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano) que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención para uso en terapia.

En una realización, la invención proporciona compuestos de la invención para uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de la serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).

En un aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de la invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la actividad inhibidora de la recaptación de neurotransmisores de monoamina.

En una realización, se proporciona el uso de compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos. De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con otro agente terapéutico.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo anticolinérgicos (tales como benztropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidilo), antihistamínicos (tales como difenhidramina) y dopaminérgicos (tales como amantadina); iii) antidepresivos; iv) ansiolíticos; y v) potenciadores cognitivos, por ejemplo, inhibidores de colinesterasa (tales como tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina).

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con antidepresivos para tratar o prevenir la depresión y los trastornos del estado emocional.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la enfermedad bipolar: 1) estabilizantes del estado emocional; ii) antipsicóticos; y iii) antidepresivos.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos de ansiedad: i) ansiolíticos; y ii) antidepresivos.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de la nicotina y reducir las ansias de nicotina: i) terapia de sustitución de la nicotina, por ejemplo una formulación sublingual de nicotina beta-ciclodextrina y parches de nicotina; y ii) bupropiona.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia del alcohol y reducir las ansias de alcohol: i) antagonistas del receptor NMDA, por ejemplo acamprosato; ii) agonistas del receptor GABA, por ejemplo tetrabamato; y iii) antagonistas del receptor de opioides, por ejemplo naltrexona.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de opioides y reducir las ansias de opioides: i) agonista del receptor mu de opioides/antagonista del receptor kappa de opioides, por ejemplo buprenorfina; ii) antagonistas del receptor opioide, por ejemplo naltrexona y iii) antihipertensivos vasodilatores, por ejemplo lofexidina.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos del sueño: i) benzodiazepinas, por ejemplo temazepam, lormetazepam, estazolam y triazolam; ii) hipnóticos no benzodiazepínicos, por ejemplo zolpidem, zopiclona, zaleplona e indiplona; iii) barbituratos, por ejemplo aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbita y fenobarbital; iv) antidepresivos; v) otros sedantes-hipnóticos, por ejemplo de hidrato de cloral y clormetiazol.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar la anorexia: i) estimulantes del apetito, por ejemplo, ciproheptidina; ii) antidepresivos; iii) antipsicóticos; iv) cinc; y v) agentes premenstruales, por ejemplo, piridoxina y progesteronas.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la bulimia: i) antidepresivos; ii) antagonistas del receptor de opioides; iii) antieméticos, por ejemplo, ondansetrona; iv) antagonistas del receptor de testosterona, por ejemplo, flutamida; v) estabilizantes del estado emocional; vi) cinc; y vii) agentes premenstruales.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir el autismo: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) ansiolíticos; y iv) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina y pemolina.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir ADHD: i) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina y pemolina; y ii) no estimulantes, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de norepinefrina (tales como atomoxetina), agonistas del adrenorreceptor alfa 2 (tal como clonidina), antidepresivos, modafinilo, e inhibidores de colinesterasa (tales como galantamina y donezepilo).

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar trastornos de personalidad: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) estabilizantes del estado emocional; y iv) ansiolíticos.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la disfunción sexual masculina: i) inhibidores de fosfodiesterasa V, por ejemplo, vardenafilo y sildenafilo; 2) agonistas de dopamina/inhibidores del transporte de dopamina, por ejemplo, apomorfina y bupropión; iii) antagonistas del adrenorreceptor alfa, por ejemplo, fentolamina; iv) agonistas de prostaglandinas, por ejemplo, alprostadilo; v) agonistas de testosterona, tales como testosterona; vi) inhibidores del transporte de serotonina, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de serotonina; v) inhibidores del transporte de noradrenalina, por ejemplo, reboxetina y vii) agonistas de 5-HT1A, por ejemplo, flibanserina.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los mismos agentes especificados para la disfunción sexual masculina para tratar o prevenir la disfunción sexual femenina, y además un agonista de estrógenos, tal como estradiol.

Los fármacos antipsicóticos comprenden antipsicóticos típicos (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona y loxapina); y antipsicóticos atípicos (por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida).

Los fármacos antidepresivos comprenden los inhibidores de la recaptación de serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina); los inhibidores duales de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, duloxetina y milnaciprán); inhibidores de la recaptación de noradrenalina (tales como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); y otros (tales como bupropión, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).

Los fármacos estabilizantes del estado emocional comprenden litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato y tiagabina.

Los ansiolíticos comprenden benzodiazepinas tales como alprazolam y lorazepam.

Para su utilización en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en esta memoria.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse de acuerdo con esto.

Los compuestos de la invención que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas.

Una formulación líquida, en general, consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.

Una composición en forma de comprimido se puede preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.

Una composición en forma de cápsula se puede preparar utilizando los procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo utilizando vehículos normales y después cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.

Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.

Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un cartucho o recarga para usar con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el envase cerrado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individuales o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma farmacéutica comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba.

Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.

Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.

Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.

En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.

Cada dosificación unitaria para administración oral contiene por ejemplo de 0,5 a 250 mg (y para administración parenteral contiene por ejemplo de 0,05 a 25 mg) de un compuesto de la invención calculado como la base libre.

Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diario (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral comprendida entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 1 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular comprendida entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, calculada como la base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día, por ejemplo 1 ó 2 veces al día. En una realización, el compuesto de la invención puede administrarse una vez al día.

Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.

Para la administración oral, una dosis típica puede estar en el intervalo de 1 a 200 mg diarios, por ejemplo de 60 a 200 mg diarios.

Cuando un compuesto de la invención, o su derivado farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede ser diferente de la empleada cuando el compuesto se utiliza por sí solo. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en un tratamiento variará dependiendo de la naturaleza de la afección que se está tratando y de la edad y la afección del paciente, y en última instancia dependerá del criterio del médico o veterinario que asista al sujeto.

Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden administrarse de forma secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, por cualquier vía conveniente.

La invención también se refiere a un nuevo kit de partes que es adecuado para uso en el tratamiento de trastornos como los definidos anteriormente, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de la invención y una segunda forma de dosificación que comprende otro agente terapéutico, para uso simultáneo, separado o secuencial.

Cuando la administración es secuencial, el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico puede administrarse en primer lugar. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas.

Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de forma conveniente de una manera conocida en la técnica para tales compuestos.

Ensayos biológicos Biología celular a) Generación de líneas celulares LLCPK estables que expresan hSERT, hNET y hDAT

Puede crearse una línea celular estable que expresa el transportador de serotonina (hSERT) transfectando células de carcinoma de pulmón de Lewis o células de túbulo renal porcino (LLC-PK1 o LLCPK) con hSERT clonado en el vector de expresión de mamífero pCDNA3,1 Hygro(+).

Puede crearse una línea celular estable que expresa el transportador de norepinefrina humano (hNET) transfectando células LLCPK con hNET clonado en el vector de expresión de mamífero pRC/CMV.

Puede crearse una línea celular estable que expresa el transportador de dopamina humano (hDAT) transfectando células LLCPK con hDAT clonado en el vector de expresión de mamífero pDESTCDNA3.1.

Puede encontrarse un ejemplo de procedimiento de referencia para transfectar células LLCPK con hDAT, hSERT y hNET en H. Gu, S.C. Wall y G. Rudnick, J. Biol. Chem. (1994) 269: 7124-7130).

Cada línea celular se cultiva independientemente en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% suplementado con 400 \mug/ml de higromicina (hSERT) o geneticina a 500 \mug/ml (hNET) o a 1000 \mug/ml (hDAT). Las células se mantienen a 37ºC en un medio humidificado que contiene 5% de CO2 en aire.

b) Generación de virus BacMam para la expresión de hSERT, hNET y hDAT en células de mamífero

Se producen membranas para el ensayo de unión a SPA por infección de células HEK-293F con virus BacMam generados para cada transportador individual humano SERT, NET y DAT. hSERT y hDAT se clonan en el vector pFBMRfA, mientras que hNET se clona en el vector pFASTBacMam1. La generación y uso de virus BacMam se describe en Condreay JP et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96:127-132 y Hassan NJ et al, Protein Expression and Purification, 47(2): 591-598, 2006.

Afinidad con los transportadores humanos SERT, NET y DAT

Las afinidades de los compuestos de la invención por el transportador de serotonina humano (SERT), el transportador de norepinefrina humano (NET) y por el transportador de dopamina humano (DAT) pueden determinarse por uno de los ensayos descritos más adelante. Esta afinidad típicamente se calcula a partir de la CI_{50} obtenida en experimentos competitivos como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar 50% del ligando radiomarcado del transportador, y se presenta como un valor de K_{i} calculado por medio de la siguiente ecuación:

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donde L = radioligando y K_{D} = afinidad del radioligando por el transportador (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). En el contexto de la presente invención, se usan valores de pKi (correspondientes al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki; se estima que los resultados de pKi tienen una precisión únicamente de aproximadamente 0,3-0,5.

a) Ensayo de unión de filtración en membranas de líneas celulares LLCPK con hSERT, hNET y hDAT \bullet Preparación de membranas

Para la preparación de membranas para los ensayos de unión de radioligando se usan líneas celulares hSERT-LLCPK o hDAT-LLCPK o hNET-LLCPK. Cada línea celular se cultiva independientemente en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% suplementado con 400 \mug/ml de higromicina (hSERT) o geneticina a 500 \mug/ml (hNET) o a 1000 \mug/ml (hDAT). Cuando las células alcanzan una confluencia de 70-80%, se retira el medio de cultivo y las células se recogen con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene EDTA 5 mM. La suspensión celular se centrifuga a 900 g durante 5 minutos a 4ºC. Los sedimentos resultantes se resuspenden en 30-50 volúmenes de tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,7 que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pargilina 10 \muM y ácido ascórbico al 0,1%) y se homogeneizan usando un homogeneizador Potter de vidrio-teflón y se centrifugan a 48000 g durante 20 minutos a 4ºC. Los sedimentos de membrana resultantes se resuspenden en el mismo volumen de tampón de ensayo, se incuban durante 20 minutos a 37ºC y se centrifugan como se ha indicado anteriormente a 48000 g. La concentración final de proteína para cada preparación se ajusta para dar aproximadamente 480 \mug de proteína/ml para hSERT-LLCPK, hDAT-LLCPK y hNET-LLCPK, como se determina por el kit de ensayo de proteínas Bio-Rad. Las membranas se almacenan a -80ºC como alícuotas de 1 ml hasta que se necesitan.

\bullet Protocolo de ensayo de filtración para hSERT, hNET y hDAT

Pueden ser referencias generales para el ensayo de unión de filtración de monoamina: Michael J. Owens, et al, Neurotrasmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites, JPET, 283:1305-1322, 1997; Por Allard, Jan O. Marcusson, Svate B. Ross, [3H]WIN-35,428 binding en the human brain, Brain Res., 706:347-350, 1996.

La afinidad de los compuestos de la invención por la unión al sitio de recaptación de SERT puede evaluarse usando el ensayo de unión de filtración de [^{3}H]citalopram realizado en membranas de células hSERT-LLCPK. Con detalle, el ensayo de unión competitiva se realiza en placas de 96 pocillos de pocillos profundos (1 ml, NUNC, cod. 260252) en un volumen total de 400 \mul, con cada concentración por duplicado. A los pocillos se les añaden 4 \mul de compuesto de ensayo (solución 100X en DMSO puro como una curva de 7 puntos que varía de 10^{-6} a 10^{-12}M, concentración final) o DMSO (para definir la unión total) o una concentración final de fluoxetina 10 \muM en DMSO (para definir la unión no específica, NSB); después de esto, se añaden a todos los pocillos 200 \mul de [N-Metil-^{3}H]citalopram (Amersham Biosciences, 80 Ci/mmol) a la concentración final de 0,25 nM en tampón de ensayo y finalmente la reacción se inicia añadiendo 200 \mul/pocillo de membranas diluidas 1:80 en tampón de ensayo a una concentración de aproximadamente 2,5 \mug/pocillo de proteína. La reacción se realiza a temperatura ambiente durante 2 horas y después se detiene por una filtración rápida a través de una placa de filtro GF/B Unifilter 96 (Perkin-Elmer) empapada previamente en polietilenimina (PEI) al 0,5% usando un recolector Perkin-Elmer FilterMat-196. La placa de filtro se lava 3 veces con 1 ml/pocillo de solución de NaCl al 0,9% enfriada con hielo. La placa se seca en una estufa durante 60 min a 50ºC y después se pone un precinto inferior opaco en la cara inferior de la placa y se añaden a cada pocillo 50 \mul de Microscint 20 (Perkin-Elmer). La placa se cierra herméticamente con un TopSeal y se cuenta la radiactividad en las muestras durante 4 minutos usando un contador de centelleo de líquidos TopCount (Packard-Perkin-Elmer) y se registra como cuentas por minuto (CPM). El ensayo de unión competitiva para hNET puede realizarse esencialmente como se ha indicado previamente para hSERT en formato de 96 pocillos y en un volumen de ensayo final de 400 \mul, con la excepción del uso de membranas celulares hNET-LLCPK (dilución 1:40, es decir, 4,8 \mug de proteína/pocillo) y [^{3}H]nisoxetina como radioligando ([N-metil-^{3}H]nisoxetina 1,5 nM, Amersham Biosciences, 84 Ci/mmol). Para NSB se usa desipramina 10 \muM.

El ensayo de unión competitiva para hDAT puede realizarse esencialmente como se ha indicado previamente para hSERT y hNET en un formato de 96 pocillos y en un volumen de ensayo final de 400 l, excepto el uso de membranas celulares hDAT-LLCPK (1:20, es decir 9,6 \mug de proteína/pocillo) y [^{3}H]WIN-35.428 como radioligando ([N-MetilH]WIN-35.428 nM, Perkin Elmer, 85,6 Ci/mmol). Además, se usa GBR-12909 10 \muM para NSB y el tiempo de incubación de la reacción de unión es 1 hora a temperatura ambiente.

b) Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA) para la unión de DAT, NET y SERT humanos \bullet Transducción de células HEK-293F con virus hSERT/hDAT/hNET BacMam

La línea celular de suspensión HEK-293F (Invitrogen) se cultiva rutinariamente en medio de expresión 293_
Freestyle (Invitrogen) en un cultivo en suspensión en matraces de agitación. El cultivo se transduce con el BacMam con el transportador apropiado a una MOI (multiplicidad de infección) de 100 partículas de virus por célula y se incuba durante 48 h a 37ºC, con 5% de CO_{2} en aire, agitando a 90 rpm en un incubador agitador humidificado. Después, el cultivo se recoge por centrifugación a 1000 g, a 4ºC, durante 10 minutos y el sedimento celular se almacena a -80ºC hasta que se necesita.

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\bullet Preparación de membranas celulares de BacMam hSERT/hDAT/hNET-HEL293F

Los sedimentos de células transducidas se resuspenden a un volumen 10x con tampón A (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, leupeptina 1 mM, 25 \mug/ml de bacitracina, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM, PMSF, pepstatina A 2 \muM, pH 7,7) y se homogeneizan con 2 pulsaciones de 15 segundos en un mezclador de vidrio Waring. El homogeneizado después se centrifuga durante 20 minutos a 500 g. Después de esto, se reúne el sobrenadante y se centrifuga a 13,000 g durante 30 minutos. Después, los sedimentos se resuspenden a 4 veces el volumen original con tampón B (Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 130 mM) y se hacen pasar a través de una aguja de 0,8 mm para dar una suspensión homogénea. Se almacenan alícuotas de membrana a -80ºC hasta que se necesitan. La concentración de proteína se cuantifica por medio del ensayo de Bradford.

\bullet Protocolo de ensayo de unión a SPA para hSERT, hNET y hDAT

La afinidad de los compuestos de la invención por el hSERT, hNET o hDAT también puede evaluarse usando los ensayos de unión a [^{3}H]citalopram, [^{3}H]nisoxetina o [^{3}H]WIN-35.428 con la tecnología SPA en membranas BacMam-SERT, NET y DAT humanas recombinantes producidas como se ha descrito anteriormente. Con la tecnología SPA (GE Healthcare, Amersham) sólo la radiactividad unida al transportador puede inducir la excitación de las perlas, por lo que no se requiere separación de radioligando unido/no unido.

El protocolo para el SPA de unión a hSERT se basa en el contador Trilux beta (Wallac, Perkin-Elmer). En resumen, se añaden 0,5 \mul de compuesto de ensayo en DMSO puro (o fluoxetina 1 \muM como control positivo) por 50 \mul de la mezcla de SPA, que contiene 2 mg/ml de perlas SPA (Amersham RPNQ0001), 4 \mug/ml de membranas hSERT Bacmam, pluronic F-127 al 0,01% [^{3}H]citalopram 2,5 nM en el tampón de ensayo (HEPES 20 mM, NaCl 145 mM, KCl 5 mM, pH 7,3). La incubación se realiza a temperatura ambiente durante al menos 2 horas. Los recuentos son estables y pueden leerse hasta 3 días después.

Como alternativa, los ensayos de unión a SPA-hDAT, hNET y hSERT se realizan usando un contador Viewlux beta (Wallac, Perkin-Elmer) con perlas PS-WGA de formación de imágenes (Amersham RPNQ0260) en un volumen de ensayo final de 30 \mul y en un formato de placa de 384 pocillos (Greiner 781075). En resumen, se añaden 0,3 \mul de compuesto de ensayo en DMSO puro y controles de efecto al 0% y 100% (DMSO para la unión total e indatralina 10 ó 1 \muM como control positivo) a los pocillos usando un Hummingbird (Genomic Solutions), seguido de la adición de 30 \mul de la mezcla de SPA, que contiene 1 mg/ml de perlas SPA (hSERT) o 2 mg/ml de perlas SPA (hDAT y hNET), 40 \mug/ml o 20 \mug/ml o 6 \mug/ml de membranas hDAT o hNET o hSERT BacMam, pluronic F-127 al 0,02%, [^{3}H]WIN-35.428 10 nM o [^{3}H]nisoxetina 10 nM o [^{3}H]citalopram 3 nM para SPA de unión a hDAT o hNET o hSERT en el tampón de ensayo (HEPES 20 mM, NaCl 145 mM, KCl 5 mM, pH 7,3-7,4). La incubación se realiza a temperatura ambiente durante al menos 2 horas, mejor durante una noche en la oscuridad. La radiactividad unida se registra usando un Binning 6x de 600s y filtro de emisión de 613 nm con el instrumento Viewlux.

Intervalo de afinidad de los compuestos para los transportadores humanos SERT, NET y DAT

Los compuestos de fórmula (I)' típicamente muestran un valor de pKi mayor de 4,5 hacia cada uno de los tres transportadores SERT, NET y DAT. En una realización, los compuestos de fórmula (I) típicamente muestran un valor de pKi mayor de 5,5 para cada uno de los tres transportadores. En otra realización, los compuestos de fórmula (I)' típicamente muestran un valor de pKi mayor de 6,5 para cada uno de los tres transportadores. En una realización más, los compuestos de fórmula (I)' típicamente muestran un valor de pKi mayor de 7,0 para cada uno de los tres transportadores.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hSERT comprendido entre 6,5 y 8,0.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un valor de pKi de hDAT comprendido entre 6,0 y 7,5.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hNET comprendido entre 6,0 y 7,5.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hSERT comprendido entre 6,5 y 8,0, un valor de pKi de hNET comprendido entre 6,0 y 7,5 y un valor de pKi de hDAT comprendido entre 6,0 y 7,5.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)' que tienen un valor de pKi de hSERT comprendido entre 7,0 y 8,0, un valor de pKi de hNET comprendido entre 6,5 y 7,0 y un valor de pKi de hDAT comprendido entre 7,0 y 7,5.

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Ejemplos

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos.

En los procedimientos que se muestran a continuación, después de cada material de partida, típicamente se hace referencia por número a una Preparación o Ejemplo. Esto se proporciona meramente como ayuda para el químico especialista. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote indicado.

Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar" o "análogo", como se apreciará por los especialistas en la técnica, tal procedimiento puede implicar una variación mínima, por ejemplo la temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de trabajo o condiciones de purificación cromatográfica.

Los compuestos se nombran usando el programa informático de nomenclatura química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).

Todas las temperaturas están indicadas en ºC.

Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN) se registraron, de forma típica, en instrumentos Varian a 300, 400, 500 ó 600 MHz, o en un instrumento Bruker a 300 MHz y 400 MHz. Los desplazamientos químicos se informan en ppm (d) usando la línea de disolvente residual como patrón interno. Los patrones de disgregación se denominan s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de RMN se registraron a temperaturas que variaban de 25 a 90ºC. Cuando se detectó más de un confórmero, se indican los desplazamientos químicos para el más abundante.

Los espectros de masas (MS) se toman típicamente en un Espectrómetro de Masas triple cuadrupolar 4 II (Micromass UK) o en un Espectrómetro de Masas Agilent MSD 1100, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES (-) o en un Espectrómetro de Masas Agilent LC/MSD 1100, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES (-) acoplado con un instrumento de HPLC Agilent 1100 Series. En los espectros de masas sólo se presenta un pico en el grupo de iones moleculares.

La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice se realizó sobre gel de sílice de malla 230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania) o sobre cartuchos precargados Varian Mega Be-Si o sobre cartuchos de sílice Biotage precargados.

En varias preparaciones, la purificación se realizó usando sistemas de cromatografía ultrarrápida manual Biotage (Flash+) o cromatografía ultrarrápida automática (Horizon o SP1). Todos estos instrumentos funcionan con cartuchos Biotage Silica.

En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: DCE = dicloroetano, Tlc se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y secado se refiere una disolución secada sobre sulfato de sodio anhidro, ta (TA) se refiere temperatura ambiente, Tr = tiempo de retención, DMSO = dimetilsulfóxido; DCM = diclorometano DCE = dicloroetano DME = dimetoxietano; DMF= N,N-dimetilformamida; MeOH = metanol; TEA= trietilamina; THF = tetrahidrofurano; AcOEt = acetato de etilo; Et_{2}O = éter dietílico; Cartucho SCX = Cartucho de Intercambio Catiónico Fuerte; cartucho amínico: cartucho de sílice funcionalizada con amina secundaria; FC = cromatografía ultrarrápida.

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Preparación 1

3-(3,4-diclorofenil)-2-propin-1-ol (P1)

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Método A: El compuesto del título (2,94 g) se preparó de forma análoga al método descrito en JOC 2005, 70, 4043-4053 partiendo de 3,4-dicloroyodobenceno (4 g, se realizaron dos preparaciones).

Método B: una mezcla de 3,4-dicloroyodobenceno (300 mg), alcohol propargílico (128 \mul), CuI (10 mg), K_{2}CO_{3} (302 mg) y Pd(PPh_{3})_{4} (12 mg) en DMF (2 ml) se irradió con microondas a 100ºC durante 20 min. Después, se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl seguido de DCM. Después de la separación de las dos fases, la capa orgánica se secó y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 7/3 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg).

35

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Preparación 2

3-(3,4-diclorofenil)-2-propinal (P2)

36

A una solución de 3-(3,4-diclorofenil)-2-propin-1-ol (2,980 g, P1) en DCM seco (74 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (9,43 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la mezcla se le añadieron NaS_{2}O_{3} (19 g) y una solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida para dar el producto del título bruto (2,9 g) que se usó sin purificación adicional.

37

Preparación 3

(1S,5S/1R,5R)-1-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (P3)

38

El compuesto del título se preparó de forma análoga al método descrito en J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 8654 a partir de 3-(3,4-diclorofenil)-2-propinal (2,9 g, P8) con un rendimiento de 880 mg en forma de una espuma de color naranja.

39

Preparación 4

(1S,5S/1R,5R)-1-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona oxima (P4)

40

A una solución de hidroxilamina monohidrato (1,26 g) y acetato sódico (2,3 g) en agua (7 ml) se le añadió una solución de (1S,5S/1R,5R)-1-(3,4-diclorofenil)biciclo[3,1,0]hexan-3-ona (0,860 g, P3) en etanol (18 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de la eliminación del etanol a presión reducida, la solución acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (870 mg).

41

Preparación 5

(1R,6R/1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-4-ona y (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-4-ona (P5)

42

A una solución de (1S,5S/1R,SR)-1-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona oxima (0,870 g, P4) en acetona (29 ml) se le añadió carbonato sódico (solución al 5% p/p en agua, 25 ml). Después, con agitación vigorosa, se añadió una solución de cloruro de tosilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y a temperatura ambiente durante una noche. Después de la eliminación de la acetona a presión reducida, el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 98/2 a 95/5 de DCM/MeOH) para dar 640 mg de la mezcla de los compuestos del título.

43

Preparación 6

5-(3,4-diclorofenil)-1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinacarboxilato de etilo (P6)

44

Una solución de cloruro de 4-butanoil-3-oxo-1-(fenilmetil)piperidinio (3,0 g) en DMF seca (20 ml) se añadió lentamente a una suspensión de NaH (886 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF seca (60 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y después se añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (3,95 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se extrajo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-20%/ciclohexano produjo trifluorometanosulfonato de 4-butanoil-1-(fenilmetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinilo (2,9 g). Se disolvió en DME (70 ml) y se añadieron ácido (3,4-diclorofenil)borónico (2,1 g) y K_{2}CO_{3} sólido. La suspensión se desgasificó con una corriente de nitrógeno y se añadió el Pd(PPh_{3})_{3}. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml); la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se concentró al vacío. La purificación sobre gel de sílice (de 9/1 a 8/2 ciclohexano/acetato de etilo) produjo 3,0 g del compuesto del título.

45

Preparación 7

5-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinacarboxilato de etilo (P7)

46

Se disolvió 5-(3,4-diclorofenil)-1-(fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinacarboxilato de etilo (P6, 2,0 g) en dicloroetano (30 ml) y se añadió cloridocarbonato de 1-cloroetilo (0,85 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 5 h y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Se añadieron 10 ml de metanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La evaporación de los volátiles produjo un residuo que se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (de 9/1 a 7/3 de ciclohexano/acetato de etilo) produjo 1,0 g del compuesto del título.

47

Preparación 8

5-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinadicarboxilato de 4-etil 1-(fenilmetilo) (P8)

48

Se disolvió 5-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinacarboxilato de etilo (P7, 1,0 g) en DCM y se añadió trietilamina (0,7 ml). Después de enfriar a 0ºC, se añadió cloroformiato de bencilo (0,52 ml) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una hora más. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 0,1 N; y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío, produciendo 1,4 g del compuesto del título.

49

Preparación 9

5-(3,4-diclorofenil)-4-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1(2H-piridinacarboxilato de fenilmetilo (P9)

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Se disolvió 5-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinadicarboxilato de 4-etil 1-(fenilmetilo) (P8, 1,4 g) en tolueno (20 ml) y se enfrió a -20ºC. Se añadió gota a gota LiAlH_{4} 1,0 M en THF (2,6 ml) a 20ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 3/1 a 1/1 de ciclohexano/acetato de etilo) para producir 0,79 g del compuesto del título.

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Preparación 10

3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (P10)

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El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 4,38 g de acuerdo con el método indicado en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001, 9 1349, partiendo de 3-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (5 g) y bromo(3,4-diclorofenil)magnesio (55 ml, 0,5 M/THF).

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Preparación 11

5-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (P11)

53

Una mezcla de 3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (P11, 4,38 g) en ácido trifluoroacético (50 ml) se agitó a TA durante una noche y después se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para dar 3,61 g del intermedio de 3,6-dihidro correspondiente.

A una solución de este material (3,61 g) en DCM (100 ml) a TA se le añadieron posteriormente TEA (3 ml) y anhídrido de Boc (4,32 g) y la solución se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por FC (eluyendo con 1/0 a 8/2 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar 1,02 g del compuesto del título.

54

Ejemplo 1 (1S,6R/1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E1)

55

A una solución de (1R,6R/1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-4-ona y (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-4-ona (640 mg, preparada como se ha descrito para P5) en tetrahidrofurano seco (16 ml) se le añadió borano (1 M en THF, 7,53 ml) en una atmósfera de N_{2} y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y a temperatura ambiente durante una noche y después se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió cuidadosamente metanol (8 ml) seguido de ácido clorhídrico (1 M/éter, 25 ml) controlando el desprendimiento de gas y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, los disolventes se retiraron al vacío y al residuo se le añadió carbonato potásico (solución al 10%). La capa acuosa se extrajo con diclorometano, después la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se separó con un cartucho amínico (eluyendo con 9/1 a 7/3 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título con un rendimiento de 207 mg.

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El Ejemplo 1 (207 mg) se separó en sus enantiómeros por HPLC semi-preparativa usando una columna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 4,6 cm, eluyente A: n-hexano; B: etanol 75/25, caudal 0,8 ml/min, detección UV a 235 nm.

A una solución de E1 Enantiómero 1 (E1e1, (1S,6R o 1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano,
Tr = 6,83 min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 89 mg de hidrocloruro de (1S,6R o 1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano.

A una solución de E1 Enantiómero 2 (E1e2, (1R,6S o 1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano,
Tr = 9,97 min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 80 mg de hidrocloruro de (1R,6S o 1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano.

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Ejemplo 2 (1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E2)

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Se añadió 5-(3,4-diclorofenil)-4-(hidroximetil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de fenilmetilo (P9, 0,79g) en DCM (1 ml) a 0ºC a una mezcla de dietilcinc (1,0M en hexano, 12 ml) y diyodometano (1,95 ml) en DCM (40 ml) que se había preparado previamente y se agitó a -20ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. Después, la fase orgánica se diluyó con DCM (20 ml), se inactivó con HCl 0,1 N (20 ml) y las dos fases se agitaron vigorosamente. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (de 8/2 a 6/4 de ciclohexano/acetato de etilo) produjo (1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de fenilmetilo impuro (120 mg) que se disolvió en DMF (15 ml) y se añadió gota a gota a 0ºC a una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 18 mg) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después se añadió yoduro de metilo (35 \mul). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de NaH (al 60% en aceite mineral, 27 mg) y yoduro de metilo (55 \mul) y la agitación se continuó durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 15 a 35%/ciclohexano produjo (1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de fenilmetilo impuro (90 mg) que se calentó a 90ºC en presencia de HCl 6,0 N (3 ml) en dioxano (3 ml) durante 18 h. La solución se hizo básica con NaOH 1,0 M y el residuo se extrajo con DCM y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó primero con un cartucho SCX eluyendo con MeOH seguido de NH_{3} 2,0 M en MeOH y después por cromatografía eluyendo con MeOH al 5% en DCM, produciendo 20 mg del compuesto del título.

58

Ejemplo 3 Hidrocloruro de (1R,6R)/(1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E3)

59

A una solución del Ejemplo 2 (20 mg) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 20 mg de la sal hidrocloruro correspondiente.

60

Se separaron 19 mg de E3 en sus enantiómeros por SFC quiral semi-preparativa usando una columna quiral Chiralpak AS-H, 25 x 2,1 cm, modificador etanol + 7% de isopropilamina al 0,1%, caudal 22 ml/min, presión 164 bar, temperatura 36ºC, detección UV a 220 nm.

A una solución del Enantiómero 1 (Tr = 10,83 min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 5,8 mg de la sal hidrocloruro correspondiente (E4, hidrocloruro de (1R,6R o 1S,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano).

A una solución del Enantiómero 2 (Tr = 12,09 min) en DCM se le añadió 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et_{2}O para dar 5,4 mg de la sal hidrocloruro correspondiente (E5, hidrocloruro de (1S,6S o 1R,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-6-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano).

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Ejemplo 6 (1R,7S/1S,7R)-1-(3,4-diclorofenil)-7-[(metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (E6)

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Etapa A: A una solución agitada vigorosamente de 5-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (P11, 0,5 g) en DCM (7,5 ml), a TA, se le añadió dímero de acetato de rodio (II) (0,067 g), seguido de una solución de diazoacetato de etilo (0,24 ml) en DCM (1 ml) a través de una bomba de jeringa durante 7 horas (la primera mitad durante 2 h y el resto en 5 h). Después, la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA, se añadió agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró al vacío para dar 0,23 g de una mezcla en bruto que contenía principalmente el material de partida (P12).

Etapa B: A una solución agitada vigorosamente de 5-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (P11) (0,48 g) junto con la mezcla en bruto de E6, Etapa A (0,23 g) en DCE (10 ml), a 50ºC, se le añadió dímero de acetato de rodio (II) (0,095 g), seguido de una solución de diazoacetato de etilo (0,34 ml) en DCE (1,5 ml) a través de una bomba de jeringa durante 10 horas. Se dejó que la mezcla de reacción resultante alcanzara la TA, se añadió agua, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por FC (eluyendo con 1/0 a 9/1 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar 0,055 g del intermedio de ciclopropano correspondiente. A una solución de este material (0,055 g) en tolueno (1,4 ml), a -20ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota LiAlH_{4} (0,532 ml, 1 M/THF) y la reacción se agitó durante 1 h a -20ºC. Se añadió NH_{4}Cl saturado y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 40 mg del intermedio de alcohol en bruto correspondiente. A una solución agitada de este material (40 mg) en DMF a 20ºC se le añadió en una porción NaH (5,6 mg, al 60% en aceite) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h, después se añadió Mel (0,013 ml) y la agitación se continuó durante 4 h más. Se añadieron cloruro de amonio saturado y éter dietílico, la fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó para dar un producto en bruto que se disolvió en DCM (1 ml). A esta solución, a TA, se le añadió ácido trifluoroacético y la reacción se agitó durante 2 h, el disolvente se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía líquida semi-preparativa. El producto obtenido se disolvió en DCM (1 ml) y se pasó a través de un cartucho SCX (eluyendo con metanol y NH_{3} 2 N/metanol), obteniendo 6 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.

62

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:

63

en la que

R_{1}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{5}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{6}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

X: corresponde a:

\hskip0.8cm

64

X_{1}: corresponde a:

\hskip0.8cm

65

X_{2}: corresponde a:

\hskip0.8cm

66

X_{3}: corresponde a:

\hskip0.8cm

67

R_{3}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};

R_{4}: es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o corresponde a X o X_{1};

R_{9}: es alquilo C_{1-4};

R_{10}: es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3};

R_{11}: es haloalquilo C_{1-2};

p: es un número entero de 0 a 5;

n: es 1 ó 2.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IC):

68

en la que R_{1}, R_{2}, R_{7} y p son como se han definido para compuestos de fórmula (I)', o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es un compuesto de fórmula (ID):

69

en la que R_{10}, R_{2}, n y p son como se han definido para compuestos de fórmula (I)', o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un isómero estereoquímico, que tiene una configuración absoluta única en los centros estereogénicos denominados 1 y 6, de fórmula (I)''

70

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y p son como se han definido anteriormente para compuestos de fórmula (I)', o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (I)', de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado entre la lista que consiste en:

(1S,6R/1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1S,6R o 1R,6S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,6S o 1S,6R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano;

(1R,7S/1S,7R)-1-(3,4-diclorofenil)-7-((metiloxi)metil]-3-azabiciclo[4.1.0]heptano; y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos.

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6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección para la que es beneficiosa la inhibición de la serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la afección a tratar es depresión.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para uso en terapia.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso en el tratamiento de una afección para la que es beneficiosa la inhibición de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE).

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso en el tratamiento de depresión.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.