ES2336144T3 - Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos que es 3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o poli-valente.
Description
Combinaciones que comprenden agentes
antimuscarínicos y corticosteroides.
La presente invención se refiere a nuevas
combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con
corticosteroides y a su uso en el tratamiento de trastornos
respiratorios.
Los corticosteroides y los agentes
antimuscarínicos, en particular los antagonistas de los receptores
M3 muscarínicos, son dos clases de fármacos útiles en el
tratamiento de trastornos respiratorios, tales como el asma o la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Aunque los corticosteroides y los agentes
antimuscarínicos pueden ser terapias eficaces, existe la necesidad
clínica de terapias para el asma y la EPOC que tengan una acción
potente y selectiva y que tengan un ventajoso perfil de acción.
Se sabe que ambas clases de fármacos pueden
usarse en combinación. Las solicitudes de patentes internacionales
WO0178736, WO0178739, WO/0178741, WO/0178743, WO/0236106 y
WO/0247667 describen algunos ejemplos de dichas combinaciones.
Se sabe que las combinaciones de fármacos en las
que los ingredientes activos actúan por una ruta fisiológica
diferente son terapéuticamente útiles. Frecuentemente, la ventaja
terapéutica se debe a que la combinación puede conseguir un efecto
terapéuticamente útil usando concentraciones inferiores de cada
componente activo. Esto permite minimizar los efectos secundarios
de la medicación. Por tanto, la combinación puede ser formulada de
modo que cada ingrediente activo esté presente a una concentración
que sea subclínica en células distintas de las células diana. La
combinación, no obstante, es terapéuticamente eficaz en las células
diana que responden a ambos ingredientes.
Sorprendentemente, puede observarse un efecto
terapéutico inesperadamente beneficioso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio si
se usa un agente antimuscarínico de fórmula (I) con uno o más
corticosteroides. En vista de este efecto las combinaciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en dosis
más pequeñas que las que se emplearían en el caso de los compuestos
individuales usados en monoterapia del modo usual, aunque
reteniendo una fuerte actividad en el tracto respiratorio.
La presente invención por consiguiente
proporciona una combinación que comprende: (a) un corticosteroide y
(b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos que es
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o
poli-valente.
Ejemplos de aniones farmacéuticamente aceptables
de ácidos mono- o poli-valentes son los aniones
derivados de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácidos
orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido
maleico. Además, pueden usarse mezclas de los ácidos antes
mencionados.
Típicamente el antagonista de los receptores M3
muscarínicos es bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Típicamente la combinación contiene
el(los) ingrediente(s) activo(s) (a) y (b) que
forman parte de una sola composición farmacéutica.
Para evitar dudas, la expresión
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
se entiende que abarca las sales en forma disociada, parcialmente
disociada o no disociada, por ejemplo en solución acuosa. Las
diferentes sales del compuesto pueden presentarse en forma de
solvatos, es decir, en forma de hidratos y todas estas formas están
también dentro del alcance de la presente invención. Además las
diferentes sales y solvatos del compuesto pueden presentarse en
forma amorfa o en forma de diferentes polimorfos dentro del alcance
de la presente invención.
También se proporciona un producto que
comprende: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de M3 de la
invención como una preparación combinada parar uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento de un paciente humano o
animal. Típicamente el producto es para uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que es
asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), hiperreactividad bronquial o
rinitis.
La presente invención proporciona además el uso
de: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de M3 de la
invención para la preparación de un medicamento para uso simultáneo,
concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de dicha
enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal.
También se proporciona el uso de: (b) un
antagonista de M3 de la invención para la preparación de un
medicamento, para uso simultáneo, concurrente, separado o
secuencial en combinación con (a) un corticosteroide para el
tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o
animal.
También se proporciona el uso de: (a) un
corticosteroide para la preparación de un medicamento para uso en
el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente
humano o animal por co-administración simultánea,
concurrente, separada o secuencial con (b) un antagonista de M3 de
la invención.
Típicamente dicha enfermedad respiratoria es
asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Preferiblemente dicho paciente es un ser
humano.
También se proporciona una composición
farmacéutica que comprende: (a) un corticosteroide y (b) un
antagonista de M3 de la invención en asociación con (c) un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un kit que
comprende (b) un antagonista de M3 de la invención junto con
instrucciones para su uso simultáneo, concurrente, separado o
secuencial en combinación con (a) un corticosteroide, para el
tratamiento de un paciente humano o animal que padece o es
susceptible a dicha enfermedad respiratoria.
Además se proporciona un envase que comprende:
(b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un corticosteroide
para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el
tratamiento de dicha enfermedad respiratoria.
También se proporciona una combinación,
producto, kit o envase como se ha descrito anteriormente, en donde
dicha combinación, producto, kit o envase comprende además: (c) otro
compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b)
\beta_{2}-agonistas, (c) antagonistas de
leucotrienos D4, (d) inhibidores de egfr-quinasa,
(e) inhibidores de p38-quinasa y (f) agonistas de
los receptores NK1 para su uso simultáneo, separado o secuencial.
Típicamente el compuesto activo adicional (c) se selecciona del
grupo que consiste en: (a) inhibidores de PDE IV y (b)
\beta_{2}-agonistas.
Es una realización de la presente invención que
la combinación, el producto, el kit o el envase comprenda (b) un
antagonista de M3 de la invención y (a) un corticosteroide, como
únicos compuestos activos.
También es una realización de la presente
invención el uso de b) un antagonista de M3 de la invención y (a)
un corticosteroide sin ningún otro compuesto activo para la
preparación de un medicamento para su uso simultáneo, concurrente,
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente
humano o animal.
Los corticosteroides preferidos para ser usados
en las combinaciones de la invención son prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de
halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona,
hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de
fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de
metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato
de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona,
halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de
mometasona, rimexolona, famesilato de prednisolona, ciclesonida,
propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de
halobetasol, etabonato de loteprednol,
butirato-propionato de betametasona, flunisolida,
prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona,
17-valerato de betametasona, betametasona,
dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato
sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato
de hidrocortisona.
Los corticosteroides particularmente preferidos
en la presente invención son: dexametasona, budesonida,
beclometasona, triamcinolona, mometasona, ciclesonida, fluticasona,
flunisolida, fosfato sódico de dexametasona y sus ésteres, así como
el éster (S)-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Los corticosteroides aún más preferidos en la
presente invención son: budesonida, dipropionato de beclometasona,
furoato de mometasona, ciclesonida, triamcinolona, acetónido de
triamcinolona, hexaacetónido de triamcinolona y propionato de
fluticasona opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente
sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles. Son
incluso más preferidos budesonida, dipropionato de beclometasona,
furoato de mometasona, ciclesonida y propionato de fluticasona. Los
corticosteroides más preferidos de la presente invención son
budesonida y dipropionato de beclometasona.
Cualquier referencia a corticosteroides dentro
del alcance de la presente invención incluye una referencia a sus
sales o derivados que pueden formarse a partir de los
corticosteroides. Ejemplos de posibles sales o derivados incluyen:
sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos,
propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos,
farnesilatos, aceponatos, suleptanatos, prednicarbatos, furoatos o
acetónidos. En algunos casos los corticosteroides también pueden
presentarse en forma de sus hidratos.
Una realización preferida de la presente
invención es una combinación de un antagonista de M3 de la invención
con un corticosteroide seleccionado de budesonida, dipropionato de
beclometasona, furoato de mometasona, ciclesonida y propionato de
fluticasona.
\global\parskip0.870000\baselineskip
Una realización particularmente preferida de la
presente invención es una combinación de un antagonista de M3 de la
invención con un corticosteroide seleccionado de budesonida,
dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, ciclesonida y
propionato de fluticasona.
Otra realización de la presente invención es una
combinación de un antagonista de M3 que es bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
con un corticosteroide seleccionado de budesonida, dipropionato de
beclometasona, furoato de mometasona, ciclesonida y propionato de
fluticasona.
De acuerdo con una realización de la invención
el corticosteroide es un derivado de beclometasona, en particular
dipropionato de beclometasona.
De acuerdo con otra realización de la invención
el corticosteroide es budesonida.
Las combinaciones de la invención pueden
comprender opcionalmente una o más sustancias adicionales activas
que se sabe son útiles en el tratamiento de trastornos
respiratorios, tales como inhibidores de PDE4,
\beta_{2}-agonistas o glucocorticoides,
inhibidores de leucotrienos D4, inhibidores de
egfr-quinasa, inhibidores de
p38-quinasa y/o antagonistas de los receptores
NK1.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que
pueden combinarse con antagonistas de M3 y corticosteroides son
denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast,
piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast,
roflumilast, cilomilast, Ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico,
(R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina,
N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida,
9-(2-Fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina,
N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida,
N-[9-Metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida,
Hidrocloruro de
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina,
4-[6,
7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclo-
propilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)-ciclohexan-1-ona, cis[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur. Respir. J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patentes PCT Nº WO03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de patente española Nº P200302613.
7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclo-
propilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)-ciclohexan-1-ona, cis[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur. Respir. J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patentes PCT Nº WO03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de patente española Nº P200302613.
Ejemplos de
\beta_{2}-agonistas adecuados que pueden
combinarse con antagonistas de M3 y corticosteroides son:
arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,
clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina,
ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol,
meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol,
procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol,
salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol,
terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901,
GSK-159797, GSK-678007,
GSK-642444, GSK-159802,
HOKU-81, Hidrocloruro de
(-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida
monohidrato, carmoterol, QAB-149 y
5-[2-(5,6-Dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-Metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-Hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-Hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-Hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-Hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-
triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-Hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.butilamino)etanol y 1-(4-Etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.butilamino)etanol opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.
triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-Hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.butilamino)etanol y 1-(4-Etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.butilamino)etanol opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.
Ejemplos de antagonistas de LTD4 adecuados que
pueden combinarse con antagonistas de M3 y corticosteroides son
tomelukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrato, zafirlukast,
ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sódico,
montelukast sódico, Ácido
4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico,
Ácido
[[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético,
9-[(4-Acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
Sal sódica del ácido
5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico,
Sal sódica del ácido
3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]-propionico,
6-(2-Ciclohexiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona,
Ácido
4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]butírico,
(R)-3-Metoxi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)carbamoil]-indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida,
(R)-3-[2-Metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-
trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida, Ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT Nº PCT/EP03112581.
trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida, Ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT Nº PCT/EP03112581.
Ejemplos de inhibidores adecuados de
egfr-quinasa que pueden combinarse con antagonistas
de M3 y corticosteroides son palifermina, cetuximab, gefitinib,
repifermina, hidrocloruro de erlotinib, dihidrocloruro de
canertinib, lapatinib y
N-[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Ejemplos de inhibidores adecuados de
p38-quinasa que pueden combinarse con antagonistas
de M3 y corticosteroides son edisilato de clormetiazol,
doramapimod,
5-(2,6-diclorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-ona,
4-acetamido-N-(terc.butil)benzamida,
SCIO-469 (descrito en Clin. Pharmacol. Ther.
2004, 75(2): Abst PII-7 y
VX-702 descrito en Circulation 2003, 108 (17,
Suppl. 4): Abst 882.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de antagonistas adecuados de los
receptores NK-1 que pueden combinarse con
antagonistas de M3 y corticosteroides son besilato de nolpitantio,
dapitant, lanepitant, hidrocloruro de vofopitant, aprepitant,
ezlopitant,
N-[3-(2-Pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-deshidrotirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina,
C-1.7-O-3.1-lactona,
N-bencil-N-metilamida
de
1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina,
(+)-(2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina,
(2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinolina-4-carboxamida,
Sal de ácido
3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfínico
y
bis(N-metil-D-glucamina),
Sal de ácido
[3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfónico
y
1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol
(1:2), Hidrocloruro de 2(S)-óxido de
1'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina]
y el compuesto CS-003 descrito en Eur.
Respir. J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
Los compuestos activos en la combinación, es
decir, el antagonista de M3 de la invención, el corticosteroide y
cualesquiera compuestos activos opcionales pueden administrarse
juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes
composiciones destinadas a la administración separada, simultánea,
concomitante o secuencial por la misma o diferente vía.
En una realización preferida de la invención los
compuestos activos en la combinación se administran por inhalación
a través de un dispositivo de administración común, en donde pueden
estar formulados en la misma o en diferentes composiciones
farmacéuticas.
En la realización más preferida el antagonista
de M3 de la invención y el corticosteroide están ambos presentes en
la misma composición farmacéutica y se administran por inhalación
por medio de un dispositivo de administración común.
En un aspecto la invención proporciona una
combinación como se ha definido en la presente memoria caracterizada
porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una sola
composición farmacéutica.
Dicha composición farmacéutica puede prepararse
mezclando y procesando un antagonista de M3 de la invención, un
corticosteroide y opcionalmente otros aditivos y/o vehículos por
métodos conocidos per se.
Los compuestos activos en la combinación, es
decir, el antagonista de M3 de la invención, el corticosteroide y
cualesquiera compuestos activos opcionales puede administrarse por
cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno
que ha de tratarse, por ejemplo, por vía oral (en forma de jarabes,
comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, preparaciones de
liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc.);
tópicamente (en forma de cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones
o aerosoles nasales, etc.); por inyección (subcutánea,
intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o por inhalación (en
forma de un polvo seco, una solución, una dispersión, etc.).
Las formulaciones farmacéuticas pueden
presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y
pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en
la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de
asociar el(los) ingrediente(s) activo(s) con el
vehículo. En general las formulaciones se preparan asociando
uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos
o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es
necesario, conformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades
individuales, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo
cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como
un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido
acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida del
tipo aceite-en-agua o una emulsión
líquida del tipo agua-en-aceite. El
ingrediente activo puede también presentarse como un bolo,
electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá
generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un
vehículo líquido por ejemplo, etanol, aceites naturales, sintéticos
o semisintéticos, tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva,
glicerina o agua con un agente aromatizante, edulcorante y/o
colorante.
Cuando la composición está en forma de tableta o
comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usado
habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales
vehículos incluyen celulosas, estearatos tales como estearato de
magnesio o ácido esteárico, talco, gelatina, goma arábiga,
almidones, lactosa y sacarosa.
Una tableta puede fabricarse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada
del ingrediente activo en una forma fluyente, tal como un polvo o
gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, lubricantes,
diluyentes inertes, tensioactivos o agentes dispersantes. Las
tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina
adecuada de una mezcla del compuesto en polvo que comprende los
ingredientes activos humedecidos con un diluyente líquido inerte y
opcionalmente secado y tamizado. Las tabletas y comprimidos pueden
ser recubiertos o ranurados y pueden formularse para proporcionar
una liberación modificada (es decir, lenta o controlada) del
ingrediente activo que contienen.
\newpage
Cuando la composición está en forma de una
cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo,
empleando los vehículos antes mencionados en una cápsula de gelatina
dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de
gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo usado
habitualmente para preparar dispersiones o suspensiones, por
ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y están
incorporados en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones en forma de polvo seco para
administración tópica a los pulmones mediante inhalación pueden
presentarse, por ejemplo, en diferentes sistemas primarios de
envasado (tales como, cápsulas y cartuchos de, por ejemplo,
gelatina o blísteres de, por ejemplo, hoja de aluminio laminado),
para uso en un inhalador o insuflador.
El envase de la formulación puede ser adecuado
para la administración de monodosis o multidosis. En el caso de
administración de multidosis, la formulación puede
pre-dosificarse o dosificarse en el momento de su
uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican en tres grupos: a)
dispositivos de monodosis, (b) dispositivos de múltiples monodosis
y (c) dispositivos de multidosis.
Las formulaciones contienen generalmente una
mezcla en forma de polvo para inhalación de los compuestos de la
invención y una base en forma de polvo adecuada (sustancia
vehículo), tal como lactosa o almidón. El uso de lactosa es
preferido. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre
2 \mug y 400 \mug de cada ingrediente terapéuticamente activo.
Alternativamente, el(los) ingrediente(s)
activos(s) pueden presentarse sin excipientes.
Para inhaladores de monodosis del primer tipo,
las monodosis han sido incorporadas por el fabricante en pequeños
envases, que más generalmente son cápsulas de gelatina dura. Se debe
tomar una cápsula de una caja o envase separado e insertarla en una
zona de recepción del inhalador. A continuación, la cápsula debe ser
abierta o perforada con barras o cuchillas cortadoras para permitir
que una parte de la corriente de aire inspiratorio pase a través de
la cápsula para arrastrar el polvo o descargar el polvo desde la
cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza
centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la
cápsula vacía debe ser retirada de nuevo del inhalador. La mayoría
de las veces, es necesario desmontar el inhalador para insertar y
retirar la cápsula, que es una operación que puede ser difícil y
engorrosa para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados
con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación
son: (a) mala protección contra la absorción de humedad del aire
ambiente, (b) problemas en la apertura o perforación después de que
las cápsulas han sido expuestas previamente a una humedad relativa
extrema, lo que provoca fragmentación o hendiduras, y (c) posible
inhalación de fragmentos de la cápsula. Además, para cierto número
de inhaladores de cápsulas se ha descrito una expulsión incompleta
(véase por ejemplo Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsulas tienen un
compartimento desde donde pueden transferirse las cápsulas
individuales a una cámara receptora, en la cual tiene lugar la
perforación y vaciado, como se describe en la solicitud de patente
WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsulas tienen compartimentos
giratorios con cámaras de cápsulas que pueden ser conectados al
conducto de aire para descarga de la dosis (por ejemplo en las
solicitudes de patentes WO91/02558 y GB 2242134). Dichos
inhaladores pertenecen al tipo de múltiples monodosis junto con los
inhaladores de blíster, que tienen un número limitado de monodosis
para suministro en un disco o una tira.
Los inhaladores de blíster proporcionan al
medicamento una mejor protección contra la humedad que los
inhaladores de cápsulas. El acceso al polvo se obtiene perforando
la tapa, así como la lámina del blíster o arrancando la lámina de
la tapa. Cuando en lugar de un disco se usa una tira de blíster, se
puede aumentar el número de dosis, pero es un inconveniente para el
paciente tener que reemplazar una tira vacía. Por lo tanto, dichos
dispositivos son frecuentemente desechables con el sistema de dosis
incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y
abrir las cavidades del blíster.
Los inhaladores de multidosis no contienen
cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Consisten
en un recipiente relativamente grande y un sistema de medida de la
dosis que debe ser puesto en funcionamiento por el paciente. El
recipiente lleva múltiples dosis que están aisladas individualmente
de la masa de polvo por desplazamiento volumétrico. Existen
diversos sistemas de medida de la dosis, incluyendo membranas
giratorias (por ejemplo, EP0069715) o discos (por ejemplo, GB
2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros giratorios
(por ejemplo, EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y troncos de
pirámides giratorios (por ejemplo WO 92/00771), teniendo todos
cavidades que deben ser llenadas con polvo desde el recipiente.
Otros dispositivos multidosis tienen placas deslizantes para medida
(por ejemplo, patente de EE.UU. 5201308 y WO 97/00703) o émbolos
de medida con una cavidad local o circunferencial para desplazar
cierto volumen de polvo desde el recipiente a una cámara de
suministro o a un conducto de aire, por ejemplo EP 0505321, WO
92/04068 y WO 92/04928.
La medida reproducible de la dosis es uno de los
principales problemas para los dispositivos inhaladores de
multidosis.
La formulación de polvo debe presentar
propiedades de flujo buenas y estables, porque el llenado de las
copas o cavidades de medida de las dosis depende principalmente de
la influencia de la gravedad.
Para inhaladores de monodosis y de múltiples
monodosis recargables, la exactitud y reproducibilidad de la medida
deben estar garantizadas por el fabricante. Por otra parte, los
inhaladores de multidosis pueden contener un número mucho más alto
de dosis, aunque el número de manipulaciones para cargar una dosis
sea generalmente inferior.
Debido a que la corriente de aire inspiratorio
en los dispositivos multidosis por lo general entra directamente a
través de la cavidad de medida de la dosis, y debido a que los
sistemas macizos y rígidos de medida de las dosis de los
inhaladores de multidosis no pueden ser agitados por dicha corriente
de aire inspiratorio, la masa de polvo simplemente es arrastrada
desde la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la
descarga.
En consecuencia, son necesarios medios de
disgregación separados. Sin embargo, en la práctica, no siempre son
parte del diseño del inhalador. Debido al elevado número de dosis en
los dispositivos multidosis, deben ser minimizadas la adherencia
del polvo a las paredes interiores de los conductos de aire y a los
medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular
de estas piezas, sin afectar a las dosis residuales que van
quedando en el dispositivo. Algunos inhaladores de multidosis tienen
recipientes de fármaco desechables, que pueden ser reemplazados
después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por
ejemplo, WO 97/000703). Para tales inhaladores de multidosis
semipermanentes con recipientes de fármaco desechables, son aún más
estrictos los requisitos para impedir la acumulación de
fármaco.
Además de aplicaciones a través de inhaladores
de polvo seco, las composiciones de la invención pueden
administrarse desde aerosoles que funcionan con gases propulsores o
por medio de los denominados atomizadores, mediante los cuales se
pueden pulverizar bajo alta presión soluciones de sustancias
farmacológicamente activas, de modo que se obtiene una niebla de
partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se
puede prescindir completamente del uso de gases propulsores.
Dichos atomizadores se describen, por ejemplo en
la solicitud de patente PCT Nº WO 91/14468 y la solicitud de
patente internacional Nº WO 97/12687, a cuyos contenidos se hace
referencia en la presente memoria.
Las composiciones pulverizables para
administración tópica a los pulmones por inhalación pueden
formularse por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones
acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados,
tal como un inhalador con válvula dosificadora, con el uso de un gas
propulsor licuado adecuado. Las composiciones para aerosol
adecuadas para inhalación pueden ser bien una suspensión o bien una
solución y generalmente contienen el(los)
ingrediente(s) activo(s) y un propulsor adecuado, tal
como una fluorocarbono o un clorofluorocarbono que contiene
hidrógeno o sus mezclas, particularmente hidrofluoroalcanos, por
ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetra-fluoroetano, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una de sus mezclas. También pueden usarse como gas propulsor
dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición para aerosol
puede estar exenta de otros excipientes además del gas propulsor u
opcionalmente puede contener excipientes adicionales de la
formulación bien conocidos en la técnica, tales como tensioactivos,
por ejemplo ácido oleico o lecitina y co-disolventes
por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas estarán
contenidas generalmente en un bote (por ejemplo un bote de aluminio)
cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y
que tiene acoplado un pulsador provisto de una boquilla.
Los medicamentos para administración por
inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado.
El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema
bronquial es usualmente 1-10 \mu, preferiblemente
2-5 \mu. Las partículas que tienen un tamaño
superior a 20 \mu son generalmente demasiado grandes cuando se
inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para
conseguir estos tamaños las partículas del ingrediente activo tal
como se producen pueden ser reducidas por medios convencionales, por
ejemplo por técnicas de micronización o de fluidos supercríticos.
La fracción deseada puede separarse por clasificación por aire o
tamización. Preferiblemente las partículas serán cristalinas.
Es difícil conseguir una alta reproducibilidad
de la dosis con polvos micronizados debido a su defectuosa fluidez
y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de
las composiciones en forma de polvo seco, las partículas deben ser
grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se
descargan en el tracto respiratorio. Por tanto, generalmente se
emplea un excipiente, tal como lactosa, manitol o glucosa. En la
presente invención el tamaño de partícula del excipiente será
usualmente mucho mayor que el del medicamento inhalado. Cuando el
excipiente es lactosa típicamente estará presente como lactosa
molida, preferiblemente alfa-lactosa monohidrato
cristalina.
Las composiciones para aerosol presurizado
generalmente se cargarán en botes provistos de una válvula,
especialmente una válvula dosificadora. Los botes pueden estar
revestidos opcionalmente con un material plástico, por ejemplo un
polímero fluorocarbonado como se describe en WO96/32150. Los botes
tendrán acoplado un pulsador adaptado a la administración
bucal.
Composiciones típicas para administración nasal
incluyen las mencionadas anteriormente para inhalación e incluyen
además composiciones no presurizadas en forma de una solución o
suspensión en un vehículo inerte, tal como agua, opcionalmente en
combinación con excipientes convencionales, tales como tampones,
agentes anti-microbianos, agente mucoadhesivos,
agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la
viscosidad, que puedan administrarse por una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un
emplasto, parche o membrana medicamentados.
Las proporciones en las cuales (a) el
corticosteroide y (b) el antagonista de los receptores M3
muscarínicos pueden usarse de acuerdo con la invención son
variables. Las sustancias activas (a) y (b) pueden estar presentes
posiblemente en forma de sus solvatos o hidratos. Dependiendo de la
elección de los compuestos (a) y (b), las relaciones en peso que
pueden usarse dentro del alcance de la presente invención varían
sobre la base de los diferentes pesos moleculares de las diversas
formas de sales. Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden contener (a) y (b) generalmente en una relación en
peso (b):(a) que varía de 1:100 a 100: 1, preferiblemente de 1:50 a
50:1.
Las relaciones en peso especificadas más
adelante están basadas en el compuesto (b) expresado como bromuro
de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y los corticosteroides budesonida y dipropionato de beclometasona
que son particularmente preferidos de acuerdo con la invención.
Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden contener (a) y (b) en el caso de la budesonida,
por ejemplo, en una relación en peso (b):(a) que varía de 1:10 a
50:10, preferiblemente de 1:5 a 10:1, preferiblemente de 1:4 a 5:1,
más preferiblemente de 1:2 a 2:1.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención que contienen las combinaciones de (a) y (b) se
administran normalmente de modo que el bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y la budesonida estén presentes juntos en dosis de 5 a 5000 \mug,
preferiblemente de 10 a 2000 \mug, más pre preferiblemente de 15
a 1000 \mug, y mejor aún de 20 a 800 \mug por dosis
unitaria.
Por ejemplo, sin restringir el alcance de la
invención a ellas, las combinaciones en la que se usa como (b)
bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y se usa como (a) budesonida, las composiciones de acuerdo con la
invención pueden contener, por ejemplo, de 20 a 1000 \mug de
bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y de 50 a 500 \mug de budesonida.
Por ejemplo, las combinaciones de sustancias
activas de acuerdo con la invención pueden contener bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y (a) en el caso de dipropionato de beclometasona, en una relación
en peso (b):(a) en el intervalo de aproximadamente 1:100 a 50:1,
preferiblemente de 1:50 a 30:1, preferiblemente de 1:10 a 20:1, más
preferiblemente de 1:5 a 10:1.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención que contienen las combinaciones de (a) y (b) se
administran usualmente de modo que el bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y el dipropionato de beclometasona estén presentes juntos en dosis
de 5 a 5000 \mug, preferiblemente de 50 a 2000 \mug, más
preferiblemente de 100 a 1000 \mug, incluso más preferiblemente de
200 a 800 \mug por dosis unitaria.
Por ejemplo, sin restringir el alcance de la
invención a ellas, las combinaciones en las cuales se usa como (b)
bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y se usa como (a) dipropionato de beclometasona, las composiciones
de acuerdo con la invención pueden contener, por ejemplo, de 20 a
1000 \mug de bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y de 20 a 800 \mug de dipropionato de beclometasona.
Debe entenderse que los ejemplos antes
mencionados de dosis posibles aplicables a las combinaciones de
acuerdo con la invención se refieren a dosis por aplicación
unitaria. Sin embargo, no debe entenderse que estos ejemplos
excluyen la posibilidad de administrar las combinaciones de acuerdo
con la invención varias veces. Dependiendo de las necesidades de
medicación, los pacientes pueden recibir también múltiples
aplicaciones por inhalación. Como ejemplo, los pacientes pueden
recibir las combinaciones de acuerdo con la invención, por ejemplo,
dos o tres veces (por ejemplo, dos o tres bocanadas con un
inhalador de polvos, un inhalador de dosis medida etc.) por la
mañana de cada día de tratamiento. Como los ejemplos de dosis antes
mencionadas se han de entender solamente como ejemplos de dosis por
una sola aplicación (es decir, por bocanada), la aplicación múltiple
de las combinaciones de acuerdo con la invención conduce a dosis
múltiples de los ejemplos antes mencionados. La aplicación de las
combinaciones de acuerdo con la invención puede ser por ejemplo una
vez al día, o dependiendo de la duración de la acción del agente
anticolinérgico dos veces al día o una vez cada 2 ó 3 días, o
incluso "según se necesite" (tres o más veces al días en días
ocasionales).
Preferiblemente la composición está en una forma
de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis para
aerosol medida, de modo que el paciente pueda administrarse una sola
dosis.
Cada unidad de dosificación contiene
adecuadamente de 20 \mug a 1000 \mug y preferiblemente de 50
\mug a 400 \mug de un antagonista de M3 de acuerdo con la
invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de 1
\mug a 800 \mug, y preferiblemente de 20 \mug a 500 \mug de
un corticosteroide de acuerdo con la invención.
La cantidad de cada ingrediente activo que se
requiere para conseguir un efecto terapéutico variará, naturalmente,
con el agente activo particular, la vía de administración, el
sujeto en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que ha
de tratarse.
Los ingredientes activos pueden administrarse de
1 a 6 veces al día, suficiente para exhibir la actividad deseada.
Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos
veces al día.
Se considera que todos los agentes activos
serían administrados al mismo tiempo, o muy próximos en el tiempo.
Alternativamente, uno o dos agentes activos podrían tomarse por la
mañana y el(los) otro(s) más tarde durante el día. O
como otra posibilidad, uno o dos agentes activos podrían ser tomado
dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día,
bien sea al mismo tiempo como ocurría con una de las dosificaciones
de dos veces al día, o separadamente. Preferiblemente al menos dos,
y más preferiblemente la totalidad de los agentes activos, serían
tomados juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más
preferiblemente todos los agentes activos serían administrados como
una mezcla.
Las composiciones de las sustancias activas de
acuerdo con la invención se administran preferiblemente en forma de
composiciones para inhalación administrada con la ayuda de
inhaladores, especialmente inhaladores de polvo seco, sin embargo,
es posible cualquier otra forma o aplicación oral o parenteral. En
este caso, la aplicación de composiciones inhaladas abarca la forma
de aplicación preferida, especialmente en la terapia de
enfermedades obstructivas de los pulmones o para el tratamiento del
asma.
Las formas de preparaciones siguientes se citan
como ejemplos de formulación:
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\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, puede observarse un efecto
terapéutico inesperadamente beneficioso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio si
se usa un agente antimuscarínico de la invención con uno o más
corticosteroides. En vista de este efecto las combinaciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en dosis
más pequeñas de las que se usarían con los compuestos individuales
empleados en monoterapia del modo usual. Esto reduce los efectos
secundarios no deseados, tal y como puede ocurrir cuando, por
ejemplo, se administran corticosteroides.
Las composiciones anteriores son ejemplos
específicos de realizaciones preferidas de la invención, en donde
un antagonista de M3 de la invención está combinado con un
corticosteroide. Estas nuevas combinaciones presentan ventajas
terapéuticas significativas con respecto a las combinaciones de
antagonistas de M3 y un corticosteroide ya conocidas en la
técnica.
En particular, la combinación de un antagonista
de M3 de la invención con un corticosteroide, tal como budesonida o
beclometasona, produce significativa y consistentemente más
inhibición de la respuesta contráctil del anillo traqueal a los
alergenos que una combinación terapéuticamente equivalente de
bromuro de tiotropio con budesonida o beclometasona.
Por consiguiente, las combinaciones de la
invención poseen propiedades terapéuticamente ventajosas, que las
hacen particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades
respiratorias en toda clase de pacientes.
Claims (19)
1. Una combinación que comprende: (a) un
corticosteroide y (b) un antagonista de los receptores M3
muscarínicos que es
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o
poli-valente.
2. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el antagonista de los receptores M3
muscarínicos (b) es bromuro de
3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano.
3. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en donde el corticosteroide se selecciona del
grupo que comprende dexametasona, budesonida, beclometasona,
triamcinolona, mometasona, ciclesonida, fluticasona, flunisolida,
fosfato sódico de dexametasona y sus ésteres, así como el éster
(S)-fluorometílico de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
4. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde el corticosteroide se selecciona del
grupo que comprende budesonida y dipropionato de beclometasona.
5. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde el corticosteroide es budesonida.
6. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde el corticosteroide es dipropionato de
beclometasona.
7. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque
los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una sola
composición farmacéutica.
8. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que comprende además: (c) otro
compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b)
\beta_{2}-agonistas, (c) antagonistas de
leucotrienos D4, (d) inhibidores de egfr-quinasa,
(e) inhibidores de p38-quinasa y (f) agonistas de
los receptores NK1.
9. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde el compuesto activo (c) se selecciona del
grupo que consiste en (a) inhibidores de PDE IV y (b)
\beta_{2}-agonistas.
10. Uso de (a) un corticosteroide como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b)
un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se han
definido en la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un
medicamento, para su uso simultáneo, concurrente, separado o
secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que
responde al antagonismo M3 en un paciente.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
donde la enfermedad respiratoria es asma o enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC).
12. Un producto que comprende: (a) un
corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista de los receptores
M3 muscarínicos como se han definido en la reivindicación 1 ó 2, en
forma de una preparación combinada para su uso simultáneo,
concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente
que padece o es susceptible a una enfermedad respiratoria como se ha
definido en la reivindicación 10 u 11.
13. Un producto de acuerdo con la reivindicación
12, que comprende además un compuesto activo (c) como se han
definido en la reivindicación 8 ó 9.
14. Un kit que comprende: (b) un antagonista de
los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la
reivindicación 1 ó 2, junto con instrucciones para su uso
simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con:
(a) un corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de un paciente
humano o animal que padece o es susceptible a una enfermedad
respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.
15. Un kit de acuerdo con la reivindicación 14,
que comprende además un compuesto activo (c), como se ha definido
en la reivindicación 8 ó 9.
16. Un envase que comprende: (b) un antagonista
de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la
reivindicación 1 ó 2 y (a) un corticosteroide como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para su uso
simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de
una enfermedad respiratoria como se ha definido en la
reivindicación 10 u 11.
17. Un envase de acuerdo con la reivindicación
16, que comprende además un compuesto activo (c), como se ha
definido en la reivindicación 8 ó 9.
\newpage
18. Uso de (b) un antagonista de los receptores
M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 para
la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo,
concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un
corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de una enfermedad
respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.
19. Uso de (a) un corticosteroide como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para
la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo,
concurrente, separado o secuencial en combinación con (b) un
antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en
la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de una enfermedad
respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT7920688U1 (it) | 1979-02-05 | 1980-08-05 | Chiesi Paolo | Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore |
| DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
| US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
| FI69963C (fi) | 1984-10-04 | 1986-09-12 | Orion Yhtymae Oy | Doseringsanordning |
| DE3927170A1 (de) | 1989-08-17 | 1991-02-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalator |
| IT1237118B (it) | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
| US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
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| DE4027391A1 (de) | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
| DE69132850T2 (de) | 1990-09-26 | 2002-05-29 | Pharmachemie B.V., Haarlem | Wirbelkammer-Pulverinhalator |
| GB9026025D0 (en) | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalation device |
| AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
| DE4239402A1 (de) | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
| DK0674533T3 (da) | 1992-12-18 | 1999-09-27 | Schering Corp | Inhalator for medikamenter i pulverform |
| US5837699A (en) * | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
| TR199701169T1 (xx) | 1995-04-14 | 1998-03-21 | Glaxo Wellcome Inc. | Salmeterol i�in �l��lm�� doz inhaleri. |
| ATE209518T1 (de) | 1995-06-21 | 2001-12-15 | Asta Medica Ag | Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator |
| DE19528145A1 (de) * | 1995-08-01 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
| DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| GB0009605D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
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| GB0009606D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| US7217409B2 (en) * | 2000-09-22 | 2007-05-15 | Smithkline Beecham Corporation | Alkanoic acid derivatives |
| DE10062712A1 (de) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| CA2436540C (en) | 2000-10-31 | 2008-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| DE10056104A1 (de) * | 2000-11-13 | 2002-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
| DE60121813T2 (de) * | 2000-12-28 | 2007-09-20 | Almirall Ag | Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten |
| AU2002314102A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways |
| DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| ES2206021B1 (es) * | 2002-04-16 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de pirrolidinio. |
| ES2195785B1 (es) | 2002-05-16 | 2005-03-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| BR0310084A (pt) * | 2002-05-17 | 2005-02-15 | Novartis Ag | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de renina, um bloqueador de canal de cálcio e um diurético |
| CA2487399A1 (en) * | 2002-06-12 | 2004-02-19 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Combination of anti-muscarinic agents and non-glucocorticoid steroids |
| ES2211315B1 (es) | 2002-11-12 | 2005-10-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos compuestos triciclicos. |
| ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| PE20040950A1 (es) * | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| CA2519682A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases |
| WO2004084896A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
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