ES2336304T3 - Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos. - Google Patents

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ES2336304T3 ES01950781T ES01950781T ES2336304T3 ES 2336304 T3 ES2336304 T3 ES 2336304T3 ES 01950781 T ES01950781 T ES 01950781T ES 01950781 T ES01950781 T ES 01950781T ES 2336304 T3 ES2336304 T3 ES 2336304T3
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende, en peso: a) de 0,1 a 25% de 1-[4-(2-azepan-1il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol o 2-[4-hidroxifenil)-3-metil-1-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; b) de 20% a aproximadamente 80% de lactosa; c) de 4% a aproximadamente 40% de almidón pregelatinizado; d) de 0,2% a aproximadamente 5% de laurilsulfato sódico; e) de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% de ácido ascórbico; f) de 0,1% a aproximadamente 10% dióxido de silicio; y g) de 0,2% a aproximadamente 10% de estearato de magnesio.

Description

Composiciones farmacéuticas de agentes estrogénicos.
La presente memoria se refiere a composiciones farmacéuticas que utilizan compuestos con actividad como agentes estrogénicos. La presente invención se refiere en particular a nuevas composiciones farmacéuticas orales que comprenden uno o más agentes farmacológicos activos seleccionados de entre TSE-424 y ERA-923, y uno o más portadores o excipientes aceptables.
Antecedentes de la invención
El documento EP 0 802 183 A1 y la patente US nº 5.780.497 describen compuestos de indol sustituidos con la siguiente fórmula general:
1
así como también su utilización como agentes estrogénicos, incluyendo el tratamiento de la pérdida de hueso, las enfermedades coardiovasculares, las enfermedades asociadas con, o resultantes de la proliferación o el desarrollo anormal del tejido endometrial o semejante al endometrial, y los trastornos o síndromes asociados a la deficiencia de estrógenos.
El documento EP 0 802 184 A1, publicado el 22 de Octubre 1997, describe utilizaciones comparables de los sustitutos de los compuestos de indol de las siguientes fórmulas general:
2
En la patente US nº 5.880.137 (Miller et al.) se describen compuestos de indol semejantes de fórmula general:
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3
La patente US nº 5.811.120 (Gibson LL et al.), titulada "Solid oral administrable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation" (Eli Lilly and Company), describe una composición y procedimiento para pastillas de clorhidrato de raloxieno que comprenden un tensioactivo que es el éster de ácido graso de sorbitano o éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, polivinilpirrolidona (PVP) y un diluyente soluble en agua que es un azúcar poliólico. El raloxifeno es poco soluble en agua. La patente de la composición de Gibson et al. reivindica la inclusión de PVP y un disolvente soluble en agua con el fin de lograr una solubilidad adecuada del raloxifeno.
La patente US nº 5.747.510 (Draper) describe formulaciones farmacéuticas que comprenden raloxifeno en una dosis comprendida entre aproximadamente 55 y aproximadamente 150 mg. La patente US nº 5.747.510 (Gibson et al.) proporciona formulaciones de raloxifeno que utilizan un tensioactivo, polivinilpirrolidona y un diluyente soluble en agua, en particular en las que el tensioactivo es un éster de graso de sorbitano o un éster de ácido graso de polioxietilensorbitano.
La patente US nº 5.510.358 (Palkowitz) y la patente US nº 5.919.800 (Palkowitz) describen la síntesis y la utilización del Arzoxifeno, sus análogos y sus formas de sal, con o sin combinación con estrógeno, para el tratamiento de la osteoporosis, síndrome posmenopáusico, estados patológicos con relación cardiovascular y el cáncer relacionado al estrógeno.
Las patentes US nº 5.332.727 y US nº 5.480.652 dan a conocer la utilización de un antioxidante tal como el ácido ascórbico en una composición farmacéutica con el fin de estabilizar el fármaco. En el caso de las formulaciones de NADH y NADPH, los estabilizantes añadidos a la formulación comprenden NaHCO_{3} y PVP además de ácido ascórbico y no se añaden a la composición por su efecto antioxidante en sí. En el caso del iboprufeno, el antioxidante debe estar en contacto íntimo con el agente farmacéutico activo antes de su incorporación en la formulación para que logre su efecto protector. Este efecto solamente se necesita en presencia de carbonatos alcalinos en estas formulaciones efervescentes.
El documento WO 96/21656 (Cameron et al.) da a conocer compuestos nuevos, que comprenden CP 336156 y su utilización en el tratamiento o la prevención de la obesidad, el cáncer de mama, la osteoporosis, la endometriosis, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades prostáticas.
Sawicka, J. "The influence of excipientes and technological process on cholecalciferol stability and its liberation from tablets" Pharmazie 46 H. 7. :519-521 (1991) describe la estabilización del colecalciferol con múltiples antioxidantes en estado sólido. El mejor sistema de antioxidantes descrito, sin embargo, solamente produjo el 87,6% del contenido original después de 1 año de almacenamiento y la disolución del material activo también fue muy lenta. Por consiguiente, se necesitan mejoras para la estabilización de los fármacos sólidos inestables.
A partir de la técnica anterior, todavía existe la necesidad de mejorar las cualidades de solubilidad, estabilidad y absorción de los agentes farmacéuticos poco solubles.
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Descripción de la presente invención
La presente invención proporciona preparaciones de administración oral que optimizan la estabilidad e incrementan la solubilidad del los agentes farmacéuticos poco solubles TSE-424 y ERA-923. Se han utilizado múltiples formulaciones con el fin de producir la disolución rápida de de los fármacos poco solubles, tales como formas disolventes (por ejemplo cápsulas de gelatina blanda) o formas de elevada energía (por ejemplo dispersiones sólidas). Estos procedimientos utilizan equipos y/o procedimientos especiales. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente útiles que producen una disolución rápida de estos fármacos poco solubles de una forma de dosis sólida farmacéutica mediante componentes y procedimientos comúnmente utilizados.
La presente invención comprende formulaciones orales sólidas o composiciones de una dosis farmacéuticamente efectiva de un compuesto farmacológico activo seleccionado de entre TSE-424 y ERA-923 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un sistema de portador o excipiente tal como se describe en la presente memoria.
Mientras las formulaciones descritas en la presente memoria se pueden utilizar en una forma sólida sin recubrimiento o no-encapsulada, preferentemente las composiciones finales se recubren o encapsulan. Las composiciones farmacológicas pueden, opcionalmente, estar recubiertas con una película de recubrimiento que preferentemente comprende entre aproximadamente el 0,3% y aproximadamente el 8% en peso de la composición total. Las películas de recubrimiento de utilidad en la presente formulación son conocidas en la materia y generalmente comprenden un polímero (generalmente un polímero de tipo celulósico), un colorante y un plastificante. Adicionalmente las formulaciones de películas de recubrimiento pueden comprender ingredientes tales como agentes humectantes, azúcares, sabores, aceites y lubricantes con el fin de impartir ciertas características a la película de recubrimiento. Las composiciones y formulaciones de la presente memoria también se pueden combinar y tratar como un sólido, a continuación ponerse en una forma de cápsula, tal como una cápsula de gelatina.
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Descripción detallada de la presente invención
Una composición farmacéutica proporcionada por la presente invención comprende en peso:
a)
de aproximadamente 2% a aproximadamente 8% de 1-[4-(2-azepan-1il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifeni)-3-metil-1H-indol-5-ol o 2-[4-hidroxifenil)-3-metil-1-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
b)
lactosa de aproximadamente 32% a aproximadamente 38%;
c)
celulosa microcristalina de aproximadamente 32% a aproximadamente 38%;
d)
almidón pregelatinizado de aproximadamente a 12% a aproximadamente 16%;
e)
ácido ascórbico de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%;
f)
laurilsulfato sódico de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%;
g)
glicolato de almidón sódico de aproximadamente 4% a aproximadamente 8%;
h)
dióxido de silicio entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 0,2%; y
i)
estearato de magnesio de aproximadamente 0,3% a 0,7%.
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Una composición farmacéutica adicional proporcionada por la presente invención comprende en peso:
a)
de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 25% de 1-[4-(2-azepan-1il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifeni)-3-metil-1H-indol-5-ol o 2-[4-hidroxifenil)-3-metil-1-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
b)
de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% lactosa;
c)
de aproximadamente 4% a aproximadamente 40% alimidón pregelatinizado;
d)
de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5% laurilsulfato sódico;
e)
de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% ácido ascórbico;
f)
de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% dióxido de silicio y
g)
de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 10% estearato de magnesio.
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La presente invención comprende sulfato, sulfamatos y ésteres de sulfato de grupos fenólicos de los compuestos activos descritos anteriormente. Los sulfatos se pueden preparar fácilmente mediante reacción de los compuestos fenólicos libres con trióxido de azufre acomplejado con una amina tal como piridina, trimetilamina, trietilamina, etc. Los sulfamatos se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos fenólicos libres con cloruro de sulfamilo del amino o alquilamino o dialquilamino en presencia de una base adecuada tal como piridina. Los ésteres de sulfato se pueden preparar mediante la reacción del fenol libre con el cloruro de alcansulfonilo deseado en presencia de una base adecuada tal como piridina. Además, la presente invención comprende compuestos que comprenden fosfatos de fenol, así como también fosfatos de dialquilo. Los fosfatos se pueden preparar mediante la reacción del fenol con el clorofosfato adecuado. Los dialquilfosfatos se pueden hidrolizar para producir los fosfatos libres. También se reivindican fosfinatos en los que el fenol se hace reaccionar con el cloruro dialquilfosfínico deseado para producir el deseado dialquilfosfinato del fenol.
La presente memoria comprende formas de sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos formadas por la reacción de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son de utilidad los ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, bromhídrico, iodídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico así como también los ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido bencensulfónico. Es bien conocidos que los compuestos que poseen un nitrógeno básico se pueden completar con muchos ácidos diferentes (tanto próticos como nopróticos) y generalmente resulta preferido administrar un compuesto de la presente invención en forma de una sal de adición del ácido. Además, la invención comprende sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención. Estas se pueden preparar mediante la reacción de aminas nucleófilas de la cadena lateral con el agente alquilante adecuado reactivo, tal como un haluro de alquilo o un haluro de bencilo.
La administración farmacéuticamente efectiva de estos compuestos se puede dar a una dosis efectiva comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 1.000 mg/día. Preferentemente, la administración será de entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 600 mg/día en una sola dosis o dividida en dos o más dosis. Más preferentemente, la administración será de entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 200 mg/día en una sola dosis o dividida en dos o más dosis. También se entenderá que estos procedimientos y regímenes se pueden completar remedialmente o profilácticamente en el tratamiento, prohibición, inhibición o alivio de las causas de los síntomas de las enfermedades en cuestión.
Cuando el ingrediente activo de las composiciones de la presente invención es 1-[4-(2-azepan-1il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol, también conocido como TSE-424, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosis diaria para administración oral preferida es de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 50 mg, preferentemente entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 40 mg por día.
Cuando el ingrediente activo en la composición de la presente invención es 2-[4-hidroxifenil)-3-metil-1-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol, también conocido como ERA-923, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosis diaria preferida para la administración oral está comprendida entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 200 mg, preferentemente entre 2,5 y aproximadamente 100 mg por día.
Las composiciones orales que comprenden el compuesto activo de la presente invención pueden comprender una forma oral convencionalmente utilizada cualquiera, lo que comprende comprimidos, cápsulas, formas bucales, sellos, grageas y suspensiones orales. Las cápsulas pueden comprender mezclas del compuesto(s) activo con rellenos inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, amidón de patata o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como las celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatina, gomas, etc. Las formulaciones útiles en pastilla se pueden hacer mediante procedimientos de comprensión convencional, granulación húmeda o granulación en seco con diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes agregantes, lubricantes, desintegrantes, suspensores o estabilizantes, que comprenden, pero sin que ello sea limitante, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato sódico, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa cálcica, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantatano, citrato sódico, silicatos complejos, carbonato cálcico, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, caolín, manitol, cloruro sódico, talco, almidones secos y azúcar en polvo. Las formulaciones orales de la invención pueden comprender formulaciones de liberación estándar o de liberación temporal con el fin de alterar la absorción del compuesto(s) activo.
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Ejemplo 1 Formulaciones de acetato de TSE-424 de disolución rápida
4 
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Las formulaciones descritas en la Tabla 1 se prepararon mediante la incorporación de una parte los excipientes en la granulación y un parte se añadió también en la etapa final de mezclado como polvos secos. El perfil de disolución generado por las formulaciones demostró casi un 90% de liberación del fármaco en 30 minutos. Así, la combinación especial de desintegrantes y diluyentes solubles, más la incorporación en la composición de sólidos granulados y en polvo asegura la liberación más rápida del fármaco.
Ejemplo 2 Formulaciones de TSE-424
5 
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7 
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La granulación en húmedo de las formulaciones tal como se describen en la Tabla 1 se puede realizar mediante el mezclado del fármaco y ácido ascórbico con una parte de lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y glicolato de almidón sódico. El disolvente de lauril sulfato sódico se disuelve en agua y se utiliza para granular la mezcla de polvos en un mezclador de cizalla intensa. El granulado se seca en un secador de lecho fluido hasta una humedad de entre el 2 y el 3%. El tamaño de partículas del granulado seco se controla mediante el paso a través de un molino provisto de cuchillas utilizando un tamiz de tamaño comprendido entre 20 y 30. El dióxido de silicio y restante lactosa, celulosa microcristalina, amidón pregelatinizado y glicolato de celulosa sódico se mezclaron con el granulado molido en un mezclador de tipo de volteo. La mezcla final se preparó mediante la adición de estearato de magnesio al mezclador de tipo de volteo y se mezcló. La compresión se realizó en una prensa de pastilla rotatoria utilizando la herramienta del tamaño adecuado. El recubrimiento se realizó en un olla de recubrimiento convencional y con la aplicación de la suspensión de recubrimiento con el fin de lograr una película de recubrimiento adecuada.
Ejemplo 3 Estabilidad con ácido ascórbico como antioxidante
Se prepararon formulaciones de la presente invención comprendiendo un 1% del ingrediente activo (TSE-424) con el fin de comparar la estabilidad de las formulaciones con y sin la presencia de ácido ascórbico durante períodos de 1, 3 y 6 meses a 25ºC y a 60% humedad relativa (RH) o a 40ºC y 75% humedad relativa. Los datos de estabilidad para estas formulaciones se proporcionan a continuación, demostrando que el componente de ácidos ascórbico proporciona protección del agente estrogénico (TSE-424) en comparación con la oxidación en las formas de dosis
sólidas.
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8 
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Ejemplo 4 TSE-424 al 5% de granulación
Un sistema de portador o excipiente preferido para la formulación de una granulación de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 8% en peso de uno de los agentes farmacológicos activos de la presente invención, preferentemente de aproximadamente el 5%, se puede producir utilizando el componente de portador o excipiente en un porcentaje en peso: lactosa entre aproximadamente el 32% y aproximadamente el 38%, celulosa microcristalina entre aproximadamente e 32% y aproximadamente el 38%, almidón pregelatinizado entre aproximadamente el 12% y el 16%, ácido ascórbico entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 2%, lauril sulfato sódico entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 2%, glicolato de amidón sódico entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 8%, dióxido de silicio entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 0,2% y estearato de magnesio entre aproximadamente el 0,3% y aproximadamente el 0,7%.
Se preparó una formulación de la presente invención utilizando TSE-424 como ingrediente activo a una granulación del 5% utilizando los componentes que se indican a continuación con una parte de los componentes en la granulación y una parte seca.
9
Se aplicó una película de recubrimiento de White Opadry I (YS-1-18027-A) a las tabletas, que se comprimieron como se expone a continuación:
10

Claims (2)

1. Composición farmacéutica que comprende, en peso:
a)
de 0,1 a 25% de 1-[4-(2-azepan-1il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol o 2-[4-hidroxifenil)-3-metil-1-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
b)
de 20% a aproximadamente 80% de lactosa;
c)
de 4% a aproximadamente 40% de almidón pregelatinizado;
d)
de 0,2% a aproximadamente 5% de laurilsulfato sódico;
e)
de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% de ácido ascórbico;
f)
de 0,1% a aproximadamente 10% dióxido de silicio; y
g)
de 0,2% a aproximadamente 10% de estearato de magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica que comprende, en peso:
a)
de 2% a 8% de 1-[4-(2-azepan-lil-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifeni)-3-metil-1H-indol-5-ol o 2-[4-hidroxifenil)-3-metil-1-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1H-indol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
b)
lactosa de 32% a aproximadamente 38%;
c)
celulosa microcristalina de 32% a aproximadamente 38%;
d)
alimidón pregelatinizado de 12% a aproximadamente 16%;
e)
ácido ascórbico de 1% a aproximadamente 2%;
f)
laurilsulfato sódico de 1% a aproximadamente 2%;
g)
glicolato de almidón sódico de 4% a aproximadamente 8%;
h)
dióxido de silicio de 0,1% a aproximadamente 0,2%; y
i)
estearato de magnesio de 0,3% a 0,7%.
ES01950781T 2000-07-06 2001-06-29 Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos. Expired - Lifetime ES2336304T3 (es)

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