ES2336319T3 - Forma de dosificacion oral para la liberacion controlada de farmacos. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación oral, que comprende: (i) un núcleo erosionable, núcleo que comprende una base débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recubrimiento erosionable en torno a dicho núcleo, recubrimiento que comprende una o más aberturas que se extienden de modo sustancialmente completo a través de dicho recubrimiento pero que no penetran en dicho núcleo y que comunican el medio de uso con dicho núcleo; caracterizada porque la liberación de la base débil farmacéuticamente activa o de una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable a partir de la forma de dosificación ocurre sustancialmente a través de dicha(s) abertu-ra(s) por erosión de dicho núcleo erosionable y a través de la erosión de dicho recubrimiento erosionable en condiciones predeterminadas de pH.
Description
Forma de dosificación oral para la liberación
controlada de fármacos.
La invención se refiere a una forma de
dosificación oral que proporciona liberación controlada de un agente
farmacéutico activo en diferentes medios corporales, a un
procedimiento para preparar dicha forma de dosificación y al uso de
dicha forma de dosificación en medicina.
El uso de un recubrimiento para controlar la
velocidad de liberación de un agente activo ha sido centro de
atención y se han desarrollado muchos dispositivos diferentes para
tal fin. Por ejemplo, en la solicitud internacional de patente,
número de publicación WO 01/05430, se describe un dispositivo de
suministro de fármaco que permite el suministro de sustancias
farmacológicas que presentan solubilidad dependiente del pH, en
particular compuestos que son más solubles a bajos niveles de pH
(por debajo de pH 2) que a niveles casi neutros (mayores que
aproximadamente pH 5). Tales dispositivos de liberación se
caracterizan por la presencia de un recubrimiento que es impermeable
e insoluble en el fluido ambiental de uso.
En la solicitud internacional de patente, número
de publicación WO 95/30422, se describe una serie de formas de
dosificación de liberación controlada de azitromicina. En
particular. En particular, se describen una serie de formas de
dosificación que reducen la exposición del tracto GI superior (es
decir, el estómago) a altas concentraciones de azitromicina, por el
uso de un recubrimiento dependiente del pH. Tales formas de
dosificación no ofrecen aberturas a través de las cuales pueda
ocurrir la liberación de la sustancia farmacológica.
La patente de EE.UU. número 6.099.859 describe
un comprimido de liberación controlada para el suministro de un
fármaco antihiperglucémico, que comprende un núcleo osmóticamente
activo que contiene el fármaco y una membrana semipermeable, en el
que la membrana semipermeable es permeable al paso de agua y fluidos
biológicos y es impermeable al paso de la sustancia farmacológica.
La membrana semipermeable contiene al menos una vía para la
liberación del fármaco antihiperglucémico.
En la patente de EE.UU. número 5.004.614, se
describen dispositivos adicionales que utilizan un recubrimiento
para controlar la velocidad de liberación de un agente activo. En
esta patente, se describe un núcleo de comprimido provisto de un
recubrimiento externo que es sustancialmente impermeable al fluido
ambiental. Dicho recubrimiento exterior puede prepararse a partir
de materiales que o son insolubles o son solubles en los fluidos
ambientales. Cuando se utiliza un material soluble, el
recubrimiento es de espesor suficiente para que el núcleo no quede
expuesto al fluido ambiental antes de que haya transcurrido la
liberación controlada del agente activo. A través de este
recubrimiento externo impermeable, se han creado una o más
aberturas, de modo que se facilita a los fluidos ambientales una
ruta de acceso al núcleo. Por lo tanto, al ser ingerido el
comprimido recubierto, el fluido gastrointestinal puede entrar a
través de la(s) abertura(s) y entrar en contacto con
el núcleo, o penetrar en él, para liberar el agente activo. El
resultado es que el agente activo es liberado de manera controlada
y solamente por la(s) abertura(s). La geometría
preferida es tal que hay un orificio circular en ambas caras
superior e inferior del comprimido recubierto. La(s)
abertura(s) en cuestión ocupa(n) una superficie que
constituye aproximadamente 10 a 60 por ciento de la superficie de
las caras del comprimido recubierto. Se encuentra que la velocidad
de liberación del fármaco está directamente relacionada con el
diámetro de la(s) abertura(s) y con la solubilidad
del núcleo matricial y del agente activo, lo que permite la
posibilidad de que
haya diversos perfiles de liberación de fármacos correspondientes a una liberación de orden cero o de primer orden.
haya diversos perfiles de liberación de fármacos correspondientes a una liberación de orden cero o de primer orden.
Esta invención se basa en el hallazgo de que los
recubrimientos sustancialmente impermeables de la patente de EE.UU.
5.004.614 no son adecuados para la liberación controlada de todos
los agentes activos, especialmente de las bases débiles
farmacéuticamente activas, o sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables. Tales agentes activos presentan una acusada solubilidad
dependiente del pH, es decir, son más solubles a un pH en el
entorno de 2, asociado con regiones asentadas en el estómago, si se
compara con su solubilidad en las condiciones generalmente neutras
del intestino delgado, pH en torno a 7.
El documento
GB-A-2150830 describe un dispensador
osmótico de fármacos que tiene una pared entérica semipermeable que
rodea a una formulación de fármaco.
Se ha encontrado que, para la administración de
una base débil farmacéuticamente activa o una base o solvato de la
misma farmacéuticamente aceptable, en que es deseable que la
liberación del compuesto activo tenga lugar en más de un medio de
pH, es beneficioso que el recubrimiento sea erosionable o soluble de
una manera dependiente del pH.
Por consiguiente, en su aspecto más amplio la
presente invención proporciona una forma de dosificación oral que
comprende un núcleo erosionable que contiene una base débil
farmacéuticamente activa o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable de la misma, teniendo el núcleo un recubrimiento con una o
más aberturas que conducen al núcleo, caracterizado porque el
recubrimiento es erosionable en condiciones de pH
predeterminadas.
La presente invención proporciona además una
forma de dosificación oral, que comprende:
- (i)
- un núcleo erosionable, núcleo que comprende una base débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable; y
- (ii)
- un recubrimiento erosionable en torno a dicho núcleo, recubrimiento que comprende una o más aberturas que se extienden de modo sustancialmente completo a través de dicho recubrimiento pero que no penetran en dicho núcleo y que comunican el medio de uso con dicho núcleo;
caracterizada porque la liberación de la base
débil farmacéuticamente activa o de una sal o solvato de la misma
farmacéuticamente aceptable a partir del núcleo erosionable ocurre
sustancialmente a través de dicha(s) abertura(s) y a
través de la erosión de dicho recubrimiento erosionable en
condiciones predeterminadas de pH.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas, tal como se usa aquí la
expresión "base débil" significará cualquier base cuyo ácido
conjugado tenga un pKa menor que 11,5; de acuerdo con The
Pharmaceutical Handbook, 19th Edition, 1980. La expresión
"base débil farmacéuticamente aceptable" se interpretará en
consecuencia. Adecuadamente, las bases débiles farmacéuticamente
activas y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para uso
en la presente invención presentan una marcada solubilidad
dependiente del pH. Preferiblemente, las bases débiles
farmacéuticamente aceptables o sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables para uso en la presente invención son
más solubles en el intervalo de pH de 1 a 3, comparada con su
solubilidad en el intervalo de pH de 4,5 a 8. Las bases débiles
farmacéuticamente aceptables preferidas o sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables para uso en la presente invención son
más solubles en las condiciones ácidas encontradas en el estómago de
los mamíferos que en las condiciones casi neutras del intestino de
los mamíferos.
Las bases débiles farmacéuticamente activas
adecuadas para uso en la presente invención incluyen:
1-(3-Clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona
("bupropion"),
1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona
("ondansetron"),
(3S-trans)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina
("paroxetina"),
\alpha1-[[1,1-Dimetiletil)amino]metil]-4-hidroxi-1,3-bencenodimetanol
("salbutamol") y sus sales y/o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
La solicitud de patente europea con número de
publicación 0306228A1 se refiere a ciertos derivados de
tiazolidindiona que se dice que tienen actividad antihiperglucémica
e hipolipidémica. Una tiazolidindiona particular descrita en EP
0306228A1 es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(aquí en lo sucesivo "Compuesto A"). La solicitud
internacional de patente con número de publicación WO 94/05659
describe ciertas sales del Compuesto A, incluida la sal maleato en
el Ejemplo1 del mismo.
El compuesto A y sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacéuticas
útiles. En particular, se señala que el compuesto A o una sal o
solvato del mismo es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de
la diabetes mellitus, afecciones asociadas con diabetes mellitus y
algunas de sus complicaciones.
Una base débil farmacéuticamente activa
preferida para uso en la presente invención es el compuesto A o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una base
farmacéuticamente activa particularmente preferida para uso en la
presente invención es la sal maleato del compuesto A.
Una base débil farmacéuticamente activa
adicional para uso en la presente invención es valaciclovir o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Valaciclovir es el éster
de L-valina de aciclovir y su nombre químico es
L-valinato de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etilo.
Una sal preferida de este compuesto es la sal hidrocloruro,
conocida como hidrocloruro de valaciclovir. Valaciclovir y su sal
hidrocloruro están descritos en la patente de EE.UU. número
4.957.924 (véase en particular el ejemplo IB), patente europea
número EP 0 308 065 B1 (véase en particular el ejemplo IB), y L.M.
Beauchamp et al, Antiviral Chemistry and
Chemotherapy, 3(3), 157-164 (1992) (véase
en particular la página 162 columna 1), que se incorporan aquí
expresamente por referencia. Una forma cristalina anhidra preferida
de hidrocloruro de valciclovir está descrita en la solicitud
internacional de patente con número de publicación WO 96/22291 (que
se incorpora aquí íntegramente por referencia); esta forma
cristalina anhidra puede definirse, por ejemplo, por tener
sustancialmente el patrón de difracción de rayos X a través de
polvo de una o más de las figuras 1 a 3 de WO 96/22291. Algunas
síntesis de valaciclovir y su sal hidrocloruro se dan en WO
96/22291, p.ej. véanse los ejemplos 1A/B y 2A/B y las páginas
4-7 de dicho documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Valaciclovir o una de sus sales se puede
utilizar en el tratamiento y/o la supresión de una infección vírica
en un mamífero, tal como un ser humano, en particular una infección
vírica causada por el grupo herpes de virus p.ej. virus herpes
zoster y/o herpes simplex tipos 1 o 2. Como guía, se dan las
siguientes pautas de dosificación, en donde las dosis están
calculadas como valaciclovir en forma de base libre:
- (a)
- tratamiento de episodios de infección por virus herpes simplex tipos 1 and 2: dosis diaria total de aproximadamente 1 o 2 g administrados como 500 mg dos veces al día o 1 g dos veces al día durante 5 a 10 días;
- (b)
- supresión de recurrencia de infección por virus herpes simplex tipos 1 y 2 (p.ej. herpes genital): dosis diaria total aproximadamente 250 a 1 g (p.ej. 500 mg dos veces al día) durante un mes a diez años, dependiendo del paciente. Como se describe en WO 97/25989 (documento incorporado aquí por referencia), el valaciclovir o una de sus sales también se puede emplear en la supresión de herpes genital recurrente en un ser humano como una sola dosis diaria de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg (p.ej. 250 mg, 500 mg o 1000 mg) de valaciclovir o una sal del mismo (calculado como base libre) durante un período de tratamiento eficaz, p.ej. durante aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 10 años.
- (c)
- tratamiento de infecciones por el virus zoster de la varicela (herpes zoster, p.ej. zona):- dosis diaria total aproximadamente 3 g administrados como 1 g tres veces al día durante 7 días;
- (d)
- supresión infecciones por citomegalovirus: dosis diaria total aproximadamente 8 g administrados como 2 g cuatro veces al día; para pacientes transplantados la dosis diaria se administra durante tres a seis meses en el periodo de riesgo; y para pacientes VIH-positivos se administra una dosis diaria como se indica habitualmente para mejorar la calidad de vida, por ejemplo durante dos años o más.
Adecuadamente, la base débil farmacéuticamente
aceptable se selecciona del grupo formado por
1-(3-Clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona
("bupropion"),
1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona
("ondansetron") y
(3S-trans)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina
("paroxetina"), L-valinato de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etilo
("valaciclovir"), Compuesto A y sus sales y/o solvatos
farmacéuticamente aceptables (aquí en lo sucesivo "los compuestos
principales de la invención"). Adecuadamente, la base débil
farmacéuticamente aceptable es
1-(3-Clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona
("bupropion") o una sal o solvato de la misma
farmacéuticamente aceptable. Adecuadamente la base débil
farmacéuticamente aceptable es
1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona
("ondansetron") o una sal o solvato de la misma
farmacéuticamente aceptable. Adecuadamente, la base débil
farmacéuticamente aceptable es
(3S-trans)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina
("paroxetina") o una sal o solvato de la misma
farmacéuticamente aceptable. Más adecuadamente, la base débil
farmacéuticamente aceptable es L-valinato de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etilo
("valaciclovir"). Lo más adecuadamente, la base débil
farmacéuticamente aceptable es el compuesto A o una sal o solvato
del mismo farmacéuticamente aceptable.
La figura 1 es una gráfica de la disolución en
función del tiempo para dos formulaciones de forma de dosificación
oral de acuerdo con esta invención.
Las bases débiles farmacéuticamente activas
típicas para uso en la presente invención son los "compuestos
principales" de la invención, en particular el compuesto A o una
sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Tales
compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan una
marcada solubilidad dependiente del pH, es decir, son más solubles
a pH en torno a 2, asociado a regiones encontradas en el estómago,
si se compara con su solubilidad en las condiciones generalmente
neutras del intestino delgado, pH en torno a 7.
Los compuestos principales de la invención y sus
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables tienen propiedades
farmacéuticas que están bien documentadas (por ejemplo, las
farmacopeas británica y de EE.UU., Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(Londres, The Pharmaceutical Press)).
La forma de dosificación oral de esta invención
se puede utilizar también para administrar otras bases débiles
farmacéuticamente activas con propiedades de disolución similares a
las de los "compuestos principales" de esta invención, para
tratar trastornos para los que se sabe que están indicadas las bases
débiles.
La referencia anterior a que el recubrimiento es
erosionable incluye la situación en la que el recubrimiento se
disgrega parcial o totalmente, o se disuelve, o se hace poroso, al
contacto con un fluido ambiental para permitir que el fluido entre
en contacto con el núcleo. Adecuadamente, el recubrimiento se
disgrega completamente. Adecuadamente el recubrimiento se disuelve.
Adecuadamente el recubrimiento se hace poroso.
Del mismo modo, las referencias a que el núcleo
es erosionable incluyen la situación en la que el núcleo se
disgrega parcial o totalmente, o se disuelve, o se hace poroso, al
contacto con un fluido ambiental para permitir que el fluido entre
en contacto con el agente activo. Adecuadamente, el núcleo se
disgrega parcialmente. Adecuadamente, el núcleo se disgrega
totalmente. Adecuadamente, el núcleo se disuelve. Adecuadamente, el
núcleo se hace poroso.
Aunque esta invención ofrece que la erosión del
recubrimiento es dependiente del pH, el núcleo puede liberar la
base débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato de la misma
farmacéuticamente aceptable por erosionamiento de una manera no
dependiente del pH. Sin embargo, para satisfacer una demanda
específica, el núcleo puede ser un material que permita que la
erosión o disgregación del núcleo dependiente del pH libere la base
débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato de la misma da
partir de su matriz.
De la manera más adecuada, aunque la base débil
farmacéuticamente activa o una sal o solvato de la misma
farmacéuticamente aceptable es más soluble en el estómago que en el
intestino, el núcleo se formula de modo que sea erosionable
prácticamente al mismo nivel en ambas situaciones.
Para que la(s) abertura(s) en el
recubrimiento retenga(n) su integridad y controlen la
velocidad de liberación, es deseable que la erosión del
recubrimiento dependiente del pH tenga un umbral definido, es decir,
que el recubrimiento no se erosione sustancialmente salvo en el
intestino. Así, se considera que la erosión del recubrimiento tiene
un umbral de pH predeterminado y definido al cual se disuelve.
Preferiblemente, el recubrimiento se erosiona a pH > 4.5. Más
preferiblemente, el recubrimiento se erosiona en el intervalo de pH
de 4.5 a 8. Con la mayor preferencia el recubrimiento se erosiona
en el intervalo de pH de 5 a 7.
La presente invención encuentra uso particular
en la situación en la que el recubrimiento se erosiona en las
condiciones de pH del intestino. Por consiguiente, la presente
invención también proporciona una forma de dosificación oral que
comprende un núcleo erosionable que contiene una base débil
farmacéuticamente activa o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, teniendo el núcleo un recubrimiento con una o más
aberturas que comunican con el núcleo, caracterizada porque el
recubrimiento es erosionable en las condiciones de pH reinantes en
el intestino de los mamíferos.
Se apreciará que el uso de un recubrimiento que
se erosiona a pH > 4.5 restringirá la cantidad de fármaco
liberada en las condiciones ácidas asociadas con el estómago, ya que
la liberación ocurre a niveles bajos de pH y está sustancialmente
limitada a la difusión del agente activo a través de la(s)
abertura(s) del recubrimiento erosionable. Así pues, la
presente invención está indicada para solucionar el problema de la
"evacuación rápida de la dosis" en el estómago para compuestos
que son más solubles en el intervalo de pH de 1 a 3 que en el
intervalo de pH de 4,5 a 8. Ya que la forma de dosificación abandona
un ambiente de bajo pH y encuentra luego un pH ambiental más alto,
p.ej. se desplaza del estómago al intestino, el recubrimiento
empezará a disolverse y erosionarse para dejar expuesto todo el
núcleo del comprimido. Durante la erosión del recubrimiento, aumenta
la superficie disponible para liberar fármaco. La disminución de
solubilidad del fármaco y, por lo tanto, de la velocidad de
adsorción en el intestino se puede compensar con el aumento de la
superficie, debido a que todas las caras del núcleo del comprimido
van quedando expuestas a la erosión. El resultado es un perfil de
liberación más equilibrado del fármaco en ambos ambientes.
Al aplicar los conceptos de esta invención, la
base débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma se puede incorporar en un
comprimido oral convencional o en una matriz de liberación
controlada (utilizando tanto un sistema expandible como un sistema
no expandible). La matriz se convierte en núcleos que después se
recubren con un material con erosionabilidad dependiente del pH, por
ejemplo un recubrimiento soluble a pH>4,5, tal como un
copolímero de polimetacrilato. Se pueden taladrar una o más
aberturas a través de los recubrimientos utilizando técnicas
convencionales como las descritas en la patente de EE.UU.
5.004.614.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de una forma de dosificación según la presente
invención, cuyo procedimiento comprende:
- (a)
- preparar un núcleo de comprimido erosionable;
- (b)
- recubrir el núcleo con un material con erosionabilidad dependiente del pH; y
- (c)
- crear una o más aberturas en el recubrimiento, extendiéndose dicha(s) abertura(s) sustancialmente en su totalidad a través de dicho recubrimiento pero sin penetrar en dicho núcleo y comunicando el ambiente de uso con dicho núcleo.
El núcleo se puede preparar prensando los
ingredientes adecuados para formar una masa compacta que comprende
el núcleo de la forma de dosificación (llamado aquí también
"núcleo del comprimido". Este se puede preparar utilizando
excipientes convencionales para comprimidos y métodos convencionales
de prensado de formulaciones. Así, el núcleo típicamente comprende
el agente activo o agentes junto con excipientes que imparten
características satisfactorias de procesamiento y prensado tales
como diluyentes, aglutinantes y lubricantes. Excipientes
adicionales que pueden formar parte del núcleo del dispositivo
incluyen disgregantes, aromatizantes, colorantes, agentes
modificadores de la liberación y/o agentes solubilizantes tales como
tensioactivos, modificadores del pH y vehículos de
complejación.
Los materiales adecuados para el núcleo incluyen
resinas de polimetacrilato erosionables tales como la serie
Eudragit^{TM}, por ejemplo Eudragit^{TM} L30D, sacarosas, por
ejemplo lactosa y maltosa, y ésteres de celulosa, por ejemplo,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e
hidroxipropilcelulosa. Adecuadamente, el núcleo es
predominantemente hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa. Más
adecuadamente, el núcleo consiste esencialmente en
hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, dióxido de silicio coloidal y
estearato de magnesio.
Típicamente, el agente activo y los excipientes
se mezclan a fondo antes de prensarlos para formar un núcleo
sólido. El núcleo del dispositivo se puede formar por métodos de
granulación por vía húmeda, métodos de granulación por vía seca o
por compresión directa. El núcleo se puede producir de acuerdo con
cualquier forma preseleccionada adecuada, tal como una forma
biconvexa, semiesférica, casi semiesférica, redonda, ovalada,
generalmente elipsoidal, oblonga generalmente cilíndrica o
poliédrica, p.ej. una forma de prisma triangular. La expresión
"casi semi-esférica" se debe entender de la
manera descrita en la patente de EE.UU. 5.004.614. Adecuadamente,
el núcleo se formula en una forma biconvexa, p.ej. una que tenga
dos superficies opuestas en forma de domo. Además, el núcleo se
puede producir en una forma que consta de varias capas (por ejemplo,
de dos o tres capas).
La cantidad de base débil farmacéuticamente
activa o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la
misma, presente dentro del núcleo es una cuestión que se determinará
en base a consideraciones farmacéuticas típicas, p.ej. dosis
conocidas para la base débil farmacéuticamente activa o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y no está limitada
por el procedimiento de esta invención.
En particular, cuando el compuesto A o una sal o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptable se utiliza de acuerdo
con la presente invención, un intervalo adecuado de dosificación es
2 a 12 mg. Así, formas de dosificación adecuadas comprenden 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 mg de compuesto A o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formas de dosificación particulares comprenden 2
a 4 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Formas de dosificación particulares comprenden
4 a 8 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Formas de dosificación particulares comprenden 8
a 12 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Una forma de dosificación comprende 2 mg de
compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo.
Formas de dosificación preferidas comprenden 4
mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Formas de dosificación preferidas comprenden 8
mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
El núcleo se puede recubrir con un material
adecuado erosionable dependiendo del pH por cualquier método de
recubrimiento farmacéuticamente aceptable. Ejemplos incluyen métodos
de recubrimiento descritos en la patente de EE.UU. 5.004.614 y el
recubrimiento pelicular, recubrimiento con azúcar, recubrimiento por
pulverización, recubrimiento por inmersión, recubrimiento por
compresión, recubrimiento electrostático. Los métodos típicos
incluyen pulverización del recubrimiento sobre el núcleo del
comprimido en una unidad de artesa rotatoria, o en una unidad de
lecho fluidizado hasta que se obtiene el espesor deseado de
recubrimiento. Adecuadamente, el recubrimiento añade
aproximadamente 4 - 8 mg/cm^{2} o 5 - 7 mg/cm^{2} de polímero
seco en torno a la superficie del comprimido. Típicamente esto da
como resultado un incremento en peso (respecto del núcleo) de 3 -
10% o 5 - 10% en peso. Adecuadamente, el recubrimiento tiene un
espesor en el intervalo de 0,05 a 0,5 mm.
Los materiales y sus mezclas adecuados para uso
como material de recubrimiento erosionable dependiente del pH en
esta invención incluyen diversos polímeros de polimetacrilato,
poli(acetato-ftalato de vinilo) coprocesado,
acetato-trimelitato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, laca, polímeros de
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y sus copolímeros.
El material de recubrimiento se selecciona
adecuadamente para que sea insoluble en los ácidos del estómago, es
decir, a pH 1,5-2, y sea soluble o erosionable en el
intestino delgado, es decir en torno a pH 5,5 o en el intestino
grueso, es decir, en torno a pH 7. Para conseguir esto, típicamente
el material del recubrimiento es erosionable a pH 4,5 o
superior.
Adecuadamente, el material de recubrimiento se
selecciona entre:
- \quad
- acetato trimelitato de celulosa (CAT) que se disuelve a pH 4,8,
- \quad
- poli(acetato-ftalato de vinilo) que se disuelve a pH 5,0,
- \quad
- ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 50 que se disuelve a pH 5,2,
- \quad
- ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 55 que se disuelve a pH 5,4,
- \quad
- Acryl-eze^{TM} que se disuelve a pH 5,5,
- \quad
- Aquateric^{TM} que se disuelve a H 5,8,
- \quad
- acetato ftalato de celulosa que se disuelve a pH 6,0,
- \quad
- Eudragit^{TM} L30 D que se disuelve a pH 5,5,
- \quad
- Eudragit^{TM} L que se disuelve a pH 6,0,
- \quad
- Eudragit^{TM} S que se disuelve a pH 6,8, y
- \quad
- laca que se disuelve a pH 7,2.
Cuando sea necesario, el recubrimiento
erosionable se puede modificar por adición de plastificantes o
agentes anti-pegajosos. Los materiales adecuados
para este fin incluyen materiales céreos tales como los glicéridos,
por ejemplo monoestearato de glicerilo.
Los tamaños típicos para la(s)
abertura(s) que se forman en el recubrimiento están en el
intervalo de 0,5 mm - 8 mm de diámetro, tal como 1, 2, 3 o 4 mm de
diámetro, dependiendo del tamaño total del comprimido y de la
velocidad deseada de liberación. La(s) abertura(s)
pueden tener cualquier forma geométrica conveniente, pero
generalmente se prefiere una forma redondeada, por ejemplo,
sustancialmente circular o elíptica. También se pueden fabricar
formas más elaboradas tales como caracteres tipográficos o gráficos,
siempre que la velocidad de liberación pueda uniformizarse en las
formas individuales de dosificación. Los tamaños típicos de
aberturas no circulares son equivalentes en superficie a los
tamaños citados anteriormente para aberturas circulares, estando
pues en el intervalo de aproximadamente 0,19 a aproximadamente 50,3
mm.
Para los fines de la presente invención, el
término "abertura" es sinónimo de agujero, apertura, orificio,
vía de paso, salida, etc.
La(s) abertura(s) se pueden formar
por los métodos descritos en la patente de EE.UU. 5.004.614.
Típicamente, la(s) abertura(s) se pueden formar por
taladro, por ejemplo, utilizando brocas mecánicas o rayos láser, o
con sacabocados, que retiran la superficie cortada. La formación de
la(s) abertura(s) puede, retirar por defecto una
pequeña porción del núcleo expuesto. También es posible formar
intencionadamente una cavidad bajo la abertura como dispositivo
controlador de la velocidad de liberación, exponiendo así la cavidad
una superficie inicial del núcleo mayor que si se tratara de una
superficie plana. Adecuadamente, la(s) abertura(s) se
extienden a través de todo el recubrimiento erosionable, de manera
que haya una exposición inmediata del núcleo al fluido ambiental
cuando el dispositivo se pone en el ambiente deseado de uso.
También es posible formar la(s)
abertura(s) in situ cuando se administra la forma de
dosificación si se forma un recubrimiento que contiene agentes
formadores de poros, es decir, material que se disolverá en el
estómago para crear poros en el recubrimiento. Por consiguiente,
también se proporciona una forma de dosificación que comprende:
- (i)
- un núcleo erosionable, núcleo que comprende una base débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- (ii)
- un recubrimiento erosionable rodeando a dicho núcleo, recubrimiento que comprende un agente formador de poros que es erosionable en el intervalo de pH de 1 a 3 para formar una o más aberturas que se extienden sustancialmente por la totalidad de dicho recubrimiento pero sin penetrar en dicho núcleo y que comunican con el ambiente de uso de dicho núcleo;
caracterizada porque la liberación de la base
débil farmacéuticamente activa o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma a partir de la forma de
dosificación ocurre a través de dichas abertura(s) por la
erosión de dicho núcleo erosionable y mediante la erosión de dicho
recubrimiento erosionable en condiciones predeterminadas de pH.
En la patente de EE.UU. 5.004.614, las
abertura(s) preferiblemente representan aproximadamente 10 -
60% de la superficie total de las caras del comprimido, es decir de
las superficies superior e inferior de un comprimido biconvexo. En
la presente invención, la(s) abertura(s) pueden
representar 0,25 a 70%, tal como 10 - 70% de la superficie total de
las caras.
Alternativamente, puede ser útil caracterizar el
efecto de la(s) abertura(s) para controlar la
velocidad por referencia a la superficie que ocupa(n)
la(s) abertura(s) en relación con la superficie total
del comprimido recubierto. Adicionalmente, especialmente en los
casos en que el núcleo se erosiona socavando los bordes de
la(s) abertura(s), el efecto controlador de la
velocidad puede estar relacionado con la circunferencia total de
la(s) abertura(s).
Un hallazgo inesperado es que dos aberturas, por
ejemplo una en cada superficie principal de un comprimido
biconvexo, liberan un agente activo a partir del núcleo a una
velocidad marginalmente mayor que la de una sola abertura de la
misma superficie total. Sin embargo, la variabilidad de la velocidad
de liberación a partir de las dos aberturas es menor que la
variabilidad de la velocidad de liberación a partir de una sola
abertura correspondiente. Por lo tanto, en la realización preferida
de la invención, el recubrimiento del núcleo está provisto de dos,
o más de dos, aberturas que llegan al núcleo. Más preferiblemente,
el recubrimiento erosionable que rodea al núcleo está provisto de
dos, o más de dos, aberturas que se extienden de modo
sustancialmente completo a través de dicho recubrimiento, pero que
no penetran en dicho núcleo, y que comunican el ambiente de uso con
dicho
núcleo.
núcleo.
Cuando se proporciona más de una abertura, las
aberturas pueden estar localizadas en la misma cara de la forma de
dosificación oral o en caras diferentes. Adecuadamente, la forma de
dosificación oral tiene dos aberturas, una en cada cara opuesta.
Adecuadamente, la forma de dosificación oral es un comprimido que
tiene dos superficies principales opuestas, teniendo cada
superficie una abertura a través del recubrimiento.
Como protección del material del núcleo, para
prevenir la contaminación a través de la(s)
abertura(s) antes de la dosificación, puede ser deseable
proporcionar un recubrimiento hermético, ya sea sobre el núcleo o
sobre la forma de dosificación tras la formación de la(s)
abertura(s). El recubrimiento hermético puede ser un
recubrimiento inferior o un recubrimiento superior en relación con
el recubrimiento erosionable.
Se pueden armonizar las velocidades de
liberación en las diferentes condiciones ambientales ajustando las
variables anteriores y la superficie del comprimido expuesto, para
obtener velocidades de liberación comparables en ambientes
corporales diferentes, y así conseguir una dosificación más
constante para un paciente.
Preferiblemente las velocidades de disolución de
las formas orales de dosificación de esta invención se disponen,
por ejemplo, por ajuste rutinario del recubrimiento erosionable y de
las dimensiones de la(s) abertura(s), de modo que la
velocidad de liberación sea sustancialmente uniforme en los
diferentes ambientes de pH experimentados por la forma de
dosificación cuando es administrada. Las velocidades de disolución
se pueden evaluar por ensayo in vitro en soluciones de los
pH apropiados. Por ejemplo, cuando se comparan las disoluciones en
el estómago y en el intestino, se pueden llevar a cabo inicialmente
ensayos a pH 1,5 con una transferencia a pH 6,8 después de 2 horas
o 4 horas, como tiempo asumido de permanencia en el estómago antes
de evacuarse al intestino de un paciente imaginario en condiciones
de respectivas de ayuno y comida.
La presente invención proporciona además un
método para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos en un
ser humano u otros mamíferos susceptibles de ser tratados con una
base débil farmacéuticamente aceptable, que comprende administrar
una forma de dosificación oral de esta invención que comprende una
base débil farmacéuticamente aceptable o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma a un ser humano u otro
mamífero en necesidad de ello.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un método para tratamiento y/o profilaxis de
diabetes mellitus, afecciones asociadas con diabetes mellitus y
algunas de sus complicaciones, cuyo método comprende administrar
una forma de dosificación oral de esta invención que comprende el
compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, a un ser humano u otro mamífero en necesidad de ello.
Tal como se utiliza aquí "farmacéuticamente
aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes tanto
para uso en medicina humana como veterinaria. Por ejemplo, la
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal
veterinariamente aceptable. En particular, las formas salificadas
farmacéuticamente aceptables y adecuadas del compuesto A incluyen
las descritas en la patente europea número 0306228 y en la solicitud
internacional de patente con número de publicación WO94/05659.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables y
adecuados incluyen los hidratos. No hay indicación de efectos
toxicológicos adversos en los tratamientos mencionados
anteriormente.
En los siguientes ejemplos, se formaron núcleos
de comprimidos por medios convencionales mezclando conjuntamente
los ingredientes activos con excipientes y prensando para formar el
núcleo del comprimido. Se pretende que estos ejemplos sirvan de
ilustración pero no de limitación de la presente invención, y el
compuesto A se utiliza simplemente como un ejemplo de base débil
adecuada para uso con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se formó un núcleo a partir de la siguiente
formulación
por prensado para formar
comprimidos cóncavos normales de 7 mm y 150
mg.
Los núcleos de los comprimidos se revistieron
con resina de polimetacrilato, soluble a pH 5,5, hasta un peso
total de 160 mg.
Se taladró una abertura de 3,5 mm de diámetro a
través del revestimiento en cada una de las dos caras principales
de los comprimidos revestidos para exponer la superficie del
núcleo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se formó un núcleo a partir de la siguiente
formulación:
por prensado para formar comprimidos cóncavos
normales de 7 mm y 150 mg.
Los núcleos de los comprimidos se revistieron
con resina de polimetacrilato, soluble a pH 5,5, hasta un peso
total de 160 mg.
Se taladró una abertura de 3,0 mm de diámetro a
través del revestimiento en cada una de las dos caras principales
de los comprimidos revestidos para exponer la superficie del
núcleo.
Debido al mayor tamaño de las aberturas y al
menor contenido de HPMC, las formas de dosificación del Ejemplo 2
presentaron una liberación más rápida de compuesto A a pH 1,5 y pH
6,8.
La Figura 1 muestra velocidades de disolución
para las formulaciones de los ejemplos 1 y 2, partiendo de pH 1,5
con una transferencia a pH 6,8 después de 4 horas, como presunto
tiempo de residencia en el estómago con comida antes de evacuarla
al intestino. El medio para este ensayo de disolución es
inicialmente una solución acuosa de cloruro de sodio y ácido
clorhídrico, pH 1,5 para simular el pH encontrado en el ambiente del
estómago. Este medio se valora después a pH 6,8 por adición de
dodecilsulfato de sodio acuoso y de una solución acuosa de acetato
de sodio y tris(hidroximetil)metilamina después de 4
horas, para similar el pH encontrado en el intestino. La Figura 1
muestra que con un recubrimiento erosionable, la liberación es
sustancialmente completa, es decir, se consigue más de 90% de
liberación, después de aproximadamente 8 horas para la formulación
del Ejemplo 2, y 12 horas para la formulación del Ejemplo 1.
Durante ese periodo, la velocidad de liberación es sustancialmente
uniforme a ambos valores de pH, para ambas formulaciones.
El ensayo en las mismas soluciones con
transferencia en 2 horas para simular evacuación gástrica en
situación de ayunas, dio resultados similares.
Claims (25)
1. Una forma de dosificación oral, que
comprende:
- (i)
- un núcleo erosionable, núcleo que comprende una base débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable; y
- (ii)
- un recubrimiento erosionable en torno a dicho núcleo, recubrimiento que comprende una o más aberturas que se extienden de modo sustancialmente completo a través de dicho recubrimiento pero que no penetran en dicho núcleo y que comunican el medio de uso con dicho núcleo;
caracterizada porque la liberación de la
base débil farmacéuticamente activa o de una sal o solvato de la
misma farmacéuticamente aceptable a partir de la forma de
dosificación ocurre sustancialmente a través de dicha(s)
abertu-
ra(s) por erosión de dicho núcleo erosionable y a través de la erosión de dicho recubrimiento erosionable en condiciones predeterminadas de pH.
ra(s) por erosión de dicho núcleo erosionable y a través de la erosión de dicho recubrimiento erosionable en condiciones predeterminadas de pH.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que el recubrimiento erosionable se erosiona
pH > 4,5.
3. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 2, en la que el recubrimiento erosionable se erosiona
en el intervalo de pH de 4,5 a 8.
4. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 3, en la que el recubrimiento erosionable se erosiona
en el intervalo de pH de 5 a 7.
5. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que el material de
recubrimiento erosionable se selecciona entre polímeros de
polimetacrilato, poli(acetato-ftalato de
vinilo) coprocesado, acetato-trimelitato de
celulosa, acetato-ftalato de celulosa, laca,
polímeros de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y sus
copolímeros, y mezclas de ellos.
6. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que el recubrimiento
erosionable comprende plastificantes o agentes antipegajosos.
7. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que el revestimiento
erosionable tiene un espesor en el intervalo de 0,05 a 0,5 mm.
8. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que los tamaños de
la(s) aber-
tura(s) están en el intervalo de 5 mm a 8 mm.
tura(s) están en el intervalo de 5 mm a 8 mm.
9. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 8, en la que los tamaños de las aberturas tienen un
diámetro de 1, 2, 4 u 8 mm.
10. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que la o las aberturas
en el revestimiento erosionable comprende aproximadamente 10 a 70%
de la superficie exterior total de la forma de dosificación.
11. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que el revestimiento
erosionable comprende dos aberturas.
12. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que la forma de dosificación oral es un
comprimido que tiene dos caras principales una opuesta a la otra,
teniendo cada cara una abertura a través del revestimiento.
13. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que el núcleo erosionable
está en una forma que consta de varias capas.
14. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 13, en la que el núcleo erosionable es una
bicapa.
15. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que el núcleo es
predominantemente hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa.
16. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, que comprende un recubrimiento
hermético.
17. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 16, en la que el recubrimiento hermético es un
subrecubrimiento respecto del recubrimiento erosionable.
18. Una forma de dosificación oral según
cualquier reivindicación precedente, en la que la base débil
farmacéuticamente aceptable se selecciona entre los "compuestos
principales" de la invención o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Una forma de dosificación según la
reivindicación 18, en la que la base débil farmacéuticamente
aceptable es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
20. Una forma de dosificación según la
reivindicación 18, que comprende 2 a 12 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
21. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 19 o 20, en la que la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
está presente en forma de sal maleato.
22. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 18, en la que la base débil farmacéuticamente
aceptable es valaciclovir.
23. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que el núcleo comprende 7,1% en p/p de sal
maleato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
30,0% en p/p de HPMC, 60,9% de lactosa, 0,5% en p/p de dióxido de
silicio coloidal y 1,5% en p/p de estearato de magnesio.
24. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que el núcleo comprende 7,1% en p/p de sal
maleato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
20,0% en p/p de HPMC, 70,9% de lactosa, 0,5% en p/p de dióxido de
silicio coloidal y 1,5% en p/p de estearato de magnesio.
25. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación oral según la reivindicación 1, cuyo
procedimiento comprende:
- (a)
- preparar un núcleo de comprimido erosionable;
- (b)
- recubrir el núcleo con un material con erosionabilidad dependiente del pH; y
- (c)
- crear una o más aberturas en el recubrimiento, extendiéndose dicha(s) abertura(s) sustancialmente por la totalidad de dicho recubrimiento pero sin penetrar en dicho núcleo y comunicando el ambiente de uso con dicho núcleo.
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