ES2336439T3 - Proceso para la preparacion de 7-alfa-metilesteroides. - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la preparación de 7α-metil esteroides de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno, metilo o C≡CH, R2 es (CH2)nOH, en la que n es 0, 1 o 2; a través de una adición 1,6-conjugada mediada por cobre de un reactivo de Grignard CH3MgX, siendo X un halógeno, al 3-cetoesteroide 4,6-insaturado de fórmula II, **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, que comprende la protección del grupo hidroxi del esteroide de fórmula II con un grupo trialquilsililo, definiéndose el grupo alquilo como un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, seguido del tratamiento del esteroide protegido en hidroxi con el reactivo de Grignard.

Description

Proceso para la preparación de 7\alpha-metilesteroides.
La invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de 7\alpha-metilesteroides.
Los 7\alpha-metilesteroides representan una importante clase de compuestos farmacológicamente activos. Uno de los ejemplos de esteroide con un grupo metilo en la posición 7 es (7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5-(10)-en-20-in-3-ona (Tibolona) que es el componente activo de Livial® utilizado para la terapia de reemplazamiento con hormonas en el tratamiento de dolencias de la menopausia. Tibolone es un compuesto que ejerce una actividad hormonal especifica de tejido. En los estudios de laboratorio y clínicos, Tibolona ejerce efectos estrógenos en el sistema termorregulador, el tejido vaginal y los huesos, pero no despliega ninguna actividad estrógena en el pecho o en el endometrio. Los efectos prometedores de Tibolona en los huesos también se están investigando actualmente enfocados a la prevención de la osteoporosis en las mujeres que son propensas a desarrollar este estado patológico. (1) Pavlov, P.W. y cols., Gynecol. Endocrinol. 1999; 13: 230-237, 2) Tibolone (Livial). A new steroid for the menopause. Drug. Ther. Bull. 1991; 29:77-8,3) Moore R.A. Systematic and economical review for Livial. In: Rymer J (Ed.), Livial: A review of clinical studies. Br. J. Gynaecol. 1999; 106; (3 Supl. 19)1).
Otra importante clase farmacológica de 7\alpha-metilesteroides son 7\alpha-metil-19-nortestosterona (MENT^{TM}) y los ésteres relacionados en la posición 17 (WO 99/6727) que son andrógenos sintéticos que se están desarrollando para terapia de reemplazamiento con hormonas y control de la fertilidad masculina. Los estudios han demostrado que MENT^{TM} es más potente que la hormona masculina testosterona para mantener la masa muscular, la potencia y la libido, así como en su capacidad para suprimir la producción de esperma. Asimismo, MENT^{TM} no alarga la próstata como ocurre con la testosterona, lo que puede significar un uso médico más seguro. (1) Ogawa, S. y cols. 1996; 30:74-84. Hormones and Behaviour, 2) Robbins, A. y cols. Society for Neuroscience Abstracts 1994; 20 (parte 1); 376, 3) Sundaram, K. y cols. Annals of Medicine 1993; 25: 199-205, 4) Morali, G. y cols. Biology of Reproduction 1993; 49: 577-581).
Un tercer ejemplo de un esteroide de interés potencial con un grupo metilo en la posición 7 es citrato de 3-hidroxi-7a-metil-21-][2'-metoxi-4'-(dietilaminometil)-fenoxi]-19-norpregna-1,3,5(10)trieno (SR 16234) que es un Modulador Receptor de Estrógenos Selectivo (SERM) que según las conclusiones, posee una potente actividad antitumoral con propiedades selectivas de tejido, y una actividad antagonista-antiestrógena completa en las células de tumor de pecho en seres humanos. (1) WO 01/58919 A2, 2) WO 99/333859 A2, 3) US 6.281.205 B1, 4) US 20020032180 A1).
Desde el punto de vista de su síntesis, la introducción estereoselectiva de los sustituyentes en C-7 constituye la transformación clave en el ensamblaje de elementos representativos de esta importante clase de esteroides. De acuerdo con la bibliografía, la introducción de un grupo alquilo en la posición 7 en la cadena principal de esteroide se lleva a cabo generalmente a través de a)la adición 1,6-conjugada catalizada con cloruro cuproso o acetato cúprico de halógenos de alquil magnesio a 3-cetoesteroides 4,6-insaturados, o b) por adición conjugada de reactivos de cobre-alquil litio a 3-cetoesteroides 4,6 insaturados. No obstante, estos métodos producen mezclas de 7\alpha- y 7\beta-alquilesteroides. (1) Modi, S.P. y cols. J. Org. Chem. 1989; 54; 2317-2321, 2) Grunwell, J. F. Steroids 1976; 27:6, 759. 3) Campbell, J.A. y cols. J. Am. Chem. Soc. 1959; 81: 4069, 4) Grunwell, J.F. y cols. Steroids 1976; 27 750, 5) patente EE.UU. 3.798.213, 6) van Vliet N.P. y cols. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1986; 105:111) en relaciones \alpha,\beta comprendidas entre 1,5:1 y 9:1. El aislamiento de 7\alpha-isómeros interesantes farmacológicamente a partir de los 7\beta-isómeros no deseables que los acompañan, que son inhibidores de enzimas menos efectivos (O'Reilly, J.M. y cols. J. Med. Chem. 1995; 38: 2842) sólo se puede conseguir por separación cromatográfica, o a través de procedimientos muy laboriosos a través de una recristalización repetitiva. Ambas 
\hbox{operaciones disminuyen el rendimiento
del 7 \alpha -isómero  deseado de manera
significativa.}
En WO 01/58919, se alquila un 3-cetoesteroide 4,6-diinsaturado, en la posición 7 con metil litio en presencia de bromuro de litio. En este caso, se describe que la estereoselectividad de esta alquilación en 7 aumenta tras la protección del grupo hidroxilo que queda con un éter THP, supuestamente por formación de complejo con el litio a favor del ataque de la cara \alpha del esteroide. A pesar del aumento de la selectividad, desafortunadamente, en este último método la alta reactividad del grupo protector de acetato con el metil litio se refleja solamente en un rendimiento moderado de 67% del 7\alpha-metil esteroide.
Se han desarrollado métodos alternativos para introducir grupos alquilo en 7, pero por lo general no son aplicables. Solamente se puede introducir una selección limitada de grupos alquilo, el método se limita a la síntesis de esteroides con un anillo A aromático, o se requieren etapas de reacción adicionales, lo que supone que estos métodos sean generalmente ineficaces. Por ejemplo, se han preparado estradioles 7\alpha sustituidos por conversión de 6-cetoestradioles en 6-(fenilsulfonil)-6-dehidroestradiol, que experimenta la adición conjugada de reactivos de organolitio en la posición C7, seguido de etapas adicionales para eliminar el grupo sulfona. (Künzer, H. y cols. Tetrahedron Lett. 1994; 35:11, 1691). En un método más reciente se han preparado estradioles 7\alpha-sustituidos por alquilación de 6-cetoestradioles, seguido de la desoxigenación y desprotección con eterato de trifluoruro de boro y trietilsilano. (Tedesco, R. y cols. Tetrahedron Lett. 1997; 38: 46, 7997). En WO 01/58919, se alquila un 6-cetoestradiol en la posición 7 por reacción con yoduro de metilo en presencia de litio diisopropilamina, seguido de la eliminación catalítica de la 6-cetona utilizando hidrógeno y platino y paladio; se describe que la estereoselectividad de dicha alquilación en 7 aumenta tras la protección del grupo hidroxilo que queda con un éter THP, supuestamente por impedimento estérico desde la cara \beta del esteroide. En DE 4.418.828 A se describe la preparación de 7\alpha-metilestradioles a través de una secuencia de reacciones a partir de estradioles 8,9 insaturados con formaldehído en presencia de ácidos de Lewis, seguido de hidrogenación catalítica, tosilación y reducción. En EP 0.262.201 B1, se describe la preparación de 7\alpha-propilesteroides a partir de 3-cetoesteroides 4,6-insaturados por reacción de Sakurai de compuestos de alquiltrialquilsilanos o aliltrialquilestaño en presencia de ácidos de Lewis, seguido de la hidrogenación selectiva con tris(trifenilfosfina)rodio(I)cloruro (Wilkinson's catalysts) (ver también Nickisch, K; Laurent, H. Tetrahedron Lett. 1988; 29: 13, 1533). Por consiguiente, uno de los mayores retos de la síntesis de 7-alquilesteroides es el control de la diaestéreo selectividad de la adición 1,6-conjugada mediada por cobre, que es el método más directo para introducir grupos alquilo en 7.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado ahora un proceso para la preparación de 7-\alpha-metil esteroides de fórmula:
1
en la que
R1 es hidrógeno, metilo o C\equiv CH,
R2 es (CH_{2})_{n}OH, en la que n es 0, 1 o 2;
a través de una adición 1,6-conjugada mediada por cobre de un reactivo de Grignard CH_{3}MgX, siendo X un halógeno (Cl, Br o I), al 3-cetoesteroide 4,6-insaturado de fórmula II,
2
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, que comprende la protección del grupo hidroxi del esteroide de fórmula II con un grupo trialquilsililo, seguido del tratamiento del esteroide protegido con hidroxi con el reactivo de Grignard.
El proceso de la presente invención tiene como resultado un importante aumento en la solubilidad del sustrato esteroide, abre la posibilidad de aumentar la concentración de sustratos esteroides en dicho proceso (es posible un intervalo de concentraciones, pero preferiblemente la concentración del esteroide es de 0,1 a 0,3 molar) y, sorprendentemente, presenta una notablemente mejor estereoselectividad a favor del 7\alpha-isómero deseado. Los niveles de 7\beta-isómero no deseado disminuyen a niveles que están por debajo de 2,5%, lo que supone una mejora seis veces mayor en la selectividad (de aproximadamente 6:1 a 39:1).
Si bien la protección con trialquil sililo de un grupo hidroxi en un proceso en el que se había introducido un grupo 7\alpha-etilo ha sido descrita anteriormente (WO 01105806), la selectividad registrada fue solamente 85:15 (\alpha:\beta).
Preferiblemente, R1 es hidrógeno, metilo o C\equivCH y R2 es OH; o R1 es hidrógeno y R2 es (CH_{2})_{2}OH. Más preferiblemente, cuando R2 es OH, R1 es hidrógeno o C\equivCH.
El reactivo de Grignard preferible que se utilice en el proceso de la invención es CH_{3}MgCl.
La reacción de Grignard del proceso de la invención se puede llevar a cabo en varios disolventes o mezclas de disolventes, que son muy conocidos entre las personas especializadas en la técnica, como tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter dietílico, mono- y diglima, tolueno y similares. Son preferibles tetrahidrofurano o éter dietílico o una mezcla de estos disolventes. El disolventes más preferible es tetrahidrofurano.
El reactivo de Grignard se utiliza equimolar o en exceso en relación con el esteroide. Preferiblemente, la relación molar del esteroide con el reactivo de Grignard es 1:1 a 1:7.
La etapa en la que se introduce el grupo protector trialquilsililo según el proceso de la invención se puede integrar en la reacción de adición 1,6-conjugada, reteniendo la mejora en la esteroselectividad a favor del 7\alpha-isómero deseado y sin pérdida del rendimiento. El término "alquilo" tal como se utiliza aquí significa un grupo alquilo de C1-C4, que es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo o etilo. Los grupos protectores preferibles son trimetilsililo o trietil sililo; siendo sobre todo preferible trimetil sililo.
En el proceso de la presente invención, se utiliza un catalizador de cobre para catalizar la reacción de Grignard, como por ejemplo acetato de cobre (II), cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (II), yoduro de cobre (II) y similares. Los catalizadores preferibles se seleccionan entre acetato de cobre (II) o cloruro de cobre (II). El catalizador que se prefiere sobre todo es acetato de cobre (II).
La temperatura de reacción de la reacción de Grignard del proceso de la invención no es muy crítica, si bien deberá mantenerse baja, preferiblemente entre -78ºC y 0ºC. El intervalo de temperatura preferible es el comprendido entre -35ºC y -25ºC.
Este nuevo proceso por primera vez supone que pueda disponerse de un método directo para aumentar la estéreo selectividad de la adición 1,6-conjugada catalizada con cobre de halógenos de metil magnesio a 3-cetoesteroides 4,6-insaturados hidroxilados. En consecuencia, resultan innecesarios ya los laboriosos procesos a través de separaciones cromatográficas complicadas o recristalización repetitiva.
En un proceso adecuado de la invención, se trata un 3-cetoestoroide hidroxi 4,6-insaturado con un reactivo de trialquilsililo para proteger la funcionalidad hidroxi, tras lo cual, se añade una solución del esteroide protegido con sililo a una mezcla del catalizador de cobre y el reactivo de Grignard en un disolvente apropiado, lo que, después de agitar durante un cierto período de tiempo, va seguido de la eliminación del grupo protector. La eliminación del grupo protector de trialquilsililo tiene lugar en las condiciones típicas necesarias para la conjugación de 3-cetoesteroides 4-insaturados, con el resultado de un procedimiento en una sola etapa eficaz. Adecuadamente, el proceso se finaliza a través del tratamiento con ácido, tanto para eliminar el grupo trialquilsililo como para conseguir el equilibrio del magnesio enolato 3,5-insaturado para obtener los 7\alpha-metil esteroides de fórmula 1 deseados.
El proceso de la invención es particularmente útil para la preparación de 7\alpha-metilesteroides (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-ne-20-in-3-ona, adecuado para la preparación de (7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5-(10)-en-20-in-3-ona (Tibolona), para la preparación de 7\alpha-metil-19-nortestosterona (MENT), y para la preparación de (7\alpha)-21-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona, adecuado para la preparación de citrato de 3-hidroxi-7\alpha-metil-21-[2'-metoxi-4'-(dietilaminometil)-fenoxi]-19-norpregna-1,3,5(10)trieno (SR 16234). Con fines comparativos, se preparó MENT sin introducir un grupo protector trialquilsililo, a través de la adición 1,6-conjugada catalizada con cobre a partir de 17\beta-17-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona en un rendimiento de aproximadamente 55%, con una relación 7\beta, \beta de 85:15 (con arreglo a los procedimientos descritos en US 5.342.834; FR 4.521 M). No se pudo conseguir el aislamiento del 7\alpha-isómero a través de repetidas cristalizaciones en heptano y acetona acuosa respectivamente, disminuyendo el rendimiento general a un moderado 44%. En un proceso adecuado según la invención, la introducción de un grupo protector de trimetilsililo antes de la reacción de adición 1,6-conjugada aumenta el rendimiento general de MENT a 79% lo que constituye una mejora en el rendimiento global en un 80%.
Un objeto más de la presente invención consiste en un compuesto de 21-hidroxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona, que es un producto intermedio adecuado para su uso en el proceso de la presente invención para la preparación de (7\alpha)-21-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona, que a su vez es adecuado para la preparación de citratato de 3-hidroxi-7\alpha-metil-21-[2'-metoxi-4'-(dietilaminometil)-fenoxi]-19-norpregna-1,3,5(10)trieno (RS 16234).
La invención quedará ilustrada además con los siguientes ejemplos que no suponen ninguna limitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Ejemplo 1
7\alpha-metil-19-nortestosterona (MENT)
Se añade clorotrimetil silano (34,4 ml, 370 mmoles) gota a gota, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 20ºC, a una solución de (17\beta)-17-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona (25 g, 92 mmoles) (Wettstein, A. Helv. Chim. Acta, 1940; 23: 388) y trietilamina (50 ml, 350 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml). Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadió agua (125 ml) y se extrajo la mezcla con tolueno (250 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con una solución de cloruro sódico acuosa al 10% (125 ml) y se evaporó a presión reducida para dar el producto intermedio 17-trimetilsililoxi como sólido residual, que se disolvió sin aislamiento en tetrahidrofurano anhidro (250 ml). Se añadió esta solución a -30ºC en 2 horas a una mezcla de acetato de cobre (II) (2,58 g, 12,5 mmoles) y se agitó una solución 3M de cloruro de metil magnesio (61,6 g, 185 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) y la solución rojo anaranjada a -30ºC durante 1 hora. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en una solución de ácido sulfúrico (36,5 ml, 681 mmoles) y agua (500 ml) y se agitó a 40ºC durante 2,5 horas. Se añadió acetato sódico a un pH de 3,5 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (260 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso (83 ml, 10%). Una vez eliminados los disolventes por evaporación a presión reducida se añadió acetona acuosa (150 ml, 50%), y a -10ºC, se cristalizó 7\alpha-metil-19-nortestosterona (MENT) (19,6 g, 79%) (de acuerdo con (US 5.342.834; FR 4.521 M) en una relación 7a,\beta de 99:1:
^{1}H RMN (400 MHZ, CDCl_{3}): \delta 5,68 (bt, 1H, C(4)H), 3,54 (t, 1H, C(17)H), 2, 37-0, 88 (m, 19H), 0,66 (s, 3H, C(18)H_{3}), 0,61 (d, 3H, c(7)CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpreg-4-en-20-in-3-ona
Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (6,28 ml, 67,5 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, a 20ºC, a una solución de (17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregna-4,6-dieno-20-in-3-ona (5,0 g, 17 mmoles) (GB 935116) y piridina (11,4 ml, 142 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml) y se extrajo la mezcla con tolueno (50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con metanol acuoso (25 ml, 70ºC) y se evaporó a presión reducida para producir el producto intermedio 17-trimetilsililoxi como un sólido residual, que se disolvió sin aislamiento en tetrahidrofurano anhidro (110 ml). Se añadió esta solución a -30ºC en 2 horas a una mezcla de acetato de cobre (II) (0,58 g, 2,9 mmoles) y una solución 3M de cloruro de metilmagnesio (40 g, 118 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y se agitó a -30ºC durante 1 hora. A continuación, se vertió la mezcla en una solución de ácido sulfúrico (6,8 ml, 126 mmoles) y tetrahidrofurano acuoso (160 ml, 15%) y se agitó a 20ºC durante 8 horas. Se añadió acetato sódico a un pH de 3,5 y después de eliminar los disolventes por evaporación a presión reducida, se cristalizó (7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpreg-4-en-20-in-3-ona (5,2 g, 99%). (de acuerdo con la bibliografía: Van Vliet, N.P. y cols. Recl. Trav. Chim. Pyas-Bas, 1986; 105: 111) en una relación 7\alpha, \beta de 95:5.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,86 (bt, 1H, c(4)H), 2,59 (s, 1H, C(21)H), 2, 52 -0, 86 (m, 19H), 0,94 (s, 3H, C(18)H_{3}), 079 (d, 3H, C(7)CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
21-hidroxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona
Se añadió ácido 4-toluensulfónico (100 mg, 0,56 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a -5ºC a una suspensión de 21-hidroxi-19-norpregna-4-en-3-ona (30,0 g, 99,2 mmoles) (WO 01/58919) y ortoformiato de trietilo (22,1 mL, 133 mmoles) en etanol (60 mL). Después de agitar durante 2 horas, a 0ºC se apagó la mezcla de reacción con trietilamina (0,22 mL, 1,6 mmoles) y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con etanol (50 mL), acetato de etilo (1,0 L), agua (500 mL) y diclorometano (500 mL). Se separó la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa (diclorometano 2 x 250 mL) y se concentraron las capas orgánicas combinadas al vacío. Se añadió una solución del residuo (50 g) en THF (140 mL) a una suspensión de cloranil (26 g, 106 mmoles) en metanol (140 mL), agua (19 mL), ácido acético (5,1 mL) y piridina (1,9 mL) a 20ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 2 horas, se apagó la reacción con una solución de hidróxido sódico (42 g, 1,05 mmoles) e hidrosulfito sódico (4,9 g, 28 mmoles) en agua (490 mL). Se extrajo la capa acuosa (diclorometano, 3 x 500 mL), se lavaron las capas orgánicas combinadas hasta que el pH quedo neutro (agua, 4 x 100 mL) y se concentró al vacío para producir 21-hidroxi-19-norpreg-4,6-dien-3-ona (25,0 g, 84%). Se purificó el producto por cromatografía de columna y cristalización en acetato de etilo (10,9 g, 37%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,25-6,17 (ABX dq, 2H, C(6)H y C (7) H, 5,76 (bd, 1H, C(4)H), 3, 73-3, 58 (m, 2H, C(21)H_{2}OH), 2, 50 -1,08 (m, 19H), 0,69 (s, 3H, C(18)H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
(7\alpha)-21-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona
Se añadió clorotrimetilsilano (2,0 mL, 33,3 mmoles) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno a 20ºC a una suspensión de 21-hidroxi-19-norpregna-4,6-dien-3-ona (5,0 g, 17 mmoles) y trietilamina (12 mL, 80 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL). Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (50 mL), se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con tolueno (25 mL). Se concentraron las capas orgánicas combinadas al vacío, produciendo un éter sililico intermedio (11 g). Se añadió una solución de éter sililico en tetrahidrofurano (121 mL) en 45 minutos a una solución de acetato de cobre (285 mg, 2,86 mmoles) y cloruro de metil magnesio (solución 3,0 M en THF, 38,8 mL, 116 mmoles) en THF (45 mL) a -20ºC. Después de agitar durante 1 hora a esta temperatura, se apagó la reacción con una solución de ácido sulfúrico (6,7 g, 68 mmoles) en agua (125 mL) y THF (25 mL). Después de agitar durante 17 horas, a 20ºC, se destiló la mezcla de reacción sin THF y se extrajo el producto con diclorometano (3 x 50 mL). Después de concentrar al vacío, se obtuvo (7\alpha)-21-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona como un sólido amorfo (5,2 g, 99%) (de acuerdo con la bibliografía WO 01/58919) en una relación 7\alpha/\beta de 95:5:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,85 (bt, 1H, C(4)H, 3, 75-3, 57 (m, 2H, C (21) H_{2}OH), 2, 50-0, 97 (m, 22H), 0,77 (d, 3H, C(7)CH_{3}), 0,67 (s, 3H, C(18)H_{3}).

Claims (11)

1. Un proceso para la preparación de 7\alpha-metil esteroides de fórmula I:
3
en la que
R1 es hidrógeno, metilo o C\equivCH,
R2 es (CH_{2})_{n}OH, en la que n es 0, 1 o 2;
a través de una adición 1,6-conjugada mediada por cobre de un reactivo de Grignard CH_{3}MgX, siendo X un halógeno, al 3-cetoesteroide 4,6-insaturado de fórmula II,
4
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, que comprende la protección del grupo hidroxi del esteroide de fórmula II con un grupo trialquilsililo, definiéndose el grupo alquilo como un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, seguido del tratamiento del esteroide protegido en hidroxi con el reactivo de Grignard.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, metilo o C\equivCH y R2 es OH.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno y R2 es (CH_{2})_{2}OH.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo de Grignard es CH_{3}MgCl.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo trialquilsililo es un grupo trimetilsililo.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente de la reacción de Grignard es tetrahidrofurano, éter dietílico o una mezcla de ellos.
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la concentración del esteroide es de 0,1 a 0,3 molar.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la relación molar del esteroide al reactivo de Grignard es de 1:1 a 1:7.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se utiliza como catalizador de cobre, acetato de cobre (II) o cloruro de cobre (II).
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que la temperatura de reacción de la reacción de Grinard está comprendida entre -78ºC y 0ºC.
11. El compuesto 21-hidroxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona.
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