ES2336450T3 - Una combinacion que comprende candesartan y rosuvastatina para el tratamiento de arterioesclerosis. - Google Patents

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Abstract

Una combinación que comprende candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina o, una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.

Description

Una combinación que comprende candesartán y rosuvastatina para el tratamiento de arterioesclerosis.
La presente invención se refiere a una combinación que comprende candesartán y rosuvastatina.
La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación mencionada anteriormente. La presente invención además se refiere al uso de una combinación mencionada anteriormente en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
La arterioesclerosis es un estado mediado por procesos patológicos complejos que dan como resultado depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en las arterias y un factor principal de contribución a enfermedades arterial coronaria. Una reducción de la arterioesclerosis es por lo tanto un objetivo principal para reducir el número de eventos cardiovasculares por ejemplo, infarto de miocardio, empeoramiento de angina de pecho, parada cardíaca, apoplejía, fallo cardíaco congestivo y muerte cardiovascular.
La dislipidemia, particularmente el aumento del nivel de lipoproteína en plasma de baja densidad (LDL por sus siglas en inglés) es uno de los mayores factores de riesgo en la arterioesclerosis. Estudios clínicos han demostrado que reduciendo el nivel LDL en plasma con inhibidores de la reductasa de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG CoA), comúnmente conocidos como estatinas, da como resultado un riesgo menor de eventos cardiovasculares.
La activación del sistema renina-angiotensina (RAS por sus siglas en inglés) puede considerarse otro factor de riesgo importante en la arterioesclerosis. La activación de RAS con la formación de angiotensina (II) (A (II)) y la activación de receptores de A (II) están implicados en la aterogénesis, ruptura de placa, disfunción isquémica de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva (Singh and Mehta, Arch Intern Med, 2003, vol 163, 1296-1304).
La solicitud de patente internacional WO 95/26188 describe el tratamiento de la arterioesclerosis con bloqueantes del receptor de A (II), opcionalmente en combinación con inhibidores de HMGCoA reductasa. La solicitud de patente internacional WO 01/76573 describe el uso de una combinación de al menos dos de un antagonista de A (II), un inhibidor de ACE (enzima convertidora de angiotensina) y un inhibidor de HMGCoA reductasa para la prevención o retraso de la progresión en una lista de enfermedades, entre las que está la arterioesclerosis.
Hemos encontrado sorprendentemente que la combinación del antagonista de A (II) candesartán y el inhibidor de HMGCoA reductasa rosuvastatina tiene un efecto sinérgico en la reducción de la arterioesclerosis. Este efecto sinérgico parece surgir de la inhibición sinérgica de la expresión de un número de mediadores inflamatorios implicados en la RAS (por ejemplo CD40, metaloproteinasas (MMPs)) y/o inhibición de la expresión del receptor LOX-1 (que es un receptor para LDL oxidada en células endoteliales). El efecto sinérgico proporciona una fuerte evidencia de intercomunicación entre RAS y dislipidemia en aterogénesis.
Se apreciará que la actividad de MMPs puede regularse in-vivo mediante sus inhibidores tisulares (TIMPs). También hemos mostrado que la expresión de TIMP-1 y TIMP-2 está sobre-regulada por una dieta alta en colesterol, y marcadamente atenuada mediante la combinación de candesartán y rosuvastatina. Estos datos dan crédito al concepto de que el balance entre MMPs y TIMPs se altera con una dieta alta en colesterol, y que este desequilibrio alimentario puede "normalizarse" mediante la combinación de un antagonista de A (II) y un agente reductor de lípidos.
En un aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
En un aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención de eventos cardiovasculares.
Tal combinación también puede ser útil en el tratamiento o prevención de otras enfermedades asociadas con estos mediadores, por ejemplo en enfermedades o estados inflamatorios, tal como daño por isquemia-reperfusión (en el corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado), daño inducido por radiación, daño por quemadura y enfermedad vascular periférica.
El candesartán puede estar adecuadamente en forma de candesartán, o en forma de profármaco candesartán cilexetilo. Estas formas pueden formularse con agente añadido tal como un diurético tal como hidroclorotiazida (por ejemplo, comercializado como Atacand Plus^{TM}).
Cuando en este texto se hace referencia a candesartán, esto incluye ambos candesartán y candesartán cilexetilo.
Preferentemente la sal de calcio de rosuvastatina, a la que se puede hacer referencia como rosuvastatina de calcio, se usa en varios aspectos de la presente invención.
\newpage
En general, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos tal como metanosulfonato, tosilato, \alpha-glicerofosfato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos preferentemente) hidrobromuro. Las sales farmacéuticamente aceptables en general también incluyen sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente incluyen sales de bases tal como una sal de un metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de un metal alcalino-térreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, tris(hidroximetil)metilamonio, N-metil d-glucamina y aminoácidos tal como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones.
En la presente memoria, cuando se usa el término "combinación", debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente debería ser de modo que ambos agentes estén presentes en el cuerpo para producir el efecto sinérgico de la combinación.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o reducción de riesgo de eventos cardiovasculares.
Las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica, por ejemplo como una pomada o crema, para la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la ruta de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por administración regional o por administración local. En otras realizaciones de la presente invención, los compuestos del tratamiento en combinación pueden administrarse por vía endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoral. En general las composiciones descritas en este texto pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes o vehículos convencionales que son bien conocidos en la técnica.
Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, excipientes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tal como gelatina o almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tal como 4-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo en el tubo digestivo o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento y procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un excipiente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
El candesartán está comercialmente disponible como "Atacand^{TM}" y "Atacand Plus^{TM}". La rosuvastatina de calcio está comercialmente disponible como "Crestor^{TM}". Las formulaciones adecuadas para la presente invención incluyen aquellas que están comercialmente disponibles.
Las dosis adecuadas de cada componente de la combinación son las de los productos comercializados. Alternativamente, la sinergia entre los componentes puede permitir una dosis más baja de uno o de ambos componentes a usar. Por ejemplo, se puede usar una dosis de 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg, o hasta 160 mg de candesartán en combinación con una dosis de 80 mg, 40 mg, 20 mg, 10 mg 5 mg o 2,5 mg de rosuvastatina. Se entenderá que una cualquiera de las dosis de candesartán puede combinarse con cualquier dosis adecuada de rosuvastatina.
En un aspecto, se usan 80 mg de rosuvastatina. En otro aspecto, se usan 40 mg de rosuvastatina. En otro aspecto, se usan 20 mg de rosuvastatina. En otro aspecto, se usan 10 mg de rosuvastatina. En otro aspecto, se usan 5 mg de rosuvastatina. En otro aspecto, se usan 2,5 mg de rosuvastatina.
En un aspecto, se usan entre 32 y 160 mg, tal como aproximadamente de 64 a 128 mg, por ejemplo 64 a 112 mg, tal como aproximadamente 64-96 mg de candesartán. Convenientemente, se usan aproximadamente 72 mg de candesartán. En otro aspecto, se usan 32 mg de candesartán. En otro aspecto, se usan 16 mg de candesartán. En otro aspecto, se usan 8 mg de candesartán. En otro aspecto, se usan 4 mg de candesartán.
Se apreciará que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención incluye una composición que comprende candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición, por ejemplo en una formulación oral sencilla proporciona convenientemente el producto de la combinación terapéutica de la invención para una administración simultánea en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
Preferentemente los dos componentes de la combinación son administrados ambos oralmente.
Preferentemente los dos componentes de la combinación son administrados como una formulación oral sencilla.
Preferentemente la combinación se formula para una dosis diaria.
Convenientemente, la combinación se formula como un comprimido o cápsula sencillos.
Las dosis y programas descritos anteriormente en este texto pueden variar de acuerdo con el estado particular de la enfermedad y el estado global del paciente. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes del tratamiento en combinación, con el fin de reducir la toxicidad. Las dosis y programas pueden variar también si, además del tratamiento en combinación de la presente invención, se usan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. La programación puede ser determinada por el profesional que esté tratando cualquier paciente particular usando su habilidad y conocimiento profesionales.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también incluye composiciones separadas que comprenden una primera composición que comprende candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición que comprende rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición proporciona convenientemente la combinación terapéutica de la invención para una administración secuencial o separada en la prevención o tratamiento sinérgico de arterioesclerosis pero las composiciones separadas pueden ser administradas también simultáneamente.
En otro aspecto de la invención se proporciona una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
En otro aspecto de la invención se proporciona una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento en la prevención de eventos cardiovasculares.
En un aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprenden candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la fabricación de un medicamento.
En otro aspecto de la invención se proporciona una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
En otro aspecto de la invención se proporciona una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la fabricación de un medicamento para la prevención de eventos cardiovasculares.
De acuerdo otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende una combinación de candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y rosuvastatina. o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con instrucciones para usar en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende:
a)
candesartán en una primera forma de unidad de dosificación;
b)
rosuvastatina en una segunda forma de unidad de dosificación; y
c)
medios de envase para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente
d)
con instrucciones para usar en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para inhibir la expresión de CD40, y/o metaloproteinasas (MMPs) al administrar una combinación de candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Metaloproteinasas particulares son Mump-1, MMP-2 y MMP-9.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar pacientes con arterioesclerosis al inhibir la expresión de CD40 y/o metaloproteinasas (MMPs) al administrar una cantidad de una combinación de candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable adecuada para la inhibición de la expresión de CD40 y/o metaloproteinasas (MMPs).
Adicionalmente, la invención puede ser útil en la normalización del balance entre MMPs y TIMPS con la administración de una cantidad de una combinación de candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la presente invención puede ser útil en la inhibición de la expresión de LOX-1 con la administración de una combinación de candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la presente invención puede ser útil en el tratamiento de pacientes con arterioesclerosis al inhibir la expresión de LOX-1 con la administración de una cantidad de una combinación de candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable adecuada para la inhibición de la expresión de LOX-1.
Materiales y métodos Modelo Animal
Se obtuvieron cinco pares de ratones C57BL/6J y tres pares de ratones homozigóticos deficiente en apo-E (de la cepa C57BL/6J) de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME). Se reprodujeron por apareamiento entre hermano-hermana y se alojaron en una habitación iluminada de 6:00 AM a 6:00 PM y mantenida a 21ºC. Los ratones C57BL/6J (n=10) se mantuvieron con una dieta regular durante todo el tiempo del ensayo. Los ratones deficientes en apo-E se dividieron en cuatro grupos. A los animales del grupo 1 (n=10) se les dio solo una dieta alta en colesterol (1% colesterol) durante 12 semanas desde la edad de 6 semanas; A los animales del grupo 2 (n=10) se les dio una dieta alta en colesterol con candesartán (1 mg/kg/d) durante 12 semanas desde la edad de 6 semanas; A los animales del grupo 3 (n=10) se les dio una dieta alta en colesterol con rosuvastatina (1 mg/kg/d) durante 12 semanas desde la edad de 6 semanas; A los animales del grupo 4 (n=10) se les dio una dieta alta en colesterol con candesartán (1 mg/kg/d) y rosuvastatina (1 mg/kg/d) durante 12 semanas desde la edad de 6 semanas;
Al final del tratamiento de 12 semanas, los ratones fueron sacrificados y sujetos a los estudios descritos a continuación. Todos los procedimientos experimentales se llevaron a cabo de acuerdo con protocolos aprobados por el Institutional Animal Care and Usage Committee de la Universidad de Arkansas de Ciencias Médicas.
Análisis cuantitativos de plagas de arterioesclerosis
Al final del tratamiento de 12 semanas, se practicó la eutanasia a 5 ratones de cada grupo y las aortas se separaron de los tejidos circundantes. Después de retirar el tejido graso adventicio, las aortas se abrieron longitudinalmente desde el arco de la aorta hasta la bifurcación iliaca, y se fijaron con formalina al 10% durante 24 horas. Luego las aortas se enjuagaron con alcohol del 70% brevemente, se tiñeron con una solución de Sudan IV durante 15 minutos, se disociaron en alcohol del 80% durante 20 minutos y se lavaron bajo agua corriente durante 1 hora (Russell L. Techniques for studying atherosclerotic lesion, Lab Invest. 1958; 7:42-47). Las aortas fueron montadas y se tomaron sus imágenes con una cámara conectada a un microscopio de disección. Las imágenes se analizaron mediante un programa informático (Image Pro Plus, Media Cybernetics).
Preparación de ARN y Análisis BART-PER
Al final del tratamiento de 12 semanas, se practicó la eutanasia a 5 ratones de cada grupo y las aortas (desde el arco de la aorta hasta la bifurcación iliaca) se separaron de los tejidos circundantes y se guardaron en hielo seco. Cada aorta se cortó en cuatro segmentos, dos de los cuales se usaron para extraer el ARN total con el método de una etapa con tiocianato de guanidinio-fenol-cloroformo tal como se ha descrito previamente (27). Un microgramo del ARN total se sometió a transcripción reversa en cADN con oligo-dT (Promega, Madison, WI, U.S.A.) y transcripción reversa con virus de la leucemia murina de Maloney (M-MLV) (Promega) a 42ºC durante 1 hora. Se amplificaron dos microlitros de material de transcripción reversa (RT por sus siglas en inglés) con polimerasa Taq ADN (Promega) y un par de iniciadores específicos de ratón LOX-1, CD40 o MUMPS (MMP-1, -2, -9). Para el ratón LOX-1, se usaron el iniciador en sentido anterior: 5'-TTACTCTCCATGGTGGTGCC-3', el iniciador reverso: 5'-AGCTTCTTCTGCTTGTTGCC-3'. Se llevaron a cabo 30 ciclos de reacción en cadena de polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) a 94ºC durante 40 segundos (desnaturalización), 55ºC durante 1 minuto (hibridación), y 72ºC durante 1 minuto (extensión). El tamaño del producto de la reacción en cadena de polimerasa (PCR) fue de 193 pares de bases. Para el ratón CD40, se usaron el iniciador en sentido anterior 5'-GTTTAAAGTCCCGGATGCGA-3' e iniciador reverso 5'-CTCAAGGCTATGCTGTCTGT-3'. Se llevaron a cabo 35 ciclos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) a 94ºC durante 1 minuto (desnaturalización), 55ºC durante 1 minuto (hibridación), y 72ºC durante 1 minuto (extensión). El tamaño del producto de PCR fue de 408 pares de bases. Para ratón el MMP-1, se usaron el iniciador en sentido anterior 5'-GGACTCTCCCATTCTTAATGA T-3' e iniciador reverso 5'-CCTCTTTCTGGATAACATCAT
CA AC-3'. Para ratón el MMP-2, se usaron el iniciador en sentido anterior 5'-ATCAAGGGGATCCAGGAGC-3' e iniciador reverso 5'-GCAGCGATGAAGATGATAG-3'. Para ratón el MMP-9, se usaron el iniciador en sentido anterior 5'-AGTTTGGTGTCGCGGAGCAC-3' e iniciador reverso 5'-TACATGAGCGCTTCCGGCAC-3'. Para todos los MMPs, se llevaron a cabo 35 ciclos de PCR a 94ºC durante 1 minuto (desnaturalización), 58ºC durante 1 minuto (hibridación), y 75ºC durante 1 minuto (extensión). Los tamaños del producto de la PCR fueron 627,718 y 753 pares de bases, respectivamente. Se usó un par de iniciador específico de ratón \beta-actina como gen de mantenimiento (iniciador en sentido anterior: 5'-TTCTACAATGAGCTGCGTTG-3', iniciador reverso: 5'-CACTGTGTTGGCATAGAGGTC-3'). Se usaron 30 ciclos a 94ºC durante 30 segundos (desnaturalización), 55ºC durante 1 minuto (hibridación), y 72ºC durante 1 minuto (extensión). El producto de la PCR fue de 560 pares de bases. La muestra amplificada de la PCR de la transcripción reversa (RT-PCR) se visualizó sobre un gel de agarosa al 1,5% usando bromuro de etidio.
Preparación de proteína y análisis mediante Western Blot
Cada aorta de ratón se cortó en cuatro segmentos. Dos de ellas se usaron para extraer ARN, y las dos restantes se usaron para extraer proteína tal como se ha descrito anteriormente (14). En resumen, los tejidos de la aorta fueron homogeneizados y lisados con tampón para lisis, luego se centriguraron a 4000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. Las proteínas de lisado provenientes de las aortas (20 \mug/carril) se separaron mediante SDS-PAGE (electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sódico) al 10%, y se transfirieron sobre membranas de nitrocelulosa. Después de incubación en una solución bloqueante (leche desnatada 5%, Sigma), las membranas se incubaron con anticuerpo monoclonal dilución 1:750 para el ratón LOX-1, anticuerpo policlonal dilución 1:500 para ratón CD40 (Santa Cruz), anticuerpo monoclonal dilución 1 \mug/ml para ratón MMP-1 (Oncogene), anticuerpo monoclonal dilución 1 \mug/ml para ratón MMP-2 (Oncogene), anticuerpo monoclonal dilución 1 \mug/ml para ratón MMP-9 (Oncogene), anticuerpo policlonal dilución 1:500 para ratón TIMP- (Santa Cruz), anticuerpo policlonal dilución 1:500 para ratón TTMP-2 (Santa Cruz), o anticuerpo monoclonal dilución 1:5000 para ratón \beta-actina (Sigma) durante toda la noche a 4ºC. Las membranas se lavaron y luego se incubaron con anticuerpo secundario específico dilución 1:5000 (Amersham Life Science) durante 2 horas a temperatura ambiente, y las membranas se lavaron y se detectaron con el sistema ECL (Amersham Life Science). Las intensidades relativas de las bandas de proteínas se analizaron mediante el programa informático Scan-gel-it (Li DY, Zhang YC, Sawamura T, Mehta JL. Circ Res. 1999; 84:1043-1049).
Análisis de datos
Todos los datos representan la media de muestras duplicadas. Los datos se presentan como la media \pm DS. La significancia estadística se determinó con comparaciones múltiples entre grupos independientes de datos en los que los ensayos ANOVA y F indican la presencia de diferencias significativas. El valor P <0,05 se consideró significativo.
Resultados El efecto sinérgico anti-arterioesclerosis de candesartán y rosuvastatina
Comparado con el ratón de control (ratones C57BL/6J alimentados con dieta regular), los ratones deficientes en apo-E alimentados con dieta alta en colesterol desarrollaron arterioesclerosis extensiva (P<0,01 vs ratón de control). Aunque ambos candesartán y rosuvastatina solos decrecen la extensión de la arterioesclerosis (p<0,05 vs solo dieta alta en colesterol), la combinación reduce la arterioesclerosis hasta una mucha mayor extensión (P<0,05 vs candesartán o rosuvastatina solos más dieta alta en colesterol). La Figura 1 muestra los resultados de experimentos representativos y la extensión de la arterioesclerosis (media \pm DS) en diferentes grupos de animales.
El candesartán y la rosuvastatina solos decrecen la arterioesclerosis aproximadamente un 35% y 25% respectivamente. La combinación reduce la arterioesclerosis al 70%, demostrando el efecto sinérgico. Este efecto se ilustra gráficamente en la Figura 2.
El efecto sinérgico de candesartán y rosuvastatina sobre la expresión de LOX-1
En los ratones control C57BL/6J, la expresión de LOX-1 (mARN y proteína) fue baja. En contraste, la expresión de LOX-1 (mARN y proteína) se incrementó marcadamente mediante una dieta alta en colesterol en ratones deficientes en apo-E (P<0,01 vs ratón control). Ambos candesartán y rosuvastatina solos decrecen la expresión de LOX-1 (mARN y proteína), aunque modestamente (P<0,05 vs solo dieta alta en colesterol). La combinación de candesartán y rosuvastatina tuvo un efecto inhibidor dramático sobre la sobre-regulación de LOX-1 (mARn y proteína) en ratones deficientes en apo-E (P<0,01 vs solo dieta alta en colesterol ).
El efecto sinérgico de candesartán y rosuvastatina sobre la expresión de CD40
Comparado con la expresión en ratones control C57BL/6J, la expresión de CD40 (mARN y proteína) se incrementó marcadamente en ratones deficientes en apo-E alimentados con dieta alta en colesterol en (P<0,01 vs ratones control). Aunque el tratamiento con candesartán y rosuvastatina solos decrece ligeramente la expresión de CD40 (P<0,05 vs solo dieta alta en colesterol), la combinación de candesartán y rosuvastatina tiene un efecto inhibidor dramático sobre la sobre-regulación de CD40 (mARN y proteína) en ratones deficientes en apo-E (P<0,01 vs solo dieta alta en colesterol ).
El efecto sinérgico de candesartán y rosuvastatina sobre la expresión de MMPs
Comparado con la expresión en ratones control C57BL/6J, la expresión de MMP-1,-1-2 y -9 (mARN y proteína) se incrementó marcadamente en ratones deficientes en apo-E alimentados con dieta alta en colesterol (P<0,01 vs ratones control). Ambos candesartán y rosuvastatina solos decrecen la expresión de MMP-1 -2 y -9 (mARN y proteína), aunque modestamente (P<0,05 vs solo dieta alta en colesterol). La combinación de candesartán y rosuvastatina tiene un efecto inhibidor dramático sobre su expresión (P<0,01 vs solo dieta alta en colesterol).
El efecto sinérgico de candesartán y rosuvastatina sobre la expresión de TRAPs
La expresión de las proteínas TIMP-1 y TIMP-2 también se incrementó en ratones deficientes en apo-E mediante dieta rica en colesterol (P<0,01 vs. ratones control), pero el incremento fue menor que en las MMPs. Ambos candesartán y rosuvastatina solos redujeron la expresión de TEMP-1 y TIMP-2 en un grado bajo (P<0,05 vs. solo dieta alta en colesterol), pero la combinación de candesartán y rosuvastatina tuvo un efecto inhibidor mayor sobre la expresión (P<0,01 vs. solo dieta alta en colesterol, P<0,05 vs. dieta alta en colesterol con candesartán o rosuvastatina).

Claims (9)

1. Una combinación que comprende candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina o, una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.
2. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.
3. Uso de una combinación según reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.
4. Una combinación según reivindicación 1, en la que candesartán está en la forma de candesartán cilexetilo.
5. Una combinación tal como se ha definido en la reivindicación 1 para usar en la prevención de eventos cardiovasculares, tal como infarto de miocardio, empeoramiento de angina de pecho, paro cardíaco, apoplejía, insuficiencia cardíaca congestiva y muerte cardiovascular.
6. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según reivindicación 5, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar la prevención de eventos cardiovasculares.
7. Uso de una combinación según reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para la prevención de eventos cardiovasculares.
8. Una combinación según reivindicación 5, en la que candesartán está en la forma de candesartán cilexetilo.
9. Una combinación tal como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, y 8 en las que el candesartán se formula con hidroclorotiazida.
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