ES2336948T3 - Sensor. - Google Patents

Abstract

Sensor (1) para detectar la presencia un analito en presencia de al menos un interferente en una muestra de fluido que comprende: un sustrato (5), un canal (6) dispuesto en el sustrato, al menos un transductor dispuesto en el canal y un filtro (4) para absorber selectivamente el analito antes que el al menos un interferente, donde el filtro está dispuesto en el canal alejado del al menos un transductor y donde el canal define una vía de fluido para la muestra de fluido de manera que la muestra de fluido se pone en contacto con un primer transductor (2) para generar una primera señal, a continuación con el filtro y después con el primer transductor o con un segundo transductor (3) para generar una segunda señal.

Description

Sensor.

La presente invención se refiere a un sensor y, en particular, a un sensor para detectar especies de importancia biológica.

La sanidad moderna se basa principalmente en una variedad de pruebas analíticas y bioquímicas efectuadas en muestras de tejido y en una variedad de fluidos corporales para permitir la detección temprana, el diagnóstico y el tratamiento de una enfermedad. En consecuencia, existe un mercado significativo de diagnóstico in vitro, donde se incluyen los sensores.

Los sensores químicos han encontrado un amplio uso en numerosas aplicaciones. Los biosensores son ejemplos de estos sensores. Con el fin de crear un sensor para un analito concreto, estos sensores suelen contener un elemento de reconocimiento químico acoplado en un medio de transducción de señales. La presencia del analito de interés provoca un cambio mensurable en una propiedad del material de transducción. Se ha desarrollado una amplia gama de modalidades de transducción para transformar la respuesta fisico-química del analito en el medio de prueba en la señal de medición. Como ejemplos se incluyen principios amperométricos, potenciométricos, conductimétricos, ópticos, gravimétricos, de ondas acústicas superficiales (SAW), térmicos o capacitivos.

Hasta la fecha se han utilizado membranas y biomoléculas químicamente selectivas, tales como proteínas (por ejemplo enzimas, antígenos, anticuerpos), ácidos nucleicos (ADN o ARN) o incluso microorganismos completos como elementos de reconocimiento. Más recientemente se vienen empleando materiales sintéticos, tales como receptores sintéticos y polímeros impresos molecularmente (MIP) para sustituir a los elementos de reconocimiento tradicionalmente utilizados.

Una de las cuestiones más difíciles en la fabricación de sensores se refiere a la conexión o integración segura de los receptores con el transductor. En particular para dispositivos multiuso, el receptor tiene que ser estable, resistente y mantener su selectividad. Tiene que permanecer conectado al transductor durante todo el período de uso sin degradarse o lixiviarse. Por otra parte, el receptor debe seguir funcionando a pesar de la conexión o integración con la superficie del transductor; de manera similar, el transductor debe seguir siendo funcional a pesar de la conexión o integración del receptor.

Además, a menudo el uso de sensores químicos se ve influenciado por interferentes que alteran la respuesta del sensor y dan lugar a lecturas erróneas. La detección del analito de interés cuando se une al receptor también es problemática.

En consecuencia, la presente invención proporciona un sensor para detectar un analito en presencia de al menos un interferente en una muestra de fluido que comprende

un sustrato,

un canal dispuesto en el sustrato,

al menos un transductor dispuesto en el canal y un filtro para absorber de forma selectiva el analito antes que al menos un interferente,

donde el filtro se dispone en el canal más alejado de el al menos un transductor y donde el canal define una vía de fluido para la muestra de fluido, de manera que la muestra de fluido se pone en contacto con un primer transductor para generar una primera señal, a continuación con el filtro y después con el primer transductor o con un segundo transductor para generar una segunda señal.

Esto es, el sensor comprende un filtro selectivo que elimina el analito de la muestra de fluido permitiendo tomar una muestra antes y después de la eliminación del analito. Se coloca el filtro con el fin de mantener el analito alejado del o de los transductores. Esto permite medir el analito sin tener que unir el analito de forma selectiva a un transductor, lo que entraña dificultades prácticas significativas.

A continuación se describe la presente invención con referencia a las figuras que se acompañan, donde:

Fig. 1: muestra una representación esquemática de un sensor de la presente invención donde el filtro se dispone entre un primer y un segundo transductor;

Fig. 2: muestra otra representación esquemática de un sensor de la presente invención donde el filtro se dispone entre un primer y un segundo transductor;

Fig. 3: muestra una representación esquemática de un sensor de la presente invención donde el filtro constituye un revestimiento del canal de fluido;

Fig. 4: muestra una representación esquemática de un sensor de la presente invención donde el filtro forma un lecho de partículas;

Fig. 5: muestra un ejemplo de un chip multiparámetro que incorpora el sensor de la presente invención;

Fig. 6 muestra una representación esquemática de un sensor de la presente invención que emplea una membrana a través de un transductor;

Fig. 7: muestra una representación esquemática de un sensor de la presente invención donde los transductores están en paralelo;

Fig. 8: muestra una representación esquemática de un sensor de la presente invención que tiene un canal bifurcado, y

Fig. 9: muestra un sensor según la presente invención incorporado en un sistema de monitorización intravenosa.

La presente invención se refiere a un mecanismo novedoso para la detección química y a un sistema de detección química. Éste proporciona un medio directo para detectar la presencia de uno o varios analitos de interés en una muestra objeto de investigación y/o para medir su o sus concentraciones. Un área de aplicación particular para estos dispositivos y sistemas es la relacionada con la detección y medida de medicinas, marcadores o sustancias médicamente relevantes que son indicativas de la salud, el estado o el tratamiento en un paciente. Por ejemplo, el sensor o sistema sensor puede utilizarse para analizar el estado de salud actual de un paciente y/o tratar directamente una enfermedad que éste padece. En este contexto, el término "paciente" se refiere tanto a seres humanos como animales. Además, el término "muestra" se refiere a una sustancia o a una mezcla de sustancias objeto de investigación e incluye, en particular, aunque sin limitarse a, fluidos corporales tales como sangre, orina, fluido intersticial y fluido cerebro-espinal.

Con el fin de resolver cualquier cuestión relacionada con la conexión o integración de los receptores con un transductor, el sensor de la presente invención dispone de un filtro 4 que no necesita ser unido a un transductor. La Fig. 1 muestra un sensor 1 con un primer transductor 2 y un segundo transductor 3, entre los que se encuentra un filtro 4, el cual preferentemente absorbe el o los analitos a detectar. Los transductores 2, 3 y el filtro 4 se disponen sobre un sustrato 5. En el interior del sustrato 5 se dispone un canal 6. Los transductores 2, 3 y el filtro 4 se encuentran en el canal 6. La muestra de fluido (no mostrada) entra en el sensor a través de un puerto 7. A medida que la muestra pasa por el sensor 1, primero es analizada por el primer transductor 2 antes de que entre en contacto con el filtro 4. Otros análisis también pueden estar formados por uno o más transductores adicionales si esto fuera necesario. Este es el caso, por ejemplo, cuando se necesitan mediciones adicionales del mismo analito o cuando se detectan diferentes analitos. El primer transductor 2 genera una señal que se comunica electrónicamente a una unidad central de procesamiento. La señal o señales se caracterizan por la cantidad de analito de interés y por los interferentes que figuran en la muestra. A medida que la muestra pasa por el filtro 4, una parte del analito de interés se elimina de la muestra. Esta parte puede depender de la concentración del analito en la muestra. Después de pasar por el filtro 4, la muestra se analiza de nuevo, mediante un segundo transductor 3 dispuesto por detrás (es decir corriente abajo) del filtro y se graba la señal que genera el segundo transductor 3. Esta respuesta del transductor es característica de la cantidad de interferentes que figuran en la muestra. Una vez más, los análisis posteriores pueden estar formados por uno o más transductores adicionales si fuera necesario.

Cuando se resta la señal que genera el segundo transductor 3 (situado detrás del filtro) de la señal que genera el primer transductor 2 se obtiene una señal característica de la cantidad o concentración del analito de interés en la muestra. La cantidad de analito o analitos de interés presentes en la muestra se puede calcular utilizando, por ejemplo, una calibración de sensor adecuada. En lugar de determinar directamente la presencia del analito o analitos de interés en la muestra, el sensor 1 de la presente invención determina la presencia y/o concentración del o de los analitos de interés presentes en la muestra mediante la detección de la ausencia del analito extraído de la muestra al pasar por el filtro.

Es importante que la muestra de fluido se ponga en contacto con el primer transductor 2 para generar una primera señal, a continuación con el filtro 4 y después con el segundo transductor 3, para generar una segunda señal. Para lograr este orden de acontecimientos, el canal 6 del sensor 1 define una vía de fluido para la muestra de fluido, lo que permite que la muestra de fluido entre en contacto con los transductores 2, 3 y el filtro 4, en este orden. La dirección de circulación se indica en la Fig. 1 (y en las figuras siguientes) mediante la flecha A. La dirección de circulación define una posición corriente arriba y una posición corriente abajo. Sin embargo, no es imprescindible que el sensor 1 tenga dos transductores, ya que puede utilizarse el mismo transductor para generar las señales primera y segunda, siempre que la muestra de fluido entre en contacto con el filtro 4 entre las medidas para generar la primera y la segunda señal. Esto puede lograrse, por ejemplo, poniendo en contacto la muestra de fluido con el transductor, haciendo que la muestra de fluido circule a través de un canal que contiene el filtro y haciendo que la muestra vuelva al transductor. Así, aunque es preferente que el sensor 1 comprenda un primer transductor 2 para generar la primera señal y un segundo transductor 3 para generar la segunda señal, bastaría con un solo transductor.

En el sensor 1 de la presente invención, el filtro está dispuesto en el canal alejado de el al menos un transductor. Por alejado se entiende que el filtro está lo suficientemente alejado como para que cualquier analito presente en el filtro no sea detectado por el al menos un transductor. Si el analito fuera detectado por el transductor, la segunda señal no podría restarse con precisión de la primera señal. Este es un enfoque fundamentalmente diferente al de los sensores conocidos, tales como los descritos en la WO 2005/075995, donde el transductor incorpora un material para el enlace selectivo del analito, aunque el analito enlazado es detectado por el transductor. En el sensor de la presente invención, lo que se detecta es la ausencia de analito.

Una ventaja clave del sensor 1 de la presente invención es que el receptor para el o los analitos de interés no está integrado en la parte superior de la superficie del transductor, sino que puede colocarse como un filtro 4 en un formato adecuado alejado de los transductores. Preferentemente, el filtro 4 se encuentra entre los transductores primero y segundo 2, 3. Por tanto, elimina una serie de dificultades de fabricación, es más rápido y más rentable de producir y proporciona una mayor libertad de diseño. Por otra parte, este enfoque evita cualquier cuestión relacionada con la integración del receptor y el transductor en el rendimiento del sensor.

El canal 6 se muestra en la Fig. 1 formando parte integral del sensor; sin embargo, el canal 6 también puede ser un componente independiente dispuesto en el sustrato 5, por ejemplo un tubo capilar. El canal 6 debe colocarse adecuadamente para permitir la comunicación de fluidos entre los transductores 2, 3 y el filtro 4. En una realización preferente, el canal 6 se forma colocando una carcasa, por ejemplo una carcasa de plástico, sobre la superficie del sustrato 5 definiendo un canal 6 a través de la superficie del sustrato 5. La carcasa se une a la superficie del sustrato 5 con un adhesivo adecuado.

Se puede utilizar una amplia gama de materiales para el filtro 4. Éstos incluyen membranas químicamente selectivas (por ejemplo membranas poliméricas que contienen ionóforos conocidas en el estado de la técnica y comercializadas por proveedores tales como Sigma Aldrich) y biomoléculas, tales como proteínas (por ejemplo enzimas, antígenos, anticuerpos), ácidos nucleicos (ADN o ARN), microorganismos o materiales sintéticos, tales como receptores sintéticos y polímeros impresos molecularmente.

El polímero sintético puede ser cualquier polímero sintético, siempre que el polímero pueda enlazar un analito de manera selectiva (es decir funcione como un receptor). El enlace selectivo puede ser el resultado de grupos funcionales del polímero que interactúan con un analito concreto. Preferentemente, el polímero sintético comprende uno o más monómeros funcionalizados y uno o más reticulantes. Un polímero preferente es un polímero impreso molecularmente.

Los polímeros impresos molecularmente (MIP) son básicamente receptores macromoleculares artificiales preparados mediante impresión molecular de polímeros sintéticos. Los MIP se preparan polimerizando monómeros funcionales o copolimerizando monómeros funcionales y reticulantes en presencia de una molécula de impresión, que actúa de plantilla molecular. Los monómeros forman al principio un complejo con la molécula de impresión y, después de la polimerización, sus grupos funcionales se mantienen en posición gracias a la estructura polimérica altamente reticulada. De este modo, se introduce una memoria molecular en el polímero, que entonces es capaz de enlazar la molécula de impresión. La impresión de pequeñas moléculas orgánicas está actualmente bien establecida en el estado de la técnica.

El monómero funcional debería ser capaz de enlazarse con la molécula de impresión vía los grupos funcionales presentes en el monómero funcional. El enlace puede ser vía un enlace covalente o vía fuerzas intramoleculares tales como enlaces de hidrógeno o fuerzas de van der Waals. Un grupo funcional adecuado puede ser, por ejemplo, un ácido carboxílico en un éster de ácido (meta)acrílico, aunque la naturaleza del grupo funcional dependerá de la naturaleza de la molécula de impresión. El monómero, naturalmente, debe ser polimerizable y capaz de reaccionar con un reticulante cuando esté presente. Monómeros adecuados incluyen, aunque no se limitan a, monómeros acrílicos tales como ácido (met)acrílico, ésteres de ácido (met)acrílico, (met)acrilamida, (met)acrilonitrilo, metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA), (met)acrilato de N,N,N-trietilaminoetilo, ácido trifluorometilacrilico, acrilamida, N,N'-metilen-bisacrilamida, acrilonitrilo, 2-acrilamido-2-metil-1-acroleína de ácido propanosulfónico, dimetacrilato de etilenglicol, etil éster de ácido imidazol-4-acrílico, ácido imidazol-4-acrílico, metacrilato de 2-(dietilamino)etilo, monómeros de vinilo y alilo tales como 2- y 4-vinilpiridina, m- y p-divinilbenceno, estireno, aminostireno 1-vinilimidazol, alilamina; uretanos, fenoles; boratos tales como aminofenilborato; aminas tales como fenilendiamina, fenilendiamina-co-anilina; monómeros organosiloxanos; ésteres carbonato tales como ácido metilensucínico; ácido sulfónico; o mezclas (es decir copolímeros) de los mismos. Véase M. Komiyama y col., Molecular imprinting: From Fundamentals to Applications, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Wemheim (2003), G. Wulff Angew., Chem. Int. Ed. Engl. 34, 1812 (1995) y S. Subrahmanyam y col., Biosensors & Bioelectronics 16, 631 (2001).

El reticulante se puede incluir para fijar firmemente los sitios de unión de la plantilla en la estructura deseada, así como para influir en la porosidad del MIP. El reticulante debe ser capaz de reaccionar con los monómeros funcionales para reticular las cadenas de polímeros y el reticulante, preferentemente debe tener una reactividad similar a la del monómero. Reticulantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, dimetacrilato de etilenglicol (EDMA), dimetacrilato de glicerol (GDMA), trimetilacrilato (TRIM), divinilbenceno (DVB) (especialmente adecuado para reticular monómeros funcionales que contienen acrilato y vinilo), metilen-bisacrilamida y piperazin-bisacrilamida (especialmente adecuadas para reticular acilamidas), fenilendiamina (especialmente adecuada para reticular aminas tales como anilina y aminofenilborato), dibromobutano, epiclorhidrina, trimetacrilato de trimetilolpropano y N,N '-metilen-bisacrilamida.

Preferentemente, la relación molar entre el monómero funcional y el reticulante oscila entre 1:1 y 1:15. También se pueden utilizar mezclas de monómeros y reticulantes.

El monómero funcional y/o el reticulante pueden actuar como disolventes para la reacción de polimerización o se puede agregar un disolvente adicional. En el estado de la técnica se conocen disolventes adecuados e incluyen DMSO (dimetilsulfóxido), ácido fórmico, ácido acético, DMF (dimetilformamida), metanol, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, THE (tetrahidrofurano), tolueno y ciclohexano. También se pueden utilizar mezclas de estos disolventes para obtener la solvatación y las propiedades de porosidad deseadas.

Preferentemente, el polímero tiene un peso molecular de entre 1 y 100.000 kDa, en especial de entre 10 y 10.000 kDa y en particular entre 10 y 5.000 kDa.

Para más detalles sobre los MIP y otros polímeros sintéticos que pueden utilizarse con el sensor 1 de la presente invención véanse la WO 2005/075995, la WO 2006/120381 y la WO 2006/120382.

En el caso de un sensor para el medicamento anestésico propofol, un tipo preferente de materiales para ser empleados en el filtro son los polímeros impresos molecularmente (MIP). Por ejemplo, un MIP no covalente capaz de enlazar propofol y un compuesto de ácido metacrílico (MAA) como monómero funcional y ácido etilendimetilacrílico (EDMA) como el reticulante. Véanse la WO 02/00737 y la WO 2006/120381 para más detalles.

La Fig. 2 muestra una realización particular de la invención en la que el sensor 1 tiene dos transductores amperométricos 2,3 de idéntico diseño situados en el interior del sensor, uno corriente arriba del filtro 4 y otro corriente abajo del filtro 4. El filtro 4 se compone de una membrana, que se extiende a lo largo de la vía de flujo. Los dos sensores amperométricos 2,3 operan a un potencial o por encima de un potencial al cual los analitos de interés se oxidan o reducen. Por ejemplo, para el analito propofol se puede utilizar un potencial de oxidación de 0,3 V o superior. De manera ideal, el potencial se elige de forma que sea lo más bajo posible a fin de evitar la interferencia de otras sustancias. El transductor 2 dispuesto corriente arriba del filtro de membrana mide una corriente que depende de la concentración del analito de interés en la muestra, por ejemplo propofol, y de cualquier otra sustancia (interferente) que pueda oxidarse/reducirse a este potencial. El filtro 4 contiene un material que absorbe preferentemente el analito de interés, por ejemplo propofol, y elimina de la muestra una fracción del analito de interés contenido en dicha muestra. El transductor 3 corriente abajo del filtro 4 funciona al mismo potencial. Mide una corriente que depende de la concentración total de todas las sustancias presentes en la muestra filtrada que pueden oxidarse/reducirse a este potencial. Cuando el filtro 4 ha eliminado preferentemente el analito de interés de la muestra, la diferencia en la respuesta entre los dos sensores dependerá principalmente de la concentración del analito de interés en la muestra. Mediante un cálculo y/o calibración adecuados se puede calcular la concentración del analito de interés en la muestra.

Preferentemente, el filtro 4 se coloca de manera que toda la muestra de fluido pase a través del filtro 4, tal como se muestra en la Fig. 1. El filtro 4 también puede materializarse en forma de una membrana que se extiende sobre el canal de fluido (véase la Fig. 2). Por otro lado, podría ser una pequeña columna de partículas incorporada en el canal. En otra realización, puede estar recubierto por una pared interna del canal (véase la Fig. 3). En otra realización de la invención, puede ser un lecho de partículas en contacto con el canal de fluido (véase la Fig. 4). El filtro también puede ser un bloque de material, puede estar compuesto de partículas o puede ser un polvo. Otras posibilidades son conocidas por los expertos en la materia.

En la realización que se muestra en la Fig. 5, el filtro 4 se dispone sobre el segundo transductor, aunque de manera que el transductor no pueda detectar la presencia de cualquier analito enlazado. Esto podría conseguirse si se proporciona un material intermedio entre el filtro 4 y el transductor 3 y el filtro 4, ó aplicando el filtro 4 con un grosor suficiente para que el analito se siga manteniendo alejado del transductor y, por tanto, no pueda ser detectado. Esto mantiene la lejanía del filtro 4. A pesar de que esta realización es útil en algunas aplicaciones, preferentemente el filtro 4 se encuentra físicamente alejado del transductor, es decir el filtro no está en contacto físico con el segundo transductor, cuando está presente, y en particular no está en contacto físico con ninguno de los transductores que puedan detectar el analito de interés.

En otra realización de la invención, la Fig. 6 muestra dos transductores 2,3 dispuestos uno junto al otro en el canal de fluido, aunque el filtro 4 se dispone muy cerca del transductor 3 (es decir los transductores primero y segundo 2,3 se ubican en paralelo en el canal y el filtro se coloca corriente arriba del segundo transductor). En otra realización, que se muestra en la Fig. 7, el canal 6 divide la vía de fluido en dos, es decir, el canal se bifurca. El primer transductor 2 se dispone en un primer ramal 6a del canal 6, el segundo transductor 3 se encuentra en un segundo ramal 6b del canal. El filtro 4 se encuentra en el segundo ramal 6b del canal 6 corriente arriba del segundo transductor 3.

Aunque los sensores que se muestran en las Fig. 1 a 7 incorporan un filtro 4, el sensor 1 puede comprender una pluralidad de filtros.

El sensor amperométrico puede tener diseñarse con dos electrodos o con tres. Los electrodos pueden hacerse de diversos materiales, por ejemplo de plata, oro, platino, carbono, acero inoxidable. Otros materiales son conocidos por los expertos en la materia. El sensor amperométrico también puede funcionalizarse mediante la deposición de enzimas (por ejemplo glucosa-oxidasa, lactato-oxidasa u otros productos químicos adecuados), membranas (por ejemplo que comprenden silicona, HEMA, PVC, Nafion, poliuretano) con el fin de detectar preferentemente el analito de interés y de eliminar los efectos de los interferentes. Un ejemplo de funcionalización de un sensor para medir la glucosa de este modo se describe en la US 6.440.296.

Si bien la realización preferente de esta invención se ha descrito con especial referencia a los sensores amperométricos, se puede utilizar un gran número de principios de transducción para llevar a cabo la invención. Éstos incluyen principios potenciométricos (en particular transistores de efecto de campo y selección de iones, ISFET, y transistores de efecto de campo y selección química, CHEMFET), conductimétricos, ópticos, gravimétricos, de onda acústica superficial, de resonancia, capacitivos o térmicos. Preferentemente, los sensores se funcionalizan para detectar el analito de interés, para detectar un grupo de analitos de interés o para reducir el efecto de los interferentes, mediante la deposición de membranas químicamente selectivas (por ejemplo membranas poliméricas que contienen ionóforos) y biomoléculas, tales como proteínas (por ejemplo enzimas, antígenos, anticuerpos), ácidos nucleicos (ADN o ARN), microorganismos o materiales sintéticos, tales como receptores sintéticos y polímeros impresos molecularmente. Muchos métodos para ello son conocidos por los expertos en la materia.

En una realización del sensor, en lugar de emplear transductores del mismo tipo se utiliza un tipo de transductor corriente arriba del filtro, por ejemplo un transductor amperométrico, mientras que corriente abajo del filtro se utiliza un tipo diferente de transductor, por ejemplo un sensor potenciométrico. Las respuestas de los dos sensores se transforman después para proporcionar una indicación de la concentración total del analito de interés y de interferentes en el emplazamiento del transductor, utilizando, por ejemplo, las calibraciones de sensor adecuadas. La diferencia en las mediciones de concentración de los dos transductores se relaciona con la absorción del analito de interés en el filtro y, por tanto, con la concentración del analito de interés en la muestra.

En otra realización preferente de la invención, el sensor es un dispositivo de micromaquinado. Los transductores empleados en el sensor químico pueden realizarse en el mismo troquel o en troqueles diferentes. Un ejemplo particular de un chip de microsensor a base de silicio con varios transductores se muestra en la Fig. 8. Éste incluye una gama de transductores basados en principios potenciométricos (en concreto transistores de efecto de campo y selección de iones, ISFET, y transistores de efecto de campo y selección química, CHEMFET), amperométricos y conductimétricos.

Además de filtrar el efecto de los interferentes, el enfoque diferencial utilizado en la invención también es capaz de eliminar cualquier perturbación o efecto que afecte a los dos transductores. Por tanto, es capaz de compensar, por ejemplo, los efectos relacionados con la temperatura, cambios en la tensión de alimentación para los transductores, variaciones de velocidad de fluido, etc.

Después de la medida, el filtro 4 puede regenerarse, por ejemplo haciendo pasar un fluido apropiado a través de la cámara de sensor, aplicando cambios de temperatura o cambios de potencial eléctrico, con el fin de eliminar cualquier material absorbido en el filtro. Por otro lado, el filtro puede diseñarse de manera que posea capacidad suficiente para permitir varios usos o un funcionamiento continuo sin regeneración. Este último enfoque es particularmente ventajoso para utilizar el sensor de manera continua o para una aplicación en la que la regeneración del filtro no sea posible.

En otra realización de la invención, la adsorción del o de los analitos de interés liberará otro agente en la muestra, el cual posteriormente se detectará mediante un transductor capaz de detectar dicho agente. En este caso, se mide el aumento de la señal del sensor asociado a la liberación del agente en el fluido.

Aunque la mayoría de las realizaciones de la presente invención se han descrito con referencia a una estructura que emplea un único sustrato continuo 5, se puede llevar a cabo otra realización de la invención montando cada transductor en su propio sustrato y conectándolos en serie. El filtro se integra después en la conexión de fluido entre ambos sustratos.

En otra realización de la invención, el sensor se adapta para detectar un primer analito y un segundo analito o más. En este caso, el sensor contiene uno o más filtros para absorber de manera selectiva el primer analito, el segundo u otros antes que el al menos un interferente. Cuando se utilizan varios filtros, un filtro puede absorber un analito concreto, mientras que un segundo filtro en serie con el primer filtro puede absorber un segundo analito de interés concreto, etc.

Dentro del área del diagnóstico clínico y médico, el sensor que se describe en este documento es particularmente útil para el análisis de sangre en cuanto a la presencia y concentración de marcadores o sustancias indicativas de la salud o del estado de un paciente o de medicamentos utilizados en el tratamiento de un paciente. En concreto, los sensores que tienen como base la invención pueden aplicarse en las siguientes áreas: medición de agentes anestésicos, en particular aquellos administrados vía intravenosa, tales como propofol (el propofol se puede administrar de diversas formas, por ejemplo como en emulsión o en formas acuosas); detección y medición de agentes antibióticos, por ejemplo penicilina y vancomicina, detección y medición de marcadores cardiacos tales como troponinas, albúmina modificada por isquemia, etc., y medición de electrolitos y gases disueltos en fluidos corporales tales como sangre y orina.

El sensor de la presente invención puede adaptarse para detectar cualquiera de los analitos anteriores. La adaptación resulta evidente de la amplitud en la que la señal es detectada, por ejemplo, del rango de tensiones seleccionado para un transductor potenciométrico.

El sensor de la presente invención se incorpora típicamente en un sistema de muestreo y en una unidad de procesamiento de señales. En consecuencia, la presente invención también proporciona un aparato de muestreo que comprende una carcasa acoplada en un puerto de muestreo e incorpora el sensor tal como se describe aquí y una unidad de procesamiento de señales en comunicación electrónica con el sensor. Un ejemplo de tal sistema se muestra en la Fig. 9. El sistema está equipado con una carcasa 8 que incorpora el sensor 1 acoplado en un puerto de muestreo 9 de una línea intravascular 10 que está por encima del sensor 1. Un dispositivo de muestreo 11, por ejemplo una jeringa, se acopla en el puerto de muestreo 9. Con el uso del dispositivo de muestreo 11, el usuario retirará sangre haciendo que circule a través del sensor 1 a fin de hacer una medición. Una vez efectuada la medición, la sangre puede ser devuelta al paciente o puede desecharse. En otra realización, el sensor puede incorporarse en una línea de circulación intravascular, por ejemplo junto con uno o más sensores, por ejemplo un sensor de presión. Se pueden tomar muestras ya sea periódicamente, regularmente, según la circunstancia, según demanda o después de una intervención del usuario.

El sensor 1 se conecta a un monitor local y a la unidad de procesamiento de señales 12, que puede conectarse a un dispositivo de monitorización de pacientes 13. El sensor 1 también se conecta electrónicamente a la carcasa 8 utilizando técnicas conocidas en el estado de la técnica.

Además del sistema descrito anteriormente, el sensor puede emplearse en diversos otros sistemas de detección conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, en lugar de conectarlos directamente al paciente, se puede tomar una muestra del paciente y transportarla e inyectarla en un analizador en el que está integrado el sensor para su análisis.

Además de proporcionar la detección y medición de marcadores, sustancias o medicamentos, el sensor de la presente invención proporciona información para el tratamiento del paciente en base a los resultados de los análisis realizados. Esta información se puede proporcionar directamente al usuario o puede formar parte de un sistema de control de circuito cerrado que incluye el dispositivo de administración de tratamiento para el paciente. Un ejemplo particular es un sensor para un agente anestésico, tal como propofol, que mide la concentración del agente anestésico en uno o más fluidos corporales o compartimentos del cuerpo, por ejemplo en sangre o plasma sanguíneo, y, en base a estas mediciones, dirige, ya sea directamente o a través del usuario, la siguiente distribución del agente anestésico, por ejemplo controlando la velocidad de distribución al paciente a través de una bomba de jeringa.

El sensor también puede usarse con sistemas que controlan otros parámetros que caracterizan la salud de un paciente, que monitorizan marcadores determinados indicativos de estados de enfermedad o dirigen el tratamiento del paciente, por ejemplo gases en sangre, pH, fiebre, etc.

La presente invención proporciona además un método de detección de un analito en presencia de al menos un interferente en una muestra de fluido que comprende

proporcionar una muestra de fluido que potencialmente contiene el analito,

poner en contacto la muestra de fluido con el sensor tal como se describe en este documento,

obtener las señales primera y segunda, y

comparar las señales primera y segunda para dar una indicación de la cantidad de analito presente en la muestra.

Claims (18)

1. Sensor (1) para detectar la presencia un analito en presencia de al menos un interferente en una muestra de fluido que comprende:

un sustrato (5),

un canal (6) dispuesto en el sustrato,

al menos un transductor dispuesto en el canal y

un filtro (4) para absorber selectivamente el analito antes que el al menos un interferente,

donde el filtro está dispuesto en el canal alejado del al menos un transductor y donde el canal define una vía de fluido para la muestra de fluido de manera que la muestra de fluido se pone en contacto con un primer transductor (2) para generar una primera señal, a continuación con el filtro y después con el primer transductor o con un segundo transductor (3) para generar una segunda señal.

2. Sensor según la reivindicación 1, caracterizado porque el sensor comprende un primer transductor para generar la primera señal y un segundo transductor para generar la segunda señal.

3. Sensor según la reivindicación 2, caracterizado porque el filtro está situado entre los transductores primero y segundo.

4. Sensor según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el filtro se coloca de manera que toda la muestra de fluido pasa a través del filtro.

5. Sensor según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el filtro reviste una pared interna del canal.

6. Sensor según la reivindicación 2, caracterizado porque el filtro se dispone sobre el segundo transductor.

7. Sensor según la reivindicación 2, caracterizado porque los transductores primero y segundo están dispuestos en paralelo en el canal y el filtro se coloca corriente arriba del segundo transductor.

8. Sensor según la reivindicación 2, caracterizado porque el canal se bifurca y el primer transductor está dispuesto en un primer ramal del canal, el segundo transductor está dispuesto en un segundo ramal del canal, y el filtro se encuentra en el segundo ramal del canal corriente arriba del segundo transductor.

9. Sensor según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de fluido es un fluido corporal.

10. Sensor según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el filtro tiene capacidad suficiente para el analito a fin de permitir varios usos o un uso continuado del sensor.

11. Sensor según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el filtro comprende un polímero sintético, una biomolécula, un microorganismo o una combinación de los mismos.

12. Sensor según la reivindicación 11, caracterizado porque el filtro comprende un ionóforo, un polímero impreso molecularmente, una enzima, un antígeno, un anticuerpo, un ácido nucleico o una combinación de los mismos.

13. Sensor según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el filtro comprende un agente que se libera cuando el filtro absorbe el analito y porque el al menos un transductor puede detectar el agente.

14. Sensor según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el al menos un transductor es un sensor amperométrico, un sensor potenciométrico, un sensor conductimétrico, un sensor óptico, un sensor gravimétrico, un sensor de ondas acústicas superficiales, un sensor resonante, un sensor capacitivo o un sensor térmico.

15. Sensor según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sensor detecta un primer analito y un segundo u otro analito, porque el sensor contiene uno o más filtros para absorber de manera selectiva el primer analito, el segundo u otro de preferencia antes que el al menos un interferente.

16. Aparato de muestreo que comprende una carcasa acoplada en un puerto de muestreo (9) e incorpora el sensor según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y una unidad de procesamiento de señales (12) en comunicación electrónica con el sensor.

\newpage

17. Método para detectar un analito en presencia de al menos un interferente en una muestra de fluido que comprende:

proporcionar una muestra de fluido que potencialmente contiene el analito,

poner en contacto la muestra de fluido con el sensor según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,

obtener las señales primera y segunda, y

comparar las señales primera y segunda para indicar la cantidad de analito presente en la muestra.

18. Método según la reivindicación 17, caracterizado porque la muestra de fluido es un fluido corporal.