ES2337496T3 - Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula estructural: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal.
Description
Profármacos de compuestos de
2,4-pirimidindiamina y sus usos.
Esta Solicitud reivindica el beneficio bajo 35
U.S.C. \NAK119(e) de la Solicitud provisional Serie nº
60/645.424, presentada el 19 de enero de 2005, y la Solicitud
provisional Serie nº 60/654.620, presentada el 18 de febrero de
2005.
La presente descripción se refiere a profármacos
de compuestos de 2,4-pirimidindiamina biológicamente
activos, a compuestos farmacéuticos que comprenden los profármacos,
y a los profármacos y composiciones para uso en una variedad de
contextos, tales como en el tratamiento o prevención de diversas
enfermedades.
La reticulación de los receptores Fc, tales como
el receptor de elevada afinidad por IgE (Fc\varepsilonRI) y/o el
receptor de elevada afinidad por IgG (Fc\gammaRI), activa una
cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células
inmunitarias que da como resultado la liberación de mediadores
químicos responsables de numerosos sucesos adversos. Por ejemplo,
tal reticulación conduce a la liberación de mediadores preformados
de reacciones de hipersensibilidad anafiláctica de tipo I
(inmediata), tales como histamina, desde los sitios de
almacenamiento en gránulos vía la desgranulación. También
conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo
leucotrienos, prostaglandinas y factores activadores de plaquetas
(PAF), que desempeñan papeles importantes en reacciones
inflamatorias. Mediadores adicionales que se sintetizan y se liberan
con la reticulación de receptores Fc incluyen citocinas y óxido
nítrico.
La cascada o cascadas de señalización activadas
por la reticulación de receptores Fc tales como Fc\varepsilonRI
y/o Fc\gammaRI comprenden un conjunto de proteínas celulares.
Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes
están las tirosina cinasas. Y, una tirosina cinasa importante
implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la
reticulación de los receptores Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI,
así como otras cascadas de transducción de señales, es Syqu cinasa
(véase Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol.
75(4):257-362 para un repaso).
Los mediadores liberados como resultado de la
reticulación de los receptores Fc\varepsilonRI y Fc\gammaRI son
responsables de, o desempeñan papeles importantes en, la
manifestación de numerosos sucesos adversos. Recientemente se han
descubierto diversas clases de compuestos de
2,4-pirimidindiamina que inhiben las cascadas de
señalización de Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI, y que tienen una
miríada de usos terapéuticos. Véanse, por ejemplo, la Solicitud
U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003
(documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº
PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO
03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 9 de
julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional
Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S.
Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento
US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº
PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893). Aunque muchos de estos
compuestos muestran buenas propiedades de biodisponibilidad, en
algunos casos puede ser deseable personalizar su solubilidad u
otras propiedades de forma que se optimice su biodisponibilidad vía
rutas específicas de administración.
La presente invención proporciona un compuesto
que tiene de fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o
sal.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente descripción describe profármacos de
compuestos de 2,4-pirimidindiamina que tienen una
miríada de actividades biológicas, y por tanto de usos
terapéuticos, composiciones que comprenden los profármacos, métodos
e intermedios útiles para sintetizar los profármacos, y métodos de
uso de los profármacos en una variedad de contextos in vitro
e in vivo, incluyendo el tratamiento y/o prevención de
enfermedades mediadas, al menos en parte, por la activación de las
cascadas de señalización de los receptores Fc.
Los profármacos descritos generalmente
comprenden un compuesto de 2,4-pirimidindiamina
biológicamente activo que está sustituido en el átomo de nitrógeno
de uno o más grupos amina primaria o secundaria con un progrupo
R^{p} que se metaboliza o se transforma de otro modo en
condiciones de uso para producir la
2,4-pirimidindiamina activa. En algunas
realizaciones, el progrupo R^{p} es un progrupo que contiene
fósforo. En algunas realizaciones, el progrupo incluye un grupo o
resto que es metabolizado en las condiciones de uso para producir un
intermedio \alpha-hidroximetílico,
\alpha-aminometílico o
\alpha-tiometílico inestable, el cual entonces es
metabolizado in vivo adicionalmente para producir el fármaco
de 2,4-pirimidindiamina activo. En algunas
realizaciones, el progrupo incluye un resto
\alpha-hidroxialquílico,
\alpha-aminoalquílico o
\alpha-tioalquílico, por ejemplo un resto
\alpha-hidroximetílico,
\alpha-aminometílico,
\alpha-tiometílico, que se metaboliza en las
condiciones de uso para producir el fármaco de
2,4-pirimidindiamina activo. Por ejemplo, en algunas
realizaciones, el progrupo R^{p} tiene la fórmula
CR^{d}R^{d}-AR^{3}, en la que cada R^{d} se
selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, ciano,
alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido,
perfluoroalquilo (C1-C20), arilalquilo
(C7-C30) opcionalmente sustituido, y
heteroarilalquilo de 6-30 miembros opcionalmente
sustituido, en los que cada sustituyente opcional se selecciona,
independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo y heteroalquilo, o, como alternativa, los
dos R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que están
enlazados para formar un cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos
de carbono; A se selecciona de O, S y NR^{50}, en el que R^{50}
se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo y cicloheteroalquilo, o, como
alternativa, se combina con R^{3} y, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forma un anillo de tres a siete miembros; y
R^{3} representa un grupo que se puede metabolizar in vivo
para producir un grupo de la fórmula
-CR^{d}R^{d}-AH, en la que R^{d} y A son como
se define previamente.
La identidad de R^{3} no es crítica, con tal
de que se pueda metabolizar en las condiciones deseadas de uso, por
ejemplo en las condiciones ácidas encontradas en el estómago, y/o
mediante enzimas encontradas in vivo, para producir un grupo
de la fórmula -CR^{d}R^{d}-AH, en la que A y
R^{d} son como se define previamente. De este modo, los expertos
apreciarán que R^{3} puede comprender virtualmente cualquier grupo
protector de hidroxilo, amina o tiol conocido o por descubrir. Los
ejemplos no limitantes de grupos protectores adecuados se pueden
encontrar, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis,
Greene & Wuts, 2ª Ed., John Wiley & Sons, New Yorqu, 1991
(especialmente páginas 10-142 (alcoholes),
277-308 (tioles) y 309-405
(aminas)).
En una realización específica, R^{3} incluye,
junto con A un éter, un tioéter, un sililéter, un sililtioéter, un
éster, un tioéster, una amida, un carbonato, un tiocarbonato, un
carbamato, un tiocarbamato, o una unión de tipo urea,
-OCH_{2}SO_{3}R, en la que R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo o una sal metálica (por ejemplo, sodio, litio, potasio); -GCH_{2}^{+}N(R^{51})_{3}M^{-}, en el que G está ausente, -OPO_{3}-, OSO_{3}- o -CO_{2}-, R^{51} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo, y M^{-} es un contraión, habitualmente un ion haluro o similar (acetato, sulfato, fosfato, etc.). Realizaciones ejemplares específicas incluyen, pero no se limitan a, progrupos R^{p} en los que R^{3} se selecciona de R^{f}, -C(O)R^{f},-C(O)OR^{f},-C(O)NR^{f} y -SiR^{f}R^{f}R^{f}, en los que cada R^{f} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo (C7-C18) opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo de 6-18 miembros opcionalmente sustituido. En una realización específica, cada R^{f} es el mismo.
-OCH_{2}SO_{3}R, en la que R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo o una sal metálica (por ejemplo, sodio, litio, potasio); -GCH_{2}^{+}N(R^{51})_{3}M^{-}, en el que G está ausente, -OPO_{3}-, OSO_{3}- o -CO_{2}-, R^{51} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo, y M^{-} es un contraión, habitualmente un ion haluro o similar (acetato, sulfato, fosfato, etc.). Realizaciones ejemplares específicas incluyen, pero no se limitan a, progrupos R^{p} en los que R^{3} se selecciona de R^{f}, -C(O)R^{f},-C(O)OR^{f},-C(O)NR^{f} y -SiR^{f}R^{f}R^{f}, en los que cada R^{f} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo (C7-C18) opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo de 6-18 miembros opcionalmente sustituido. En una realización específica, cada R^{f} es el mismo.
La identidad del o de los progrupos R^{p} se
puede seleccionar para particularizar la solubilidad en agua y
otras propiedades del compuesto de
2,4-pirimidindiamina activo subyacente a optimizar
para un modo particular de administración. También se puede
seleccionar para proporcionar su eliminación en órganos y/o tejidos
específicos en el cuerpo, tales como, por ejemplo, en el tubo
digestivo, en la sangre y/o suero, o vía enzimas que residen
en órganos específicos, tales como el hígado.
En algunas realizaciones, los progrupos R^{p}
que son progrupos que contienen fósforo incluyen restos de fosfato
que se pueden escindir in vitro mediante enzimas tales como
esterasas, lipasas y/o fosfatasas. Tales enzimas son prevalentes
por todo el cuerpo, residiendo, por ejemplo, en el estómago y el
tubo digestivo, en la sangre y/o suero, y virtualmente en todos los
tejidos y órganos. Tales progrupos R^{p} que contienen fosfato
generalmente incrementarán la solubilidad en agua del compuesto de
2,4-pirimidindiamina activo subyacente, haciendo a
tales profármacos que contienen fosfato idealmente adecuados para
modos de administración en los que es deseable la solubilidad en
agua, tales como, por ejemplo, los modos oral, bucal, intravenoso,
intramuscular y ocular de administración.
En algunas realizaciones, cada progrupo R^{p}
que contiene fosfato, en el profármaco, tiene la fórmula
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OH)(OH),
o una sal del mismo, en la que R^{d} es como se define
previamente, e y es un número entero que oscila desde 1 hasta 3,
típicamente 1 ó 2. En una realización específica, cada R^{d} se
selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo
inferior sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no
sustituido, metilo sustituido o no sustituido, y bencilo sustituido
o no sustituido. En otra realización específica, cada R^{d} se
selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo
inferior no sustituido. Los progrupos R^{p} ejemplares
específicos que contienen fosfato incluyen
-CH_{2}-O-P(O)(OH)(OH) y
-CH_{2}CH_{2}-O-P(O)(OH)(OH),
y/o las sales correspondientes.
Aunque no se pretende estar atados por ninguna
teoría de operación, cuando y es 1 en los progrupos R^{p}
ejemplares que contienen fosfato, se cree que los profármacos que
contienen fosfato se convierten in vivo mediante enzimas
tales como fosfatasas, lipasas y/o esterasas en las
hidroximetilaminas correspondientes, que entonces son metabolizadas
in vivo posteriormente mediante la eliminación de
formaldehído para producir el compuesto farmacéutico de
2,4-pirimidindiamina activo. Los subproductos
metabólicos de fosfato y formaldehído son inocuos.
Cuando y es 2 en los profármacos ejemplares que
contienen fosfato, se cree que los profármacos son metabolizados
in vivo en el compuesto farmacéutico de
2,4-pirimidindiamina activo mediante eliminación de
fosfato enólico, que se metaboliza posteriormente en acetaldehído y
fosfato. Los subproductos metabólicos fosfato y acetaldehído son
inocuos.
Los expertos apreciarán que ciertos tipos de
precursores se pueden convertir in vivo en grupos fosfato.
Tales precursores incluyen, a título de ejemplo y no de limitación,
ésteres de fosfato, fosfitos y ésteres de fosfito. Por ejemplo, los
fosfitos se pueden oxidar in vivo a fosfatos. Los ésteres de
fosfato se pueden hidrolizar in vivo a fosfatos. Los ésteres
de fosfito se pueden oxidar in vivo a ésteres de fosfato,
los cuales a su vez se pueden hidrolizar in vivo a fosfatos.
Como consecuencia de la capacidad de estos grupos precursores de
fosfato para convertirse in vivo en fosfatos, los profármacos
pueden incluir también progrupos que comprendan tales precursores
de fosfato. En algunas realizaciones, los grupos precursores de
fosfato se pueden metabolizar directamente en el fármaco de
2,4-pirimidindiamina activo, sin ser convertidos
primeramente en profármaco de fosfato. En otras realizaciones, los
profármacos que comprenden progrupos que incluyen tales precursores
de fosfato son metabolizados en primer lugar en el profármaco de
fosfato correspondiente, el cual entonces se metaboliza en el
fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo vía
una hidroximetilamina, como se ha explicado anteriormente.
En algunas realizaciones, tales grupos
precursores de fosfato son ésteres de fosfato. Los ésteres de
fosfato pueden ser acíclicos o cíclicos, y pueden ser triésteres de
fosfato o diésteres de fosfato. Tales ésteres generalmente son
menos solubles en agua que los profármacos ácidos de fosfato
correspondientes y los compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos correspondientes, y por
lo tanto son típicamente adecuados para modos de suministro de
profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina
activos en los que se desea una baja solubilidad en agua,
incluyendo, a título de ejemplo y no de limitación, la
administración vía inhalación. La solubilidad del profármaco
se puede particularizar específicamente para modos específicos de
administración mediante la selección apropiada del número e
identidad o identidades de los grupos esterificantes en el éster de
fosfato.
El mecanismo mediante el cual el grupo de éster
de fosfato se metaboliza en el grupo de fosfato correspondiente se
puede controlar mediante la selección apropiada de los restos
esterificantes. Por ejemplo, es bien sabido que ciertos ésteres son
lábiles a ácidos (o bases), generando el fosfato correspondiente en
las condiciones ácidas encontradas en el estómago y el tubo
digestivo. En los casos en los que es deseable que el profármaco de
éster de fosfato se metabolice al profármaco de fosfato
correspondiente en el tubo digestivo (tal como, por ejemplo, cuando
los profármacos se administran oralmente), se pueden seleccionar
progrupos de éster de fosfato que sean lábiles a ácidos. Otros
tipos de ésteres de fosfato son estables a ácidos y bases,
convirtiéndose en los fosfatos correspondientes vía enzimas
encontradas en ciertos tejidos y órganos del cuerpo (véase, por
ejemplo, los diversos ésteres de fosfato cíclicos descritos en
Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc.
126:5154-5163). En los casos en los que es deseable
convertir un profármaco de éster de fosfato en el profármaco de
fosfato correspondiente dentro de un tejido o sitio diana en el
cuerpo, se pueden seleccionar ésteres de fosfato que tengan las
propiedades metabólicas deseadas.
En algunas realizaciones, cada progrupo R^{p}
que contiene éster de fosfato en el profármaco es un éster de
fosfato acíclico de la fórmula
-(CR^{d}R^{d})_{y}O-P(O)(OH)(OR^{c})
o
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{c})(OR^{c}),
o una sal del mismo, en las que cada R^{c} se selecciona,
independientemente entre sí, de alquilo inferior sustituido o no
sustituido, arilo (C6-C14) sustituido o no
sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, 4-alcoxi
inferior-fenilo, 4-metoxifenilo),
arilalquilo (C7-C20) sustituido o no sustituido (por
ejemplo, bencilo,
1-feniletan-1-ilo,
2-feniletan-1-ilo),
-(CR^{d}R^{d})_{y}-OR^{f},
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-C(O)R^{f},
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-C(O)OR^{f},
-(CR^{d}R^{d})_{y}-S-C(O)R^{f},
-(CR^{d}R^{d})_{y}-S-C(O)OR^{f},
-(CR^{d}R^{d})_{y}-NH-C(O)R^{f},
-(CR^{d}R^{d})_{y}-NH-C(O)OR^{f}
y -Si(R^{d})_{3}, en los que R^{d}, R^{f} e y
son como se define anteriormente. En una realización específica,
cada R^{d} se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior no
sustituido, y/o cada R^{c} es un alcanilo inferior no sustituido o
bencilo. Los progrupos ejemplares específicos de éster de fosfato
incluyen, pero no se limitan a,
-CH_{2}-O-P(O)(OH)(OR^{c}),
-CH_{2}CH_{2}-O-P(O)(OH)(OR^{c}),
-CH_{2}-O-P(O)(OR^{c})(OR^{c})
y
-CH_{2}CH_{2}-O-P(O)(OR^{c})(OR^{c}),
en los que R^{c} se selecciona de alcanilo inferior,
i-propilo y t-butilo.
\newpage
En otras realizaciones, cada progrupo R^{p}
que contiene éster de fosfato es un éster de fosfato cíclico de la
fórmula
en la que cada R^{g} se
selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo
inferior; cada R^{h} se selecciona, independientemente entre sí,
de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido,
cicloheteroalquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo
(C6-C14) sustituido o no sustituido, arilalquilo
(C7-C20) sustituido o no sustituido y heteroarilo
de 5-14 miembros sustituido o no sustituido; z es un
número entero que oscila de 0 a 2; y R^{d} e y son como se define
previamente. En una realización específica, cada progrupo R^{p}
que contiene éster de fosfato es un éster de fosfato cíclico de la
fórmula
en la que R^{d}, R^{h} e y son
como se define
previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El mecanismo mediante el cual los profármacos de
éster de fosfato cíclico, que incluyen tales progrupos de éster de
fosfato cíclico, se metabolizan in vivo en el compuesto
farmacéutico activo depende, en parte, de la identidad del
sustituyente R^{h}. Por ejemplo, los progrupos de éster de fosfato
cíclico en los que cada R^{h} se selecciona, independientemente
entre sí, de hidrógeno y alquilo inferior son escindidos in
vivo mediante esterasas. De este modo, en algunas realizaciones,
los progrupos de éster de fosfato cíclico se seleccionan de forma
que sean escindibles in vivo mediante esterasas. Los ejemplos
específicos de tales progrupos de éster de fosfato cíclico
incluyen, pero no se limitan a, progrupos seleccionados de
Como alternativa, los profármacos de éster de
fosfato cíclico que tienen progrupos en los que los sustituyentes
R^{h} son grupos arilo, aralquilo y heteroarilo sustituidos o no
sustituidos, no son escindidos típicamente por esterasas, sino en
su lugar son metabolizados en el profármaco activo mediante enzimas,
tales como enzimas P_{450} del citocromo, que residen en el
hígado. Por ejemplo, en Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc.
126:5154-5163, se describe una serie de profármacos
nucleotídicos de éster de fosfato cíclico que sufren una reacción de
escisión oxidativa catalizada mediante una enzima P_{450} del
citocromo (CYP) expresada predominantemente en el hígado. En
algunas realizaciones, los progrupos de éster de fosfato cíclico se
seleccionan de forma que sean escindibles mediante enzimas CYP
expresadas en el hígado. Realizaciones ejemplares específicas de
tales progrupos R^{p} que contienen éster de fosfato cíclico
incluyen, pero no se limitan a, profármacos que tienen la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{h} se selecciona de
fenilo, 3-clorofenilo, 4-piridilo y
4-metoxifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como apreciarán los artesanos expertos, los
fosfitos y ésteres de fosfito pueden sufrir una oxidación in
vivo para producir los análogos de fosfato y éster de fosfato
correspondientes. Tales reacciones se pueden llevar a cabo in
vivo mediante, por ejemplo, enzimas oxidasas, enzimas
oxorreductasas y otras enzimas oxidativas. De este modo, los
progrupos R^{p} que contienen fósforo también pueden incluir
análogos de fosfito y de éster de fosfito de cualquiera de los
progrupos de fosfato y éster de fosfato descritos anteriormente. En
algunas realizaciones, los progrupos R^{p} que contienen fósforo
incluyen, pero no se limitan a, grupos de la fórmula
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OH)(OH),
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OH)(OR^{e})
y
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{c})(R^{c}),
o sus sales, en los que R^{d}, R^{e} e y son como se define
previamente. Realizaciones ejemplares específicas incluyen grupos
en los que cada R^{d} se selecciona, independientemente entre sí,
de hidrógeno y alquilo inferior no sustituido, y/o cada R^{e} se
selecciona, independientemente entre sí, de alcanilo inferior no
sustituido y bencilo. Los progrupos de fosfito y éster de fosfito
acíclicos ejemplares específicos incluyen, pero no se limitan a,
-CH_{2}-O-P(OH)(OH),
-CH_{2}CH_{2}-O-P(OH)(OH),
-CH_{2}-O-P(OH)(OR^{e}),
y
-CH_{2}CH_{2}-O-P(OR^{e})(OR^{e}),
en los que cada R^{e} se selecciona de alcanilo inferior,
i-propilo y t-butilo. Los profármacos de éster de
fosfito cíclico ejemplares específicos incluyen análogos de fosfito
de los progrupos de éster de fosfato cíclico descritos
anteriormente. Conceptualmente, los compuestos profármacos que
incluyen tales progrupos de fosfito y/o de éster de fosfito se
pueden pensar como profármacos de los profármacos de fosfato y éster
de fosfato correspondientes.
Como se mencionó anteriormente, se cree que
ciertos profármacos que contienen fosfato se metabolizan in
vivo a través de las hidroximetilaminas correspondientes. Aunque
estas hidroximetilaminas se metabolizan in vivo en los
compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos
correspondientes, son estables a pH 7 y se pueden preparar y
administrar como profármacos que contienen hidroxialquilo. En
algunas realizaciones, cada progrupo R^{p} que contiene
hidroxialquilo de tales profármacos tiene la fórmula
-CR^{d}R^{d}-OH, en la que R^{d} es como se
define previamente. Un progrupo R^{p} ejemplar específico que
contiene hidroxialquilo es -CH_{2}OH.
Virtualmente, cualquier compuesto conocido de
2,4-pirimidindiamina que tenga actividad biológica,
y por tanto terapéutica, se puede proteger en cualquier amina
primaria o secundaria disponible con uno o más progrupos R^{p}
como se describe aquí. Los compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos adecuados se describen,
por ejemplo, en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el
31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de
2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029
presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603),
Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO
2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de
julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893).
En tales compuestos de 2,4-pirimidindiamina, el
progrupo o progrupos R^{p} se puede unir a cualquier amina
primaria o secundaria disponible, incluyendo, por ejemplo, el átomo
de nitrógeno N2 del resto de 2,4-pirimidindiamina,
el átomo de nitrógeno N4 del resto de
2,4-pirimidindiamina, y/o un átomo de nitrógeno
primario o secundario incluido en un sustituyente en el compuesto de
2,4-pirimidindiamina. El uso de progrupos R^{p}
que contienen fosfato es especialmente útil para compuestos de
2,4-pirimidindiamina que muestran una mala
solubilidad en agua en condiciones fisiológicas (por ejemplo,
solubilidades menores que alrededor de 10 \mug/ml). Aunque no se
pretende estar atados por ninguna teoría de operación, se cree que
los progrupos que contienen fosfato ayudan a la solubilidad del
compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo subyacente,
lo que a su vez incrementa su biodisponibilidad cuando se
administra oralmente. Se cree que los progrupos R^{p} de fosfato
son metabolizados por las enzimas fosfatasas encontradas en el tubo
digestivo, permitiendo la captación del fármaco activo
subyacente.
\newpage
Se ha descubierto que la solubilidad en agua y
la biodisponibilidad oral de un compuesto de
2,4-pirimidindiamina biológicamente activo
particular, ilustrado más abajo (Compuesto 1), aumentan
drásticamente cuando se formula para que incluya un progrupo R^{p}
de la fórmula
-CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2}
en el átomo de nitrógeno anular destacado con el asterisco
(Compuesto 4):
De forma significativa, mientras que la
solubilidad en agua del fármaco activo (Compuesto 1) está en el
intervalo de alrededor de 1-2 \mug/ml en tampón
acuoso en condiciones fisiológicas, la solubilidad del profármaco
de fosfato correspondiente (Compuesto 4) es mayor que 5 mg/ml en las
mismas condiciones, o aproximadamente 2000 veces mayor. Este
incremento de la solubilidad en agua permite una mejor disolución en
el intestino, facilitando de ese modo la administración oral. Se
espera que otros compuestos de 2,4-pirimidindiamina
activos, que tienen solubilidades en agua parecidamente malas,
muestren incrementos similares en la solubilidad en agua y en la
biodisponibilidad oral cuando se formulan como profármacos de
fosfato.
Como se mencionó anteriormente, los profármacos
de éster de fosfato son generalmente menos solubles en agua que los
profármacos de fosfato correspondientes, y por lo tanto generalmente
son útiles en aplicaciones en las que se desea una baja solubilidad
en agua, tal como, por ejemplo, la administración vía inhalación. Lo
mismo es cierto para la solubilidad relativa en agua de profármacos
de éster de fosfito y de fosfito.
En algunas realizaciones, los profármacos
descritos aquí son compuestos de
2,4-pirimidindiamina que están sustituidos en el
nitrógeno N4 del resto de 2,4-pirimidindiamina con
un anillo bicíclico sustituido o no sustituido que contiene
nitrógeno, que incluye al menos un progrupo R^{p} como se describe
aquí en uno o más de: el átomo o átomos de nitrógeno del anillo
bicíclico, el nitrógeno N2 del resto de
2,4-pirimidindiamina, y/o el nitrógeno N4 del resto
de 2,4-pirimidindiamina. En una realización ejemplar
ilustrativa específica, el profármaco es un compuesto según la
fórmula estructural (I):
incluyendo sales, solvatos,
hidratos y N-óxidos de la misma, en la
que:
- \quad
- Y se selecciona de CH_{2}, NR^{24}, O, S, S(O) y S(O)_{2};
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de CH y N;
- \quad
- R^{2} es un grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior, heteroalquilo inferior, cicloheteroalquilo inferior, arilo, fenilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{5} es un grupo electronegativo, tal como, por ejemplo, un grupo halo, fluoro, ciano, nitro, trihalometilo o trifluorometilo;
- \quad
- R^{17} se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluoro, alquilo inferior y metilo, o, como alternativa, R^{17} se puede tomar junto con R^{18} para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- \quad
- R^{18} se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluoro, alquilo inferior y metilo, o, como alternativa, R^{18} se puede tomar junto con R^{17} para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- \quad
- R^{19} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, y metilo, o, como alternativa, R^{19} se puede tomar junto con R^{20} para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- \quad
- R^{20} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y metilo, o, como alternativa, R^{20} se puede tomar junto con R^{19} para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- \quad
- R^{21}, R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno y un progrupo R^{p} como se describe aquí; y
- \quad
- R^{24} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y un progrupo R^{p} como se describe aquí,
con la condición de que al menos uno de
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} debe ser un progrupo
R^{p}. En algunas realizaciones, cada uno de R^{21}, R^{22} y
R^{23} es uno de los progrupos específicos ejemplificados
anteriormente, y R^{24} es hidrógeno. En algunas realizaciones,
R^{21} es uno de los progrupos específicos ejemplificados
anteriormente, y R^{22}, R^{23} y R^{24} son cada uno
hidrógeno. En algunas realizaciones, R^{21}, R^{22} y R^{23}
son, cada uno, uno de los progrupos específicos ejemplificados
anteriormente, y R^{24} es alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición que comprende un compuesto que tiene la
fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal y un
vehículo, excipiente o diluyente apropiado. La naturaleza exacta
del vehículo, excipiente o diluyente dependerá del uso deseado para
la composición, y puede oscilar desde ser adecuada o aceptable para
usos veterinarios a ser adecuada o aceptable para uso humano. La
composición puede incluir opcionalmente uno o más compuestos
adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente descripción describe intermedios
útiles para sintetizar los profármacos descritos aquí. En el caso
de profármacos que contienen fosfato o fosfito, los intermedios
generalmente comprenden profármacos en los que los átomos de
oxígeno de los progrupos que contienen fosfato y/o fosfito están
enmascarados con grupos protectores que se pueden eliminar
selectivamente en condiciones específicas. En algunas realizaciones,
los grupos protectores se pueden eliminar selectivamente en
condiciones levemente ácidas. En algunas realizaciones, los
intermedios son ésteres de fosfato o de fosfito que son ellos mismos
profármacos que se pueden metabolizar en compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos. En una realización
ilustrativa, los intermedios incluyen profármacos en los que cada
progrupo R^{p}, independientemente entre sí, tiene la fórmula
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{i})(OR^{i}),
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{i})(OH),
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{i})(OR^{i})
o
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{i})(OH),
en las que cada R^{i} se selecciona, independientemente entre sí,
de alcanilo inferior no sustituido, fenilo sustituido o no
sustituido y bencilo sustituido o no sustituido, y R^{d} e y son
como se define previamente. En una realización específica, los
intermedios incluyen ésteres de fosfato y/o de fosfito en los que
cada R^{i} se selecciona, independientemente entre sí, de
alcanilo lineal inferior, alcanilo ramificado inferior,
i-propilo, t-butilo y alcanilo cíclico inferior.
En algunas realizaciones, los intermedios
comprenden una 2,4-pirimidindiamina activa que está
sustituida en un átomo de nitrógeno de un grupo amina primaria o
secundaria con un grupo de la fórmula
-CR^{d}R^{d}-AH, en la que R^{d} y A son como
se define previamente.
La presente descripción describe métodos para
sintetizar los intermedios y/o profármacos descritos aquí. Los
profármacos que contienen fosfato se pueden sintetizar haciendo
reaccionar un compuesto de 2,4-pirimidindiamina
activo con un haluro de éster de fosfato, por ejemplo un haluro de
éster de fosfato de la fórmula
X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{j})(OR^{j})
o
X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{j})(OH),
en las que cada R^{j} es, independientemente entre sí, un grupo
protector eliminable selectivamente; X es un haluro, tal como, por
ejemplo, cloruro; y R^{d} e y son como se define
previamente. En algunas realizaciones, cada R^{j} es R^{e}, tal
como se define previamente. La eliminación de los grupos
protectores R^{j} eliminables selectivamente produce un profármaco
de fosfato. En algunas realizaciones, cada R^{j} es el mismo, y
se selecciona de alquilo lineal inferior, alquilo ramificado
inferior y cicloalquilo inferior. En algunas realizaciones, cada
R^{j} es isopropilo o t-butilo. En realizaciones
en las que se obtienen mezclas de intermedios, por ejemplo mezclas
de intermedios que contienen números diferentes de progrupos, o
progrupos en diferentes posiciones en la molécula de
2,4-pirimidindiamina, el intermedio deseado se
puede aislar de la mezcla usando técnicas estándar de separación y/o
aislamiento (por ejemplo, cromatografía en columna). Como
alternativa, un profármaco deseado se puede aislar de una mezcla de
diferentes profármacos usando técnicas estándar de separación y/o
aislamiento.
Los profármacos de éster de fosfato cíclico se
pueden obtener de manera análoga haciendo reaccionar la
2,4-pirimidindiamina activa con un haluro de éster
de fosfato, por ejemplo un haluro de éster de fosfato de la fórmula
X-(CR^{d}R^{d})_{y}O-P(O)(OH)(OR^{e})
o
X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OR^{e})(OR^{e}),
en la que X, R^{d}, y y R^{e} son como se define previamente. En
este caso, no es necesario la eliminación de los grupos
esterificantes R^{e}.
Los profármacos de fosfito y éster de fosfito
acíclicos se pueden preparar de manera análoga a partir de los
haluros de éster de fosfito correspondientes, por ejemplo haluros de
éster de fosfito de la fórmula
X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{j})(OR^{j}),
X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{e})(OH),
X-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(OR^{e})(OR^{e}),
en las que X, R^{d}, y, R^{e} y R^{j} son como se
define previamente.
Los profármacos de éster de fosfato y de éster
de fosfito cíclicos se pueden preparar haciendo reaccionar el
compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo con el
haluro de éster de fosfato o de éster de fosfito cíclico, por
ejemplo un haluro de éster de fosfato cíclico de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o un haluro de éster de fosfito
cíclico de la
fórmula
en las que X, R^{d}, y, z,
R^{g} y R^{h} son como se define
previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones en las que R^{p} es
-CR^{d}R^{d}-AR^{3} se pueden preparar a
partir del fármaco de 2,4-pirimidindiamina
correspondiente usando métodos convencionales. Por ejemplo, cuando A
es O, los intermedios se pueden sintetizar haciendo reaccionar un
compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo con un
aldehído o cetona de la fórmula
R^{d}-C(O)-R^{d}, en la
que R^{d} es como se define previamente, para producir un
intermedio de hidroximetilamina correspondiente (en el que R^{p}
es -CR^{d}R^{d}-OH). El intermedio de
hidroximetilamina se puede convertir entonces en el profármaco
usando técnicas estándar. Por ejemplo, se han añadido otras
sustancias farmacéuticas que contienen aminas secundarias a
formaldehído para dar sus aductos de hidroximetilamina aislables
correspondientes, Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci.
1981, 70: (8), 850-854; Bansal et al., J.
Pharmaceutical Sci. 1981, 70:(8),855-856; Khan
et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1989, 7
(6),685-691. Como alternativa, los profármacos que
contienen hidroxialquilo se pueden preparar en dos etapas haciendo
reaccionar primero la 2,4-pirimidindiamina activa
con un electrófilo bisfuncional, tal como un haluro de la fórmula
X^{1}-CR^{d}R^{d}-X^{2}, en
la que X^{1} representa un primer haluro, X_{2} representa un
segundo haluro, y R^{d} es como se define previamente. En una
realización ejemplar específica, el haluro tiene la fórmula
I-CR^{d}R^{d}-Cl. El haluro sin
reaccionar se hidroxila entonces para producir, usando técnicas
estándar, el profármaco que contiene hidroxialquilo.
Los profármacos en los que A es O, S o NR^{50}
se pueden sintetizar a partir de los ésteres de
N-metilfosfato correspondientes. Según esta
realización, los grupos de éster de fosfato se pueden sustituir por
un grupo de la fórmula R^{3}-AH, en la que
R^{3} y A son como se define previamente, para producir el
profármaco, como se explica con mayor detalle más abajo.
Muchos de los profármacos descritos aquí, y en
particular los profármacos según la fórmula estructural (I), se
metabolizan para producir compuestos de
2,4-pirimidindiamina que son inhibidores potentes de
la desgranulación de células inmunitarias, tales como mastocitos,
basófilos, neutrófilos y/o eosinófilos. En la Solicitud U.S. Serie
nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US
2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022
presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794),
Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003
(documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº
PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº
10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento
US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº
PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893), se describen
compuestos de 2,4-pirimidindiamina adicionales que
ejercen actividades biológicas similares que se pueden formular
como profármacos como se describe aquí y se pueden usar en los
diversos métodos descritos aquí. La presente invención proporciona
un compuesto que tiene la fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal, para
uso en un método para inhibir la desgranulación celular en un
sujeto. El método se puede poner en práctica en contextos in
vivo como un enfoque terapéutico para el tratamiento o
prevención de enfermedades caracterizadas, provocadas por o
asociadas con la desgranulación
celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque no se pretende estar atados por ninguna
teoría de operación, los datos bioquímicos confirman que muchos de
estos compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos
ejercen su efecto inhibidor de la desgranulación, al menos en
parte, bloqueando o inhibiendo la cascada o cascadas de transducción
de señales iniciada por la reticulación de los receptores Fc de
elevada afinidad para IgE ("Fc\varepsilonRI") y/o IgG
("Fc\gammaRI") (véanse, por ejemplo, Solicitud U.S. Serie nº
10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US
2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087
(documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263
presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la
Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento
WO/2005/016893)). De hecho, estos compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos son potentes
inhibidores de la desgranulación mediada tanto por
Fc\varepsilonRI como Fc\gammaRI. Como consecuencia, los fármacos
descritos aquí se pueden usar para inhibir estas cascadas de
señalización de los receptores Fc en cualquier tipo de célula que
exprese tales receptores Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI,
incluyendo, pero sin limitarse a, macrófagos, mastocitos, basófilos,
neutrófilos y/o eosinófilos.
Los métodos también permiten la regulación de, y
en particular la inhibición de, procesos aguas abajo que resultan
como consecuencia de la activación de tal cascada o cascadas de
señalización de los receptores Fc. Tales procesos aguas abajo
incluyen, pero no se limitan a, la desgranulación mediada por
Fc\varepsilonRI y mediada por Fc\gammaRI, la producción de
citocinas y/o la producción y/o la liberación de mediadores
lipídicos tales como leucotrienos y prostaglandinas. El método
implica generalmente poner en contacto una célula que expresa un
receptor Fc, tal como uno de los tipos celulares explicados
anteriormente, con una cantidad de un profármaco descrito aquí, o
una sal aceptable, hidrato, disolvente, N-óxido y/o composición del
mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada de señalización del
receptor Fc y/o un proceso aguas abajo afectado por la activación
de esta cascada de señalización. El método se puede poner en
práctica en contextos in vitro con la condición de que la
puesta en contacto se lleve a cabo en condiciones bajo las cuales el
progrupo o progrupos se metaboliza para producir el compuesto de
2,4-pirimidindiamina activo, o en contextos in
vivo como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o
prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o
asociadas con la cascada de señalización del receptor Fc, tales como
enfermedades afectadas por la liberación de mediadores químicos
específicos de los gránulos con la desgranulación, la liberación y/o
síntesis de citocinas, y/o la liberación y/o síntesis de mediadores
lipídicos tales como leucotrienos y prostaglandinas.
\newpage
Todavía en otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal, para
uso en un método para inhibir en un sujeto una cascada de
transducción de señales del receptor Fc, tal como las cascadas de
señalización de Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI. Los métodos se
pueden poner en práctica en animales en los contextos veterinarios,
o en seres humanos. Los métodos generalmente implican administrar a
un sujeto animal o a un ser humano una cantidad de compuesto
descrito aquí o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o
una composición del mismo, eficaz para tratar o prevenir la
enfermedad. Como se explica previamente, la activación de la
cascada de señalización de los receptores Fc\varepsilonRI y
Fc\gammaRI en ciertas células inmunitarias conduce a la
liberación y/o síntesis de una variedad de sustancias químicas que
son mediadores farmacológicos de una amplia variedad de
enfermedades. Cualquiera de estas enfermedades se puede tratar o
prevenir según el
método.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, en mastocitos y basólilos, la
activación de la cascada de señalización de Fc\varepsilonRI o
Fc\gammaRI conduce a la liberación inmediata (es decir, en
1-3 min. de la activación del receptor) de
mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad atópica
y/o de tipo I (por ejemplo, histamina, proteasas tales como
triptasa, etc.) vía el proceso de desgranulación. Tales reacciones
de hipersensibilidad atópica o de tipo I incluyen, pero no se
limitan a, reacciones anafilácticas al medio ambiente y a otros
alérgenos (por ejemplo, pólenes, venenos de insectos y/o
animales, alimentos, fármacos, colorantes de contraste, etc.),
reacciones anafilactoides, fiebre del heno, conjuntivitis alérgica,
rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, eccema,
urticaria, trastornos de la mucosa, trastornos de los tejidos, y
ciertos trastornos gastrointestinales.
La liberación inmediata de los mediadores
preformados vía la desgranulación es seguida de la liberación
y/o síntesis de una variedad de otros mediadores químicos,
incluyendo, entre otros, el factor activador de plaquetas (PAF),
prostaglandinas y leucotrienos (por ejemplo, LTC4), y la síntesis
de novo y la liberación de citocinas tales como TNF\alpha,
IL-4, IL-5, IL-6,
IL-13, etc. El primero de estos dos procesos se
produce aproximadamente 3-30 min. tras la
activación del receptor; el último, aproximadamente 30
min-7 h tras la activación del receptor. Se piensa
que estos mediadores de "etapa tardía" son responsables en
parte de los síntomas crónicos de las reacciones de
hipersensibilidad atópica y de tipo I enumeradas anteriormente, y
además son mediadores químicos de la inflamación y enfermedades
inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis, enfermedad inflamatoria
del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad
inflamatoria idiopática del intestino, síndrome de intestino
irritable, colon espástico, etc.), cicatrización de bajo grado (por
ejemplo, esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides,
cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis
pulmonar,espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y
postinfarto del miocardio), y complejo o síndrome seco. Todas estas
enfermedades se pueden tratar o prevenir según los métodos descritos
aquí.
Enfermedades adicionales que se pueden tratar o
prevenir según los métodos descritos aquí incluyen enfermedades
asociadas con patología de basófilos y/o mastocitos. Los ejemplos de
tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades de
la piel tales como esclerodermia, cardiopatías tales como
postinfarto de miocardio, enfermedades pulmonares tales como cambio
o remodelación del músculo pulmonar y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), enfermedades del intestino tales como
síndrome inflamatorio del intestino (colon espástico), leucemia
mieloide agua (AML) y púrpura trombocitopénica inmunitaria.
Muchos de los compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos son también potentes
inhibidores de la tirosina cinasa Syk cinasa. Los ejemplos de tal
2,4-pirimidindiamina se describen, por ejemplo, en
la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de
2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie
nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO
03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de
julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional
Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S.
Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento
US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº
PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893). De este modo, todavía
en otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto
que tiene la fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal, para
uso en un método para inhibir en un sujeto la actividad de una Syk
cinasa. El método implica generalmente poner en contacto una Syk
cinasa, o una célula que comprende una Syk cinasa, con una cantidad
del compuesto o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o
composición del mismo, eficaz para regular o inhibir la actividad de
Syk cinasa. En una realización, la Syk cinasa es una Syk cinasa
aislada o recombinante. En otra realización, la Syk cinasa es una
Syk cinasa endógena o recombinante expresada por una célula, por
ejemplo un mastocito o un basófilo. El método se puede poner en
práctica en contextos in vitro con la condición de que la
puesta en contacto se lleve a cabo en condiciones en las que el
progrupo o progrupos se metabolizan para producir el compuesto de
2,4-pirimidindiamina activo, o en contextos in
vivo como un enfoque terapéutico para el tratamiento o
prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o
asociadas con la actividad de Syk
cinasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque no se pretende estar atadas por ninguna
teoría particular de operación, se cree que tales compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos inhiben la
desgranulación celular y/o la liberación de otros mediadores
químicos inhibiendo principalmente Syk cinasa que es activada a
través del homodímero de la cadena gamma de Fc\varepsilonRI. Este
homodímero de la cadena gamma es compartido por otros receptores Fc,
incluyendo Fc\gammaRI, Fc\gammaRIII y Fc\alphaRI. Para todos
estos receptores, la transducción de señal intracelular que está
mediada por el homodímero de cadena gamma común. La unión y la
agregación de esos receptores da como resultado el reclutamiento y
activación de tirosina cinasas tales como Syk cinasa. Como
consecuencia de estas actividades de señalización común, los
profármacos descritos aquí que se metabolizan en tales compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos se pueden usar para
regular, y en particular inhibir, las cascadas de señalización de
receptores Fc que tienen este homodímero de la cadena gamma, tales
como Fc\varepsilonRI, Fc\gammaRI, Fc\gammaRIII y Fc\alphaRI,
así como las respuestas celulares provocadas a través de estos
receptores.
Se sabe que Syk cinasa desempeña un papel
crítico en otras cascadas de señalización. Por ejemplo, Syk cinasa
es un efector de la señalización del receptor de células B (BCR)
(Turner et al., 2000, Immunology Today
21:148-154), y es un componente esencial de la
señalización de integrina beta(1), beta(2) y
beta(3) en neutrófilos (Mocsai et al., 2002, Immunity
16:547-558). Los compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos que son potentes
inhibidores de Syk cinasa se pueden usar para regular, y en
particular inhibir, cualquier cascada de señalización en la que Syk
desempeñe un papel, tal como, por ejemplo, las cascadas de
señalización de los receptores Fc, de BCR y de integrinas, así como
las respuestas celulares provocadas mediante estas cascadas de
señalización. De este modo, los profármacos descritos aquí que se
pueden metabolizar en tales compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos se pueden usar para
regular tales actividades. La respuesta celular particular, regulada
o inhibida, dependerá, en parte, del tipo celular específico y de
la cascada de señalización del receptor, como es bien conocido en
la técnica. Los ejemplos no limitantes de respuestas celulares que
pueden ser reguladas o inhibidas con tales profármacos incluyen un
estallido respiratorio, adhesión celular, desgranulación celular,
diseminación celular, migración celular, fagocitosis (por
ejemplo, en macrófagos), flujo de iones calcio (por
ejemplo, en mastocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos y
células B), agregación plaquetaria, y maduración celular (por
ejemplo, en células B).
Se describen métodos para regular, y en
particular inhibir, cascadas de transducción de señales en las que
Syk desempeña un papel. El método generalmente implica poner en
contacto un receptor dependiente de Syk, o una célula que expresa
un receptor dependiente de Syk, con una cantidad de un profármaco
adecuado descrito aquí, o una sal aceptable, hidrato, solvato,
N-óxido y/o composición del mismo, eficaz para regular o inhibir la
cascada de transducción de señales. Los métodos también se pueden
usar para regular, y en particular inhibir, procesos aguas abajo o
respuestas celulares provocados por la activación de la cascada de
transducción de señales dependiente de Syk particular. Los métodos
se pueden poner en práctica para regular cualquier cascada de
transducción de señales en la que se sabe o se ha descubierto
posteriormente que Syk desempeña un papel. Los métodos se pueden
poner en práctica en contextos in vitro con la condición de
que la puesta en contacto se lleve a cabo en condiciones bajo las
cuales el progrupo o progrupos se metabolizan para producir el
compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo, o en
contextos in vivo como un enfoque terapéutico hacia el
tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por,
provocadas por o asociadas con la activación de la cascada de
transducción de señales dependiente de Syk. Los ejemplos no
limitados de tales enfermedades incluyen las explicadas
anteriormente.
Estudios recientes han mostrado que la
activación de plaquetas por colágeno está mediada a través de la
misma ruta usada por receptores inmunitarios, desempeñando un
motivo de tirosina cinasa inmunorreceptor en el FcR\gamma un
papel central (Watson y Gibbons, 1998, Immunol. Today
19:260-264), y también que FcR\gamma desempeña un
papel central en la generación de hiperplasia de la neoíntima tras
lesión por balón en ratones, muy probablemente a través de la
activación, inducida por colágeno, de plaquetas y reclutamiento de
leucocitos (Konishi et al., 2002, Circulation
105:912-916). De este modo, los profármacos
descritos aquí también se pueden usar para inhibir la activación de
plaquetas inducida por colágeno, y para tratar o prevenir
enfermedades asociadas con o provocadas por tal activación
plaquetaria, tales como, por ejemplo, hiperplasia de la íntima y
restenosis tras lesión vascular.
Los datos celulares y animales también confirman
que muchos de estos compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos también se pueden usar
para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias y/o síntomas de
tales enfermedades (véanse, por ejemplo, Solicitud U.S. Serie nº
10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (documento US
2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087
(documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263
presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la
Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento
WO/2005/016893)). Como consecuencia, los profármacos de tales
compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos se
pueden usar igualmente para tratar o prevenir tales enfermedades y/o
síntomas autoinmunitarios. De este modo, la presente invención
proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal, para
uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad
autoinmunitaria en un sujeto. Los métodos generalmente implican
administrar a un sujeto que sufre una enfermedad autoinmunitaria, o
que tiene riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmunitaria, una
cantidad del compuesto, o sal aceptable, N-óxido, hidrato, solvato o
composición del mismo, eficaz para tratar o prevenir la enfermedad
autoinmunitaria y/o sus síntomas asociados. Las enfermedades
autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir con los
profármacos incluyen aquellas enfermedades que están asociadas
habitualmente con reacciones de hipersensibilidad no anafiláctica
(reacciones de hipersensibilidad de tipo II, tipo III y/o tipo IV),
y/o aquellas enfermedades que están mediadas, al menos en parte, por
la activación de la cascada de señalización de Fc\gammaR en
monocitos. Tal enfermedad autoinmunitaria incluye, pero no se limita
a, aquellas enfermedades autoinmunitarias que se denominan
frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de tipo órgano
individual o célula individual, y aquella enfermedad autoinmunitaria
que se denomina frecuentemente como trastorno autoinmunitario
sistémico. Los ejemplos no limitantes de enfermedades denominadas
frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de tipo órgano
individual o célula individual incluyen: tiroiditis de Hashimoto,
anemia hemolítica autoinmunitaria, gastritis atrófica
autoinmunitaria de anemia perniciosa, encefalomielitis
autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de
Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpática,
miastenia grave, enfermedad de Grave, cirrosis biliar primaria,
hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa y glomerulopatía
membranosa. Los ejemplos no limitantes de enfermedades denominadas a
menudo como trastorno autoinmunitario sistémico incluyen: lupus
eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren,
síndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis,
esclerosis sistémica, panarteritis nudosa, esclerosis múltiple y
penfigoide ampolloso. Enfermedades autoinmunitarias adicionales, que
pueden estar basadas en células \beta (humoral) o basadas en
células T, incluyen alopecia autoinmunitaria, diabetes de tipo I o
de comienzo juvenil, y
tiroiditis.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 proporciona esquemas que ilustran las
rutas metabólicas de profármacos ejemplares que contienen
fósforo;
la Fig. 2 proporciona un esquema que ilustra una
ruta metabólica de un profármaco ejemplar de éster de fosfato
cíclico;
la Fig. 3 ilustra una síntesis ejemplar de un
profármaco ejemplar de fosfato cíclico; y
las Figs. 4-11 proporcionan
gráficas que ilustran diversos datos farmacocinéticos para el
fármaco Compuesto 1 y/o el profármaco Compuesto 4.
Como se usan aquí, los siguientes términos están
destinados a tener los siguientes significados:
"Alquilo", por sí mismo o como parte
de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado o
insaturado, que tiene el número señalado de átomos de carbono
(es decir, C1-C6 significa uno a seis átomos
de carbono), que deriva de la eliminación de un átomo de hidrógeno
desde un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino
progenitor. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan
a, metilo; etilos tales como metilo; etilos tales como etanilo,
etenilo, etinilo; propilos tales como
propan-1-ilo,
propan-2-ilo,
ciclopropan-1-ilo,
prop-1-en-1-ilo,
prop-1-en-2-ilo,
prop-2-en-1-ilo,
cicloprop-1-en-1-ilo;
cicloprop-2-en-1-ilo,
prop-1-in-1-ilo,
prop-2-in-1-ilo,
etc.; butilos tales como
butan-1-ilo,
butan-2-ilo,
2-metil-propan-1-ilo,
2-metil-propan-2-ilo,
ciclobutan-1-ilo,
but-1-en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
buta-1,3-dien-1-ilo,
buta-1,3-dien-2-ilo,
ciclobut-1-en-1-ilo,
ciclobut-1-en-3-ilo,
ciclobuta-1,3-dien-1-ilo,
but-1-in-1-ilo,
but-1-in-3-ilo,
but-3-in-1-ilo,
etc.; y similares. Cuando se pretendan niveles específicos de
saturación, se usa la nomenclatura "alcanilo", "alquenilo"
y/o "alquinilo", como se define más abajo. Como se usa aquí,
"alquilo inferior" significa alquilo
(C1-C8).
"Alcanilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de
cadena lineal o cíclico, saturado, derivado de la eliminación de un
átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano
progenitor. Grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a,
metanilo; etanilo; propanilos tales como
propan-1-ilo,
propan-2-ilo (isopropilo),
ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos
tales como butan-1-ilo,
butan-2-ilo (sec-butilo),
2-metil-propan-1-ilo
(isobutilo),
2-metil-propan-2-ilo
(t-butilo), ciclobutan-1-ilo,
etc.; y similares. Como se usa aquí, "alcanilo inferior"
significa alcanilo (C1-C8).
"Alquenilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de
cadena lineal o cíclico, insaturado, que tiene al menos un doble
enlace carbono-carbono, derivado de la eliminación
de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno
progenitor. El grupo puede estar en conformación cis o
trans alrededor del doble o dobles enlaces. Los grupos
alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo;
propenilos tales como
prop-1-en-1-ilo,
prop-1-en-2-ilo,
prop-2-en-1-ilo,
prop-2-en-2-ilo,
cicloprop-1-en-1-ilo,
cicloprop-2-en-1-ilo;
butenilos tales como
but-1-en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
buta-1,3-dien-1-ilo,
buta-1,3-dien-2-ilo,
ciclobut-1-en-1-ilo,
ciclobut-1-en-3-ilo,
ciclobuta-1,3-dien-1-ilo,
etc.; y similares. Como se usa aquí, "alquenilo inferior"
significa alquenilo (C2-C8).
"Alquinilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de
cadena lineal o cíclico, insaturado, que tiene al menos un triple
enlace carbono-carbono, derivado de la eliminación
de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino
progenitor. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se
limitan a, etinilo; propinilos tales como
prop-1-in-1-ilo,
prop-2-in-1-ilo,
etc.; butinilos tales como
but-1-in-1-ilo,
but-1-in-3-ilo,
but-3-in-1-ilo,
etc.; y similares. Como se usa aquí, "alquinilo inferior"
significa alquinilo (C2-C8).
"Alquildiilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado
divalente ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado o
insaturado, que tiene el número señalado de átomos de carbono
(es decir, C1-C6 significa de uno a seis
átomos de carbono), derivado de la eliminación de un átomo de
hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes de un
alcano, alqueno o alquino progenitor, o mediante la eliminación de
dos átomos de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano,
alqueno o alquino progenitor. Los dos centros radicálicos
monovalentes, o cada valencia del centro radical divalente, puede
formar enlaces con los mismos átomos o con átomos diferentes. Los
grupos alquildiilo típicos incluyen, pero no se limitan a,
metandiilo; etildiilos tales como
etan-1,1-diilo,
etan-1,2-diilo,
eten-1,1-diilo,
eten-1,2-diilo; propildiilos tales
como propan-1,1-diilo,
propan-1,2-diilo,
propan-2,2-diilo,
propan-1,3-diilo,
ciclopropan-1,1-diilo,
ciclopropan-1,2-diilo,
prop-1-en-1,1-diilo,
prop-1-en-1,2-diilo,
prop-2-en-1,2-diilo,
prop-1-en-1,3-diilo,
cicloprop-1-en-1,2-diilo,
cicloprop-2-en-1,2-diilo,
cicloprop-2-en-1,1-diilo,
prop-1-in-1,3-diilo,
etc.; butildiilos tales como
butan-1,1-diilo,
butan-1,2-diilo,
butan-1,3-diilo,
butan-1,4-diilo,
butan-2,2-diilo,
2-metil-propan-1,1-diilo,
2-metil-propan-1,2-diilo,
ciclobutan-1,1-diilo,
ciclobutan-1,2-diilo,
ciclobutan-1,3-diilo,
but-1-en-1,1-diilo,
but-1-en-1,2-diilo,
but-1-en-1,3-diilo,
but-1-en-1,4-diilo,
2-metil-prop-1-en-1,1-diilo,
2-metaniliden-propan-1,1-diilo,
buta-1,3-dien-1,1-diilo,
buta-1,3-dien-1,2-diilo,
buta-1,3-dien-1,3-diilo,
buta-1,3-dien-1,4-diilo,
ciclobut-1-en-1,2-diilo,
ciclobut-1-en-1,3-diilo,
ciclobut-2-en-1,2-diilo,
ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo,
ciclobuta-1,3-dien-1,3-diilo,
but-1-in-1,3-diilo,
but-1-in-1,4-diilo,
buta-1,3-diin-1,4-diilo,
etc.; y similares. Cuando se pretendan niveles específicos de
saturación, se usa la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o
alquinildiilo. Cuando se pretenda específicamente que las dos
valencias estén en el mismo átomo de carbono, se usa la nomenclatura
"alquilideno". En algunas realizaciones, el grupo alquildiilo
es alquildiilo (C1-C8). Realizaciones específicas
incluyen grupos alcanildiilo acíclicos saturados en los que los
centros radicálicos están en los carbonos terminales, por
ejemplo, metandiilo (metano);
etan-1,2-diilo (etano);
propan-1,3-diilo (propano);
butan-1,4-diilo (butano); y
similares (también denominados como alquilenos, definidos más
abajo).
"Alquileno", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo
saturado o insaturado, de cadena lineal, que tiene dos centros
radicálicos monovalentes terminales derivados de la eliminación de
un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono
terminales de un alcano, alqueno o alquino progenitor de cadena
lineal. El localizador de un doble enlace o un triple enlace, si
está presente, en un alquileno particular, se indica entre
corchetes. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan
a, metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos
tales como propano, prop[1]eno,
propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.;
butilenos tales como butano, but[1]eno,
but[2]eno, buta[1,3]dieno,
but[1]ino, but[2]ino,
buta[1,3]diino, etc.; y similares. Cuando se pretendan
niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura alcano,
alqueno y/o alquino. En algunas realizaciones, el grupo alquileno es
alquileno (C1-C8) o (C1-C3).
Realizaciones específicas incluyen grupos alcano saturados de cadena
lineal, por ejemplo metano, etano, propano, butano, y similares.
"Heteroalquilo",
"heteroalcanilo", "heteroalquenilo",
"heteroalquinilo", "heteroalquildiilo" y
"heteroalquileno", por sí mismos o como parte de otro
sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo,
alquinilo, alquildiilo y alquileno, respectivamente, en los que uno
o más de los átomos de carbono están sustituidos cada uno
independientemente con los mismos heteroátomos o grupos
heteroatómicos, o diferentes. Los heteroátomos y/o grupos
heteroatómicos típicos que pueden sustituir a los átomos de carbono
incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -S-O-,
-NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
-S(O)NR'-, -S(O)_{2}NR'-, y similares,
incluyendo sus combinaciones, en los que cada R' es
independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C8).
"Cicloalquilo" y
"Heterocicloalquilo", por sí mismos o como parte de otro
sustituyente, se refieren a versiones cíclicas de grupos
"alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Para grupos
heteroalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición que está
unida al resto de la molécula. Los grupos cicloalquilo típicos
incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo; ciclobutilos tales
como ciclobutanilo y ciclobutenilo; ciclopentilos tales como
ciclopentanilo y ciclopentenilo; ciclohexilos tales como
ciclohexanilo y ciclohexenilo; y similares. Los grupos
heterocicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a,
tetrahidrofuranilo (por ejemplo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo, etc.),
piperidinilo (por ejemplo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-2-ilo, etc.), morfolinilo
(por ejemplo, morfolin-3-ilo,
morfolin-4-ilo, etc.), piperazinilo
(por ejemplo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo, etc.), y
similares.
"Puente heteroatómico acíclico" se
refiere a un puente divalente en el que los átomos de la cadena
principal son exclusivamente heteroátomos y/o grupos
heteroatómicos. Los puentes heteroatómicos acíclicos típicos
incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -S-O-,
-NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
-S(O)NR'-, -S(O)_{2}NR'-, y similares,
incluyendo sus combinaciones, en los que cada R' es
independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C8).
"Sistema de anillo aromático
progenitor" se refiere a un sistema anular cíclico o
policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones \pi
conjugados. Específicamente se incluyen en la definición de
"sistema de anillo aromático progenitor" los sistemas de
anillos condensados en los que uno o más de los anillos son
aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados,
tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno,
tetrahidronaftaleno, etc. Los sistemas de anillos aromáticos
progenitores típicos incluyen, pero no se limitan a aceantrileno,
acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno,
coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno,
indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno,
octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno,
penta-2,4-dieno, pentaceno,
pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno,
pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno,
trifenileno, trinaftaleno, y similares.
"Arilo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático
monovalente que tiene el número señalado de átomos de carbono
(es decir, C6-C15 significa de 6 a 15 átomos
de carbono), derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno
desde un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático
progenitor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a,
grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno,
antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno,
fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno,
s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno,
octaleno, ovaleno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno,
fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno,
rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares, así como sus
diversos hidroisómeros. En realizaciones preferidas, el grupo arilo
es arilo (C6-C15), siendo más típico
(C6-C10). Arilos ejemplares específicos incluyen
fenilo y naftilo.
"Arilarilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado
monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de
un solo átomo de carbono de un sistema anular en el que dos o más
sistemas de anillos aromáticos progenitores idénticos o no idénticos
están unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo, en
los que el número de tales uniones anulares directas es uno menos
el número de sistemas de anillos aromáticos progenitores implicados.
Grupos arilarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bifenilo,
trifenilo, fenil-naftilo, binaftilo,
bifenil-naftilo, y similares. Cuando se especifica
el número de átomos de carbono en un grupo arilarilo, los números se
refieren a los átomos de carbono que comprenden cada anillo
aromático progenitor. Por ejemplo, arilarilo
(C6-C15) es un grupo arilarilo en el que cada
anillo aromático comprende de 6 a 15 carbonos, por ejemplo,
bifenilo, trifenilo, binaftilo, fenilnaftilo, etc. En algunas
realizaciones, cada sistema de anillo aromático progenitor de un
grupo arilarilo es independientemente un aromático
(C6-C15), más preferiblemente un aromático
(C6-C10). Los grupos arilarilo ejemplares
específicos incluyen aquellos en los que todos los sistemas de
anillos aromáticos progenitores son idénticos, por ejemplo,
bifenilo, trifenilo, binaftilo, trinaftilo, etc.
"Biarilo", por sí mismo o como parte
de otro sustituyente, se refiere a un grupo arilarilo que tiene dos
sistemas aromáticos progenitores idénticos unidos directamente
entre sí mediante un enlace sencillo. Grupos biarilo típicos
incluyen, pero no se limitan a, bifenilo, binaftilo, biantracilo, y
similares. En algunas realizaciones, los sistemas de anillos
aromáticos son anillos aromáticos (C6-C15), más
típicamente anillos aromáticos (C6-C10). Un grupo
biarilo ejemplar particular es bifenilo.
"Arilalquilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico
en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de
carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o
sp^{3}, se sustituye por un grupo arilo. Grupos arilalquilo
típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo,
2-feniletan-1-ilo,
2-fenileten-1-ilo,
naftilmetilo,
2-naftiletan-1-ilo,
2-naftileten-1-ilo,
naftobencilo,
2-naftofeniletan-1-ilo
y similares. Cuando se pretenden restos alquílicos específicos, se
usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo.
En algunas realizaciones, el grupo arilalquilo es arilalquilo
(C7-C21), por ejemplo, el resto alcanilo,
alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es
(C1-C6), y el resto arílico es
(C6-C15). En algunas realizaciones específicas, el
grupo arilalquilo es (C7-C13), por ejemplo,
el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es
(C1-C3), y el resto arílico es
(C6-C10).
"Sistema de anillo aromático
progenitor" se refiere a un sistema de anillo aromático
progenitor en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen cada
uno independientemente por el mismo o diferentes heteroátomos o
grupos heteroatómicos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos
típicos para sustituir a los átomos de carbono incluyen, pero no se
limitan a, N, NH, P, O, S, S(O), S(O)_{2},
Si, etc. Se incluyen específicamente en la definición de
"sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores" sistemas de
anillos condensados en los que uno o más de los anillos son
aromáticos, y uno o más de los anillos están saturados o
insaturados, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano,
cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. También se
incluyen en la definición de "sistema de anillo heteroaromático
progenitor" aquellos anillos reconocidos que incluyen
sustituyentes habituales, tales como, por ejemplo, benzopirona y
1-metil-1,2,3,4-tetrazol.
Se excluyen específicamente de la definición de "sistema de
anillo heteroaromático progenitor" anillos bencénicos condensados
con polialquilenglicoles cíclicos tales como polietilenglicoles
cíclicos. Los sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores
típicos incluyen, pero no se limitan a, acridina, bencimidazol,
bencisoxazol, benzodioxano, benzodioxol, benzofurano, benzopirona,
benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxacina, benzoxazol,
benzoxazolina, carbazol, \beta-carbolina,
cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol,
indolina, indolicina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol,
isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina,
oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina,
fenazina, ftalacina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol,
piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolicina, quinazolina,
quinolina, quinolicina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol,
tiofeno, triazol, xanteno, y similares.
"Heteroarilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo heteroaromático
monovalente que tiene el número señalado de átomos anulares (por
ejemplo, "5-14 miembros" significa de 5 a
14 átomos anulares), derivado de la eliminación de un átomo de
hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático
progenitor. Grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan
a, grupos derivados de acridina, bencimidazol, bencisoxazol,
benzodioxano, benzodiaxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol,
benzotiazol, benzotriazol, benzoxacina, benzoxazol, benzoxazolina,
carbazol, \beta-carbolina, cromano, cromeno,
cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolicina,
isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina,
isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina,
fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalacina, pteridina, purina,
pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol,
pirrolicina, quinazolina, quinolina, quinolicina, quinoxalina,
tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares,
así como sus diversos hidroisómeros. En realizaciones preferidas,
el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14
miembros, siendo particularmente preferido heteroarilo de
5-10 miembros.
"Heteroaril-heteroarilo",
por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un
grupo heteroaromático monovalente derivado de la eliminación de un
átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema anular en el que
dos o más sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores
idénticos o no idénticos están unidos directamente entre sí
mediante un enlace sencillo, en los que el número de tales uniones
anulares directas es uno menos el número de sistemas de anillos
heteroaromáticos progenitores implicados. Los grupos
heteroaril-heteroarilo típicos incluyen, pero no se
limitan a, bipiridilo, tripiridilo, piridilpurinilo, bipurinilo,
etc. Cuando se especifica el número de átomos, los números se
refieren al número de átomos que comprenden cada uno de los
sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores. Por ejemplo,
heteroaril-heteroarilo de 5-15
miembros es un grupo heteroaril-heteroarilo en el
que cada sistema de anillo heteroaromático progenitor comprende de
5 a 15 átomos, por ejemplo, bipiridilo, tripuridilo, etc. En
algunas realizaciones, cada sistema de anillo heteroaromático
progenitor es independientemente un heteroaromático de
5-15 miembros, más típicamente un heteroaromático
de 5-10 miembros. Grupos
heteroaril-heteroarilo ejemplares específicos
incluyen aquellos en los que todos los sistemas de anillos
heteroaromáticos progenitores son idénticos.
"Biheteroarilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo
heteroaril-heteroarilo que tiene dos sistemas de
anillos heteroaromáticos progenitores idénticos unidos directamente
entre sí mediante un enlace sencillo. Grupos biheteroarilo típicos
incluyen, pero no se limitan a, bipiridilo, bipurinilo,
biquinolinilo, y similares. En algunas realizaciones, los sistemas
de anillos heteroaromáticos son anillos heteroaromáticos de
5-15 miembros, más típicamente anillos
heteroaromáticos de 5-10 miembros.
"Heteroarilalquilo", por sí mismo o
como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo
acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un
átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o
sp^{3}, está sustituido por un grupo heteroarilo. Cuando se
pretenden restos alquílicos específicos, se usa la nomenclatura
heteroarilalcanilo, heteroarilaquenilo y/o heteroarilalquinilo. En
algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un
heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por
ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del
heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6), y el resto
heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En
realizaciones ejemplares específicas, el heteroarilalquilo es un
heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por
ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo
(C1-C3), y el resto heteroarilo es un heteroarilo de
5-10 miembros.
"Halógeno" o "halo", por
sí mismos o como parte de otro sustituyente, excepto que se
establezca de otro modo, se refiere a fluoro, cloro, bromo y
yodo.
"Haloalquilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que
uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituye por halógeno. De
este modo, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilos,
dihaloalquilos, trihaloalquilos, etc. hasta perhaloalquilos. Por
ejemplo, la expresión "haloalquilo (C1-C2)"
incluye fluorometilo, difluorometilo,
trifluoro-metilo, 1-fluoroetilo,
1,1-difluoroetilo,
1,2-difluoroetilo,
1,1,1-trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.
Los grupos definidos anteriormente pueden
incluir prefijos y/o sufijos que se usan habitualmente en la técnica
para crear grupos sustituyentes adicionales bien reconocidos. Como
ejemplos, "alquiloxi" o "alcoxi" se refiere a un grupo de
la fórmula -OR'', "alquilamina" se refiere a un grupo de la
fórmula -NHR'', y "dialquilamina" se refiere a un grupo de la
fórmula -NR''R'', en las que cada R'' es independientemente un
alquilo. Como otro ejemplo, "haloalcoxi" o
"haloalquiloxi" se refiere a un grupo de la fórmula -OR''', en
la que R''' es un haloalquilo.
"Sustituido", cuando se usa para
modificar un grupo o radical específico, significa que uno o más
átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado están
sustituidos, independientemente entre sí, por el mismo o diferente
sustituyente o sustituyentes. Los grupos sustituyentes útiles para
sustituir hidrógenos en átomos de carbono saturados en el grupo o
radical específico incluyen, pero no se limitan a, -R^{60}, halo,
-OM^{+}, =O, -OR^{70}, -SR^{70}, -S^{-}M^{+}, =S,
-NR^{80}R^{80}, =NR^{70}, =N-OR^{70},
trihalometilo, -CF_{3}, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO_{2},
=N_{2}, -N_{3}, -S(O)_{2}R^{70},
-S(O)_{2}O^{-}M^{+},
-S(O)_{2}OR^{70},
-OS(O)_{2}R^{70},
-OS(O)_{2}O^{-}M^{+},
-OS(O)_{2}OR^{70},
-P(O)(O^{-})_{2}(M^{+})_{2},
-P(O)(OR^{70})O^{-}M^{+},
-P(O)(OR^{70})(OR^{70}), -C(O)R^{70},
-C(S)R^{70}, -C(NR^{70})R^{70},
-C(O)O^{-}M^{+}, -C(O)OR^{70},
-C(S)OR^{70}, -C(O)NR^{80}R^{80},
-C(NR^{70})NR^{80}R^{80},
-OC(O)R^{70}, -OC(S)R^{70},
-OC(O)O^{-}M^{+}, -OC(O)OR^{70},
-OC(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)R^{70},
-NR^{70}C(S)R^{70},
-NR^{70}C(O)O^{-}M^{+},
-NR^{70}C(O)OR^{70},
-NR^{70}C(S)OR^{70},
-NR^{70}C(O)NR^{80}R^{80},
-NR^{70}C(NR^{70})R^{70} y
-NR^{70}C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, en los que
R^{60} se selecciona del grupo que consiste en alquilo,
cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo y heteroarilalquilo; cada R^{70} es
independientemente hidrógeno o R^{60}; cada R^{80} es
independientemente R^{70} o, como alternativa, los dos R^{80},
tomados junto con el átomo de nitrógeno a los que están enlazados,
forman un cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que puede incluir
opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroátomos
adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; y cada
M^{+} es un contraion con una carga positiva, por ejemplo una
carga positiva seleccionada independientemente de K^{+},
Na^{+}, ^{+}N(R^{60})_{4}, y Li^{+}, o dos
de M^{+} se combinan para formar un contrarion divalente, por
ejemplo un contrarion divalente seleccionado de Ca^{2+},
Mg^{2+}, y Ba^{2+}. Como ejemplos específicos,
NR^{80}R^{80} incluye -NH_{2}, -NH-alquilo,
N-pirrolidinilo y N-morfolinilo.
De forma similar, grupos sustituyentes útiles
para sustituir hidrógenos en átomos de carbono insaturados en el
grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a,
-R^{60}, halo, -O^{-}M^{+}, -OR^{70}, -SR^{70},
-S^{-}M^{+}, -NR^{80}R^{80}, trihalometilo, -CF_{3}, -CN,
-OCN, -SCN, -NO, -NO_{2}, -N_{3},
-S(O)_{2}R^{70},
-S(O)_{2}O^{-}M^{+},
-S(O)_{2}OR^{70},
-OS(O)_{2}R^{70},
-OS(O)_{2}
O^{-}M^{+}, -OS(O)_{2}OR^{70}, -P(O)(O^{-})_{2}(M^{+})_{2}, -P(O)(OR^{70})O^{-}M^{+}, -P(O)(OR^{70})(OR^{70}), -C(O)R^{70}, -C(S)R^{70}, -C(NR^{70})R^{70}, -C(O)O^{-}M^{+}, -C(O)OR^{70}, -C(S)OR^{70}, -C(O)NR^{80}R^{80}, -C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, -OC(O)R^{70}, -OC(S)R^{70}, -OC(O)O^{-}M^{+}, -OC(O)OR^{70}, -OC(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)R^{70}, -NR^{70}C(S)R^{70}, -NR^{70}C(O)O^{-}M^{+}, -NR^{70}C(O)OR^{70}, -NR^{70}C(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)NR^{80}R^{80}, -NR^{70}C(NR^{70})R^{70} y -NR^{70}C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, en los que R^{60}, R^{70}, R^{80} y M^{+} son como se define previamente.
O^{-}M^{+}, -OS(O)_{2}OR^{70}, -P(O)(O^{-})_{2}(M^{+})_{2}, -P(O)(OR^{70})O^{-}M^{+}, -P(O)(OR^{70})(OR^{70}), -C(O)R^{70}, -C(S)R^{70}, -C(NR^{70})R^{70}, -C(O)O^{-}M^{+}, -C(O)OR^{70}, -C(S)OR^{70}, -C(O)NR^{80}R^{80}, -C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, -OC(O)R^{70}, -OC(S)R^{70}, -OC(O)O^{-}M^{+}, -OC(O)OR^{70}, -OC(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)R^{70}, -NR^{70}C(S)R^{70}, -NR^{70}C(O)O^{-}M^{+}, -NR^{70}C(O)OR^{70}, -NR^{70}C(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)NR^{80}R^{80}, -NR^{70}C(NR^{70})R^{70} y -NR^{70}C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, en los que R^{60}, R^{70}, R^{80} y M^{+} son como se define previamente.
Grupos sustituyentes, distintos de R^{p},
útiles para sustituir hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos
heteroalquilo y cicloheteroalquilo, incluyen, pero no se limitan a,
-R^{60}, -O^{-}M^{+}, -OR^{70}, -SR^{70},
-S^{-}M^{+}, -NR^{80}R^{80}, trihalometilo, -CF_{3}, -CN,
-NO, -NO_{2}, -S(O)_{2}R^{70},
-S(O)_{2}O^{-}M^{+},
-S(O)_{2}OR^{70},
-OS(O)_{2}R^{70},
-OS(O)_{2}O^{-}M^{+},
-OS(O)_{2}OR^{70},
-P(O)(O^{-})_{2}(M^{+})_{2},
-P(O)(OR^{70})O^{-}M^{+},
-P(O)(OR^{70})(OR^{70}), -C(O)R^{70},
-C(S)R^{70}, -C(NR^{70})R^{70},
-C(O)OR^{70}, -C(S)OR^{70},
-C(O)NR^{80}R^{80}, -C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, -OC(O)R^{70}, -OC(S)R^{70}, -OC(O)OR^{70}, -OC(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)R^{70}, -NR^{70}C(S)R^{70},
-NR^{70}C(O)OR^{70}, -NR^{70}C(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)NR^{80}R^{80}, -NR^{70}C(NR^{70})R^{70} y -NR^{70}C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, en los que R^{60}, R^{70}, R^{80} y M^{+} son como se define previamente.
-C(O)NR^{80}R^{80}, -C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, -OC(O)R^{70}, -OC(S)R^{70}, -OC(O)OR^{70}, -OC(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)R^{70}, -NR^{70}C(S)R^{70},
-NR^{70}C(O)OR^{70}, -NR^{70}C(S)OR^{70}, -NR^{70}C(O)NR^{80}R^{80}, -NR^{70}C(NR^{70})R^{70} y -NR^{70}C(NR^{70})NR^{80}R^{80}, en los que R^{60}, R^{70}, R^{80} y M^{+} son como se define previamente.
Los grupos sustituyentes de las listas
anteriores, útiles para sustituir otros grupos o átomos
especificados como "sustituidos", serán manifiestos para los
expertos en la técnica.
"Grupo protector" se refiere a un
grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en
una molécula, enmascara, reduce o evita la reactividad del grupo
funcional. Típicamente, un grupo protector se puede eliminar
selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis.
Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Greene y
Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3ª Ed., 1999, John
Wiley & Sons, NY, y Harrison et al., Compendium of
Sintetic Organic Methods, Vols. 1-8,
1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos
protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a,
formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo
("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"),
trimetilsililo ("TMS"),
2-trimetilsilil-etanosulfonilo
("TES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos,
aliloxicarbonilo,
9-fluorenil-metiloxicarbonilo
("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo
("NVOC"), y similares. Grupos protectores de hidroxilo
representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que
el grupo hidroxilo está acilado o alquilado, tales como bencilo y
ésteres de tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de
tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por ejemplo,
grupos TMS o TIPPS) y éteres de alilo.
"Receptor Fc" se refiere a un
miembro de la familia de moléculas de la superficie de las células
que se une a la porción Fc (que contiene la región constante
específica) de una inmunoglobulina. Cada receptor Fc se une a
inmunoglobulinas de un tipo específico. Por ejemplo, el receptor
Fc\alpha ("Fc\alphaR") se une a IgA, el Fc\varepsilonR se
une a IgE, y el Fc\gammaR se une a IgG.
La familia de Fc\alphaR incluye el receptor
polimérico de Ig implicado en el transporte epitelial de IgA/IgM,
el receptor Fc\alphaRI específico de la estirpe mieloide (también
denominado CD89), el Fc\alpha/\muR y al menos dos receptores de
IgA alternativos (para un repaso reciente, véase Monteiro y van de
Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol., publicación electrónica
avanzada). El Fc\alphaRI es expresado en neutrófilos, eosinófilos,
monocitos/macrófagos, células dendríticas y células de Kupfer. El
Fc\alphaRI incluye una cadena alfa y el homodímero gamma de FcR
que tiene un motivo de activación (ITAM) en el dominio citoplásmico
y fosforila Syk cinasa.
La familia de Fc\varepsilonR incluye dos
tipos, denominados Fc\varepsilonRI y Fc\varepsilonRII (también
conocido como CD23). Fc\varepsilonRI es un receptor de alta
afinidad (se une a IgE con una afinidad de alrededor de 10^{10}
M^{-1}) encontrado en mastocitos, basófilos y eosinófilos que
ancla IgE monomérico a la superficie celular. El Fc\varepsilonRI
posee una cadena alfa, una cadena beta y el homodímero de cadena
gamma explicado anteriormente. El Fc\varepsilonRII es un receptor
de baja afinidad, expresado en fagocitos mononucleares, linfocitos
B, eosinófilos y plaquetas. El Fc\varepsilonRII comprende una
cadena polipeptídica sencilla, y no incluye el homodímero de cadena
gamma.
La familia de Fc\gammaR incluye tres tipos,
denominados Fc\gammaRI (también conocido como CD64), Fc\gammaRII
(también conocido como CD32) y Fc\gammaRIII (también conocido
como CD16). Fc\gammaRI es un receptor de alta afinidad (se une a
IgG1 con una afinidad de 10^{8} M^{-1}) encontrado en
mastocitos, basófilos, células mononucleares, neutrófilos,
eosinófilos, células dendríticas y fagocitos, que ancla IgG
monomérica a la superficie celular. El Fc\gammaRI incluye una
cadena alfa y el dímero de cadena gamma compartido por Fc\alphaRI
y Fc\varepsilonRI.
El Fc\gammaRII es un receptor de baja afinidad
expresado en neutrófilos, monocitos, eosinófilos, plaquetas y
linfocitos B. El Fc\gammaRII incluye una cadena alfa, y no incluye
el homodímero de cadena gamma explicado anteriormente.
El Fc\gammaRIII es un receptor de baja
afinidad (se une a IgG1 con una afinidad de 5 x 10^{5} M^{-1})
expresado en NK, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos.
Comprende una cadena alfa y el homodímero gamma compartido por
Fc\alphaRI, Fc\varepsilonRI y Fc\gammaRI.
Los expertos reconocerán que la estructura de la
subunidad y las propiedades de unión de estos diversos receptores
Fc, así como los tipos celulares que los expresan, no están
completamente caracterizados. La explicación anterior refleja
simplemente el estado actual de la técnica con relación a estos
receptores (véase, por ejemplo, Immunobiology: The Immune
System in Health & Disease, 5ª Edición, Janeway et al.,
Eds, 2001, ISBN
0-8153-3642-x,
Figura 9.30 en la página 371), y no pretende ser limitante con
respecto a la miríada de cascadas de señalización de receptores que
se puede regular con los profármacos descritos aquí.
"Desgranulación mediada por el receptor
Fc" o "desgranulación inducida por el receptor
Fc" se refiere a la desgranulación que transcurre vía
una cascada de transducción de señales del receptor Fc iniciada por
la reticulación de un receptor Fc.
"Desgranulación inducida por IgE" o
"desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI" se
refiere a la desgranulación que transcurre vía la cascada de
transducción de señales del receptor IgE iniciada por la
reticulación de IgE unido a Fc\varepsilonR1. La reticulación se
puede inducir mediante un alérgeno específico de IgE, o mediante
otro agente de unión multivalente, tal como un anticuerpo
anti-IgE. En mastocitos y/o basófilos, la cascada
de señalización de Fc\varepsilonRI que conduce a la desgranulación
se puede dividir en dos etapas: aguas arriba y aguas abajo. La
etapa aguas arriba incluye todos los procesos que ocurren antes de
la movilización del ion calcio. La etapa aguas abajo incluye la
movilización del ion calcio y todos sus procesos aguas abajo. Los
compuestos que inhiben la desgranulación mediada por
Fc\varepsilonRI pueden actuar en cualquier punto a lo largo de la
cascada de transducción de señales mediada por Fc\varepsilonRI.
Los compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la
desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI actúan para inhibir esa
porción de la cascada de señalización de Fc\varepsilonRI aguas
arriba del punto en el que se induce la movilización del ion
calcio. En ensayos basados en células, los compuestos que inhiben
selectivamente la desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI
aguas arriba inhiben la desgranulación de células tales como
mastocitos o basófilos que son activados o estimulados con un
alérgeno específico de IgE o con un agente de unión (tal como un
anticuerpo anti-IgE), pero no inhiben
apreciablemente la desgranulación de células que son activadas o
estimuladas con agentes desgranulantes que evitan la ruta de
señalización de Fc\varepsilonRI, tales como, por ejemplo, los
ionóforos de calcio ionomicina y A23187.
"Desgranulación inducida por IgG" o
"desgranulación mediada por Fc\gammaRI" se refiere a
la desgranulación que transcurre vía la cascada de
transducción de señales de Fc\gammaRI iniciada mediante la
reticulación de IgG unida a Fc\gammaRI. La reticulación se puede
inducir mediante un alérgeno específico de IgG o mediante otro
agente de unión multivalente, tal como un anticuerpo
anti-IgG o un fragmento de anticuerpo. Al igual que
la cascada de señalización de Fc\gammaRI, en mastocitos y
basófilos la cascada de señalización de Fc\gammaRI también
conduce a la desgranulación, que se puede dividir en las mismas dos
etapas: aguas arriba y aguas abajo. Similar a la desgranulación
mediada por Fc\varepsilonRI, los compuestos que inhiben
selectivamente aguas arriba la desgranulación mediada por
Fc\gammaRI actúan aguas arriba del punto en el que se induce la
movilización del ion calcio. En ensayos basados en células, los
compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la desgranulación
mediada por Fc\gammaRI inhiben la desgranulación de células tales
como mastocitos o basófilos que son activados o estimulados por un
alérgeno específico de IgG o con un agente de unión (tal como un
anticuerpo anti-IgG o fragmento), pero no inhiben
apreciablemente la desgranulación de células que son activadas o
estimuladas con agentes desgranulantes que evitan la ruta de
señalización de Fc\gammaRI, tales como, por ejemplo, los los
ionóforos de calcio ionomicina y A23187.
"Desgranulación inducida por
ionóforo" o "desgranulación mediada por ionóforo"
se refiere a la desgranulación de una célula, tal como un mastocito
o basófilo, que se produce con la exposición a un ionóforo de calcio
tal como, por ejemplo, ionomicina o A23187.
"Syk cinasa" se refiere a la
tirosina cinasa proteínica del bazo no receptora (citoplásmica) de
72 kDa bien conocida, expresada en células B y en otras células
hematopoyéticas. Syk cinasa incluye dos dominios de homología tipo
2 con Src (SH2) de consenso en tándem, que se unen a motivos de
activación del inmunorreceptor basados en tirosina ("ITAMs")
fosforilados, un dominio "enlazador" y un dominio catalítico
(para un repaso de la estructura y función de Syk cinasa, véase
Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo)
130:177-186); véase también Turner et al.,
2000, Immunology Today 21:148-154). La Syk cinasa se
ha estudiado ampliamente como un efector de la señalización del
receptor de células B (BCR) (Turner et al., 2000, más
arriba). La Syk cinasa también es crítica para la fosforilación
de tirosina de múltiples proteínas que regulan importantes rutas que
parten de inmunorreceptores, tales como las cascadas de
movilización de Ca^{2+} y de proteína cinasas activadas por
mitógenos (MAPK) y la desgranulación. La Syk cinasa también
desempeña un papel crítico en la señalización de integrina en
neutrófilos (véase, por ejemplo, Mocsai et al. 2002,
Immunity 16:547-558).
Como se usa aquí, Syk cinasa incluye cinasas de
cualquier especie animal, incluyendo, pero sin limitarse a,
homosapiens, simio, bovina, porcina, roedor, etc., reconocida por
pertenecer a la familia de Syk. Se incluyen específicamente
isoformas, variantes de corte y empalme, variantes alélicas,
mutantes, tanto de origen natural como hechas por el hombre. Las
secuencias de aminoácidos de tales Syk cinasas son bien conocidas, y
están disponibles en GENBANK. Los ejemplos específicos de ARNm que
codifican diferentes isoformas de Syk cinasa humana se pueden
encontrar en el número de acceso de GENBANK
gi|21361552|ref|NM_003177.2|,
gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] y
gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258], que se
incorporan aquí como referencia.
Los expertos apreciarán que las tirosina cinasas
que pertenecen a otras familias pueden tener sitios activos o
bolsillos de unión que son similares en estructura tridimensional a
la de Syk. Como consecuencia de esta similitud estructural, se
espera que tales cinasas, denominadas aquí como "imitadores de
Syk", catalicen la fosforilación de sustratos fosforilados
por Syk. De este modo, se apreciará que tales imitadores de Syk, en
cuyas cascadas de transducción de señales tales imitadores de Syk
desempeñan un papel, y las respuestas biológicas provocadas por
tales imitadores de Syk y las cascadas de señalización dependientes
de los imitadores de Syk se pueden regular, y en particular
inhibir, con muchos de los profármacos descritos aquí.
"Cascada de señalización dependiente de
Syk" se refiere a una cascada de transducción de señales en
la que Syk cinasa desempeña un papel. Los ejemplos no limitantes de
tales cascadas de señalización dependientes de Syk incluyen las
cascadas de señalización de Fc\alphaRI, Fc\varepsilonRI,
Fc\gammaRI, Fc\gammaRIII, BCR e integrina.
"Enfermedad autoinmunitaria" se
refiere a aquellas enfermedades que están asociadas habitualmente a
reacciones de hipersensibilidad no anafiláctica (reacciones de
hipersensibilidad de tipo II, tipo III y/o tipo IV) que
generalmente resultan como consecuencia de la respuesta inmunitaria
humoral y/o celular del propio sujeto a una o más sustancias
inmunógenas de origen endógeno y/o exógeno. Tales enfermedades
autoinmunitarias se distinguen de las enfermedades asociadas con
las reacciones de hipersensibilidad anafiláctica (de tipo I o
mediadas por IgE).
Como se describe en el Sumario, la presente
descripción proporciona profármacos de compuestos de
2,4-pirimidindiamina biológicamente activos, tales
como los diversos compuestos de 2,4-pirimidindiamina
descritos en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31
de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de
2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029
presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603),
Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO
2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de
julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893).
Los profármacos de estos compuestos de
2,4-pirimidindiamina son de particular interés,
puesto que estos compuestos inhiben las cascadas de señalización de
los receptores Fc aguas arriba, así como Syk cinasa y las cascadas
de señalización dependientes de Syk cinasa. Los profármacos
generalmente incluyen tales compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos en los que uno o más
de los grupos de amina primaria o secundaria disponibles están
enmascarados con un progrupo R^{p} que se metaboliza in
vivo para producir el fármaco de
2,4-pirimidindiamina activo. Como también se
explica en la sección del Sumario, y como se explicará con más
detalle a continuación, la naturaleza del progrupo puede variar, y
dependerá, entre otros factores, de la solubilidad deseada en agua
del profármaco, su modo pretendido de administración y/o su
mecanismo o sitio pretendido de metabolismo hacia el compuesto de
2,4-pirimidindiamina activo.
\newpage
Por ejemplo, se ha descubierto que un fármaco de
2,4-pirimidindiamina activo específico (Compuesto 1,
a continuación) muestra una solubilidad muy superior en agua cuando
se formula como un profármaco de fosfato (Compuesto 4, a
continuación):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este profármaco Compuesto 4 también muestra una
biodisponibilidad superior en comparación con el fármaco activo
correspondiente Compuesto 1 cuando se administra oralmente a
animales de ensayo. De hecho, a diferente del fármaco Compuesto 1,
la absorción del profármaco Compuesto 4 no depende de la
formulación. En estudios de farmacocinética llevados a cabo en
ratas, el profármaco Compuesto 4 se absorbió igualmente bien a
partir de disoluciones (por ejemplo, disoluciones de
PEG-400 y disoluciones de carboximetilcelulosa) y
polvos (envasados en cápsulas de gelatina duras). Aunque no se
pretende estar atados por ninguna teoría particular de operación,
se cree que la biodisponibilidad oral mejorada del profármaco
Compuesto 4, así como su absorción independiente de la formulación,
es debido, al menos en parte, a su mayor solubilidad en agua. Se
espera que otros compuestos de 2,4-pirimidindiamina
activos que tienen solubilidades en agua similarmente bajas, y por
tanto biodisponibilidades orales similarmente bajas, mostrarán
incrementos similares de la solubilidad en agua y de la
biodisponibilidad oral cuando se formulen como profármacos de
fosfato.
Por el contrario, sería de esperar que el
profármaco de éster de fosfato correspondiente del fármaco activo
Compuesto 1 tenga una solubilidad en agua menor que el compuesto
activo Compuesto 1. De este modo, es de esperar que los profármacos
de éster de fosfato de los compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos que tengan una
solubilidad en agua menor que los cmpms de
2,4-pirimidindiamina activos correspondientes serán
especialmente útiles en aplicaciones y formulaciones en las que es
deseable una baja solubilidad en agua, tales como formulaciones
adaptadas para el suministro vía inhalación.
Se ha descubierto recientemente que un
profármaco que contiene fosfato, según la estructura ilustrada a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se metaboliza in vivo en el
compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo
correspondiente (Compuesto 1), ilustrado a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Sin pretender estar atados por ninguna teoría
particular de operación, se cree que este profármaco se metaboliza
en el Compuesto 1 activo vía el intermedio de
hidroximetilamina correspondiente ilustrado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que tal compuesto de hidroximetilamina
es inestable en condiciones fisiológicas y diversos intervalos de
pH en los que se hidroliza in vivo para producir formaldehído
y la sustancia farmacéutica activa. Basándose en esta observación,
se cree que los profármacos que incluyen grupos "protectores"
de hidroxilo que se pueden metabolizar in vivo, por ejemplo
mediante las condiciones ácidas del estómago y/o mediante enzimas
presentes en el tubo digestivo u otros órganos y/o tejidos o
fluidos en el cuerpo, para producir el intermedio de
hidroximetilamina ilustrado anteriormente, se metabolizarán
igualmente en el profármaco de 2,4-pirimidindiamina
activo.
Además, se espera que los análogos amino y tio
de este intermedio de hidroximetilamina serán, de forma similar,
inestables en condiciones fisiológicas, y también se hidrolizarán
in vivo al fármaco de 2,4-pirimidindiamina
activo. En consecuencia, también se espera que los amino- y
tiocompuestos correspondientes, así como los compuestos en los que
los grupos \alpha-amino y
\alpha-tio están enmascarados con grupos
"protectores" que son eliminados en condiciones fisiológicas
de uso para producir los grupos \alpha-amino y
\alpha-tio, harán igualmente profármacos
adecuados.
Puesto que las fosfatasas alcalinas son
abundantes en el tubo digestivo de seres humanos, el grupo
-CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2}
que contiene fosfato, que se puede escindir en presencia de
fosfatasas alcalinas, es particularmente adecuado para formular
profármacos que contienen fosfato destinados a la administración
oral.
Aunque los profármacos que contienen fosfato
adecuados para la administración oral son de interés, los expertos
apreciarán que los profármacos que incluyen progrupos R^{p} que
contienen fosfato se pueden administrar vía otras vías de
administración, puesto que las fosfatasas están distribuidas por
todo el cuerpo. Por ejemplo, se ha encontrado que el profármaco
ejemplar Compuesto 4 se metaboliza en el fármaco activo Compuesto 1
en experimentos in vitro llevados a cabo con plasma de rata,
así como con preparaciones microsomiales intestinales y hepáticas
de rata, indicando que las fosfatasas también están presentes en el
plasma. De este modo, el único requisito es que el progrupo R^{p}
particular seleccionado que contiene fosfato se deba de eliminar en
las condiciones de uso pretendido.
Sin pretender estar atados por ninguna teoría de
operación, se cree que cuando y es 1, los profármacos que contienen
fosfato, tales como aquellos según la fórmula estructural (Ia), se
metabolizan en el compuesto de 2,4-pirimidindiamina
activo vía la hidroximetilamina correspondiente. Este
metabolismo se ilustra en la Fig. 1A. Haciendo referencia a la Fig.
1A, la eliminación de ácido fosfórico del profármaco 16 de fosfato,
vía hidrólisis enzimática, produce la hidroximetilamina 18
correspondiente, que sufre hidrólisis in vivo para producir
formaldehído y el compuesto 10 de
2,4-pirimidindiamina activo.
Haciendo referencia a la Fig. 1B, cuando y es 2,
se cree que la hidrólisis in vivo del profármaco 26 de
fosfato produce una 2,4-pirimidindiamina 10 activa y
un fosfato de enol, que entonces se hidroliza in vivo a
acetaldehído y ácido fosfórico.
\newpage
Refiriéndonos nuevamente a la Fig. 1A, el
experto apreciará que, aunque la hidroximetilamina 18 se metaboliza
en condiciones fisiológicas para producir el compuesto 10 de
2,4-pirimidindiamina activo, es estable a pH 7 y
por lo tanto se puede preparar y administrar como un profármaco de
compuesto 10 activo que contiene hidroxialquilo. De este modo, en
algunas realizaciones de los profármacos de fórmula estructural (I),
R^{p} es un progrupo que contiene hidroxialquilo de la fórmula
-CR^{d}R^{d}-OH, en la que R^{d} es como se
define previamente. En una realización ejemplar específica, R^{p}
es -CH_{2}OH.
Todavía refiriéndonos nuevamente a la Fig. 1A,
los expertos apreciarán también que los profármacos de fosfato se
pueden generar mediante hidrólisis in vivo de los profármacos
de éster de fosfato, tales como los profármacos 20 de éster de
fosfato, y/o mediante oxidación in vivo de profármacos de
fosfito, tales como profármacos 24 de fosfito. Tales profármacos de
éster de fosfato y de fosfito se pueden generar a su vez mediante
oxidación o hidrólisis in vivo de profármacos de éster de
fosfito tales como profármacos 22 de éster de fosfito. Los
profármacos de éster de fosfato, de fosfito y de éster de fosfito
correspondientes del profármaco 26 de fosfato se ilustran en la
Fig. 1B como compuestos 30, 34 y 32, respectivamente. De este modo,
como apreciarán los expertos, también se describen profármacos que
incluyen precursores de fosfatos que se pueden metabolizar in
vivo en grupos fosfato.
La idoneidad de cualquier progrupo R^{p}
particular para un modo deseado de administración se puede confirmar
en ensayos bioquímicos. Por ejemplo, si un profármaco se va a
administrar mediante inyección en un tejido u órgano particular, y
se conocen las identidades de las diversas fosfatasas expresadas en
el tejido u órgano, el profármaco particular se puede ensayar para
determinar el metabolismo en ensayos bioquímicos con la fosfatasa o
fosfatasas aisladas. Como alternativa, el profármaco particular se
puede ensayar para determinar el metabolismo al compuesto de
2,4-pirimidindiamina activo con extractos de tejidos
y/u órganos. El uso de extractos de tejidos y/u órganos puede ser
particularmente conveniente cuando la identidad o identidades de las
fosfatasas expresadas en los tejidos u órganos diana son
desconocidas, o en los casos en los que las fosfatasas aisladas no
están convenientemente disponibles. Los expertos serán capaces de
seleccionar fácilmente progrupos R^{p} que tengan propiedades
metabólicas (tales como cinética) adecuadas para aplicaciones
particulares usando tales ensayos in vitro. Por supuesto,
también se podrían ensayar profármacos específicos para determinar
el metabolismo adecuado en modelos animales in vitro.
Los expertos en la técnica apreciarán que muchos
de los profármacos descritos aquí, así como las diversas especies
de profármacos descritas y/o ilustradas específicamente aquí, pueden
mostrar el fenómeno de tautomería, isomería conformacional,
isomería geométrica y/o isomería óptica. Por ejemplo, los
profármacos pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles
enlaces, y, como consecuencia, pueden existir como estereoisómeros,
tales como isómeros de dobles enlaces (es decir, isómeros
geométricos), enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, tales
como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, los profármacos pueden
existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma enólica,
la forma ceto y sus mezclas. Puesto que los diversos nombres,
fórmulas y dibujos de los compuestos en la memoria descriptiva y en
las reivindicaciones sólo pueden representar una de las posibles
formas tautómeras, de isómero conformacional, de isómero óptico o de
isómero geométrico, se debería entender que la invención engloba
cualquiera de las formas tautómera, de isómero conformacional, de
isómero óptico y/o de isómero geométrico de los profármacos que
tienen una o más de las utilidades descritas aquí, así como mezclas
de estas diversas formas isómeras diferentes. En casos de rotación
limitada alrededor del resto de
2,4-pirimidindiamina, también son posibles
atropisómeros, y también se incluyen específicamente en los
compuestos de la invención.
Los profármacos descritos aquí se pueden
identificar mediante su estructura química o su nombre químico.
Cuando la estructura química y el nombre químico entran en
conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del
profármaco específico.
Dependiendo de la naturaleza de los diversos
sustituyentes, los profármacos descritos aquí pueden estar en forma
de sales. Tales sales incluyen sales adecuadas para usos
farmacéuticos ("sales farmacéuticamente aceptables"), sales
adecuadas para usos veterinarios, etc. Tales sales pueden derivar de
ácidos o bases, como es bien conocido en la técnica.
En una realización, la sal es una sal
farmacéuticamente aceptable. Generalmente, las sales
farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen
sustancialmente una o más de las actividades farmacológicas deseadas
del compuesto progenitor, y que son adecuadas para la
administración a seres humanos. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos
inorgánicos o ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados
para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, ácidos
halohídricos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos
adecuados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico,
ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
cinámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (por
ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos
arilsulfónicos (por ejemplo, ácido bencenosulfónico, ácido
4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, etc.),
ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico,
ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido
laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico,
y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables también
incluyen sales formadas cuando un protón ácido presente en el
compuesto progenitor se sustituye por un ion metálico (por
ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal
alcalino-térreo o un ion de aluminio) o se coordina
con una base orgánica (por ejemplo, etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina,
morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).
Los profármacos descritos aquí, así como sus
sales, también pueden estar en forma de hidratos, solvatos y
N-óxidos, como son bien conocidos en la técnica. Excepto que se
indique específicamente de otro modo, la expresión
"profármaco" pretende englobar tales sales, hidratos, solvatos
y/o N-óxidos. Las sales ejemplares específicas incluyen, pero no se
limitan a, sales mono- y disódicas, sales mono- y dipotásicas, sales
mono- y dilíticas, sales mono- y dialquilamínicas, sales
monomagnésicas, sales monocálcicas y sales de amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los profármacos descritos aquí, así como los
intermedios para ellos, se pueden sintetizar vía una variedad
de rutas sintéticas diferentes usando materiales de partida
comercialmente disponibles y/o materiales de partida preparados por
métodos sintéticos convencionales. Los métodos ejemplares adecuados
que se pueden usar habitualmente y/o adaptar para sintetizar
compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos se pueden
encontrar en la patente U.S. nº 5.958.935, Solicitud U.S. Serie nº
10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US
2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022
presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794),
Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003
(documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº
PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº
10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento
US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº
PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893). Estos compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos se pueden usar como
materiales de partida para sintetizar los profármacos. En la
sección de Ejemplos se proporcionan ejemplos específicos que
describen la síntesis del profármaco de fosfato Compuesto 4, así
como un intermedio sintético para el mismo. Todos los profármacos
descritos aquí se pueden sintetizar mediante adaptación normal de
este método.
Por ejemplo, algunas de las realizaciones de
profármacos según la fórmula estructural de fórmula (I) y/o (Ia) se
pueden preparar haciendo reaccionar la
2,4-pirimidindiamina activa correspondiente (es
decir, compuestos según las fórmulas estructurales (I) y/o (Ia) en
las que cada R^{p} es hidrógeno) con un aldehído o una cetona para
dar una \alpha-hidroximetilamina, que entonces se
puede hacer reaccionar con un electrófilo para producir un
profármaco. Más abajo, en el Esquema (I) se ilustra una síntesis
ejemplar de este tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En el esquema (I), Z^{1}, Z^{2}, R^{2},
R^{5}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son como se
definen para la fórmula estructura (I) e Y^{1} se selecciona de
CH_{2}, NR^{24}, O, S, S(O) y S(O)_{2};
y R^{24} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y un
progrupo R^{p}. R^{3} y R^{d} son como se define en el texto,
más arriba. Según el Esquema (I), la
2,4-pirimidindiamina 10 activa se hace reaccionar
con una cetona 12 para producir una mezcla de 4 compuestos: material
10 de partida sin reaccionar (no ilustrado) y los compuestos 14a,
14b y 14c. En esta etapa, los productos se pueden aislar uno del
otro usando técnicas cromatográficas estándar. La reacción con el
R^{3} electrófilo produce los profármacos 15a, 15b y 15c.
Como se ilustra anteriormente, las
\alpha-hidroximetilaminas 14a, 14b y 14c se pueden
convertir en una variedad de diferentes tipos de profármacos 15a,
15b y 15c. Por ejemplo, las
\alpha-hidroximetilaminas se pueden hacer
reaccionar con un alcohol en presencia de un catalizador de ácido
fuerte, o un haluro que tenga carbono (por ejemplo, CH_{3}Br),
para producir los derivados de éter correspondientes (por ejemplo,
compuestos en los que R^{3} es R^{f}, en los que R^{f} es como
se define previamente).
La reacción de las
\alpha-hidroximetilaminas 14a, 14b y 14c con un
ácido carboxílico en presencia de un catalizador de ácido fuerte o
un anhídrido de ácido carboxílico o un haluro de ácido carboxílico
(por ejemplo, con un depurador de ácidos apropiado) produce los
derivados de éster correspondientes (por ejemplo, compuestos en los
que R^{3} es -C(O)R^{f}, en la que R^{f} es como
se define anteriormente).
La reacciones de las
\alpha-hidroximetilaminas 14a, 14b y 14c con un
éster de haloformiato (por ejemplo,
Cl-C(O)OCH_{3}) produce los
derivados de carbonato correspondientes (por ejemplo, compuestos en
los que R^{3} es -C(O)OR^{f}, en el que R^{f} es
como se define previamente).
La reacciones de las
\alpha-hidroximetilaminas 14a, 14b y 14c con una
haloformamida (por ejemplo,
Cl-C(O)N(CH_{3})_{2})
produce los correspondientes derivados de carbamato o uretano (por ejemplo, compuestos en los que R^{3} es -C(O)NR^{f}R^{f}, en los que R^{f} es como se define previamente).
produce los correspondientes derivados de carbamato o uretano (por ejemplo, compuestos en los que R^{3} es -C(O)NR^{f}R^{f}, en los que R^{f} es como se define previamente).
Como reconocerán los expertos, también se
podrían usar otros grupos protectores de hidroxilo, incluyendo, por
ejemplo, los diversos grupos protectores de hidroxilo diferentes
descritos en Green y Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry,
" 2ª Edición, John Wiley & Sons, New York, p.
10-142.
Como alternativa, los profármacos según las
fórmulas estructurales (I) y (Ia) se pueden sintetizar mediante
sustitución nucleófila de los ésteres de fosfato correspondientes.
Un ejemplo de esta ruta sintética se ilustra en el Esquema II, a
continuación:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Según el Esquema (II), la
2,4-pirimidindiamina 10 activa se hace reaccionar
con clorometilfosfato de di-terc-butilo 13 en presencia de
carbonato de cesio para producir una mezcla de cuatro productos:
material 10 de partida sin reaccionar (no ilustrado) y los ésteres
de fosfato 17a, 17b y 17c, que son en sí mismos profármacos como se
describe aquí. Cuando R^{2} es 3,4,5- trimetoxifenilo, el éster de
fosfato 17a es el producto principal. La reacción de este éster de
fosfato 17a con R^{3}-AH (en el que A es O, S, o
NR^{50}) produce el profármaco 19. Los ésteres de fosfato 17b y
17c minoritarios se pueden hacer reaccionar de forma similar para
producir los profármacos correspondientes.
El clorometilfosfato de di-terc-butilo 13
se puede preparar a partir de fosfato de di-terc-butilo como
se ilustra en el Esquema (III), a continuación:
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Esquema
(III)
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Según el Esquema (III), el fosfato de
di-terc-butilo 9 se obtiene del fosfito de
di-terc-butilo 7 correspondiente, como se describe en Krise
et al., 1999, J. Med. Chem. 42:3094-3100. La
reacción del fosfato 9 con el clorosulfato de clorometilo 11
(disponible de Synergetica, Inc., Sicklerville, NJ 08081), como se
describe en Mantyla et al., 2002, Tet. Lett.
43:3793-3794, produce el clorometilfosfato de
di-terc-butilo 13 bruto, que se puede usar en el Esquema (II)
anterior, sin purificación.
Aunque los Esquemas ilustrados anteriormente
representan la síntesis de profármacos que incluyen un solo
progrupo, los profármacos que tienen una pluralidad de progrupos se
podrían obtener ajustando el número de equivalentes de reactivo 12 o
13 usados.
Como otra alternativa a los Esquemas (I), la
hidroximetilamina 14a se puede preparar en un proceso de dos etapas
haciendo reaccionar primero 2,4-pirimidindiamina 10
activa con un electrófilo bisfuncional, tal como, por ejemplo,
cloro-yodometano (I-CH_{2}Cl),
para producir un intermedio cloro-metílico, que
entonces se puede hidroxilar mediante reacción con hidróxido básico,
o se puede hacer reaccionar con diversos reactivos nucleófilos tales
como alcóxidos, aminas o sulfuro, para obtener R^{p}. Las
condiciones específicas para llevar a cabo reacciones de este tipo
que se pueden usar para sintetizar los profármacos descritos aquí se
dan, por ejemplo, en Bansal et al., 1981, J. Pharm. Sci.
70(8):850-854 y Bansal et al., 1981,
J. Pharm. Sci. 70(8):855-857.
A continuación, en el Esquema (IV) se ilustra
una ruta sintética ejemplar que se puede usar para sintetizar un
profármaco 16 de fosfato ejemplar según la fórmula estructural (Ia).
Este método se puede adaptar de forma habitual para sintetizar el
intervalo completo de profármacos de fosfato descritos aquí.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En el Esquema (IV), Y^{1}, Z^{1}, Z^{2},
R^{2}, R^{5}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son como
se define para la fórmula estructural (I) o (Ia). Según el Esquema
(IV), la 2,4-pirimidindiamina 10 activa se hace
reaccionar con clorometilfosfato de di-terc-butilo 13 en
presencia de carbonato de cesio para producir una mezcla de cuatro
productos: material 10 de partida sin reaccionar (no ilustrado) y
los compuestos 17a, 17b y 17c. Cuando R^{2} es
3,4,5-trimetoxifenilo, el compuesto 17a es el
producto principal. En esta etapa, el producto principal se puede
aislar de los productos minoritarios usando técnicas cromatográficas
estándar. La eliminación de los grupos terc-butilo
produce una mezcla de producto 16 deseado e impurezas 18 y 10. El
producto 16 deseado se puede aislar usando técnicas estándar.
Un método alternativo para obtener el profármaco
16 de fosfato se ilustra en el Esquema (V), a continuación.
\newpage
Según el Esquema (V), la reacción de la
2,4-pirimidindiamina 10 activa produce nuevamente
una mezcla de cuatro productos: pirimidindiamina 10 sin reaccionar
(no ilustrado), producto 17a principal, y productos 17b y 17c
minoritarios. El producto 17a principal se puede aislar vía
cristalización (véase la sección de Ejemplos para condiciones
adecuadas), se puede disolver en una mezcla de ácido acético y agua
(4:1 AcOH:H_{2}O) y se puede calentar hasta 65ºC durante
aproximadamente 3 h para producir el profármaco 16 de fosfato como
el producto principal.
Aunque los Esquemas (IV) y (V) ilustran la
síntesis de un profármaco de fosfato en el que el progrupo de
fosfato es
-CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2},
los expertos apreciarán que los profármacos de fosfato que incluyen
otros progrupos de fosfato se podrían obtener fácilmente según los
mismos métodos usando el reactivo 13 apropiado. Los profármacos de
éster de fosfato, los profármacos de fosfito y los profármacos de
éster de fosfito también se podrían sintetizar vía
adaptación normal de los métodos, usando los haluros 13 de éster de
fosfato, de fosfito y de éster de fosfito apropiados. En la Fig. 3
se ilustran métodos ejemplares para sintetizar profármacos de éster
de fosfato cíclico, que se pueden usar como profármacos en los
diversos métodos descritos aquí, o se pueden convertir en
profármacos de fosfato. Además, aunque los Esquemas (I) y (III)
representan al compuesto 16 como el producto deseado, los
profármacos que tienen progrupos en otras posiciones dentro de la
molécula de profármaco se podrían obtener fácilmente aislando, por
ejemplo, el producto minoritario 17a o 17b, y/o ajustando el número
de equivalentes de reactivo 13 usados.
Haciendo referencia a la Fig. 3, los dioles 21
se convierten en los fosfatos cíclicos 23 correspondientes usando
procedimientos de la bibliofrafía como se representan. Los fosfatos
cíclicos 23 se convierten en los ésteres 25 de clorometilfosfato
correspondientes en cualquiera de las tres maneras representadas. El
compuesto 1 se convierte en derivados de éster de fosfato cíclico
27, 29 y 31, vía adición de 25 en condiciones como se describe
previamente para la síntesis de los compuestos
17a-c. Los derivados 27, 29 y 31 de éster de fosfato
cíclico se convierten en los derivados de fosfato correspondientes
vía el tratamiento en condiciones ácidas como se describe para la
síntesis del compuesto 16, o vía hidrogenación usando, por ejemplo,
catalizador de paladio.
Los expertos reconocerán que, en algunos casos,
los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos
usados como materiales de partida pueden incluir grupos funcionales
que requieren la protección durante la síntesis. La identidad
exacta de cualquier grupo o grupos protectores usados dependerá de
la identidad del grupo funcional a proteger, y será manifiesta para
los expertos en la técnica. En Greene y Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.; New
York (1999), y las referencias citadas allí (en lo sucesivo
"Greene y Wuts"), se puede encontrar, por ejemplo, una guía
para seleccionar grupos protectores apropiados, así como estrategias
sintéticas para su unión y eliminación.
Muchos de los profármacos descritos aquí, y en
particular los profármacos según las fórmulas estructurales (I) y
(Ia), se metabolizan en los compuestos de
2,4-pirimidindiamina activos que inhiben las
cascadas de señalización de receptores Fc que conducen, entre otras
cosas, a la desgranulación de las células. Como un ejemplo
específico, estos compuestos activos inhiben las cascadas de
señalización de Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI que conducen a
la desgranulación de células inmunitarias tales como neutrófilos,
eosinófilos, mastocitos y/o basófilos. Tanto los mastocitos como
los basófilos desempeñan un papel central en trastornos inducidos
por alérgenos, incluyendo, por ejemplo, rinitis alérgica y asma.
Con la exposición a alérgenos, que pueden ser, entre otros, polen o
parásitos, se sintetizan anticuerpos IgE específicos para cada
alérgeno mediante las células B activadas por IL-4
(o IL-13) u otros mensajeros para cambiar a la
síntesis de anticuerpos específicos de la clase IgE. Estos IgE
específicos para cada alérgeno se unen al FccRI de alta afinidad. Al
unirse al antígeno, los IgE unidos a Fc\varepsilonRI se reticulan
y se activa la ruta de transducción de señales del receptor de IgE,
lo que conduce a la desgranulación de las células y a la liberación
y/o síntesis consiguiente de un hospedante de mediadores químicos,
incluyendo histamina, proteasas (por ejemplo, triptasa y quimasa),
mediadores lipídicos tales como leucotrienos (por ejemplo, LTC4),
factor activador de plaquetas (PAF) y prostaglandinas (PGD2) y una
serie de citocinas, incluyendo TNF-\alpha,
IL-4, IL-13, IL-5,
IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF y
TGF-\beta. La liberación y/o síntesis de estos
mediadores desde mastocitos y/o basófilos da cuenta de las
respuestas de etapa temprana y tardía inducidas por alérgenos, y
están directamente ligadas a sucesos aguas abajo que conducen a un
estado inflamatorio sostenido.
Los sucesos moleculares en la ruta de
transducción de señales de Fc\varepsilonRI que conducen a la
liberación de mediadores preformados vía la desgranulación y
liberación y/o síntesis de otros mediadores químicos son bien
conocidos. El Fc\varepsilonRI es un receptor heterotetrámero
compuesto de una subunidad alfa que se une a IgE, una subunidad
beta, y dos subunidades gamma (homodímero gamma). La reticulación de
IgE unido a Fc\varepsilonRI mediante agentes de unión
multivalentes (incluyendo, por ejemplo, alérgenos específicos de
IgE o anticuerpos anti-IgE o fragmentos) induce la
rápida asociación y activación de la cinasa Lyn relacionada con
Src. Lyn fosforila motivos de activación del inmunorreceptor basados
en tirosina (ITAMs) en las subunidades beta y gamma intracelulares,
lo que conduce al reclutamiento de Lyn adicional hacia la subunidad
beta y Syk cinasa hacia el homodímero gamma. Estas cinasas
asociadas a receptores, que son activadas mediante fosforilación
intra- e intermolecular, fosforilan otros componentes de la ruta,
tales como la Btk cinasa, LAT, y la fosfolipasa
C-gamma (PLC-gamma). La
PLC-gamma activada inicia rutas que conducen a la
activación de la proteína cinasa C y a la movilización de
Ca^{2+}, acciones las cuales son necesarias para la
desgranulación. La reticulación de Fc\varepsilonR1 también activa
las tres clases principales de proteína cinasas activadas por
mitógenos (MAP), es decir, ERK1/2, R4K1/2, y p38. La
activación de estas rutas es importante en la regulación
transcripcional de mediadores proinflamatorios, tales como
TNF-\alpha e IL-6, así como el
mediador lipídico leucotrieno C4 (LTC4).
Se cree que la cascada de señalización de
Fc\gammaRI comparte algunos elementos comunes con la cascada de
señalización de Fc\varepsilonRI. De forma importante, al igual que
Fc\varepsilonRI el Fc\gammaRI incluye un homodímero gamma que
es fosforilado y recluta Syk, y, al igual que Fc\varepsilonRI, la
activación de la cascada de señalización de Fc\gammaRI conduce,
entre otras cosas, a la desgranulación. Otros receptores Fc que
comparten el homodímero gamma, y que pueden ser regulados mediante
los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos
incluyen, pero no se limitan a, Fc\alphaRI y Fc\gammaRIII.
Los ensayos in vitro y celulares
adecuados para confirmar la actividad de un compuesto de
2,4-pirimidindiamina particular se describen con
detalle en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de
enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de
2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029
presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603),
Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO
2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30
de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO
2005/016893).
La capacidad de un profármaco particular para
metabolizarse en un compuesto de
2,4-pirimidindiamina activo, en las condiciones
deseadas de uso, se puede confirmar en ensayos in vitro y/o
in vivo, como se describe previamente.
Como se ha explicado previamente, los
profármacos descritos aquí, tales como los profármacos según las
fórmulas estructurales (I) y (Ia), se metabolizan cuando se
administran a seres humanos y a animales en compuestos activos que
inhiben las cascadas de señalización de los receptores Fc,
especialmente aquellos receptores Fc que incluyen un homodímero
gamma, tales como las cascadas de señalización de Fc\varepsilonRI
y/o Fc\gammaRI, que conducen, entre otras cosas, a la liberación
y/o síntesis de mediadores químicos desde las células, ya sea
vía desgranulación u otros procesos. Como también se ha
explicado, los compuestos activos también son inhibidores potentes
de Syk cinasa. Como consecuencia de estas actividades, los
profármacos de estos compuestos activos se pueden usar en una
variedad de contextos in vitro, in vivo y ex vivo para
regular o inhibir Syk cinasa, cascadas de señalización en las que
Syk cinasa desempeña un papel, cascadas de señalización de
receptores Fc, y las respuestas biológicas provocadas por tales
cascadas de señalización. Por ejemplo, los profármacos se pueden
usar para inhibir Syk cinasa, ya sea in vitro o in
vivo, en virtualmente cualquier tipo celular que exprese Syk
cinasa. También se pueden usar para regular cascadas de transducción
de señales en las que Syk cinasa desempeña un papel. Tales cascadas
de transducción de señales dependientes de Syk incluyen, pero no se
limitan a, las cascadas de transducción de señales de
Fc\varepsilonRI, Fc\gammaRI, Fc\gammaRIII, BCR e integrina.
Los profármacos también se pueden usar in vitro o in
vivo para regular, y en particular inhibir, respuestas
celulares o biológicas provocadas por tales cascadas de transducción
de señales dependientes de Syk. Tales respuestas celulares o
biológicas incluyen, pero no se limitan a, estallido respiratorio,
adhesión celular, desgranulación celular, diseminación celular,
migración celular, agregación celular, fagocitosis, síntesis y
liberación de citocinas, maduración celular y flujo de Ca^{2+}. De
forma importante, los profármacos se pueden usar para inhibir in
vivo Syk cinasa como un enfoque terapéutico para el tratamiento
o prevención de enfermedades mediadas, ya sea totalmente o en parte,
mediante una actividad de Syk cinasa. Los ejemplos no limitantes de
enfermedades mediadas por Syk cinasa que se pueden tratar o prevenir
con los profármacos son aquellas explicadas con más detalle a
continuación.
Los profármacos se pueden usar para regular o
inhibir las cascadas de señalización de los receptores Fc y/o la
desgranulación mediada por Fc\varepsilonRI y/o Fc\gammaRI como
un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de
enfermedades caracterizada por, provocadas por y/o asociadas con la
liberación o síntesis de mediadores químicos de tales cascadas de
señalización de receptores Fc o de tal desgranulación. Tales
tratamientos se pueden administrar a animales en contextos
veterinarios, o a seres humanos. Las enfermedades que se
caracterizan por, que están provocadas por o que están asociadas
con tal liberación, síntesis o desgranulación de mediadores, y que
por lo tanto se pueden tratar o prevenir con los compuestos activos,
incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, reacciones
alérgicas o de hipersensibilidad anafiláctica o atópicas, alergias
(por ejemplo, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma
atópica, dermatitis atópica y alergias a alimentos), cicatrización
de bajo grado (por ejemplo, de esclerodermia, fibrosis
incrementada, queloides, cicatrices
post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos
vasculares, migraña, lesión por reperfusión y
post-infarto de miocardio), enfermedades asociadas
con destrucción de tejido (por ejemplo, COPD,
cardiobronquitis y post-infarto de miocardio),
enfermedades asociadas con inflamación tisular (por ejemplo,
síndrome irritable del intestino, colon espástico y enfermedad
inflamatoria del intestino), inflamación y cicatrización.
Estudios recientes han mostrado que la
activación de plaquetas mediante colágeno está mediada a través de
la misma ruta usada por receptores inmunitarios, desempeñando un
motivo de tirosina cinasa inmunorreceptor en el FcR\gamma un
papel central (Watson y Gibbons, 1998, Immunol. Today
19:260-264), y también que FcR\gamma desempeña un
papel central en la generación de hiperplasia de la neoíntima tras
lesión por balón en ratones, muy probablemente a través de la
activación, inducida por colágeno, de plaquetas y reclutamiento de
leucocitos (Konishi et al., 2002, Circulation
105:912-916). De este modo, los profármacos
descritos aquí también se pueden usar para inhibir la activación de
plaquetas inducida por colágeno, y para tratar o prevenir
enfermedades asociadas con o provocadas por tal activación
plaquetaria, tales como, por ejemplo, hiperplasia de la íntima y
restenosis tras lesión vascular.
Además de la miríada de enfermedades explicadas
anteriormente, los datos empíricos celulares y animales confirman
que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos
descritos en la Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 29
de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional
Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S.
Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento
US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº
PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893) son también útiles para
el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunitarias, así
como los diversos síntomas asociados con tales enfermedades. De
este modo, los profármacos de estos compuestos activos son útiles
para tratar o prevenir tales enfermedades y/o síntomas. Los tipos
de enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir
con tales profármacos generalmente incluyen aquellos trastornos que
implican lesión tisular que se produce como resultado de una
respuesta humoral y/o mediada por células a inmunógenos o antígenos
de origen endógeno y/o exógeno. Tales enfermedades se denominan
frecuentemente como enfermedades que implican reacciones de
hipersensibilidad no anafiláctica (es decir, tipo II, tipo
III y/o tipo IV).
Como se ha explicado previamente, las reacciones
de hipersensibilidad de tipo I generalmente resultan de la
liberación de sustancias farmacológicamente activas, tales como
histamina, a partir de mastocitos y/o basófilos tras el contacto
con un antígeno exógeno específico. Como se ha mencionado
anteriormente, tales reacciones de tipo I desempeñan un papel en
numerosas enfermedades, incluyendo asma alérgica, rinitis alérgica,
etc.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II
(también denominadas como reacciones de hipersensibilidad
citotóxica, citolítica dependiente del complemento o estimulante de
células) se producen cuando las inmunoglobulinas reaccionan con
componentes antigénicos de células o tejido, o con un antígeno o
hapteno que se ha acoplado íntimamente a las células o tejido. Las
enfermedades que están asociadas habitualmente con reacciones de
hipersensibilidad de tipo II incluyen, pero no se limitan a, anemia
hemolítica autoinmunitaria, eritroblastosis fetal y enfermedad de
Goodpasture.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III
(también denominadas como reacciones de hipersensibilidad a
complejos tóxicos, a complejos solubles, o a complejos inmunitarios)
resultan de la deposición de complejos circulantes solubles de
antígeno-inmunoglobulina en vasos o en tejidos, con
reacciones inflamatorias agudas concomitantes en el sitio de la
deposición del complejo inmunitario. Los ejemplos no limitantes de
enfermedades de reacción de tipo III prototípicas incluyen la
reacción de Arthus, artritis reumatoide, enfermedad del suero,
lupus eritematosos sistémico, ciertos tipos de glomerulonefritis,
esclerosis múltiple, y penfigoide ampolloso.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV
(frecuentemente denominadas reacciones de hipersensibilidad
celular, mediada por células, retrasada, o de tipo tuberculina) son
provocadas por linfocitos T sensibilizados que resultan del
contacto con un antígeno específico. Los ejemplos no limitantes de
enfermedades citadas que impliquen reacciones de tipo IV son
dermatitis de contacto y rechazo de aloinjerto.
Las enfermedades autoinmunitarias asociadas con
cualquiera de las reacciones anteriores de hipersensibilidad no
anafiláctica se pueden tratar o prevenir con los profármacos según
las fórmulas estructurales (I) y (Ia). En particular, los métodos
se pueden usar para tratar o prevenir aquellas enfermedades
autoinmunitarias caracterizadas frecuentemente como trastornos
autoinmunitarios de un solo órgano o de un solo tipo de células,
incluyendo, pero sin limitarse a: tiroiditis de Hashimoto, anemia
hemolítica autoinmunitaria, gastritis atrófica autoinmunitaria de
anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis
autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia
autoinmunitaria, oftalmia simpática, miastenia grave, enfermedad de
Grave, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica,
colitis ulcerosa y glomerulopatía membranosa, así como aquellas
enfermedades autoinmunitarias caracterizadas frecuentemente por
implicar un trastorno autoinmunitario sistémico, que incluyen, pero
no se limitan a, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis
reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter,
polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistémica,
panarteritis nudosa, esclerosis múltiple y penfigoide ampolloso.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
muchas de las enfermedades autoinmunitarias enumeradas anteriormente
están asociadas con síntomas graves, cuya mejora proporciona un
efecto terapéutico significativo incluso en casos en los que la
enfermedad autoinmunitaria subyacente no se puede mejorar. Muchos de
estos síntomas, así como sus estados mórbidos subyacentes, resultan
como consecuencia de la activación de la cascada de señalización de
Fc\gammaR en monocitos. Puesto que los profármacos de fórmulas
estructurales (I) y (Ia) se metabolizan en compuestos de
2,4-pirimidindiamina que son potentes inhibidores de
tal cascada de señalización de Fc\gammaR en monocitos y en otras
células, ellos encuentran uso en el tratamiento y/o prevención de
una miríada de síntomas adversos asociados con las enfermedades
autoinmunitarias enumeradas anteriormente.
Como un ejemplo específico, la artritis
reumatoide (RA) típicamente da como resultado hinchamiento, dolor,
pérdida del movimiento y dolor por palpación de las articulaciones
diana por todo el cuerpo. La RA se caracteriza por un sinovio
crónicamente inflamado que está densamente poblado con linfocitos.
La membrana sinovial, que es típicamente una gruesa capa celular,
se hace enormemente celular y toma una forma similar a tejido
linfoide, incluyendo células dendríticas, células T, B y NK,
macrófagos y racimos de células plasmáticas. Este proceso, así como
una plétora de mecanismos inmunopatológicos que incluyen la
formación de complejos de antígeno-inmunoglobulina,
eventualmente da como resultado la destrucción de la integridad de
la articulación, dando como resultado deformidad, pérdida
permanente de función y/o erosión ósea en o cerca de la
articulación. Los compuestos reivindicados se pueden usar en un
método para tratar o mejorar uno cualquiera, varios o todos estos
síntomas de RA. De este modo, en el contexto de RA, se considera
que los métodos proporcionan beneficio terapéutico (explicado más
generalmente, más abajo) cuando se logra una reducción o mejora de
cualquiera de los síntomas asociados habitualmente con RA,
independientemente de si el tratamiento da como resultado un
tratamiento concomitante de la RA subyacente y/o una reducción en
la cantidad de factor reumatoide ("RF") circulante.
El American College of Rheumatology (ACR) ha
desarrollado criterios para definir la mejora y la remisión clínica
en RA. Uno de tales parámetros, el ACR20 (criterio de ACR para una
mejora clínica del 20%), requiere una mejora del 20% en el recuento
del dolor por palpación y de la hinchazón de la articulación, así
como una mejora del 20% en 3 de los siguientes 5 parámetros:
evaluación global del paciente, evaluación global del médico,
evaluación del dolor por el paciente, grado de incapacidad, y nivel
de reaccionante de fase aguda. Estos criterios se han ampliado para
una mejora del 50% y del 70% en ACR50 y ACR70, respectivamente.
Otros criterios incluyen los criterios de Paulu y la progresión
radiográfica (por ejemplo, puntuación de Sharp).
En algunas realizaciones, el beneficio
terapéutico en pacientes que sufren RA se logra cuando el paciente
muestra un ARC20. En algunas realizaciones, se pueden lograr ARC de
ARC50 o incluso ARC70.
El lupus eritematoso sistémico ("SLE") está
asociado típicamente con síntomas tales como fiebre, dolor de la
articulación (artralgias), artritis, y serositis (pleuresía o
pericarditis). En el contexto de SLE, se considera que los métodos
proporcionan beneficio terapéutico cuando se logra una reducción o
mejora de cualquiera de los síntomas asociados habitualmente con
SLE, independientemente de si el tratamiento da como resultado un
tratamiento concomitante del SLE subyacente.
La esclerosis múltiple ("MS") deja lisiado
al paciente perturbando la agudeza visual, estimulando la doble
visión; perturbando las funciones motoras que afectan al andar y al
uso de las manos; produciendo incontinencia del intestino y de la
vejiga; espasticidad; y carencias sensoriales (tacto, dolor y
sensibilidad a la temperatura). En el contexto de MS, se considera
que los métodos proporcionan beneficio terapéutico cuando se logra
una mejora o una reducción en la progresión de uno cualquiera o más
de los efectos lisiantes asociados habitualmente con MS,
independientemente de si el tratamiento da como resultado un
tratamiento concomitante de la MS subyacente.
Cuando se usan para tratar o prevenir tales
enfermedades, los profármacos descritos aquí se pueden administrar
de forma individual, como mezclas de uno o más profármacos, o en
mezcla o combinación con otros agentes útiles para tratar tales
enfermedades y/o los síntomas asociados con tales enfermedades. Los
profármacos también se pueden administrar en mezcla o en
combinación con agentes útiles para tratar otros trastornos o
enfermedades, tales como esteroides, estabilizadores de la
membrana, inhibidores de 5LO, inhibidores de la síntesis y de
receptores de leucotrienos, inhibidores del cambio del isotipo de
IgE o de la síntesis de IgE, del cambio del isotipo IgG o de la
síntesis de IgG, \beta-agonistas, inhibidores de
triptasa, aspirina, inhibidores de COX, metotrexato, fármacos
anti-TNF, retuxina, inhibidores de PD4, inhibidores
de p38, inhibidores de PDE4, y antihistaminas, por nombrar unos
pocos. Los profármacos se pueden administrar en forma de compuestos
per se, o como composiciones farmacéuticas que comprenden un
profármaco.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
el profármaco o profármacos se pueden fabricar por medio de
procesos convencionales de mezclamiento, disolución, granulación,
levigación obteniendo una gragea, emulsionamiento, encapsulamiento,
atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular
de manera convencional usando uno o más vehículos, diluyentes,
excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan
el procesamiento de los profármacos en preparaciones que se puedan
usar farmacéuticamente.
El profármaco se puede formular en la
composición farmacéutica per se, o en forma de un hidrato,
solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable, como se
describe previamente. Típicamente, tales sales son más solubles en
disoluciones acuosas que los ácidos y bases libres correspondientes,
pero también se pueden formar sales que tengan una solubilidad
menor que los ácidos y bases libres correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas pueden tomar una
forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administración,
incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica,
nasal, inyección, transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma
adecuada para la administración mediante inhalación o
insuflamiento.
Para administración tópica, el profármaco o
profármacos se pueden formular como disoluciones, geles, ungüentos,
cremas, suspensiones, etc., como es bien conocido en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas
diseñadas para la administración mediante inyección, por ejemplo
inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o
intraperitoneal, así como aquellas diseñadas para la administración
transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen
suspensiones, disoluciones o emulsiones estériles del compuesto o
compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones
también pueden contener agentes de formulación, tales como un
agente de suspensión, un agente estabilizante y/o un agente
dispersante. Las formulaciones para inyección se pueden presentar
en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en ampollas o en
recipientes de múltiples dosis, y pueden contener conservantes
añadidos.
Como alternativa, la formulación inyectable se
puede proporcionar en forma de polvo para la reconstitución con un
vehículo adecuado, incluyendo pero sin limitarse a agua estéril
libre de pirógenos, tampón, disolución de dextrosa, etc., antes del
uso. Para este fin, el compuesto o compuestos activos se pueden
secar mediante cualquier técnica conocida en la técnica, tal como
liofilización, y se pueden reconstituir antes del uso.
Para la administración transmucosal, en la
formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a
permear. Tales penetrantes son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas,
comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, o hidrogenofosfato de
calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o
sílice); agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o
glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo,
laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir
mediante métodos bien conocidos en la técnica con, por ejemplo,
azúcares, películas o revestimientos entéricos. Los profármacos de
fosfato en los que el progrupo o progrupos tiene la fórmula
-(CR^{d}R^{d})_{y}-O-P(O)(OH)_{2},
en la que cada R^{d} se selecciona, independientemente entre sí,
de hidrógeno y alquilo inferior, e y es 1 ó 2, y que muestran una
solubilidad en agua en el intervalo de alrededor de 0,1 a 1000 mg/ml
a pH fisiológico son especialmente adecuados para la administración
oral vía comprimidos y cápsulas. Cuando se administra
oralmente en forma de cápsulas a ratas
Sprague-Dawley, el profármaco Compuesto 4 muestra
una biodisponibilidad del fármaco Compuesto 1 de alrededor de 30%
(véase la Fig. 5), siendo la absorción casi idéntica a la del
fármaco activo Compuesto 1 (véase la Fig. 6). Se espera que otros
profármacos de fosfato que tienen propiedades de solubilidad en
agua similares a las del profármaco Compuesto 4 muestren propiedades
farmacocinéticas similares.
Una formulación de comprimido ejemplar
específica para el profármaco Compuesto 4 (así como otros
profármacos que contienen fosfato) contiene alrededor de
50-400 mg de compuesto de profármaco (o una sal del
mismo), alrededor de 0,05 a 0,5% en peso de dióxido de silicio
coloidal, alrededor de 0,5 a 5,0% en peso de croscarmelosa sódica,
alrededor de 0,25 a 5,0% en peso de estearato de magnesio y
alrededor de 20 a 80% en peso de celulosa microcristalina. Si se
desea, los comprimidos se pueden revestir con una película, tal como
una película de hipromelosa, carboximetilcelulosa o fructosa, que
puede contener opcionalmente agentes colorantes, tales como, por
ejemplo, azul nº 1 FD&C, verde nº 3 FD&C, amarillo nº 6
FD&C y dióxido de titanio.
Las preparaciones líquidas para administración
oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, elixires, disoluciones,
jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco
para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del
uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como
agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados
de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes
emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no
acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol
etílico, cremophore^{TM} o aceites vegetales fraccionados); y
conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de
metilo o propilo, o ácido sórbico). Las preparaciones también
pueden contener sales de tampones, conservantes, saborizantes,
colorantes y agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral se
pueden formular de forma adecuada para dar una liberación controlada
del profármaco, como es bien conocido.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o tabletas formulados de manera
convencional.
Para las rutas rectal y vaginal de
administración, el profármaco o profármacos se pueden formular como
disoluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos
que contienen bases convencionales para supositorios tales como
manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o la administración
mediante inhalación o insuflamiento, el profármaco o profármacos se
pueden suministrar convenientemente en forma de una pulverización en
aerosol a partir de envases a presión o un nebulizador con el uso
de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos,
dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a
presión, la dosis unitaria se puede determinar proporcionando una
válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular
cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador (por
ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) que contienen
una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal
como lactosa o almidón.
Para la administración ocular, el profármaco o
profármacos se pueden formular como una disolución, emulsión,
suspensión, etc., adecuada para la administración al ojo. En la
técnica se conoce una variedad de vehículos adecuados para
administrar compuestos al ojo. Los ejemplos no limitantes
específicos se describen en la patente U.S. nº 6.261.547; la
patente U.S. nº 6.197.934; la patente U.S. nº 6.056.950; la patente
U.S. nº 5.800.807; la patente U.S. nº 5.776.445; la patente U.S. nº
5.698.219; la patente U.S. nº 5.521.222; la patente U.S. nº
5.403.841; la patente U.S. nº 5.077.033; la patente U.S. nº
4.882.150; y la patente U.S. nº 4.738.851.
Para el suministro prolongado, el profármaco o
profármacos se pueden formular como una preparación de depósito
para la administración mediante implante o inyección intramuscular.
El profármaco o profármacos se pueden formular con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión
en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como
derivados apenas solubles, por ejemplo como una sal apenas soluble.
Como alternativa, se pueden usar sistemas de suministro transdérmico
fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el
profármaco o profármacos para absorción percutánea. Para esto, se
pueden usar potenciadores de la permeación para facilitar la
penetración transdérmica del profármaco o profármacos. Los parches
transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en la patente
U.S. nº 5.407.713.; la patente U.S. nº 5.352.456; la patente U.S.
nº 5.332.213; la patente U.S. nº 5.336.168; la patente U.S. nº
5.290.561; la patente U.S. nº 5.254.346; la patente U.S. nº
5.164.189; la patente U.S. nº 5.163.899; la patente U.S. nº
5.088.977; la patente U.S. nº 5.087.240; la patente U.S. nº
5.008.110; y la patente U.S. nº 4.921.475.
Como alternativa, se pueden emplear otros
sistemas de suministro farmacéutico. Los liposomas y emulsiones son
ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que se pueden
usar para suministrar un profármaco o profármacos. También se pueden
emplear ciertos disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido
(DMSO), aunque habitualmente al coste de una mayor toxicidad.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas se
pueden presentar en un envase o un dispositivo dispensador que
puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que
contienen el profármaco o profármacos. El envase puede comprender,
por ejemplo, una hoja de papel metálico o plástica, tal como un
envase de blíster. El envase o dispositivo dispensador puede estar
acompañado por instrucciones para la administración.
El profármaco o profármacos descritos aquí, o
sus composiciones, generalmente se usarán en una cantidad eficaz
para lograr el resultado pretendido, por ejemplo en una cantidad
eficaz para tratar o prevenir la enfermedad particular que se esté
tratando. El profármaco o profármacos se pueden administrar
terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico, o
profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. Por
beneficio terapéutico se quiere decir la erradicación o mejora del
trastorno subyacente que se está tratando, y/o la erradicación o
mejora de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno
subyacente, de forma que el paciente informa de una mejora de la
sensación o estado, a pesar de que el paciente todavía puede estar
padeciendo el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración
de un compuesto a un paciente que sufre una alergia proporciona
beneficio terapéutico no sólo cuando se erradica o se mejora la
respuesta alérgica subyacente, sino también cuando el paciente
informa de una disminución en la gravedad o duración de los síntomas
asociados con la alergia tras la exposición al alérgeno. Como otro
ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto de asma incluye
una mejora en la respiración tras el comienzo de un ataque asmático,
o una reducción en la frecuencia o gravedad de los episodios
asmáticos. Beneficio terapéutico en el contexto de RA también
incluye el ACR20, o ACR50 o ACR70, como se describe previamente. El
beneficio terapéutico también incluye generalmente detener o
ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de si
se obtiene una mejora.
Para la administración profiláctica, el
profármaco o profármacos se pueden administrar a un paciente con
riesgo de desarrollar una de las enfermedades descritas
previamente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente es
alérgico a un fármaco particular, el profármaco o profármacos se
pueden administrar antes de la administración del fármaco, para
evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Como
alternativa, la administración profiláctica se puede aplicar para
evitar el comienzo de síntomas en un paciente diagnosticado con el
trastorno subyacente. Por ejemplo, el profármaco o profármacos se
pueden administrar a un sujeto que padece alergia antes de la
exposición esperada al alérgeno. El profármaco o profármacos también
se pueden administrar profilácticamente a individuos sanos que
están expuestos de forma repetida a agentes conocidos de una de las
enfermedades descritas anteriormente, para prevenir el comienzo del
trastorno. Por ejemplo, el profármaco o profármacos se pueden
administrar a un individuo sano que está expuesto repetidamente a un
alérgeno que se sabe que induce alergias, tal como látex, en un
esfuerzo para prevenir que el individuo desarrolle una alergia. Como
alternativa, el profármaco o profármacos se pueden administrar a un
paciente que sufre asma antes de llevar a cabo actividades que
provocan ataques de asma, para reducir la gravedad de, o evitar del
todo, un episodio asmático.
La cantidad de profármaco o profármacos
administrados dependerá de una variedad de factores, incluyendo, por
ejemplo, la indicación particular tratada, el modo de
administración, si el beneficio deseado es profiláctico o
terapéutico, la gravedad de la indicación tratada, y la edad y peso
del paciente, la biodisponibilidad del profármaco o profármacos
particulares, la velocidad de conversión y eficacia a un compuesto
farmacéutico activo en la ruta seleccionada de administración, etc.
La determinación de una dosis eficaz de profármaco o profármacos
para un uso y modo de administración particulares está dentro de las
capacidades de los expertos en la técnica.
Las dosis eficaces se pueden estimar
inicialmente a partir de ensayos de actividad in vitro y de
metabolismo. Por ejemplo, se podría formular una dosis inicial de
profármaco para uso en animales para lograr una concentración
circulante en sangre o en suero del compuesto activo metabolito que
sea o que esté por encima de una IC_{50} del compuesto particular
según se mide en un ensayo in vitro, tal como los ensayos de
CHMC o BMMC in vitro y otros ensayos in vitro
descritos en la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31
de enero de 2003 (documento US 2007/0029902A1), Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de
2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029
presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2001/0060603),
Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO
2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30
de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893).
El cálculo de las dosis para lograr tales concentraciones
sanguíneas o séricas circulantes, teniendo en cuenta la
biodisponibilidad del profármaco particular vía la ruta deseada de
administración, está dentro de las capacidades del experto. Para una
guía, refiérase el lector a Fingl y Woodbury, "Principios
Generales" en: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of
Therapeutics, Capítulo 1, p. 1-46, última edición,
Pergamon Press, y las referencias citadas allí.
Las dosis iniciales de profármaco también se
pueden estimar a partir de datos in vivo, tales como modelos
animales. Los modelos animales útiles para ensayar la eficacia de
los metabolitos activos para tratar o prevenir las diversas
enfermedades descritas anteriormente son bien conocidos en la
técnica. Los modelos animales adecuados de reacciones de
hipersensibilidad o alérgicas se describen en Poster, 1995, Allergy
50(21 Supl):6-9, discusión
34-38 y Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin.
Immunol. 107(6):1025-1033. Los modelos
animales adecuados de rinitis alérgica se describen en Szelenyi
et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11):
1037-42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp.
Allergy 24(3):238-244 y Sugimoto et
al., 2000, Immunopharmacology 48(1):1-7.
Los modelos animales adecuados de conjuntivitis alérgica se
describen en Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol.
77(8):509-514; Saiga et al, 1992,
Ophthalmic Res. 24(1):45-50; y Kunert et
al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
42(11):2483-2489. Los modelos animales
adecuados de mastocitosis sistémica se describen en O'Keefe et
al., 1987, J. Vest. Intern. Med.
1(2):75-80 y Bean Knudsen et al.,
1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Los modelos
animales adecuados de síndrome hiper-IgE se
describen en Claman et al., 1990, Clin. Immunol.
Immunopathol. 56(1):46-53. Los modelos
animales adecuados de linfoma de células B se describen en Hough
et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
95:13853-13858 y Hakim et al., 1996, J.
Immunol. 157(12):5503-5511. Los modelos
animales adecuados de trastornos atópicos tales como dermatitis
atópica, eccema atópico y asma atópica se describen en Chan et
al., 2001, J. Invest. Dermatol.
117(4):977-983 y Suto et al.,1999, Int
Arch. Allergy Immunol. 120(Supl:1): 70-75.
Los modelos animales adecuados para ensayar la biodisponibilidad
y/o el metabolismo de profármacos a un metabolito activo son también
bien conocidos. Los expertos normales pueden adaptar de forma
habitual tal información para determinar las dosis de profármacos
particulares adecuados para la administración a seres humanos. En la
Sección de Ejemplos se describen modelos animales adecuados
adicionales.
Las cantidades de las dosis estarán típicamente
en el intervalo de alrededor de 0,0001 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día o
0,01 mg/kg/día a alrededor de 100 mg/kg/día, pero pueden ser mayores
o menores, dependiendo, entre otros factores, de la actividad del
compuesto metabolito activo, la biodisponibilidad del profármaco, su
cinética del metabolismo y otras propiedades farmacocinéticas, el
modo de administración y otros diversos factores, explicados
anteriormente. La cantidad e intervalo de la dosificación se pueden
ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del
profármaco o profármacos y/o compuesto o compuestos metabolitos
activos que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o
profiláctico. Por ejemplo, los profármacos se pueden administrar
una vez por semana, varias veces por semana (por ejemplo, en días
alternos), una vez por día o múltiples veces por día, dependiendo,
entre otras cosas, del modo de administración, de la indicación
específica tratada y de la valoración del médico. En casos de
administración local o absorción selectiva, tal como administración
tópica local, la concentración local eficaz del profármaco o
profármacos y/o del compuesto o compuestos metabolitos activos
puede no estar relacionada con la concentración
plasmática. Los expertos serán capaces de optimizar las dosis locales eficaces sin experimentación excesiva.
plasmática. Los expertos serán capaces de optimizar las dosis locales eficaces sin experimentación excesiva.
Preferiblemente, los fármacos se metabolizarán
en el compuesto o compuestos activos que proporcionarán beneficio
terapéutico o profiláctico son provocar toxicidad sustancial. La
toxicidad de los metabolitos activos y de otros metabolitos, así
como del profármaco sin metabolizar, se puede determinar usando
procedimientos farmacéuticos estándar. La relación de la dosis
entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el
índice terapéutico. Se prefiere un profármaco o profármacos que
muestren índices terapéuticos elevados.
Habiéndose descrito la invención, se ofrecen los
siguientes ejemplos a título ilustrativo y no limitativo.
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Esquema pasa a página
siguiente)
Se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno
N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(1,10 g, 2,12 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (1,0 g, 3,07 mmoles) y
clorometilfosfato de di-terc-butilo
(2,0,67 g, 2,59 mmoles) en acetona (20 ml). El progreso de la
reacción se monitorizó mediante LC/MS. La mezcla de reacción bruta
presentó tres picos de producto con tiempos próximos de retención,
con M^{+}+H 693 (minoritario-1), 693 (principal;
3) y 477 (minoritario-2), además del material de
partida (Compuesto 1). Al agitar los contenidos durante 4 días
(consumo de 70%), la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con
agua. El precipitado amarillo pálido resultante formado se recogió
mediante filtración y se secó. El sólido bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (pretratada con 10% de
NEt_{3}/CH_{2}Cl_{2} seguido de la elución con hexanos)
mediante elución en gradiente con 70% de
EtOAc/hexanos-100% de EtOAc). Las fracciones que
contienen el Compuesto 1 y M^{+}+H 693 se recogieron y se
concentraron. El sólido blanco bruto resultante se sometió a
repurificación de manera similar a como se describe previamente,
pero eluyendo con 30%-50%-75%-100% de EtOAc/hexanos. El pico del
producto principal con M^{+}+H 693 se recogió como un sólido
blanco (270 mg, 18%) y se caracterizó como
N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 3). RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,21
(s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,78 (d, 1H,
J^{3}_{PH} = 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,45 (s, 6H),
1,33 (s, 9H). LCMS: tiempo de ret.: 14,70 min.; pureza: 95%; MS
(m/e): 693 (MH^{+}). RMN ^{31}P
(DMSO-d6): -11,36.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(1,5 ml) en forma pura durante 5 minutos a
N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 3, 120 mg, 0,173 mmoles) disuelta en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Los contenidos se
dejaron agitar durante 1,5 h. El progreso de la mezcla de reacción
se monitorizó mediante LC/MS. Después del consumo total del
material de partida, la mezcla de reacción se concentró, se secó y
se trituró con éter. La capa etérea se decantó y se secó para
proporcionar el sólido bruto. El análisis mediante LC/MS del bruto
presentó tres picos con M^{+}+H 581, 471 y 501. El pico que
corresponde a M^{+}+H 581 se recogió mediante purificación
cromatográfica mediante HPLC preparativa. Las fracciones se
liofilizaron y se secaron para proporcionar 53 mg (52%) de un
sólido esponjoso blanquecino, y se caracterizó como
N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 4). RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,21
(br s, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J^{3}_{PH}
= 6,6 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo de
ret.: 8,52 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 581 (MH+). RMN
^{31}P (DMSO-d6): -2,17.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se proporciona un método
alternativo para sintetizar el profármaco Compuesto 4 que alivia la
necesidad de cromatografía en columna y purificación mediante
HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno
N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 1, 19,73 g, 41,97 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (15,04 g,
46,16 mmoles) y clorometilfosfato de di-terc-butilo (13,0 g,
50,38 mmoles) en DMF (100 ml). El transcurso de la reacción se
monitorizó mediante LC/MS en el proceso. La mezcla de reacción
bruta presentó dos picos de producto (relación 1:6,5) con tiempos de
retención próximos que se presentan a M^{+}+H 693
(minoritario) y 693 (principal), además del material
de partida (Compuesto 1). La mezcla de reacción amarilla inicial se
puso de color verde oliva a medida que transcurrió la reacción. El
tratamiento se llevó a cabo según lo siguiente
- 1).
- Después de agitar los contenidos durante 30 h (consumo de 92%), la mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (400 ml) y los contenidos se agitaron añadiendo disolución de salmuera (200 ml). El sólido bronceado amarillo fino formado se filtró, se lavó con agua y se secó toda la noche.
- 2).
- El sólido (35 g) se disolvió en MTBE (500 ml) y se lavó con agua (400 ml). La capa acuosa se extrajo con MTBE (2 X 350 ml) hasta la ausencia de UV en la TLC. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se decantaron. Nota: la etapa 2 se puede llevar a cabo directamente; sin embargo, la extracción de DMF nuevamente a la disolución conduce a la dificultad en la etapa de cristalización.
- 3).
- La disolución transparente roja oscura se sometió a tratamiento con 10 g de carbón activo, se calentó hasta ebullición y se filtró.
- 4).
- La disolución transparente roja oscura se concentró mediante calentamiento normal hasta 400 ml de su volumen, y se dejó cristalizar. El sólido cristalizado como gránulos se filtró, los gránulos se trituraron hasta un polvo, se lavó con MTBE (400 ml) y se secó a alto vacío. Véase la etapa 7 para el tratamiento del licor madre. Peso del sólido: 17 g; pureza: 90% (Compuesto 3), 6,26% (Compuesto 1), 1,8% (minoritario M+ 693).
- 5).
- En esta etapa, el sólido se recogió en 500 ml de éter etílico, y se calentó hasta ebullición. Se enfrió y se filtró para eliminar el material sin disolver. El filtrado se concentró.
- 6).
- El concentrado anterior se sometió a cristalización en MTBE (300 ml). El sólido blanco formado se filtró, se lavó con MTBE (100 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar la N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (Compuesto 3) deseada con una pureza de 97%. RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,78 (d, 1H, J^{3}_{PH} = 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,33 (s, 9H). LCMS: tiempo de ret.: 14,70 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 693 (MH^{+}). RMN ^{31}P (DMSO-d6): -11,36. Peso del sólido: 15,64 g (rendimiento: 55%); pureza: 97% (R935787), 3% (Compuesto 1).
- 7).
- El licor madre se concentró, y las etapas 5 y 6 se repitieron para proporcionar el Compuesto 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-tri-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 3) (15,0 g, 21,67 mmoles), disuelta en AcOH:H_{2}O
(225 ml, 4:1) se calentó a 65ºC (temperatura del baño de aceite).
El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC/MS en el
proceso. La mezcla de reacción se transformó en un sólido blanco
bronceado pálido después de 1 h de calentamiento. En este momento,
la mayoría del Compuesto 3 se convirtió en el producto
mono-des-t-butílico. Después de 3 h de
calentamiento, se observó el consumo del material de partida (SM) y
la conversión completa del intermedio
(mono-des-t-butilado) al producto.
La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en
agua con hielo (200 ml), se agitó durante 20 minutos y se filtró.
La torta de filtro blanca transparente se lavó con agua (600 ml) y
acetona (200 ml) sucesivamente, se secó durante 2 h seguido del
secado a alto vacío sobre P_{2}O_{5} en un secador. Peso del
sólido: 12,70 g; pureza: 97% (Compuesto 3) y 3% (Compuesto 1). La
RMN ^{1}H indicó la presencia de ácido acético (1:1).
Para eliminar el ácido acético, el sólido se
recogió en acetonitrilo (300 ml) y se concentró mediante vacío en un
evaporador giratorio. Este proceso se repitió dos veces con
acetonitrilo y tolueno (3 X 300 ml). El sólido obtenido se secó a
alto vacío a 50ºC.
Finalmente, el sólido se recogió en acetona (400
ml), se filtró y se secó para proporcionar
N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 4). RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,21
(br s, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J^{3}_{PH}
= 6,6 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo
de ret.: 8,52 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 581 (MH+). RMN ^{31}P
(DMSO-d6): -2,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución acuosa (10
ml) de NaHCO_{3} (0,17 g, 2,02 mmoles) a una suspensión de
N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(0,5 g, 0,86 mmoles) en agua (5 ml) a temperatura ambiente mientras
se agitaban los contenidos. La disolución transparente formada se
trató con CaCl_{2} (0,11 g en 10 ml de agua, 0,99 mmoles) acuoso
(10 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La adición dio como
resultado la precipitación de un sólido blanco de la mezcla de
reacción. Al terminar la adición, los contenidos se agitaron durante
un período de 30 minutos, se filtraron, se lavaron con agua (40 ml)
y se secaron. El sólido blanco transparente se recogió en agua (30
ml) y se calentó hasta ebullición en una placa de agitación. La
disolución se enfrió, se filtró y se secó. El sólido blanco se
recogió y se secó posteriormente a alto vacío a 80ºC durante 32 h
para proporcionar 0,41 g (83%) de la sal monocálcica de
N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(preparada como se describe anteriormente) (0,2 g, 0,29 mmoles) a
una mezcla de MeOH (5 ml) y Et_{2}O (5 ml). Se añadió de una sola
vez NaOH 2N ac. (0,023 g, 0,58 mmoles) mientras los contenidos se
agitaban a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se
monitorizó mediante LC/MS. Después de 8 h de agitación, el sólido
precipitado se filtró y se secó para proporcionar
N4-(2,2-dimetil-4-metoximetil-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-5-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-tri-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 8) como un sólido blanco (0,11 g, 74%). RMN ^{1}H
(DMSO-d6): \delta 9,47 (s, 1H), 9,15 (s, 1H),
8,16 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 7,03 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,59 (s, 3H),
3,27 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo de ret.: 12,88 min.;
pureza: 92%; MS (m/e): 515(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado previamente la capacidad de
numerosos compuestos de 2,4-pirimidindiamina
biológicamente activos para ejercer su actividad a dosis por debajo
de aquellas que muestran toxicidad en animales (véase, por
ejemplo, la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31
de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de
2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029
presentada el 29 de julio 2003 (documento US 2007/0060603),
Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO
2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de
julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud
Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO
2005/016893)).
Se ha estudiado la seguridad farmacológica del
Compuesto 1 activo en una batería central de estudios (respiratorio,
SNC, cardiovascular, y HERG). Se observó una ligera reducción de la
frecuencia cardíaca y un incremento en el intervalo de RR a 50
mg/kg en el estudio cardiovascular, y también se observó un ligero
efecto sobre unos pocos parámetros de comportamiento a 50 mg/kg en
el estudio del SNC (Irwin). De otro modo, los estudios de seguridad
farmacológica determinaron que el Compuesto 1 era bien tolerado. Los
estudios de toxicología de GLP incluyeron estudios de mutagenicidad
negativa y clastogenicidad (Ames, aberración cromosómica, y
micronúcleo del ratón). En estudios de toxicidad de 28 días en
ratas y monos, las mayores dosis dieron muestra de un efecto
reversible en la hematología, transaminasa hepática (leve efecto en
las ratas solamente), tamaño del bazo y del timo (ratas solamente)
y celularidad de la médula ósea (rata y mono). El estudio del
inmunofenotipaje en la rata reveló una disminución significativa en
el porcentaje de células CD3+ en ratas con dosis elevadas, mientras
que se observó un incremento significativo de células CD45RA+ tras
la recuperación. La histopatología fue digna de mención sólo para
reducciones leves en la celularidad de la médula a dosis elevadas.
No hubo signos de efectos adversos sobre la inmunidad humoral en la
evaluación de los anticuerpos anti-KLH. El Nivel de
Efecto Adverso No Observado (NOAEL) es 10-30
mg/kg/día para ratas y 100 mg/kg/día para monos.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 1 bloquea, de manera dependiente de
la dosis, la activación, dependiente de Fc\varepsilonRI, de
Mastocitos Humanos Primarios Derivados de Sangre de la Médula
(CHMC), con una EC_{50} de aproximadamente 43 nM según se evalúa
midiendo la actividad de triptasa liberada con la desgranulación. El
Compuesto 1 no inhibe la desgranulación de los CHMC inducida por
ionomicina. La ionomicina es un ionóforo de calcio que induce la
desgranulación de CHMC evitando la señalización temprana de FcR,
indicando de este modo que el Compuesto 1 es específico de la
señalización de FcR, y no de la desgranulación per se. El
Compuesto 1 también inhibe la producción y liberación, dependientes
de Fc\varepsilonRI, de LTC4 (EC_{50} = 39 nM) y de todas las
citocinas ensayadas (EC_{50} que oscila de 158
nM-462 nM).
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad biológica del Compuesto 1 en edema
vascular mediado por IC (reacción de Arthus en la rata), en artritis
inducida por anticuerpos contra el colágeno en el ratón, y en un
modelo de rata de artritis inducida por colágeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La lesión tisular inflamatoria aguda mediada por
IC está implicada en una variedad de enfermedades autoinmunitarias
humanas, incluyendo vasculitis, enfermedad del suero, lupus
eritematoso sistémico, RA, y glomerulonefritis. El modelo
experimental clásico para la lesión tisular mediada por IC es la
reacción de Arthus pasiva inversa (RPA). La inyección intravenosa
de antígeno (ovoalbúmina, OVA) seguido de la inyección intradérmica
de anticuerpos específicos contra OVA (anti-IgG de
OVA de conejo) da como resultado la deposición perivascular de IC y
una rápida respuesta inflamatoria caracterizada por edema,
infiltración de neutrófilos, y hemorragia en los sitios de la
inyección (Szalai, et al., 2000, J. Immunol.
164(1):463-468).
Un único tratamiento oral de ratas con Compuesto
1, una hora antes de la administración del antígeno/anticuerpo
redujo la reacción de RPA cutánea y el edema inflamatorio de una
manera dependiente de la dosis. La administración de 10 mg/kg
oralmente del Compuesto 1 inhibió la fuga extravascular del
colorante de azul de Evans (OD_{610}) de biopsias de tejidos en un
80% en comparación con el control de vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antiinflamatoria del Compuesto 1 se
evaluó en el modelo de artritis inducida por anticuerpos contra el
colágeno (CAIA) de ratón, en el que se aplica un cóctel de
anticuerpos anti-colágeno tipo II para inducir la
artritis (Teroto et al., 1992, J. Immunol.
148(7):2103-2108; McCoy et al., 2002,
J. Clin. Invest. 110(5):651-658; Kagari
et al., 2002, J. Immunol. 169 (3):1459-1466).
Este modelo pasivo difiere de la artritis inducida por colágeno
(CIA) de roedores tradicional, por cuanto los síntomas de la
enfermedad aparecen rápidamente (desarrollándose
24-48 h después de la inyección IV de anticuerpos);
la artritis es inducible en linajes de ratón tanto susceptibles a
CIA como resistentes a CIA; y permite la evaluación de la
inflamación que es independiente de la producción de
anticuerpos.
Se indujo CAIA en ratones Balb/c mediante
inyección intravenosa de mezcla de anticuerpos monoclonaes
Arthrogen-CIA® (Chemicon International, Inc.,
Temecula, CA) vía la vena de la cola, seguido 2 días después de una
inyección intraperitoneal de LPS. El tratamiento oral con el
Compuesto 1 empezó a las 4 horas de la administración del
anticuerpo (Día 0). La gravedad de la artritis en las patas traseras
se puntuó diariamente (escala de 0-4 por pata, suma
de puntuaciones para ambas patas traseras). En el 5º día, ambos
grupos de control, salino y de vehículo, alcanzaron su puntuación
clínica pico, con una incidencia de la enfermedad de 100%.
La reducción de la inflamación y del
hinchamiento fue evidente en animales tratados con el Compuesto 1, y
la artritis progresó más lentamente. El tratamiento con el
Compuesto 1 (b.i.d.) redujo significativamente la artritis clínica
(p < 0,05) en comparación con animales tratados con el vehículo
sólo, mientras que niveles menores de dosis del Compuesto 1
mostraron una tendencia a la reducción de la gravedad de la
artritis, incidencia de la enfermedad, y tiempo de comienzo; sin
embargo, las diferencias no fueron significativas (p > 0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
Uno de los modelos experimentales para lesión
tisular mediada por IC es la CIA en roedores (Kleinau et al.,
2000, J. Exp. Med. 191:1611-1616). La inyección de
colágeno tipo II (CII) en roedores produce una reacción inmunitaria
que implica de forma característica la destrucción inflamatoria de
cartílago y hueso de las articulaciones distales, con un
hinchamiento concomitante de los tejidos circundantes. La CIA en
ratas se usa habitualmente para evaluar compuestos que pueden tener
uso potencial como fármacos para el tratamiento de artritis
reumatoide y otras afecciones inflamatorias crónicas, y es inducida
en linajes susceptibles de ratones y ratas mediante inyección de
CII en adyuvante incompleto de Freund (IFA). La administración de
esta emulsión da lugar a panarteritis nudosa, caracterizada por
hiperplasia sinovial, infiltración de células mononucleares,
formación de paño sinovial, y destrucción de cartílago y hueso.
Previamente se ha documentado bien que los anticuerpos contra CII
son un prerrequisito para CIA en ratones, puesto que los ratones
deficientes en células B no desarrollan artritis (Svensson et
al., 1998, Clin. Exp. Immunol. 111:521-526).
Ratas LOU singénicas se inmunizaron en el Día 0
con CII de pollo natural/IFA. El tratamiento oral comenzó al
comienzo de los síntomas de la artritis (Día 10). Se trató un total
de 59 ratas con control de vehículo o con Compuesto 1 con uno de
cuatro niveles de dosis (1, 3, 10 y 30 mg/kg, diariamente mediante
alimentación p.o.). Los miembros posteriores se puntuaron
diariamente en busca de la gravedad de la artritis clínica usando
un método estandarizado basado en el grado de la inflamación de la
articulación. Al final del estudio (Día 28) se obtuvieron
radiografías digitales de alta resolución de los miembros
posteriores. Estos miembros también se analizaron para determinar
cambios histopatológicos. Los anticuerpos IgG contra CII natural se
midieron por cuadruplicado mediante ELISA. Hubo una reducción
significativa (p < 0,05) en la gravedad de la artritis, que fue
evidente 7 días después del inicio de la terapia en el grupo de
dosis elevada (30 mg/kg), que continuó mejorando durante el
estudio. En el Día 28, la puntuación clínica en los animales
tratados con vehículo solo fue 6,08 \pm 0,67 en comparación con
2,54 \pm 0,98 en el grupo de 30 mg/kg de Compuesto 1 (p <
0,001). Radiografías enmascaradas en la terminación del estudio
(Día 28) demostraron una reducción significativa del daño a la
articulación: 3.36 \pm 0.71 (vehículo) frente a 1,63 \pm 0,67
(compuesto 1) (p < 0,02) (E. Brahn. 2004). Estudios enmascarados
histopatológicos compuestos confirmaron la regresión del paño
sinovial y de las erosiones: las puntuaciones medias de Mankin
modificado fueron 11,8 \pm 0,9 (vehículo) frente a 3,7 \pm 0,9
(30 mg/kg de Compuesto 1) (p < 0,001). Los anticuerpos contra CII
natural no disminuyeron en ratas tratadas con el Compuesto 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El profármaco Compuesto 4 se ensayó para
determinar la biodisponibilidad oral. Para el estudio, el profármaco
se disolvió en diversos vehículos (por ejemplo disolución de PEG
400 y suspensión de CMC) para la dosificación intravenosa y oral en
las ratas. Cuando se indica, el compuesto Compuesto 1 metabolito
activo (fármaco) se formuló y se administró en los mismos
vehículos. Tras la administración del profármaco y/o del fármaco, se
obtuvieron y se extrajeron muestras de plasma. Las concentraciones
plasmáticas del profármaco y/o del fármaco se determinaron mediante
métodos de cromatografía de líquidos de altas
prestaciones/espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS). Se
llevaron a cabo análisis farmacocinéticos basándose en los datos de
las concentraciones plasmáticas. Los parámetros farmacocinéticos de
interés incluyen el aclaramiento (CL), volumen de distribución en
estado estacionario (Vss), semivida terminal (t_{1/2}), y
biodisponibilidad oral (%F).
Los resultados de estos diversos experimentos
farmacocinéticos se ilustran en las Figs. 4-12.
Haciendo referencia a la Fig. 4, se muestran
perfiles farmacocinéticos (PK) para la administración IV y PO en
ratas Sprague-Dawley. Para la administración IV, el
Compuesto 4 se disolvió en PEG-400 y se administró a
una dosis de 1 mg/kg. Se observó la rápida desaparición del
profármaco Compuesto 4, y se encontró el fármaco Compuesto 1 en
muestras de plasma obtenidas de la vena yugular. Dado oralmente en
el mismo vehículo, el profármaco Compuesto 4 no estaba presente
sistémicamente, pero se observaron niveles elevados de metabolito
farmacéutico Compuesto 1.
La Fig. 5 resume los parámetros PK para el
estudio descrito en Fig. 4. El profármaco Compuesto 4 se eliminó
rápidamente y, en parte, se convirtió en el fármaco Compuesto 1.
Dado oralmente a una dosis de 4 mg/kg, se determinó que la
biodisponibilidad era 29,9%. Este número de biodisponibilidad se
basa en datos obtenidos a partir de un estudio previo (datos no
mostrados) en el que el fármaco Compuesto 1 se administró como una
dosis de bolo IV a 1 mg/kg.
La Fig. 6 compara la exposición al fármaco
Compuesto 1 en ratas Sprague-Dawley tras la
administración oral de fármaco Compuesto 1 (2,5 mg/kg en
PEG-400) o profármaco Compuesto 4 (4 mg/kg en
PEG-400). Los valores para AUC/dosis son casi
idénticos, indicando que el profármaco Compuesto 4 se absorbe
igualmente tan bien como el fármaco Compuesto 1.
La Fig. 7 muestra una gráfica de cLogD frente al
pH calculada usando predicciones in situ tanto para el
Compuesto 1 como para el Compuesto 4. El Compuesto 1 es muy lipófilo
y sólo débilmente ionizable (la solubilidad medida es menor que 1
mcg/ml en tampón de fosfato a pH = 7,5, datos no mostrados). Por el
contrario, el Compuesto 4 es muy polar a pH neutro. Los valores de
solubilidad medidos son consistentes con los valores de cLogD
predichos a pH 7,5.
La Fig. 8 demuestra que el profármaco Compuesto
4 es estable en condiciones ácidas y neutras a 37ºC.
La Fig. 9 ilustra la conversión del profármaco
Compuesto 4 al fármaco Compuesto 1 en preparaciones microsómicas. El
profármaco Compuesto 4 no se convirtió al fármaco Compuesto 1 en
preparaciones microsómicas obtenidas de Xenotech. En estudios de
seguimiento que usan microsomas intestinales y hepáticos obtenidos
de una fuente diferente, se observó la conversión de Compuesto 4 a
Compuesto 1 (datos no mostrados).
La Fig. 10 ilustra que el profármaco Compuesto 4
es inestable en plasma de rata - se observa hidrólisis al fármaco
Compuesto 1, y se piensa que la conversión al Compuesto 1 está
catalizada por enzimas fosfatasas. La presencia de la actividad de
fosfatasa en plasma de rata se confirmó usando fosfato de
p-nitrofenilo - un sustrato conocido para
fosfatasa.
La Fig. 11 ilustra la absorción del profármaco
Compuesto 4 a partir de diferentes vehículos. A diferencia del
fármaco Compuesto 1, la absorción del profármaco Compuesto 4 no
depende de la formulación. El profármaco Compuesto 4 se absorbe
igualmente bien en formulaciones en disolución
(PEG-400 y carboximetilcelulosa (CMC)) y como un
polvo en cápsulas de gelatina duras.
Basándose en los datos farmacocinéticos, se
determinó que la biodisponibilidad oral (%F) del profármaco
Compuesto 4 para los tres vehículos ensayados (disolución de
PEG-400; disolución de CMC; y polvo en cápsulas) es
aprox. 30%.
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o
sal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, que es
una sal farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 2, que está
en forma de un hidrato.
4. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que
es una sal de metal alcalino.
5. El compuesto de la reivindicación 4, que es
una sal mono- o disódica.
6. El compuesto de la reivindicación 5, que es
una sal disódica.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
en
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 4, que es
una sal mono- o dipotásica.
9. El compuesto de la reivindicación 8, que es
una sal dipotásica.
10. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que
es una sal de metal alcalino-térreo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, que es
una sal monocálcica.
12. El compuesto de la reivindicación 10, que es
una sal monomagnésica.
13. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que
es una sal mono- o dialquilamínica.
14. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que
es una sal amónica.
15. Una composición que comprende un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un
vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición según la reivindicación 15,
adaptada para la administración oral.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir la
desgranulación celular en un sujeto.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el
que el método es para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada
de una enfermedad alérgica, cicatrización de bajo grado, una
enfermedad asociada con destrucción tisular, una enfermedad asociada
con inflamación tisular, inflamación y cicatrización.
19. El compuesto de la reivindicación 17, en el
que el método es para tratar o prevenir artritis reumatoide.
20. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir una
actividad de una Syk cinasa en un sujeto.
21. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir una
cascada de transducción de señales de receptores Fc en un
sujeto.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que el receptor Fc se selecciona de Fc\alphaRI, Fc\gammaRI
Fc\gammaRIII y Fc\varepsilonRI.
23. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para tratar o
prevenir una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en el
que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedades
autoinmunitarias que son denominadas frecuentemente como trastornos
autoinmunitarios de un solo órgano o de un solo tipo celular, y
trastornos autoinmunitarios que son denominados frecuentemente como
trastorno autoinmunitario sistémico.
25. El compuesto de la reivindicación 23, en el
que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de tiroiditis de
Hashimoto, anemia hemolítica autoinmunitaria, gastritis atrófica
autoinmunitaria de anemia perniciosa, encefalomielitis
autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de
Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpática,
miastenia grave, enfermedad de Grave, cirrosis biliar primaria,
hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa, glomerulopatía
membranosa, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide,
síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter,
polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistémica,
panarteritis nudosa, esclerosis múltiple y penfigoide ampolloso.
26. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 25, para uso en un método que comprende la
administración oral del compuesto.
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