ES2337568T3 - Terapia mediante arsenico de enfermedades autoinmunes. - Google Patents

Terapia mediante arsenico de enfermedades autoinmunes. Download PDF

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Abstract

Utilización de un compuesto de arsénico seleccionado de entre el grupo constituido por As2O3, As4O6, As2S2, As2S3, As2S5, As4S4, preferentemente As2O3, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades autoinmunes.

Description

Terapia mediante arsénico de enfermedades autoinmunes.
La presente invención se refiere a la utilización del arsénico para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunes, en particular del síndrome autoinmune linfoproliferativo.
Se conoce ya la utilización de arsénico para tratar diferentes tipos de cánceres: leucemias, linfoma, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón.
Dichos tratamientos se describen en los documentos FR 2 782 010, US nº 6.333.028, FR 2 539 993, US nº 6.191.123, EP 955 052, WO 9924029, WO 9918798, WO 9955344. Se conoce asimismo la utilización del arsénico para tratar otras enfermedades tales como coccidiosis, enfermedades parasitarias, dermatomicosis, el síndrome de astenia crónica. Estos tratamientos se describen en particular en los documentos FR 2 572 730, US nº 5.550.153, WO 9421249, WO 9501789.
Pero la utilización de arsénico para el tratamiento de enfermedades autoinmunes era hasta ahora desconocida.
Por el término "autoinmunidad" se entiende un estado de inmunización de un individuo contra sí mismo. Las enfermedades autoinmunes son las enfermedades del sistema inmunitario caracterizadas por la producción de anticuerpos (denominados auto-anticuerpos) que reaccionan con unos antígenos (denominados auto-antígenos) que proceden de los tejidos del propio paciente (para una revisión véase Schwartz et al. (1984)). Las enfermedades autoinmunes más corrientes son: el lupus sistémico eritematoso, el lupus eritematoso agudo diseminado, la uveítis, la enfermedad de Bechet, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren, la poliartritis reumatoide, la poliartritis juvenil, el síndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter, la gota, la osteoartrosis, la polimiositis, la miocarditis, la cirrosis biliar primitiva, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis en placas y otras enfermedades desmielinizantes, la anemia aplásica, la púrpura trombocitopénica esencial, cualquier enfermedad asociada a una linfoproliferación no tumoral, el linfoma de linfocitos B, el panhipopituitarismo de Simmonds, la enfermedad de Basedow-Graves y la oftalmopatía de Graves, la tiroiditis subaguda y la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad de Addisson, las hepatitis crónicas, la diabetes azucarada insulino-dependiente (tipo 1).
Los medicamentos de la técnica anterior utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular las enfermedades sistémicas, provocan generalmente una supresión no específica general del sistema inmunitario. La mayoría de las veces, estos medicamentos no distinguen entre la respuesta patológica inmunitaria y una respuesta inmunitaria protectora del organismo. Así, unos medicamentos inmunosupresores (por ejemplo: corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida y ciclosporina) son administrados frecuentemente para suprimir la proliferación de los linfocitos autorreactivos. Unos medicamentos antiinflamatorios son prescritos frecuentemente a pacientes que padecen artritis reumatoide. De manera global, estos medicamentos presentan unos efectos secundarios nefastos, provocando la supresión de la respuesta inmunitaria unos riesgos de infección y de cáncer.
La solicitud de patente europea EP 0 804 928 (Vorobieva, Tamara Vasilievna) describe la utilización de un compuesto seleccionado de entre el dicloruro de mercurio, el arsenito de potasio y el arseniato de sodio, con fines de inmunomodulación.
En la medida en la que la técnica anterior es extremadamente rica en sustancias candidatas susceptibles de actuar contra dichas enfermedades, es muy difícil localizar unas sustancias realmente activas in vivo y capaces de tratar las enfermedades autoinmunes.
La invención prevé evitar los inconvenientes de la técnica anterior proponiendo unos compuestos eficaces para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunes, con unos efectos secundarios no deseados muy reducidos o totalmente ausentes.
Con este fin, según un primer aspecto, la invención tiene por objeto la utilización de un compuesto de arsénico seleccionado de entre: As_{2}O_{3}, As_{4}O_{6}, As_{2}S_{2}, As_{2}S_{3}, As_{2}S_{5}, As_{4}S_{4}, muy particularmente As_{2}O_{3}, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades autoinmunes.
En particular, se hará referencia a las enfermedades elegidas mencionadas anteriormente.
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De manera preferida, se hará referencia a unas enfermedades autoinmunes que pertenecen a ciertas categorías de trastornos metabólicos, tales como:
-
un defecto de mantenimiento de la homeostasia de los órganos linfoides, de tipo ALPS;
-
un defecto de mantenimiento de la homeostasia del hígado (hepatomegalia);
-
unas enfermedades cutáneas (lupus, soriasis, etc.);
-
una apoptosis defectuosa de células proliferantes del hígado, de la piel,
-
una apoptosis defectuosa de células proliferantes del sistema inmunitario que puede traducirse entre otros por una sobreexpresión de FasL (hepatitis crónicas autoinmunes, etc.) o una producción anormal de citoquinas (poliartritis reumatoide, diabetes azucarada insulino-dependiente (autoinmune) etc.).
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Los productos de la presente invención pueden ser utilizados asimismo para el tratamiento de la reacción del injerto contra el hospedante.
Según unos modos de realización particularmente preferidos, las enfermedades a tratar son el síndrome auto-inmune linfoproliferativo (ALPS), el lupus eritematoso, la poliartritis reumatoide, el síndrome de Sjörgen, las hepatitis crónicas autoinmunes, y la diabetes azucarada insulino-dependiente.
En la presente solicitud, se utilizará el término "arsénico" o ("compuesto de arsénico", o "derivado de arsénico". Este término abarca las diferentes formas de arsénico citadas anteriormente, que tienen un efecto preventivo o curativo contra las patologías dianas. La presente solicitud describe además unos ensayos in vivo que permiten cribar los compuestos eficaces, que presentan unos resultados de actividad biológica de por lo menos 10, 20, 50, 80, 90, 100, 150, 200% de los obtenidos en la descripción detallada siguiente utilizando el arsénico As_{2}O_{3}.
El experto en la materia que dispone de estos ensayos puede por lo tanto, sin esfuerzo excesivo, identificar unos compuestos de arsénico terapéuticamente eficaces, seleccionados de entre: As_{2}O_{3}, As_{4}O_{6}, As_{2}S_{2}, As_{2}S_{3}, As_{2}S_{5}, As_{4}S_{4}, muy particularmente As_{2}O_{3}. Los compuestos de arsénico candidatos se pueden preseleccionar con la ayuda de ensayos in vitro apropiados antes de ser ensayados in vivo.
Estos compuestos de arsénico se pueden cribar con el fin de medir su eficacia terapéutica mediante un procedimiento de cribado in vivo que comprende la administración de un compuesto de arsénico candidato a unos animales que padecen una enfermedad autoinmune, típicamente a una dosis diaria del orden de 5 a 10 mg/kg de peso corporal.
Se describe asimismo una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de por lo menos una enfermedad autoinmune, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto de arsénico o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. Esta cantidad eficaz destinada a ser administrada diariamente es una dosis de 3 a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 5 a 10 mg/kg.
Esta composición puede comprender además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Está típicamente en forma apropiada para una administración oral o parenteral.
Mediante la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se hace referencia a unas sales preparadas a partir de ácidos y de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo unos ácidos y unas bases inorgánicas y orgánicas. En particular, se puede utilizar una sal ácida de sodio o de potasio, un yoduro de arsénico.
Por otra parte, se describe en la presente memoria la utilización de otros compuestos diferentes del arsénico para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, pero tan capaces como el arsénico de inhibir unas actividades fosfatasas.
El vehículo puede ser de tipo muy variado, según la forma de la preparación utilizada para la administración, en particular oral o parenteral (pastilla, cápsulas, polvo, inyección intravenosa, infusión).
Para una administración oral, la preparación farmacéutica puede estar en forma líquida, por ejemplo en disolución, en forma de sirope o de suspensión, o en forma de polvo destinado a ponerse en solución. Dicha preparación líquida se puede preparar según las técnicas apropiadas con unos excipientes farmacéuticamente aceptables tales como unos agentes de suspensión (por ejemplo: sorbitol, derivados de celulosa), unos agentes emulsionantes (por ejemplo: lecitina o acacia), unos vehículos no acuosos (por ejemplo: aceite vegetal fraccionado), y unos agentes conservantes (por ejemplo: ácido sórbico).
Cuando se trata de preparaciones orales sólidas (pastilla, polvo, cápsula, comprimido), las composiciones farmacéuticas se preparan con la ayuda de excipientes apropiados tales como unos agentes de unión (almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa), unos agentes de relleno (lactosa, celulosa, microcristalina), unos agentes lubricantes (estearato de magnesio, talco, sílice), unos agentes de hinchamiento (laurilsulfato de sodio).
Para una administración por inhalación, los compuestos están típicamente incluidos en una preparación de tipo aerosol con la ayuda de un gas apropiado.
Los derivados de arsénico pueden ser formulados asimismo para una administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección continua o no. Los medios líquidos son generalmente análogos (agua, glicol, aceite, tampón) a los utilizados para unas preparaciones orales.
Las formulaciones mediante inyección pueden presentarse en forma de unidades de dosificación (ampollas, mini-contenedores) con un agente de protección apropiado. Estas composiciones a inyectar también pueden estar en forma de suspensión, de disolución o de emulsión y pueden contener unos agentes estabilizantes y/o unos agentes dispersantes. El principio activo puede prepararse asimismo en forma de polvo con un vehículo apropiado.
Se describen asimismo unos estuches o kits que comprenden por lo menos un contenedor que contiene el derivado de arsénico en forma farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el arsénico puede estar en forma de una disolución farmacéuticamente aceptable tal como una disolución salina, una disolución de dextrosa, una disolución tampón estéril, el kit puede comprender asimismo unos medios de inyección apropiados tales como una jeringa envasada estéril.
La dosis terapéutica utilizada en el tratamiento de enfermedades autoinmunes es variable según la gravedad y las condiciones de tratamiento. La dosis, o en su caso la frecuencia, se adaptan particularmente en función de la edad, y del peso corporal. Teniendo en cuenta la toxicidad potencial del arsénico, la dosificación y la duración del tratamiento son determinados de manera apropiada, según la gravedad de la enfermedad y del carácter duradero o no de la curación. El tratamiento puede durar desde algunos días hasta algunos meses, hasta que se alcance la curación total o, por lo menos, parcial. La formulación se administra típicamente diariamente, durante un periodo de 10 a 50 días. Se podrán efectuar varios tratamientos sucesivos, espaciados en el orden de un mes.
Además, el arsénico se puede administrar, llegado el caso, con otros principios activos que contribuyen al tratamiento de las enfermedades seleccionadas. Así, se puede citar la utilización del arsénico en asociación con unos corticosteroides tales como la Prednisona o unas drogas tal como el metotrexato para el tratamiento de síndromes autoinmunes y/o de patologías inflamatorias crónicas.
Se da a conocer además un procedimiento de tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular en el ser humano, que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un derivado de arsénico. La invención se refiere a un procedimiento de tratamiento que comprende la administración de 5 a 10 mg de arsénico por kilogramo de peso corporal por día. La administración es típicamente oral o parenteral.
El efecto del tratamiento con los compuestos de arsénico sobre las enfermedades autoinmunes estudiadas se puede seguir mediante unas técnicas apropiadas tales como se describen en los ejemplos siguientes, en particular medición del peso de los órganos (ganglios, bazo, etc.), estudio de la estructura de los tejidos (estudio externo, anatomopatología).
Por "tratamiento" se entiende un tratamiento curativo, o preventivo. Los inventores han demostrado la eficacia de los compuestos de arsénico para prevenir la aparición de enfermedades autoinmunes tal como se describe en los ejemplos más adelante.
Otros objetivos y ventajas de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la lectura de la descripción detallada ilustrada mediante los dibujos, en los que:
- las figuras 1A y 1B representan la curación obtenida gracias al arsénico sobre unos ratones MRL/lpr, respectivamente la morfología externa y el estudio de la piel del cuello mediante anatomopatología;
- la figura 2 representa el efecto del arsénico sobre unos ratones MRL/lpr, ratón no tratado a la izquierda que tiene una exoftalmia, ratón tratado a la derecha totalmente curado;
- las figuras 3 representan unas secciones de tejido pulmonar con fuertes infiltraciones por unas células linfoides alrededor de los vasos y de los bronquiolos (control) y una arquitectura pulmonar normal (arsénico);
- las figuras 4A y 4B ilustran el retorno a la anatomía normal de los órganos internos gracias al tratamiento con arsénico;
- la figura 5 representa la disminución del porcentaje de linfocitos T CD4-CD8-B220+ gracias al arsénico;
- las figuras 6 representan la reducción del porcentaje de citoquinas y del porcentaje de FasL membranario gracias al arsénico;
- las figuras 7 representan la reducción, gracias al arsénico, del porcentaje de autoanticuerpos en forma de complejos inmunes, acumulados en el riñón, y la infiltración del riñón por unas células del sistema inmunitario en los animales no tratados con arsénico;
- la figura 8 ilustra la desaparición del porcentaje anormal de anticuerpos anti-ADN gracias al arsénico: los anticuerpos anti-ADN son una característica de Lupus en el ser humano y en el ratón MRL/lpr;
- la figura 9 ilustra la supervivencia de los animales: todos los animales de control han muerto al cabo de 4 meses, todos los animales tratados están vivos.
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Los inventores han trabajado sobre unos ratones denominados MRL homocigotos para la mutación Ipr (MRL/lpr). La linfoproliferación (lpr) se traduce por una acumulación de linfocitos T activados, de fenotipo CD4^{+}CD8^{-} o
CD4^{-}CD8^{+}, que han escapado al proceso de regulación negativa por la vía de apoptosis. Así, se llega en el ratón MRL/lpr a una hipertrofia de los ganglios linfáticos cuya masa es 100 veces superior a la de los ganglios linfáticos de ratones MRL+/+, congénicos para el gen lpr, a un bazo cuyo tamaño está multiplicado por 7, y a un timo cuyo peso es en la 22ª semana el doble del de los ratones MRL+/+. Estos linfocitos T activados que se acumulan reprimirán progresivamente la expresión de sus receptores CD4 o CD8 y se convertirán unos linfocitos T doble negativos, de fenotipo: TCR\alpha\betaCD4^{-}CD8^{-}B220^{+}, que serán responsables de la linfoproliferación.
El ratón MRL/lpr es un modelo espontáneo de patologías autoinmunes
El ratón MRL/lpr es en particular un modelo, espontáneo, de enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso diseminado con la presencia de lesiones eritematosas de la piel y de poliartritis reumatoide. Este animal presenta asimismo un síndrome de Sjögren caracterizado por la destrucción de las glándulas salivares y lacrimales, tras una infiltración de células linfoides. Estos ratones producen, a lo largo de su envejecimiento, grandes cantidades de autoanticuerpos que son responsables de una glomerulonefritis mortal por depósitos de inmunes complejos a nivel de los glomérulos del riñón. Así, la duración de vida del MRL/lpr está considerablemente acortada con relación a la del MRL+/+: \sim4-5 meses en el ratón MRL/lpr con relación a \sim2 años en el ratón MRL+/+. El ratón congénico MRL+/+ desarrolla una forma atenuada de glomerulofritis pero no presenta ninguna linfoproliferación, así la mutación lpr actuaría como factor de aceleración en la aparición del síndrome lúpico.
Terapia mediante el arsénico de las patologías del ratón MRL/lpr
Inicialmente, los inventores han determinado la dosis óptima de arsénico (As_{2}O_{3}) a inyectar a los MRL/lpr. Se han elegido dos concentraciones: 1 y 5 \mug de As_{2}O_{3}/g de ratón. A fecha T0, se han realizado estas inyecciones diariamente. El grupo con la dosis más fuerte ha mostrado al cabo de una semana de tratamiento unas señales espectaculares de mejora de las lesiones cutáneas específicas del lupus, lo que no era el caso para los ratones tratados con la dosis más baja. Sabiendo que los ratones autoinmunes MRL/lpr mueren como media en 4 a 5 meses, en comparación con los ratones normales MRL+/+ que mueren en \sim2 años, los inventores han decidido conservar para los tratamientos ulteriores sólo la dosis de 5 \mug/g de ratón. Los ratones MRL+/+ de control que han recibido esta dosis de arsénico no presentaban a T0+5 meses ninguna señal de patologías relacionadas con el tratamiento.
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Los inventores han constituido, a partir del final de la primera semana de tratamiento, 5 grupos de animales:
- 1^{er} grupo, prevé el tratamiento curativo de una patología ya presente,
- 2º grupo, prevé prevenir la aparición de las patologías,
- 3^{er} grupo, prevé determinar la duración de vida de los animales tratados,
- 4º grupo, prevé determinar el efecto de la dosis,
- 5º grupo, prevé evaluar el efecto de una interrupción del tratamiento.
Cada uno de los cinco grupos posee unos controles que consisten en inyectar el tampón de dilución del arsénico. Además, los animales presentes en los grupos de control y tratados proceden de la misma camada, lo que permite obtener unas comparaciones fiables. A T0+5 meses, más de 60 ratones (MRL/lpr y MRL+/+) están en tratamiento.
Resultados del grupo 1
Este estudio prevé el tratamiento curativo de una patología ya presente.
A) Estudio de las lesiones cutáneas
A partir del final del primer mes de tratamiento, los ratones MRL/lpr presentaban una desaparición completa de las lesiones cutáneas relacionadas con el lupus (figura 1) y una reducción espectacular de la exoftalmia característica de la patología del ratón MRL/lpr (figura 2). A partir de esta fecha, se han constituido otros grupos tratados y no tratados, y los grupos tratados mediante el As_{2}O_{3} presentan sistemáticamente una desaparición de la exoftalmia y de las afecciones cutáneas. Además, mediante unos estudios anatomopatológicos de la piel (figura 1B) se ha confirmado la desaparición total del tejido patológico en los ratones MRL/lpr tratados mediante el AS_{2}O_{3} pero no en los animales MRL/lpr de control. Este tratamiento mediante el arsénico es, por lo tanto, eficaz para el tratamiento de las lesiones cutáneas relacionadas con una patología autoinmune como el lupus.
Paralelamente a estos estudios sobre la piel, otros órganos dianas de patologías autoinmunes tales como el riñón, el pulmón, el hígado, el ojo, etc., han sido extraídos y analizados mediante anatomopatología. Además, estos diferentes órganos así como el bazo, los ganglios y el timo han sido pesados. Los resultados se presentan en la tabla 1. En resumen, el tratamiento mediante el arsénico restablece un peso normal, comparable al de los órganos del MRL++, en los órganos siguientes: ganglios, bazo e hígado. Se debe observar que la acción de este agente está determinada sobre los órganos linfoides y el hígado, sabiendo que el MRL/lpr presenta unas anomalías de homeostasis de los órganos linfoides y del hígado.
1
Además, cabe señalar que en las formas severas de Lupus eritematoso diseminado, los pacientes presentan una inflamación importante del pulmón con fuertes infiltraciones por unas células linfoides. Los ratones auto-inmunes MRL/lpr presentan los mismos síntomas con, alrededor de los vasos y de los bronquiolos, fuertes infiltraciones por unas células linfoides (figura 3A, control). En cambio, los ratones tratados por As2O_{3} tienen una arquitectura pulmonar normal con sólo algunas células linfoides alrededor de los vasos y ninguna alrededor de los bronquiolos (figura 3A, arsénico).
B) Estudio de la linfoproliferación
Después de 1 mes y 20 días de tratamiento, un grupo de 3 ratones MRL/lpr de control y un grupo de 3 MRL/lpr tratados han sido sacrificados con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento sobre la linfoproliferación. Los órganos analizados son el timo, el bazo y los ganglios linfáticos. La figura 4 ilustra la disminución espectacular del tamaño del bazo y del de uno de los ganglios mesentéricos. El fenotipo de las poblaciones linfoides presentes en este bazo y este ganglio ha sido determinado mediante citometría de flujo. En resumen, el tratamiento mediante el arsénico induce una desaparición de la linfoproliferación gracias a la eliminación casi completa de la población de linfocitos T doble negativos, de fenotipo TCR\alpha\betaCD4^{-}CD8^{-}B220^{+}, responsables de la linfoproliferación, Además, esta población celular de fenotipo anormal está sustituida por unos linfocitos T de fenotipo normal CD4^{+}CD8^{-} y CD4^{-}CD8^{+} (figura 5). Sin embargo, el porcentaje de reducción del número de estas células T dobles negativas depende de la duración del tratamiento. Así, un tratamiento de tres meses permite eliminar la totalidad de las células T dobles negativas.
Además, los ratones autoinmunes MRL/lpr presentan una producción elevada de citoquinas pro-inflamatorias y de citoquinas de muerte (death cytokines) tales como las IFN alfa y gama, la IL-18, el TNF-alfa y el FasL soluble, contrariamente a los ratones normales MRL+/+. Un tratamiento con arsénico de estos ratones autoinmunes MRL/lpr devuelve el porcentaje de citoquinas a un nivel normal como el observado en los ratones normales MRL+/+. Esta reducción del porcentaje de citoquinas y del porcentaje de FasL membranario soluble (figura 6) está relacionada con la eliminación de los linfocitos T activados, responsables de la linfoproliferación.
Además, el lupus eritematoso diseminado y la poliartritis reumatoide están caracterizados por la presencia de porcentajes elevados de anticuerpos séricos. En los ratones autoinmunes MRL/lpr, estos anticuerpos se acumulan en el riñón en forma de complejos inmunes (figura 7, control B, flechas) y son responsables de una glomerulonefritis que provoca la muerte de los ratones en 4 a 5 meses. El tratamiento de los ratones MRL/lpr mediante arsénico reduce de 60 a 70% el porcentaje de autoanticuerpos (IgG anti-ADN doble cadena). Esta disminución del porcentaje de autoanticuerpos tiene como consecuencia una ausencia de complejos inmunes a nivel del riñón (figura 7, arsénico B), una reducción significativa de la glomerulonefritis, y un aumento de la supervivencia. Además, los ratones tratados mediante arsénico no presentan ninguna infiltración del riñón por unas células del sistema inmunitario (figura 7, arsénico A) en comparación con los animales no tratados (figura 7, control A, flechas).
En conclusión, el conjunto de los resultados obtenidos con el grupo 1 muestra que el arsénico es un tratamiento eficaz para la eliminación de los linfocitos T activados responsables en el ratón MLR/lpr del síndrome autoinmune linfoproliferativo (figura 8). En efecto, el arsénico es eficaz para el tratamiento de las lesiones cutáneas relacionadas con el lupus eritematoso diseminado del ratón MRL/lpr. El arsénico es asimismo un tratamiento eficaz para la reducción del porcentaje de citoquinas en el ratón MRL/lpr, así como para el tratamiento de la glomerulonefritis en el ratón MRL/lpr mediante la reducción del porcentaje de auto-anticuerpos.
B) Estudio de la evolución del porcentaje de glucosa
Unos ratones NOD (Non Obese Diabetic) hembras, de 5 meses de edad, y que desarrollaban los primeros síntomas de la diabetes, han sido tratados durante 2 meses mediante arsénico. La evolución de la patología se evaluó mediante la medición de la cantidad de glucosa en la orina. Sólo los ratones NOD tratados mediante arsénico presentan un porcentaje normal de glucosa en la orina.
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Resultados del grupo 2
Este estudio prevé prevenir la aparición de las patologías.
Este grupo de animales, comenzado a T0, tiene como objetivo evaluar el efecto preventivo de un tratamiento con arsénico sobre el desarrollo de la linfoproliferación y de las patologías autoinmunes. Para ello, se han formado 4 grupos de animales de 1 mes y medio de edad. Dos de estos grupos están constituidos por ratones MRL/lpr y los dos otros por ratones MRL+/+. Un grupo de MRL/lpr y un grupo de MRL+/+ han sido tratados mediante 5 \mug de arsénico por gramo de ratón, los otros dos grupos de control se tratan mediante el tampón de dilución del arsénico. A T0+1 mes, se han sacrificado unos animales de cada grupo. Los órganos analizados son el timo, el bazo, los ganglios linfáticos, la piel, el hígado, el riñón y el corazón. Se ha observado una ausencia casi completa de la linfoproliferación en los ratones MRL/lpr tratados mediante arsénico, en estos animales los órganos no linfoides como el corazón o el riñón no están modificados mediante el tratamiento. El arsénico tiene por lo tanto un efecto preventivo sobre el desarrollo de la linfoproliferación. El fenotipo de las poblaciones linfoides presentes en este bazo y en este ganglio ha sido determinado mediante citometría de flujo. Tal como para los resultados del grupo 1, el arsénico permite eliminar la población de células T dobles negativas que se acumulan a lo largo del envejecimiento en el ratón MRL/lpr. Además, los órganos de estos ratones tratados tienen un peso normal, por lo tanto, no existe ni la linfoproliferación ni la hepatomegalia observadas en los ratones de control. Con el fin de ser analizados en anatomopatología, se han extraído el hígado, el bazo, un ganglio linfático, un ojo, etc.
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Resultados del grupo 3
Este estudio prevé determinar la duración de vida de los animales tratados. Este experimento comenzó a T0, unos ratones MRL/lpr muy enfermos han sido tratados mediante arsénico o bien mediante el tampón de dilución del arsénico. En la fecha de T0+14 semanas, 100% de los MRL/lpr tratados están vivos mientras que 100% de los ratones MRL/lpr de control, no tratados, están muertos. Además, después de 35 semanas de tratamiento, los PRL/lpr están todavía vivos pero sin ninguna señal de linfoproliferación o de patologías autoinmunes (figura 9).
Además, unos ratones MRL+/+, irradiados de manera letal, han sido reconstituidos mediante la médula ósea de ratones MRL/lpr (quimeras MRL/lpr \rightarrow MRL+/+) o mediante la médula ósea de ratones MRL+/+ (quimeras
MRL/+/+ \rightarrow MRL+/+) como control. Después de la reconstitución, las quimeras son tratadas o no mediante arsénico. Mientras que el 100% de las quimeras MRL/lpr \rightarrow MRL+/+ no tratadas están muertas por una reacción del injerto contra el hospedante (GvH) dos semanas después del injerto, las quimeras tratadas mediante el arsénico estaban vivas. El arsénico es por lo tanto eficaz contra la GvH y permite aumentar de manera espectacular la supervivencia de los animales.
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Resultados del grupo 4
Este estudio prevé determinar el efecto de la dosis.
Es deseable determinar de manera muy precisa el efecto preventivo y curativo de diferentes dosis de arsénico sobre la evolución de las patologías desarrolladas por los ratones MRL/lpr. Cinco grupos de animales (MRL/lpr y MRL+/+) han sido tratados con las concentraciones siguientes: 2,5; 5; 7,5; 10 y 15 \mug/g de ratón.
La dosis de 15 \mug/g de ratón demostró ser mortal en pocos días para el tratamiento curativo. Para el tratamiento preventivo, la dosis es asimismo muy tóxica y los animales murieron al cabo de dos meses. La dosis de 2,5 \mug/g de ratón no es suficientemente eficaz para el tratamiento curativo a la vista de las afecciones cutáneas y del tamaño de los ganglios visibles desde el exterior del animal (y tal como se observa después de la disección del animal). Las concentraciones de 5; 7,5 y 10 \mug/g provocan una desaparición completa de las afecciones cutáneas. El efecto curativo completo ha sido confirmado sobre los diferentes órganos estudiados. La dosis eficaz más baja (5 \mug/g de ratón) de arsénico se utiliza preferentemente con el fin de evitar cualquier riesgo de toxicidad.
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Resultados del grupo 5
Este estudio prevé evaluar el efecto de una interrupción del tratamiento.
Una parte de los animales del grupo 1 cuyas afecciones cutáneas habían desaparecido completamente y cuyos hermanos sacrificados han mostrado una curación completa han tenido una interrupción de su tratamiento de manera progresiva en dos semanas. Después de tres meses de interrupción del tratamiento, estos animales presentan las patologías cutáneas características del lupus, una reaparición de la linfoproliferación y de la hepatomegalia (Tabla 1). Estos resultados indican que, por lo menos para una mutación homocigoto, como en el caso del ratón MRL/lpr, el tratamiento no se puede interrumpir de manera definitiva. En la medida en que la mutación es heterocigota en el ser humano, las posibilidades de tratamiento aumentan.
El conjunto de estos resultados permite confirmar la eficacia de una terapia mediante arsénico de enfermedades autoinmunes en el ser humano. Además, como el experto en la materia tiene conocimientos que se refieren a la terapia de arsénico en el ser humano de una leucemia particular, la leucemia aguda promielocitaria y, gracias ahora a la invención, también las dosis eficaces en el ratón, su utilización para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en el ser humano tales como la ALPS no plantea ningún problema. Además, este tratamiento resulta muy ventajoso porque no es costoso.

Claims (20)

1. Utilización de un compuesto de arsénico seleccionado de entre el grupo constituido por As_{2}O_{3}, As_{4}O_{6}, As_{2}S_{2}, As_{2}S_{3}, As_{2}S_{5}, As_{4}S_{4}, preferentemente As_{2}O_{3}, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades autoinmunes.
2. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a un defecto de mantenimiento de la homeostasis de los órganos linfoides.
3. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a un defecto de mantenimiento de la homeostasis del hígado.
4. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune cutánea.
5. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis defectuosa de las células proliferantes del hígado, de la piel, y del sistema inmunitario.
6. Utilización según la reivindicación 5 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis defectuosa de células proliferantes del sistema inmunitario que puede traducirse, entre otras cosas, por una sobreexpresión de FasL.
7. Utilización según la reivindicación 5 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis defectuosa de las células proliferantes del sistema inmunitario que puede traducirse, entre otras cosas, por una producción anormal de citoquinas.
8. Utilización según la reivindicación 5 ó 7 para el tratamiento de la diabetes azucarada insulino-dependiente.
9. Utilización según la reivindicación 2 para el tratamiento del síndrome autoinmune linfoproliferativo (ALPS).
10. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento del lupus eritematoso.
11. Utilización según la reivindicación 5 ó 7 para el tratamiento de la poliartritis reumatoide.
12. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento del síndrome de Sjögren.
13. Utilización según la reivindicación 5 ó 6 para el tratamiento de la hepatitis crónica autoinmune.
14. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de la reacción del injerto contra el hospedante.
15. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
16. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de la colitis ulcerosa.
17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque dicho medicamento comprende una cantidad eficaz de dicho compuesto de arsénico.
18. Utilización según la reivindicación 17, caracterizada porque la cantidad eficaz administrada diariamente de dicho compuesto de arsénico es una dosis de 3 a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 5 a 10 mg/kg.
19. Utilización según la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque dicho medicamento comprende además un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizada porque dicho medicamento se administra por vía oral o parenteral.
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