ES2338023T3 - Sintesis asistida por ultrasonidos de nanoesponjas a base de ciclodextrina. - Google Patents

Sintesis asistida por ultrasonidos de nanoesponjas a base de ciclodextrina. Download PDF

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Abstract

Nanoesponjas de forma sustancialmente esférica que pueden obtenerse haciendo reaccionar ciclodextrinas naturales con carbonatos orgánicos como agentes reticulantes en ausencia de un disolvente y mediante sonicación, teniendo dichas nanoesponjas dimensiones inferiores a 5 micrómetros.

Description

Síntesis asistida por ultrasonidos de nanoesponjas a base de ciclodextrina.
La presente invención se refiere a nanoesponjas que pueden obtenerse haciendo reaccionar ciclodextrinas (CD) naturales con carbonatos orgánicos, y a su uso como vehículos para principios activos farmacéuticos o cosméticos o como agentes descontaminantes.
Antecedentes de la invención
Los principios activos farmacéuticos administrados se distribuyen en el organismo sobre todo según sus características químicas y físicas y su estructura molecular. En la mayoría de los casos esta distribución no es óptima y la cantidad de fármaco que alcanza el sitio de acción es solamente una pequeña fracción de la dosis administrada. Por esta razón se han desarrollado diversos sistemas terapéuticos, tales como liposomas, micelas, micro y nanopartículas de naturaleza polimérica o lipídica para el transporte de fármacos. El principal fin de estos sistemas es el de optimizar las propiedades químicas y físicas y biofarmacéuticas (tales como biodisponibilidad, vía de administración y dosificación) de los principios activos.
La administración oral representa la vía más fácil y más conveniente para acceder la circulación sistémica pero puede tener algunas desventajas, junto con problemas relacionados con la biodisponibilidad, tales como por ejemplo degradación mediante enzimas o mediante el pH gastrointestinal. Tras la administración oral, los procesos que afectan a la absorción de un fármaco incluyen no solamente su liberación de la forma farmacéutica, generalmente debido a fenómenos de disolución, y su capacidad de permeación a través de la barrera intestinal, sino también su estabilidad en el tracto gastrointestinal. La parte de fármaco que puede llegar en forma activa en la circulación sistémica dará lugar a la disponibilidad biológica o biodisponibilidad del fármaco. Con el fin de poder absorberse y tener un efecto terapéutico, el principio activo debe dispersarse a nivel molecular o solubilizarse completamente en los líquidos corporales. Por consiguiente los fármacos con baja solubilidad se formulan y se administran en dosis superiores a aquéllas realmente necesarias para realizar su acción terapéutica. Esto puede conducir a problemas de toxicidad y de cumplimiento del paciente.
Basándose en esto, uno de los principales problemas que han de solucionarse en el campo farmacéutico es el aumento de la solubilidad de principios activos con baja solubilidad en fluidos acuosos tales como líquidos fisiológicos.
La solubilidad de una sustancia es el factor limitante de su aplicación en terapia incluso cuando tiene propiedades farmacodinámicas interesantes. Por tanto cada vez más se están investigando nuevas estrategias para mejorar la solubilidad y la cinética de liberación de principios activos.
Para mejorar la solubilidad en el campo farmacéutico, se adoptan diversos enfoques de formulación, tales como el uso de codisolventes, tensioactivos, sistemas de partículas y complejos. Los complejos de inclusión (principios activos y ciclodextrinas) representan uno de los enfoques más interesantes.
Las ciclodextrinas (CD) son oligosacáridos cíclicos no reductores formados por 6-8 moléculas de glucosa unidas con un enlace 1,4-\alpha-glucosídico, que tienen una estructura de cono truncado característica. La disposición de los grupos funcionales de las moléculas de glucosa es de tal modo que la superficie de la molécula es polar mientras que la cavidad interna es lipófila.
La cavidad lipófila proporcionas a las CD la capacidad de formar complejos de inclusión que también son estables en disolución con moléculas orgánicas de tamaño y polaridad adecuados.
Por esta razón ya se han estudiado las CD y tienen numerosas aplicaciones en diversos campos de la química (farmacéutico, analítico, catálisis, cosmético, etc.) en los que se aprovechan las propiedades de los compuestos de inclusión.
En la tecnología farmacéutica pueden adoptarse estos complejos para aumentar la velocidad de disolución, la solubilidad y la estabilidad de fármacos, o para enmascaran sabores desagradables o para convertir sustancias líquidas en sólidas.
Su uso también se ha extendido recientemente a la descontaminación de contaminantes orgánicos (por ejemplo COP, PCB) tras la polimerización requerida para aumentar el valor de la constante de inclusión y hacer que sean insolubles en agua. Se logró la polimerización usando diisocianatos, epiclorohidrina o carbonatos orgánicos. Nunca se ha notificado su uso como vehículos de fármacos y/o de principios activos.
De hecho, inicialmente el uso de nanoesponjas basadas en ciclodextrinas obtenidas usando carbonatos orgánicos como agentes reticulantes se dirigía satisfactoriamente a la eliminación de los compuestos aromáticos clorados presentes en trazas en agua y en general a la eliminación de moléculas orgánicas hidrófobas cloradas presentes también en el suelo y el aire, como contaminantes en niveles de concentración del orden de de ppb-ppm (documento WO 03/085002).
El documento DE 10008508 da a conocer policarbonatos que comprenden unidades de ciclodextrina obtenidos haciendo reaccionar una ciclodextrina con un compuesto de carbonato orgánico o un derivado activo del mismo (por ejemplo fosgeno) en un disolvente orgánico tal como piridina o butanona. Particularmente el ejemplo 3 de D1 se refiere a la reticulación de una ciclodextrina no natural (dimetil-beta-ciclodextrina) con carbonato de difenilo en presencia de disolvente (butanona) para dar un polvo. No se facilita información sobre el tamaño de las partículas y la forma del polvo obtenido, aún cuando se supone que, a la vista de la ciclodextrina particular usada (derivado de dimetilo), el grado de reticulación es inferior al que puede obtenerse usando una ciclodextrina natural que tiene solamente grupos OH libres y sin grupos metilo.
El documento EP 502194 da a conocer la preparación de copolímeros lineales de ciclodextrinas y poliuretanos, poliureas, poliésteres, policarbonatos, poliamidas o polisulfonas. Los polímeros son útiles como membranas de permeación o como polvos o perlas como fases estacionarias cromatográficas. Los derivados de ciclodextrina usados para la preparación de los copolímeros lineales tienen solamente dos grupos OH libres, estando el otro protegido (grupo R en los esquemas) de modo que proporciona un material de partida bifuncional.
El documento WO 03/041095 da a conocer materiales compuestos en forma de partículas magnéticas obtenidos evaporando disolución acuosa de sales metálicas de ferritas, hidróxidos y ciclodextrinas.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que pueden obtenerse nanoesponjas, que tienen propiedades mejoradas en comparación con el material de la técnica anterior dado a conocer en el documento WO 03/085002, haciendo reaccionar ciclodextrinas naturales con un dicarbonato orgánico en ausencia de un disolvente y mediante sonicación.
Las nanoesponjas que pueden obtenerse según la presente invención pueden distinguirse del material conocido previamente en varias características, concretamente en la forma de la partícula que es sustancialmente esférica así como en la uniformidad del tamaño de partícula, caracterizadas por dimensiones inferiores a 5 micrómetros.
Las nanoesponjas de la invención, a la vista de dichas características estructurales, pueden usarse para aplicaciones que no se han dado a conocer previamente para esta clase de material, por ejemplo como vehículos para la administración en aerosol de principios activos farmacéuticos.
Dadas sus características las nanoesponjas de la invención son útiles para solucionar los problemas intrínsecos del principio activo tales como la mala hidrosolubilidad, inestabilidad, degradación, protección y toxicidad.
Las nanoesponjas de la invención también pueden transportar simultáneamente tanto moléculas lipófilas en la cavidad hidrófoba de la ciclodextrina como moléculas hidrófilas en los espacios entre las ciclodextrinas individuales.
Las nanoesponjas tienen dimensiones coloidales y forman suspensiones transparentes y opalescentes en agua.
Siguiendo el procedimiento de síntesis desarrollado para su preparación, las nanoesponjas se solidifican para dar partículas cuya morfología se encuentra que es esférica tras observaciones en el microscopio óptico.
Esta característica de las nanoesponjas sintetizadas, junto con valores adecuados de densidad, permiten su posible aplicación también como vehículos para la vía de inhalación además de la administración oral.
La síntesis de nanoesponjas usando carbonatos orgánicos en disolución a altas temperaturas es un procedimiento conocido que implica el uso de disolventes tales como DMF, butanona, piridina o DMSO en los que ambos reactivos son solubles. Se lleva a cabo la reacción a temperaturas superiores a 130-140ºC y conduce a la formación de un material reticulado que ha demostrado que es activo en la complejación de diversas moléculas orgánicas.
El producto que es el objeto de la invención se obtiene mediante una reacción entre una ciclodextrina natural (es decir \alpha, \beta o \gamma-ciclodextrina, preferiblemente \beta-ciclodextrina) y un dicarbonato, preferiblemente carbonato de difenilo (DPC) en ausencia de un disolvente que funcionan a diversas temperaturas entre la temperatura ambiente y 90ºC mediante sonicación.
El producto que puede obtenerse en estas condiciones muestra en el microscopio óptico una morfología peculiar: está compuesto por partículas esferoidales con dimensiones regulares inferiores a 5 micrómetros, tal como se muestra a modo de ejemplo en la figura 1.
La forma esférica de las partículas individuales es una condición esencial para el polímero que va a usarse para aplicaciones farmacéuticas muy avanzadas e innovadoras.
Las nanoesponjas producidas con la ayuda de ultrasonidos según la presente invención pueden unirse a numerosos compuestos orgánicos tales como PCB, disolventes orgánicos aromáticos y clorados, ftalatos, COP (contaminantes orgánicos persistentes) y PAH (hidrocarburos aromáticos persistentes) y por tanto pueden usarse como agentes descontaminantes, de manera similar a lo que se da a conocer en los documentos US 5425881, WO 03/085002 y DE 10008508, por ejemplo para el tratamiento de matrices ambientales tales como aire, agua, suelo y superficies.
Las nanoesponjas de la invención también pueden usarse en los siguientes campos y aplicaciones:
-
en química analítica como fases estacionarias para cromatografía;
-
como excipientes para preparar comprimidos, grageas, gránulos con tamaños de entre 0,5 mm y 20 mm y polvo, también para administración mediante inhalación;
-
en la extracción de principios activos vegetales y/o animales;
-
en forma magnetizada para la complejación de principios activos;
-
eliminación de sustancias radiactivas orgánicas e inorgánicas y en particular yodo elemental radiactivo.
-
en sistemas individuales de protección frente a agentes y ataque químico;
-
en procedimientos de desodorización de efluentes líquidos y/o gaseosos.
Las nanoesponjas de la invención pueden regenerarse mediante simple desorción térmica, extracción con disolventes y/o uso de microondas y ultrasonidos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle.
Ejemplo 1
Se mezclan 4,54 g (0,001 moles) de \beta-CD anhidra y 0,856 g (0,004 moles) de carbonato de difenilo en un matraz de 250 ml. Se coloca el matraz en un baño de ultrasonidos lleno de agua y se calienta hasta 90ºC. Se sonica la mezcla durante 5 h.
Se deja enfriar la mezcla de reacción y el producto obtenido se descompone toscamente. Pueden verse numerosos cristales de fenol en forma de aguja sobre la superficie transparente y el cuello del matraz y parte del fenol producido contribuye a la aglomeración del producto.
Se lava el producto con agua con el fin de eliminar la ciclodextrina que no reaccionó y entonces se lava en un aparato Soxhlet con etanol para eliminar el fenol producido y el DPC residual.
El producto obtenido es un polvo blanco fino insoluble en agua. Observaciones en el microscopio óptico (figura 1) muestran la forma esférica perfecta de las partículas y su diámetro promedio inferior a 5 micrómetros y la baja tasa de polidispersidad. Además las nanoesponjas microesféricas tienen un alto grado de cristalinidad en bajos valores de \theta como pueden verse a partir de análisis de rayos X de la muestra como en el ejemplo 3 (figura 2).
Ejemplo 2
Se colocan 100 ml de DMF, 4,54 g (0,001 moles) de \beta-CD anhidra y 0,856 g (0,004 moles) de carbonato de difenilo en un matraz de 250 ml. Se coloca el matraz en un baño de ultrasonidos lleno de agua y se calienta hasta 90ºC. Se sonica la mezcla durante 5 h.
Se permite que se enfríe la mezcla de reacción y se concentra hasta un pequeño volumen en el rotavapor. Al final se añade agua en exceso, con filtrado y lavado con agua durante un largo periodo y se seca el producto obtenido.
El producto obtenido es un polvo blanco fino insoluble en agua.
Ejemplo 3
Se mezclan 4,54 g (0,001 moles) de \beta-CD anhidra y 0,428 g (0,002 moles) de carbonato de difenilo en un matraz de 250 ml. Se coloca el matraz en un baño de ultrasonidos lleno de agua y se calienta hasta 90ºC. Se sonica la mezcla durante 5 h.
Se deja enfriar la mezcla de reacción y el producto obtenido se descompone toscamente. Pueden verse numerosos cristales de fenol en forma de aguja sobre la superficie transparente y el cuello del matraz y parte del fenol producido contribuye a la aglomeración del producto.
Se lava el producto con agua con el fin de eliminar la ciclodextrina que no reaccionó y entonces se limpia del fenol producido mediante evaporación en un flujo de nitrógeno a 130ºC.
El producto obtenido es un polvo blanco fino no soluble en agua y disolventes orgánicos comunes.
Ejemplo 4
Se mezclan 20 g (0,0176 moles) de \beta-CD anhidra y 7,54 g (0,0352 moles) de carbonato de difenilo en un vaso de precipitados de 100 ml. Se coloca el vaso de precipitados en un baño maría de aceite y se calienta hasta 90ºC. Se sonica la mezcla durante 4 h a 19 kHz usando una sonda de ultrasonidos que puede suministrar una potencia máxima de 250 W a 19 kHz.
Se deja enfriar la mezcla de reacción y el producto obtenido se descompone toscamente. Pueden verse numerosos cristales de fenol en forma de aguja sobre la superficie transparente del vaso de precipitados y parte del fenol producido contribuye a la aglomeración del producto.
Se lava el producto con agua con el fin de eliminar la ciclodextrina que no reaccionó y entonces se lava en un aparato Soxhlet con acetona para eliminar el fenol producido y el DPC residual.
El producto obtenido es un polvo blanco fino no soluble en agua y disolventes orgánicos comunes.
Ejemplo 5
Se mezclan 20 g (0,0176 moles) de \beta-CD anhidra y 11,30 g (0,0528 moles) de carbonato de difenilo en un vaso de precipitados de 100 ml. Se coloca el vaso de precipitados en un baño maría de aceite y se calienta hasta 90ºC. Se sonica la mezcla durante 4 h a 19 kHz usando una sonda de ultrasonidos que puede suministrar una potencia máxima de 250 W a 19 kHz.
Se deja enfriar la mezcla de reacción y el producto obtenido se descompone toscamente. Pueden verse numerosos cristales de fenol en forma de aguja sobre la superficie transparente del vaso de precipitados y parte del fenol producido contribuye a la aglomeración del producto.
Se lava el producto con agua con el fin de eliminar la ciclodextrina que no reaccionó y entonces se lava en un aparato Soxhlet con acetona para eliminar el fenol producido y el DPC residual.
El producto obtenido es un polvo blanco fino no soluble en agua y disolventes orgánicos comunes.
Ejemplo 6
Se mezclan 10 g (0,0088 moles) de \beta-CD anhidra y 9,416 g (0,044 moles) de carbonato de difenilo en un vaso de precipitados de 100 ml. Se sonica la mezcla durante 5 h a 19 kHz a temperatura ambiente usando una sonda de ultrasonidos que puede suministrar una potencia máxima de 250 W a 19 kHz.
Se deja enfriar la mezcla de reacción y el producto obtenido se descompone toscamente. Pueden verse numerosos cristales de fenol en forma de aguja sobre la superficie transparente del vaso de precipitados y parte del fenol producido contribuye a la aglomeración del producto.
Se lava el producto con agua con el fin de eliminar la ciclodextrina que no reaccionó y entonces se lava en un aparato Soxhlet con acetona para eliminar el fenol producido y el DPC residual.
El producto obtenido es un polvo blanco fino no soluble en agua y disolventes orgánicos comunes.
Ejemplo 7
Se añaden 0,25 g de polímero a 10 ml de agua contaminada con 19 ppm de clorobenceno, como en el ejemplo 1. Se toman diversas muestras a lo largo del tiempo y se analizó cada muestra mediante espectroscopía UV-vis. Se encontró que la concentración de clorobenceno era de 8,2 ppm tras 30 minutos y de 3,1 ppm tras 180 minutos.
Se encontró que la reducción tras 3 horas era del 84% aproximadamente.
Ejemplo 8
Se añaden 2 g de polímero a 50 ml de agua contaminada con una mezcla de clorobenceno (820 ppb), 4-clorotolueno (830 ppb), 2,6-diclorotolueno (770 ppb), 1,3,5-triclorobenceno (540 ppb) y hexaclorobenceno (225 ppb), como en el ejemplo 3. Se toman varias muestras a lo largo del tiempo y se analiza cada muestra mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas. La concentración total de compuestos orgánicos tras 50 minutos es de 180 ppb con una reducción del 94% aproximadamente.
Considerando los constituyentes individuales se obtiene una alta eficacia para los compuestos más clorado para los cuales se obtiene una reducción superior al 97%.
Ejemplo 9
Se añaden 2 g de polímero a 50 ml de agua contaminada con 316 ppb de PCB (mezcla comercial Aroclor 1242), como en el ejemplo 4.
Se toman varias muestras a lo largo del tiempo y se analiza cada muestra mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas. La concentración total de PCB tras 50 minutos fue de 32 ppb con una reducción del 90% aproximadamente.
Ejemplo 10
Se añaden 100 mg de nanoesponjas a 3 ml de agua que contiene 20 mg de flurbiprofeno, como en el ejemplo 3. Esto se deja agitar magnéticamente durante una noche a temperatura ambiente. Al final se filtra y se recupera y se liofiliza la fase sólida. Las nanoesponjas incorporan 10 mg de flurbiprofeno/100 mg.
Se somete la sustancia liofilizada a pruebas de liberación en un tampón de pH 7,4, mientras se agita y a una temperatura de 3ºC. La figura 3 da los resultados obtenidos en los que puede verse claramente la liberación progresiva y constante del principio activo considerado.
Ejemplo 11
Se añaden 50 mg de nanoesponjas a 3 ml de agua que contiene 3 mg de doxorubicina, como en el ejemplo 3. Esto se deja agitar magnéticamente durante una noche a temperatura ambiente. Al final se filtra y se recupera y se liofiliza la fase sólida. La sustancia liofilizada incorpora un 1% en peso de doxorubicina. Se somete la sustancia liofilizada a pruebas de liberación en dos tampones acuosos diferentes. La figura 4 da los resultados obtenidos en los que puede verse claramente la liberación progresiva y constante del principio activo considerado. Debe notarse que la liberación depende en gran medida del pH usado. Con pH decididamente ácido (entorno gástrico) la cinética de liberación es lenta. A pH 7,4 la liberación es considerable con cinética de liberación más rápida. Este experimento demuestra que las nanoesponjas pueden transportar principios activos, pasando sin cambiar a través del entorno gástrico del estómago humano y liberando los principios activos en el intestino. Por tanto, las nanoesponjas se configuran como vehículos de principios activos. Los resultados de liberación controlada y prolongada a lo largo del tiempo son de particular importancia considerando la mala actividad hemolítica de las nanoesponjas usadas como se describe con más detalle en el ejemplo 12.
Ejemplo 12
Para determinar la actividad hemolítica se añaden 250 \mul de sangre, obtenida de donantes, en un conjunto de tubos de ensayo a cantidades crecientes de NANO-CD y entonces se llevan hasta 1 ml con tampón estéril PBS 10 mM, pH=7,4. Las cantidades de NANO-CD consideradas son: 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg, 10,0 mg, 15,0 mg, 20,0 mg y 25,0 mg. A este conjunto de tubos de ensayo se añade 1 tubo de ensayo que contiene 250 \mul de sangre y 750 \mul de tampón estéril PBS 10 mM, pH=7,4 usado como un control y un tubo de ensayo que contiene 250 \mul de sangre y 750 \mul de tampón estéril PBS 10 mM, pH=7,4 al cual se le añade cloruro de amonio en exceso para obtener la hemólisis total de los glóbulos rojos presentes.
Entonces se incuban los tubos durante 90 minutos a una temperatura de 37ºC. Tras 90 minutos se lleva a cabo una centrifugación a 2000 rpm durante 10 minutos; se toman 250 \mul del sobrenadante y se colocan en una cubeta de cuarzo que contiene 2,5 ml de un tampón fosfato estéril 10 mM, pH 7,4. Como referencia se usa la muestra de sangre y en la que se provoca la hemólisis total añadiendo cloruro de amonio. Entonces se analizan todas las muestras en el espectrofotómetro (Lambda 2, Perkin Elmer) a la longitud de onda de 543 nm. Se calcula el porcentaje de hemólisis a partir de la absorbancia debido a la presencia de hemoglobina en el sobrenadante. El 100% de hemólisis corresponde a la absorbancia a 543 nm de la muestra totalmente hemolisada (referencia).
No se produce actividad hemolítica hasta la concentración de 6 mg/ml.

Claims (5)

1. Nanoesponjas de forma sustancialmente esférica que pueden obtenerse haciendo reaccionar ciclodextrinas naturales con carbonatos orgánicos como agentes reticulantes en ausencia de un disolvente y mediante sonicación, teniendo dichas nanoesponjas dimensiones inferiores a 5 micrómetros.
2. Nanoesponjas según la reivindicación 1 en las que la ciclodextrina es una beta-ciclodextrina y el carbonato es carbonato de difenilo.
3. Uso de las nanoesponjas según la reivindicación 1 ó 2 como vehículos de principios activos de interés farmacéutico, alimenticio, cosmético y agrario (productos fitofarmacéuticos).
4. Uso de las nanoesponjas según la reivindicación 1, como agentes descontaminantes de policlorobifenilos (PCB), disolventes orgánicos aromáticos y clorados, ftalatos, contaminantes orgánicos persistentes (COP), PAH y tipos inorgánicos.
5. Composiciones que comprenden principios activos incluidos en las nanoesponjas según las reivindicaciones 1-2.
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