ES2338563T3 - Nuevo anhidrato cristalino con efecto anticolinergico. - Google Patents
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Abstract
Bromuro de tiotropio anhidro cristalino, que está caracterizado porque en el diagrama de difracción de rayos X en polvo presenta entre otros los valores característicos d = 6,02 Å; 4,95 Å; 4,78 Å; 3,93 Å y 3,83 Å.
Description
Nuevo anhidrato cristalino con efecto
anticolinérgico.
La invención se refiere a un nuevo anhidrato
cristalino de bromuro de tiotropio, a procedimientos para su
preparación, y a su uso para preparar un medicamento para tratar
enfermedades de las vías respiratorias, en especial para tratar la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (siglas inglesas COPD =
chronic obstructive pulmonary disease) y el asma.
El bromuro de tiotropio es conocido a partir de
la solicitud de patente europea EP 418 716 A1, y tiene la siguiente
estructura química:
El bromuro de tiotropio constituye un
anticolinérgico muy eficaz, con prolongada duración de acción, que
puede encontrar aplicación en la terapia de enfermedades de las
vías respiratorias, en especial de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (siglas inglesas COPD = chronic obstructive
pulmonary disease) y en el asma. Se entiende por tiotropio el
catión amonio libre.
La administración de bromuro de tiotropio se
realiza preferentemente por inhalación. En este caso pueden
emplearse polvos inhalables apropiados que, contenidos en cápsulas
apropiadas ("inhaletas") son aplicados por medio de
inhaladores de polvos correspondientes. De manera alternativa se
puede efectuar también una administración por inhalación mediante
la aplicación de aerosoles inhalables adecuados. Entre éstos se
cuentan también aerosoles para inhala-
ción en forma de polvo, que contienen como gas portador, por ejemplo, HFA134a, HFA227, o mezclas de los mismos.
ción en forma de polvo, que contienen como gas portador, por ejemplo, HFA134a, HFA227, o mezclas de los mismos.
La adecuada preparación de las composiciones
antes mencionadas, utilizables para la administración por inhalación
de una sustancia activa farmacéutica se funda en diversos
parámetros que están asociados a la naturaleza misma de la
sustancia activa farmacéutica. En el caso de medicamentos que, como
ocurre con el bromuro de tiotropio, son utilizados en forma de
polvos inhalables o aerosoles inhalables, para preparar la
formulación se emplea la sustancia activa cristalina en forma
molida (micronizada). Puesto que para conseguir la calidad
farmacéutica de una formulación de un medicamento debe estar
asegurada siempre la misma modificación cristalina de la sustancia
activa, se establecen por ello estrictos requisitos para la
estabilidad y propiedades de las sustancia activa cristalina. Es
especialmente deseable preparar la sustancia activa en forma de una
modificación cristalina uniforme y claramente definida. Es
deseable, además, preparar la sustancia activa en una forma
cristalina que se caracterice por un elevado grado de estabilidad
incluso tras un almacenamiento prolongado. Por ejemplo, cuanto
menor sea la tendencia de una modificación cristalina a absorber
humedad, mayor será la estabilidad física de su estructura
cristalina.
La misión de la invención consiste por lo tanto
en poner a disposición una nueva forma cristalina estable del
compuesto bromuro de tiotropio, que satisfaga los elevados
requisitos, anteriormente mencionados, establecidos para una
sustancia activa farmacéutica. Es misión de la presente invención,
en especial, poner a disposición una modificación cristalina del
bromuro de tiotropio que presente un comportamiento sólo escasamente
higroscópico.
Se ha hallado que, dependiendo de la elección de
las condiciones que se pueden aplicar en la purificación del
producto bruto obtenido tras la preparación técnica, el bromuro de
tiotropio puede presentarse en distintas modificaciones
cristalinas.
Se ha hallado que se pueden conseguir a voluntad
estas distintas modificaciones eligiendo los disolventes empleados
en la cristalización y eligiendo las condiciones de procedimiento
durante el proceso de cristalización.
Sorprendentemente, se ha comprobado que
partiendo del monohidrato del bromuro de tiotropio, que puede
obtenerse en forma cristalina eligiendo condiciones de reacción
específicas, y que ha sido descrito por primera vez en el estado de
la técnica en el documento WO 02/30298, se puede obtener una
modificación cristalina anhidra del bromuro de tiotropio que
satisface los elevados requisitos mencionados al principio y, por
tanto, resuelve la misión en la cual se basa la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a este bromuro
de tiotropio cristalino anhidro. Cualquier referencia que
eventualmente se haga en el marco de la presente invención a la
denominación anhidrato de bromuro de tiotropio debe considerarse
como una referencia al bromuro de tiotropio cristalino anhidro de
acuerdo con la invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento de preparación de la nueva forma cristalina del
bromuro de tiotropio anhidro, procedimiento que será explicado a
modo de ejemplo en la parte experimental que viene a
continuación.
El bromuro de tiotropio anhidro de acuerdo con
la invención se caracteriza especialmente por un comportamiento
escasamente higroscópico, que garantiza un elevado grado de
estabilidad de la modificación cristalina. El anhidrato cristalino
de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención tiene un alto
grado de cristalinidad, y es especialmente adecuado, por tanto,
para obtener formulaciones farmacéuticas para administración por
inhalación.
La presente invención se refiere, además, al
empleo del anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo
con la invención, para preparar un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias,
especialmente para el tratamiento de la COPD y/o del asma.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar de
manera amplia la presente invención, sin limitar en ningún caso el
alcance de la invención a las formas de realización ilustrativas que
se refieren a continuación.
De acuerdo con lo descrito en el documento WO
02/30928 se transformó bromuro de tiotropio, que había sido
obtenido, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la
solicitud de patente europea EP 418 716, en monohidrato cristalino
de bromuro de tiotropio. Éste sirve como compuesto de partida para
obtener el anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la
invención.
Se dispusieron 10,0 g de monohidrato de bromuro
de tiotropio en 100 ml de agua, y se disolvieron a temperatura
ambiente. A continuación se añadieron 80,0 g de fluoruro amónico.
Tras agitar durante 18 horas a una temperatura de aproximadamente
20-25ºC se aísla el producto cristalizado, y se seca
a 70ºC. Se disuelve el producto bruto obtenido en 25 ml de metanol
a la temperatura de ebullición, se filtra en caliente, y se enfría
hasta la temperatura ambiente (aproximadamente
20-25ºC). El producto cristaliza inmediatamente
después de rascar la pared del matraz (por medio de una varilla de
vidrio), se aísla y se seca a 50ºC.
Rendimiento: 7,35 g de anhidrato de bromuro de
tiotropio, sólido blanco.
Se dispusieron 4,39 g de monohidrato de bromuro
de tiotropio en 25 ml de metanol, y se disolvieron a la temperatura
de ebullición. Se sembró la solución transparente obtenida con
algunos cristales del anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio
obtenido según el Ejemplo 1. El producto cristaliza así ya en
caliente. Tras enfriar lentamente hasta
la temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC) se separa por filtración el precipitado obtenido, y se seca a 50ºC.
la temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC) se separa por filtración el precipitado obtenido, y se seca a 50ºC.
Rendimiento: 3,47 g de anhidrato de bromuro de
tiotropio, sólido blanco.
El anhidrato de bromuro de tiotropio obtenido
según la metódica precedente tiene un alto grado de cristalinidad.
Se ha investigado extensivamente con ayuda de la difracción de Rayos
X en polvo. Para registrar el diagrama de difracción de rayos X en
polvo que se indica a continuación se procedió de la manera
siguiente.
El diagrama de difracción de rayos X en polvo se
registró en el marco de la presente invención por medio de un
aparato Bruker D8 Advanced, con un detector OED (= detector sensible
a la posición) (radiación CuK_{\alpha}, \lambda = 1,5418
\ring{A}, 30 kV, 40 mA).
El diagrama de difracción de rayos X en polvo
obtenido para el anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con
la invención está representado en la Figura 1.
En la siguiente Tabla 1 se enumeran los picos
característicos y sus intensidades normalizadas.
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En la tabla precedente, el valor "2 \Theta
[º]" representa el ángulo de difracción en grados, y el valor
"d_{hkl} [\ring{A}]" representa la distancia entre planos
reticulares determinada en \ring{A}.
La presente invención se refiere, por tanto, al
anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio que está caracterizado
porque en el diagrama de difracción de rayos X en polvo presenta
entre otros los valores característicos d = 6,02 \ring{A}; 4,95
\ring{A}; 4,78 \ring{A}; 3,93 \ring{A} y 3,83 \ring{A}.
\vskip1.000000\baselineskip
El anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio
tiene un alto grado de cristalinidad, y por tanto es especialmente
adecuado para preparar, por ejemplo, formulaciones farmacéuticas
para administrar por inhalación, tales como polvos inhalables, o
por ejemplo también formulaciones en aerosol que contienen gas
propulsor, en especial polvos inhalables y formulaciones de
suspensiones en aerosol que contienen gas propulsor.
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La presente invención se refiere además a polvos
inhalables que contienen de 0,001 a 3% de tiotropio en forma del
anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la
invención, mezclado con una sustancia auxiliar fisiológicamente
inocua. Aquí se entenderá por tiotropio el catión amonio.
Se prefieren, de acuerdo con la invención,
polvos inhalables que contienen de 0,01 a 2% de tiotropio. De manera
especialmente preferida, los polvos inhalables contienen tiotropio
en una cantidad de aproximadamente 0,03 a 1%, preferentemente 0,05
a 0,6%, y de manera especialmente preferente 0,06 a 0,3%.
Finalmente, tienen especial importancia de
acuerdo con la invención polvos inhalables que contienen
aproximadamente 0,08 a 0,22% de tiotropio.
Las proporciones de tiotropio antes mencionadas
están referidas a la cantidad de catión tiotropio contenida.
Las sustancias auxiliares que se emplean en el
sentido de la presente invención son preparadas mediante molienda
y/o tamizado adecuados, según procedimientos corrientes, conocidos
en el estado de la técnica. Eventualmente, las sustancias
auxiliares que se emplean de acuerdo con la invención son también
mezclas de sustancias auxiliares, que se obtienen mezclando
fracciones de sustancias auxiliares con distinto tamaño medio de
partícula.
Como sustancias auxiliares fisiológicamente
inocuas, que pueden utilizarse para obtener polvos inhalables que
puedan aplicarse para preparar las "inhaletas" de acuerdo con
la invención, se mencionarán por ejemplo monosacáridos (por ejemplo
glucosa, fructosa, arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa,
sacarosa, maltosa, trehalosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo
dextrano, dextrina, maltodextrina, almidón, celulosa), polialcoholes
(por ejemplo sorbita, manita, xilita), ciclodextrinas (por ejemplo
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
\chi-ciclodextrina,
metil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina),
aminoácidos, (por ejemplo hidrocloruro de arginina) o también sales
(por ejemplo cloruro sódico, carbonato cálcico), o mezclas de los
mismos. Se emplean preferentemente mono- o disacáridos,
prefiriéndose el empleo de lactosa o glucosa, en especial, aunque
no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Se emplea de manera
especialmente preferente como sustancia auxiliar en el sentido de
la invención la lactosa, muy preferentemente el monohidrato de
lactosa.
En el marco de los polvos inhalables de acuerdo
con la invención, las sustancias auxiliares tienen un tamaño medio
de partícula máximo de hasta 250 \mum, preferentemente entre 10 y
150 \mum, y de manera especialmente preferente entre 15 y 80
\mum. Eventualmente puede resultar conveniente añadir y mezclar a
las sustancias auxiliares antes mencionadas fracciones de
sustancias auxiliares más finas, con un tamaño medio de partícula
de 1 a 9 \mum. Las sustancias auxiliares más finas ahora
mencionadas están seleccionadas así mismo del grupo antes
mencionado de sustancias auxiliares utilizables. La determinación
del tamaño medio de partícula puede efectuarse mediante
procedimientos conocidos en el estado de la técnica (véase, por
ejemplo, el documento WO 02/30389, secciones A y C). Por último,
para preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invención se
añade a la mezcla de sustancias auxiliares anhidrato de bromuro de
tiotropio cristalino micronizado, que está caracterizado por un
tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 \mum, de manera
especialmente preferente 1 a 5 \mum (véase por ejemplo el
documento WO 02/30389, sección B). En el estado de la técnica se
conocen procedimientos para la molienda y la micronización de
sustancias activas.
Si no se utiliza como sustancia auxiliar ninguna
mezcla de sustancias auxiliares específicamente preparada, se
emplean de manera especialmente preferente aquellas sustancias
auxiliares que tengan un tamaño medio de partícula de 10 - 50
\mum, y una fracción de 10% de finos de 0,5 a 6 \mum. Se
entenderá aquí por tamaño medio de partícula en el sentido empleado
en la presente memoria el valor de 50% de la distribución en
volumen, medida con un difractómetro láser, según el método de
dispersión en seco. La determinación del tamaño medio de partícula
puede efectuarse según procedimientos conocidos en el estado de la
técnica (véase por ejemplo el documento WO 02/30389, secciones A y
B). De manera análoga, se entenderá como fracción de 10% de finos,
en el sentido utilizado en la presente memoria, el valor de 10% de
la distribución en volumen, medida con un difractómetro láser. En
otras palabras, el valor de la fracción de 10% de finos representa,
en el sentido de la presente invención, el tamaño de partícula por
debajo del cual se sitúa el 10% de las partículas (referido a la
distribución en volumen).
En cuanto a los datos porcentuales que se
indican en el marco de la presente invención, se trata siempre de
porcentaje en peso, en tanto que no se indique específicamente otra
cosa.
En polvos inhalables especialmente preferidos,
la sustancia auxiliar está caracterizada por un tamaño medio de
partícula de 12 a 35 \mum, de manera especialmente preferente 13 a
30 \mum.
Son preferidos, además, aquellos polvos
inhalables en los cuales la fracción de 10% de finos asciende a
aproximadamente 1 a 4 \mum, con preferencia aproximadamente 1,5 a
3 \mum.
En concordancia con la misión en la cual se basa
la presente invención, los polvos inhalables de acuerdo con la
invención se caracterizan por un elevado grado de homogeneidad, en
el sentido de exactitud de la dosis unitaria. Esta se sitúa en un
intervalo de < 8%, preferentemente < 6%, y de manera
especialmente preferente < 4%.
Una vez pesados los materiales de partida, se
lleva a cabo la preparación de los polvos inhalables a partir de la
sustancia auxiliar y de la sustancia activa, empleando
procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Se remite en
este punto, por ejemplo, a la descripción del documento WO 02/30390.
De acuerdo con esto, los polvos inhalables de acuerdo con la
invención se pueden obtener por ejemplo según el modo de proceder
que se describe a continuación. En los procedimientos de
preparación que se describen de aquí en adelante, se emplean los
componentes indicados en partes en peso, del mismo modo que se ha
descrito en las composiciones de los polvos inhalables antes
indicadas.
Primeramente se introducen la sustancia auxiliar
y la sustancia activa en un recipiente mezclador adecuado. La
sustancia activa utilizada tiene un tamaño medio de partícula de 0,5
a 10 \mum, preferentemente de 1 a 6 \mum, de manera
especialmente preferentemente de 2 a 5 \mum. La adición de la
sustancia activa y de la sustancia auxiliar se efectúa
preferentemente a través de un tamiz o una granuladora tamizadora,
con una anchura de malla de 0,1 a 2 mm, de manera especialmente
preferente 0,3 a 1 mm, y de manera muy especialmente preferente 0,3
a 0,6 mm. Preferentemente se dispone previamente la sustancia
auxiliar, y a continuación se incorpora al recipiente mezclador la
sustancia activa. Preferentemente, en este proceso de mezcladura, la
adición de ambos componentes se efectúa en porciones. Es
especialmente preferida la adición alternativa de ambos
componentes, en capas, y tamizados. Se puede realizar el proceso de
mezcladura de la sustancia auxiliar con la sustancia activa ya
durante la adición de los dos componentes. No obstante,
preferentemente se inicia la mezcladura sólo tras la adición en
capas, y tamizados, de los dos componentes.
La presente invención se refiere, además, al
empleo de los polvos inhalables de acuerdo con la invención para
preparar un medicamento para tratar enfermedades respiratorias, en
especial para tratar la COPD y/o el asma.
Los polvos inhalables de acuerdo con la
invención pueden ser administrados, por ejemplo, por medio de
inhaladores que suministran una dosis individual desde un depósito,
por medio de una cámara medidora (por ejemplo de acuerdo con el
documento US 4570630A) u otros dispositivos o aparatos (por ejemplo
de acuerdo con el documento DE 36 25 685 A). Sobre todo, los polvos
inhalables de acuerdo con la invención son introducidos
preferentemente en cápsulas (denominadas "inhaletas") que se
utilizan en inhaladores tales como, por ejemplo, los descritos en
el documento WO 94/28958.
De manera especialmente preferente, las cápsulas
que contienen los polvos inhalables de acuerdo con la invención son
administradas con un inhalador tal como el representado en la Figura
2. Este inhalador está caracterizado por una carcasa 1, que
contiene dos ventanas 2, una tapa 3, en la que se encuentran
aberturas de entrada de aire, y que está provisto de un tamiz 5
sujeto por un alojamiento de tamiz 4, una cámara de inhalación 6
conectada con la tapa 3, en la que está previsto un pulsador 9 que
se puede mover contra un muelle 8, y que está provisto de dos
agujas afiladas 7, que se puede cerrar en torno a un eje 10 con la
carcasa 1, una pieza bucal 12 conectada a la tapa 3 y a la caperuza
11, así como orificios de ventilación para ajustar la resistencia a
la corriente.
La presente invención se refiere, además, al
empleo de los polvos inhalables que contienen el anhidrato
cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención,
para preparar un medicamento para tratar enfermedades
respiratorias, en especial para tratar la COPD y/o el asma,
caracterizado porque se emplea el inhalador que se ha descrito en
el párrafo precedente, y que está representado en la Figura 2.
Para administrar los polvos inhalables que
contienen el anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo
con la invención, por medio de cápsulas que contienen los polvos,
se utilizan preferentemente cápsulas constituidas por material
seleccionado del grupo de sustancias artificiales sintéticas, de
manera especialmente preferente seleccionadas del grupo compuesto
por polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno y
poli(tereftalato de etileno). Son especialmente preferidos
como materiales artificiales sintéticos el polietileno, el
policarbonato o el poli(tereftalato de etileno). Si se
utiliza polietileno como uno de los materiales de cápsula
especialmente preferidos de acuerdo con la invención, se emplea
preferentemente polietileno con una densidad entre 900 y 1000
kg/m^{3}, preferentemente 940 - 980 kg/m^{3}, de manera
especialmente preferente en torno a 960 - 970 kg/m^{3}
(polietileno de alta densidad). Los materiales artificiales
sintéticos en el sentido de la invención pueden ser elaborados de
diversas maneras por medio de procedimientos de elaboración
conocidos en el estado de la técnica. Se prefiere, en el sentido de
la invención, la elaboración de los materiales sintéticos por la
técnica de fundición inyectada. Se prefiere especialmente la
técnica de fundición inyectada sin utilizar agentes desmoldeadores.
Este procedimiento de fabricación está perfectamente definido, y se
caracteriza por una reproducibilidad especialmente buena.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a cápsulas mencionadas en lo que antecede, que contienen polvos
inhalables mencionados con anterioridad. Estas cápsulas pueden
contener aproximadamente 1 a 20 mg, con preferencia aproximadamente
3 a 15 mg, y de manera especialmente preferente aproximadamente 4 a
12 mg de polvos inhalables. Las formulaciones preferidas de acuerdo
con la invención contienen 4 a 6 mg de polvos inhalables. Son de
importancia análoga de acuerdo con la invención cápsulas para
inhalación que contienen las formulaciones de acuerdo con la
invención en una cantidad de 8 a 12 mg.
La invención se refiere, además, a un conjunto
para inhalación, compuesto por una o varias de las cápsulas antes
descritas, caracterizadas por su contenido en polvos inhalables de
acuerdo con la invención, en combinación con el inhalador según la
Figura 2.
La presente invención se refiere, además, al
empleo de las cápsulas antes mencionadas, caracterizadas por su
contenido en polvos inhalables de acuerdo con la invención, para
preparar un medicamento para tratar enfermedades de las vías
respiratorias, en especial para tratar la COPD y/o el asma.
La confección de cápsulas llenas, que contienen
los polvos inhalables de acuerdo con la invención, se efectúa según
procedimientos conocidos en el estado de la técnica, llenando las
cápsulas vacías con los polvos inhalables de acuerdo con la
invención.
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Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar de
manera amplia la presente invención, sin limitar en ningún caso el
alcance de la invención a las formas de realización ilustrativas que
se refieren a continuación.
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Para preparar los polvos inhalables de acuerdo
con la invención se utiliza el anhidrato cristalino de bromuro de
tiotropio de acuerdo con la invención. La micronización de esta
sustancia activa se efectúa de manera análoga a procedimientos
conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, el
documento WO 03/078429 A1). Cuando en el marco de la presente
invención se haga referencia al tamaño medio de partícula del
anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la
invención, la determinación del mismo se efectúa según métodos de
medida conocidos en el estado de la técnica (véase por ejemplo el
documento WO 03/078429 A1, sección D.2).
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En los siguientes ejemplos se utiliza
monohidrato de lactosa como sustancia auxiliar. Este se puede
conseguir, por ejemplo, de la razón social Borculo Domo
Ingredients, Borculo/NL, con la denominación de producto
Lactochem Extra Fine Powder. Esta calidad de lactosa cumple
las especificaciones de acuerdo con la invención en cuanto al
tamaño de partícula. Por ejemplo, en los siguientes ejemplos se han
utilizado partidas de lactosa que tenían las siguientes
especificaciones:
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Para preparar los polvos inhalables se pueden
emplear por ejemplo las siguientes máquinas y aparatos:
Recipiente mezclador o mezcladora para
polvos: mezcladora Turbula de 2 L, tipo 2C; fabricante Willy A.
Bachofen AG, CH-4500 Basilea
Tamiz manual: con anchura de malla 0,135
mm
El llenado de las cápsulas para inhalación
vacías con polvos inhalables que contienen tiotropio puede
realizarse a mano o a máquina. Se pueden emplear los siguientes
aparatos.
Máquina llenadora de cápsulas:
MG2, tipo G100, fabricante: MG2 S.r.l.,
I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italia.
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Ejemplo de formulación
1
Para preparar la mezcla de polvos se utilizan
299,39 g de sustancia auxiliar y 0,61 g de anhidrato cristalino de
bromuro de tiotropio, micronizado.
A través de un tamiz manual de 0,315 mm se
introducen en un recipiente mezclador adecuado aproximadamente
40-45 g de sustancia auxiliar. Después se incorporan
en capas, de manera alternativa y tamizándolos, anhidrato
cristalino de bromuro de tiotropio en porciones de aproximadamente
90-110 mg, y sustancia auxiliar en porciones de
aproximadamente 40-45 g. La adición de la sustancia
auxiliar y de la sustancia activa se realiza en 7 ó 6 capas.
Acto seguido se mezclan los componentes que se
han introducido a través del tamiz (mezcladura: 900 revoluciones).
Se hace pasar nuevamente a través de un tamiz manual la mezcla
final, por dos veces, y cada vez se mezcla nuevamente (mezcladura:
900 revoluciones) después de ello.
Según la metódica descrita en el Ejemplo 1 se
pueden obtener polvos inhalables que, tras llenar con ellos las
cápsulas de material sintético correspondientes, conducen, por
ejemplo, a las siguientes cápsulas para inhalación:
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Ejemplo de formulación
2
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Ejemplo de formulación
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
4:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
5
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*) la lactosa contiene 5% de porción fina de
monohidrato de lactosa micronizado, específicamente añadida, con un
tamaño medio de partícula de aproximadamente 4 \mum.
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Ejemplo de formulación
6
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\vskip1.000000\baselineskip
*) la lactosa contiene 5% de porción fina de
monohidrato de lactosa micronizado, específicamente añadida, con un
tamaño medio de partícula de aproximadamente 4 \mum.
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Ejemplo de formulación
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*) la lactosa contiene 5% de porción fina de
monohidrato de lactosa micronizado, específicamente añadida, con un
tamaño medio de partícula de aproximadamente 4 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Eventualmente, el anhidrato cristalino de
bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención puede ser
administrado también en forma de aerosoles con gas propulsor, para
inhalación. Para ello entran en consideración, en particular,
formulaciones en suspensión para aerosoles.
Por tanto, la presente invención se refiere
además a suspensiones del anhidrato cristalino de bromuro de
tiotropio de acuerdo con la invención en los gases propulsores HFA
227 y/o HFA 134a, eventualmente mezclados con uno o varios gases
propulsores adicionales, preferentemente seleccionados del grupo
compuesto por propano, butano, pentano, dimetiléter, CHClF_{2},
CH_{2}F_{2},_{ }CF_{3}CH_{3,} isobutano, isopentano y
neopentano.
De acuerdo con la invención, se prefieren las
suspensiones que contienen como gas portador sólo HFA 227, una
mezcla de HFA 227 y HFA 134a, o bien sólo HFA 134a. Si en las
formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención se emplea
una mezcla de los gases portadores HFA 227 y HFA 134a, las
proporciones en peso en las cuales pueden llegar a emplearse ambos
componentes del gas portador, son libremente variables.
Si en las formulaciones en suspensión de acuerdo
con la invención se emplean, además de los gases portadores HFA 227
y/o HFA 134a, uno o varios gases portadores adicionales
seleccionados del grupo de propano, butano, pentano, dimetiléter,
CHClF_{2}, CH_{2}F_{2},_{ }CF_{3}CH_{3,} isobutano,
isopentano y neopentano, la proporción de estos componentes
adicionales del gas portador se sitúa preferentemente por debajo de
50%, más preferentemente por debajo de 40%, y de manera
especialmente preferente por debajo de 30%.
Las suspensiones de acuerdo con la invención
contienen preferentemente una cantidad de anhidrato de bromuro de
tiotropio que corresponde a una proporción de catión tiotropio entre
0,001 y 0,8%, preferentemente, de acuerdo con la invención, entre
0,08 y 0,5%, de manera especialmente preferente entre 0,2 y
0,4%.
En cuanto a los datos porcentuales que se
indican en el marco de la presente invención, se trata siempre de
porcentaje en peso, en tanto que no se indique específicamente otra
cosa.
Eventualmente, en el marco de la presente
invención, en lugar del término "suspensión", se emplea también
la expresión "formulación en suspensión". Se debe considerar
que ambos términos tienen en el marco de la presente invención el
mismo significado.
Los aerosoles para inhalación o las
formulaciones en suspensión que contienen gas propulsor, de acuerdo
con la invención, pueden contener además otros componentes tales
como agentes tensioactivos, coadyuvantes, antioxidantes o agentes
saborizantes.
Los agentes tensioactivos eventualmente
contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención están
seleccionados preferentemente del grupo compuesto por Polysorbat
20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet
9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico,
propilenglicol, polietilenglicol, Brij, oleato de etilo, trioleato
de glicerilo, monolaurato de glicerilo, mono-oleato
de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de
glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de
cetilpiridinio, polímeros de bloques, aceite natural, etanol e
isopropanol. De las sustancias auxiliares para suspensiones antes
mencionadas se emplean preferentemente Polysorbat 20, Polysorbat
80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 o
miristato de isopropilo. De manera especialmente preferente se
emplean Myvacet 9-45 o miristato de isopropilo.
Si en las suspensiones de acuerdo con la
invención están contenidos agentes tensioactivos, éstos se emplean
preferentemente en una proporción de 0,0005 - 1%, de manera
especialmente preferente 0,005 - 0,5%.
Los coadyuvantes eventualmente contenidos en las
suspensiones de acuerdo con la invención están seleccionados
preferentemente del grupo compuesto por alanina, albúmina, ácido
ascórbico, aspartamo, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido
nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido cítrico. De
ellos se emplean de manera especialmente preferente el ácido
ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido cítrico, de
manera especialmente preferente ácido clorhídrico o ácido
cítrico.
Si las suspensiones de acuerdo con la invención
contienen coadyuvantes, éstos se emplean preferentemente en una
proporción de 0,0001-1,0%, preferentemente
0,0005-0,1%, de manera especialmente preferente
0,001-0,01%, teniendo una especial importancia de
acuerdo con la invención una proporción de
0,001-0,005%.
Los antioxidantes eventualmente contenidos en
las suspensiones de acuerdo con la invención están seleccionados
preferentemente del grupo compuesto por ácido ascórbico, ácido
cítrico, edetato sódico, ácido edético, tocoferoles,
butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y palmitato de ascorbilo,
empleándose preferentemente tocoferoles, butilhidroxitolueno,
butilhidroxianisol o palmitato de ascorbilo.
Los agentes saborizantes eventualmente
contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención están
seleccionados preferentemente del grupo compuesto por menta,
sacarina, Dentomint, aspartamo y aceites esenciales (por ejemplo de
canela, de anís, mentol, alcanfor), siendo especialmente preferidos,
por ejemplo, menta o Dentomint®.
Con vistas a la administración por inhalación es
necesario preparar la sustancia activa en forma finamente dividida.
Para ello, el anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio de
acuerdo con la invención es obtenido en forma finamente dividida
por medio de procedimientos conocidos en el estado de la técnica. En
el estado de la técnica son conocidos procedimientos para
micronizar sustancias activas. Tras la micronización, la sustancia
activa tiene preferentemente un tamaño medio de partícula de 0,5 a
10 \mum, más preferentemente de 1 a 6 \mum, de manera
especialmente preferente 1,5 a 5 \mum. Preferentemente al menos
50% de las partículas de sustancia activa, más preferentemente al
menos 60% de las partículas de sustancia activa, y de manera
especialmente preferente al menos 70% de las partículas de
sustancia activa, tienen un tamaño de partícula que se sitúa dentro
del intervalo de tamaños antes mencionado. De manera especialmente
preferente al menos 80%, y muy preferentemente al menos 90% de las
partículas de sustancia activa tienen su tamaño de partícula dentro
de los intervalos antes mencionados.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a suspensiones que contienen exclusivamente una de las dos
sustancias activas de acuerdo con la invención, sin otros
aditivos.
\newpage
Para preparar las suspensiones de acuerdo con la
invención se puede proceder según procedimientos conocidos en el
estado de la técnica. Para ello se mezclan los componentes de la
formulación con el gas propulsor o los gases propulsores
(eventualmente a bajas temperaturas) y se envasan en recipientes
apropiados.
Las suspensiones que contienen gas propulsor, de
acuerdo con la invención, antes mencionadas, pueden ser
administradas mediante inhaladores conocidos en el estado de la
técnica (inhaladores dosificadores a presión, siglas inglesas pMDIs
= pressurized metered dose inhalers). Por tanto, un aspecto
adicional de la presente invención se refiere a medicamentos en
forma de suspensiones como las antes descritas, junto con uno o
varios inhaladores adecuados para administrar estas suspensiones.
La presente invención se refiere, además, a inhaladores
caracterizados porque contienen suspensiones que contienen gas
propulsor, de acuerdo con la invención, descritas en lo que
antecede.
La presente invención se refiere además a
recipientes (cartuchos) que, provistos de una válvula apropiada,
pueden ser empleados en un inhalador adecuado, y que contienen una
de las suspensiones que contienen gas propulsor, de acuerdo con la
invención, descritas en lo que antecede. En el estado de la técnica
se conocen recipientes (cartuchos) adecuados, y procedimientos para
llenar estos cartuchos con las suspensiones que contienen gas
propulsor, de acuerdo con la invención.
En virtud de la actividad farmacéutica del
tiotropio, la presente invención se refiere, además, al empleo de
las suspensiones de acuerdo con la invención para preparar un
medicamento administrable por inhalación o por vía nasal,
preferentemente para preparar un medicamento destinado al
tratamiento por inhalación o por vía nasal de enfermedades en las
cuales los anticolinérgicos puedan desarrollar una utilidad
terapéutica.
De manera especialmente preferente, la presente
invención se refiere además al empleo de las suspensiones de
acuerdo con la invención para preparar un medicamento destinado al
tratamiento por inhalación de enfermedades de las vías
respiratorias, preferentemente asma o COPD.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar de
manera amplia y ejemplar la presente invención, sin limitarla al
contenido de los mismos.
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Suspensiones que contienen otros componentes
además de sustancia activa y gas propulsor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
9
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\newpage
Ejemplo de formulación
10
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
11
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Ejemplo de formulación
12
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Ejemplo de formulación
13
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Ejemplo de formulación
14
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Ejemplo de formulación
15
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
16
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Suspensiones que contienen exclusivamente
sustancia activa y gas propulsor:
Ejemplo de formulación
17
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Ejemplo de formulación
18
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Ejemplo de formulación
19
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Ejemplo de formulación
20
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Ejemplo de formulación
21
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Ejemplo de formulación
22
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
23
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
24
Claims (10)
1. Bromuro de tiotropio anhidro cristalino, que
está caracterizado porque en el diagrama de difracción de
rayos X en polvo presenta entre otros los valores característicos d
= 6,02 \ring{A}; 4,95 \ring{A}; 4,78 \ring{A}; 3,93
\ring{A} y 3,83 \ring{A}.
2. Medicamento, caracterizado por un
contenido de bromuro de tiotropio anhidro cristalino según la
reivindicación 1.
3. Medicamento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se trata de un polvo inhalable.
4. Medicamento según la reivindicación 3,
caracterizado porque es un polvo inhalable que contiene,
junto a bromuro de tiotropio anhidro cristalino, una o varias
sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas, adecuadas,
seleccionadas del grupo de los monosacáridos, los disacáridos, los
oligosacáridos y los polisacáridos, los polialcoholes, las
ciclodextrinas, los aminoácidos, o también las sales o mezclas de
estas sustancias auxiliares entre sí.
5. Medicamento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la sustancia auxiliar está seleccionada
del grupo compuesto por glucosa, fructosa, arabinosa, lactosa,
sacarosa, maltosa, trehalosa, dextrano, dextrina, maltodextrina,
almidón, celulosa, sorbita, manita, xilita,
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
\chi-ciclodextrina,
metil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidrocloruro de arginina, cloruro sódico o carbonato cálcico, o
mezclas de los mismos.
6. Medicamento según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque contiene entre 0,01 y 2% de
tiotropio.
7. Cápsulas, caracterizadas por un
contenido de polvos inhalables según una de las reivindicaciones 3 a
6.
8. Medicamento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se trata de una formulación en
suspensión para aerosol, que contiene un gas propulsor.
9. Uso de bromuro de tiotropio cristalino
anhidro según la reivindicación 1 para preparar un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias.
10. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado porque las enfermedades de las vías
respiratorias son el asma o la COPD.
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