ES2338882T3 - Compuestos de acido quinolona-carboxilico que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4. - Google Patents
Compuestos de acido quinolona-carboxilico que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en el que: Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al que se une B directamente, y de 4 a 7 átomos de carbono, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes α1; A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R1 representa un grupo isopropilo, un grupo n-propilo o un grupo ciclopentilo; R2 representa un grupo metilo, un átomo de flúor o un átomo de cloro; R3 representa por separado: (i) un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo carboxilo; (ii) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y siendo sustituido dicho grupo cicloalquilo por 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes α2, o (iii) un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes β, dichos sustituyentes α1 son seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi y un grupo amino; dichos sustituyentes α2 son seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y dichos sustituyentes β son seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido por amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo; y n es 1, 2 ó 3, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de ácido
quinolona-carboxílico que tienen actividad agonista
del receptor 5-HT_{4}.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
del ácido quinolona-carboxílico. Estos compuestos
tienen actividad agonista selectiva del receptor
5-HT_{4}. La presente invención también se refiere
a una composición farmacéutica y un uso, comprendiendo los
compuestos anteriores para el tratamiento de condiciones de
enfermedad mediadas por la actividad del receptor
5-HT_{4}.
En general, se sabe que los agonistas del
receptor 5-HT_{4} son útiles para el tratamiento
de una variedad de enfermedades tales como enfermedad por reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la
motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional,
síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia,
esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno
cognoscitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor,
trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y
arritmia cardiaca, y síndrome de apnea (Véase TiPs, 1992,
13, 141; Ford A. P. D. W. et al., Med. Res.
Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al.,
Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et
al., TiPs, 1995, 16, 391; Bockaert J. et
al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et
al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913;
Kaumann A. et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150;
y Romanelli. M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res.,
1993, 43, 913). También, se sabe que la mosaprida es útil
para el tratamiento de la diabetes. Además, se sabe que la
cisaprida es útil para el tratamiento de la motilidad del intestino
postoperatoria (Tommy A. Brown et al., The American J. of
Surgery, 177, pág. 399 (1999).
Una variedad de compuestos de
quinolona-carboxílicos como agonistas del receptor
5-HT_{4} se ha descrito por la Compañía Taisho.
Entre ellos, un compuesto representado por la fórmula siguiente es
especialmente descrito, que fue seleccionado como un compuesto
preclínico TS-951 en la publicación japonesa Kokai
H09-194374:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los
compuestos de quinolona-carboxílicos de esta
invención tienen una fuerte afinidad por el receptor
5-HT_{4} introduciendo pequeños sustituyentes de
tamaño tales como un grupo metilo y un átomo de flúor, y por ello
son útiles para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas
por la actividad de 5-HT_{4} tales como
enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal,
trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa,
dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII),
estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica,
náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de
Alzheimer, trastorno cognoscitivo, emesis, migraña, enfermedad
neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como
insuficiencia cardíaca y arritmia cardiaca, diabetes, síndrome de
apnea (especialmente causados por una administración de opioides), y
motilidad del intestino postoperatoria.
Además, los compuestos de la presente invención
muestran una prolongación del intervalo QT reducida introduciendo
un grupo polar en el R^{3} de la fórmula (I). La prolongación del
intervalo QT se sabe que es un responsable potencial de producir
arritmias cardíacas fatales de Torsades de Pointes (TdP). La
capacidad de prolongar la duración potencial de la acción cardíaca
fue identificada como que era debida a una acción en el canal de
potasio de HERG. Por ejemplo, se conocen fármacos retirados del
mercado debido a la prolongación del intervalo QT, tales como la
cisaprida y la terfenadina, que son potentes bloqueantes del canal
de potasio de HERG (Expert Opinion of Pharmacotherapy;
2, págs. 947-973, 2000). La actividad
Inhibitoria en el canal de HERG fue estimada a partir de la
afinidad para el canal de potasio del tipo HERG y fue investigada
comprobando la unión a [^{3}H]-dofetilida, que
puede predecir la actividad inhibitoria en el canal de HERG (Eur.
J. Pharmacol., 430, págs. 147-148,
2001).
Los compuestos de la presente invención pueden
mostrar una menor prolongación del intervalo QT, menos toxicidad,
buena absorción, distribución, buena solubilidad, baja afinidad de
proteínas de unión, menos interacción
fármaco-fármaco, y buena estabilidad
metabólica.
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula siguiente (I):
en el
que
Het representa un grupo heterocíclico que tiene
un átomo de nitrógeno, al que se une B directamente, y de 4 a 7
átomos de carbono, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido
o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados por separado a
partir del grupo que consiste en sustituyentes \alpha^{1};
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
4 átomos de carbono;
B representa un enlace covalente o un grupo
alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo isopropilo, un grupo
n-propilo o un grupo ciclopentilo;
R^{2} representa un grupo metilo, un átomo de
flúor o un átomo de cloro;
R^{3} representa por separado:
- (i)
- un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo carboxilo;
- (ii)
- un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y siendo sustituido dicho grupo cicloalquilo por 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \alpha^{2}, o
- (iii)
- un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \beta,
dichos sustituyentes\alpha^{1} son
seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi y un grupo
amino;
dichos sustituyentes\alpha^{2} son
seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi, un grupo
amino, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono; y
dichos sustituyentes\beta son
seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo alquilo
sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un
grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido por amino que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo; y n es 1, 2 ó
3,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones de
enfermedad mediadas por el receptor 5-HT_{4}, en
un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de
enfermedades seleccionadas a partir de enfermedad por reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la
motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional,
síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia,
esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno
cognoscitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y
trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y
arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea, motilidad del
intestino postoperatoria, o similares, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto del ácido
quinolona-carboxílico de fórmula (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Además, la presente invención proporciona el uso
del compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad del receptor
5-HT_{4}, en un sujeto mamífero. Las condiciones
mediadas por la actividad del receptor 5-HT_{4}
incluyen aquellas enfermedades o trastornos descritos
anteriormente.
Como se usa en este documento, el término
"heterocíclico" de "Het" significa un grupo
heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno y de 4 a 7 átomos de
carbono tales como:
Como se usa en este documento, el término
"alquileno" en "A" significa radicales saturados de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,
incluyendo, pero no limitado a metileno, etileno,
n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno,
sec-butileno, terc-butileno. El
"alquileno" en "A" representa preferiblemente un
grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno; más
preferiblemente un grupo metileno o un grupo etileno; más
preferiblemente un grupo metileno.
Como se usa en este documento, el término
"alquileno" en "B" significa radicales saturados de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono,
incluyendo, pero no limitado a metileno, etileno,
n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno,
sec-butileno, terc-butileno, n-pentileno,
isopentileno, sec-pentileno, terc-pentileno.
"Alquileno" en "B" representa preferiblemente un
grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; más
preferiblemente un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono; mucho más preferiblemente un grupo metileno o un grupo
etileno; además más preferiblemente un grupo metileno.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" de "un alquilamino" en "R^{3}";
"alquilo" de "un grupo alquilo sustituido por
hidroxi" y "un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono" en "sustituyentes \alpha^{2}";
"alquilo" en "sustituyentes \beta"; y
"alquilo" de "un grupo alquilo sustituido por
hidroxi" y "un grupo alquilo sustituido por amino" en
"sustituyentes \beta" significa radicales saturados de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,
incluyendo, pero no limitados a metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquilo" en "R^{3}" significa un grupo
alquilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo y etc.
Como se usa en este documento, el término
"heterocíclico" de "R^{3}" significa un anillo
heterocíclico que tiene uno o varios átomos hetero en el anillo,
preferiblemente tiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3
heteroátomos, incluyendo aziridinilo, azetidinilo, piperidinilo,
morfolinilo (incluyendo morfolino), pirrolidinilo, pirazolidinilo,
piperazinilo, tetrahidropirazolilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo
y etc.
El término "tratar", como se usa en
este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso,
o prevenir un trastorno o una condición a la cual tal término se
aplica, o uno o varios síntomas de tal trastorno o condición. El
término "tratamiento" como se usa en este documento se refiere
al acto de tratar, tal como "tratar" es definido
inmediatamente antes.
Los sustituyentes "R^{3}" pueden unirse
al átomo de carbono que une el "grupo B" y el "grupo
R^{3}"), tal como las fórmulas que siguen:
Un compuesto preferido de fórmula (I) de esta
invención es aquel en el que Het representa un grupo
heterocíclico seleccionado a partir de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo no sustituido o sustituido
dicho grupo heterocíclico por 1 a 3 sustituyentes seleccionados por
separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes
\alpha^{1}.
Un compuesto muy preferido de fórmula (I) de
esta invención es aquel en el que:
Het representa un grupo de fórmula
6
y siendo este grupo no sustituido o sustituido
por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en
sustituyentes \alpha^{1};
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
3 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo isopropilo o un
grupo ciclopentilo.
Un compuesto muy preferido de fórmula (I) de
esta invención es aquel en el que:
Het representa un grupo de fórmula:
7
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
2 átomos de carbono;
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
5 átomos de carbono;
R^{3} representa por separado:
- (i)
- un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo carboxilo;
- (ii)
- un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, y siendo sustituido dicho grupo cicloalquilo por 1 a 3 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \alpha^{2}, o
- (iii)
- un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \beta,
dichos sustituyentes\alpha^{2} son
seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi, un grupo
amino, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono; y
dichos sustituyentes\beta son
seleccionadas a partir de un grupo hidroxi, un grupo alquilo
sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un
grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido por amino que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo; y n es 1, 2 ó
3.
Un compuesto muy preferido de fórmula (I) de
esta invención es aquel en el que:
A representa un grupo metileno;
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
5 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo isopropilo;
R^{3} representa por separado:
- (i)
- un grupo oxo o un grupo hidroxi;
- (ii)
- un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, y siendo sustituido dicho grupo cicloalquilo por 1 a 2 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \alpha^{2}, o
- (iii)
- un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \beta,
dichos sustituyentes\alpha^{2} son
seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi o un grupo
amino; y
dichos sustituyentes\beta son
seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo amino y un
grupo alquilo que tiene de 1 a 4 grupo de átomos de carbono; y n es
1 ó 2.
Un compuesto muy preferido de fórmula (I) de
esta invención es aquel en el que:
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
3 átomos de carbono;
R^{3} representa por separado:
- (i)
- un grupo oxo o un grupo hidroxi;
- (ii)
- un grupo ciclohexilo sustituido por de 1 a 2 grupo hidroxi, o
- (iii)
- un grupo heterocíclico seleccionado a partir de un hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por de 1 a 2 sustituyentes seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi y un grupo metilo; y n es 1 ó 2.
Un compuesto muy preferido de fórmula (I) de
esta invención es aquel en el que:
B representa un grupo metileno;
R^{2} representa un grupo metilo;
R^{3} representa por separado un grupo
1,4-dihidroxiciclohexilo, hidroxitetrahidropiranilo,
piperidinilo y morfolinilo; y n es 1.
Un compuesto muy preferido de fórmula (I) de
esta invención es aquel en el que:
R^{3} representa por separado un grupo
1,4-dihidroxiciclohexilo o
hidroxitetrahidropiranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por una variedad de procesos conocidos para la
preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se
muestra en los Esquemas de reacción siguientes. A no ser que se
indique de otra manera R^{1}, R^{2}, R^{3}, Het y n en los
Esquemas de reacción y la discusión que sigue se definen como
antes.
La expresión "grupo protector", como se usa
en lo sucesivo en este documento, significa un grupo protector
hidroxi o amino que se selecciona a partir de los grupos protectores
hidroxi o amino típicos descritos en "Protective Groups in
Organic Synthesis" editado por T. W. Greene et al. (John
Wiley & Sons, 1991); Todos los materiales de partida en las
síntesis generales siguientes pueden estar disponibles en el
comercio o ser obtenidos por métodos convencionales conocidos para
los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula (I) puede prepararse por
una manera similar o por algún método conocido para cualquier
persona experta.
\newpage
Los siguiente Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula 1-2
puede prepararse por la reducción del compuesto de fomula
1-1 con un agente reductor adecuado tal como,
borohidruro de sodio (NaBH_{4}), hidruro de litio y aluminio
(LAH), diborano, complejo de dimetilsulfuro de borano, borano -
THF, (preferiblemente hidrógeno y un catalizador metálico), por lo
general en exceso, en un disolvente de reacción inerte tal como
dietil éter, DME, dioxano, tetrahidrofurano (THF) (preferiblemente
THF), generalmente a una temperatura de -78ºC a 60ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 45ºC durante 5 minutos a
24 horas, preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa b, un compuesto de fórmula
1-3 puede prepararse por aminación reductiva a
partir del compuesto de alcanona con un compuesto de amina de
fórmula 1-2 en presencia o ausencia de un agente
reductor o un agente metálico en un disolvente inerte.
La reacción normalmente y preferiblemente es
efectuada en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción
particular en la naturaleza del disolvente que se emplee, con tal de
que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o sobre los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos,
en cierta medida. Los ejemplos de disolventes acuosos o no acuosos
orgánicos adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol
o isopropanol; éteres, tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano o
dioxano; acetonitrilo; N,N'-dimetilformamida;
dimetilsulfóxido; ácido acético; e hidrocarburo halogenado, tal
como diclorometano, dicloroetano o cloroformo.
La reacción puede ocurrir en un amplio intervalo
de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica
para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de
factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de
partida o el reactivo usado. Sin embargo, en general, es conveniente
llevar a cabo la reacción con agentes reductores a una temperatura
de -78ºC a 100ºC, más preferiblemente de aproximadamente -20ºC a
60ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar
extensamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la
temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y del
disolvente empleado. Sin embargo, con tal de que la reacción sea
efectuada en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, un
período de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a
24 horas, por lo general, bastará. En el caso de una reacción con
reactivo metálicos, es conveniente llevar a cabo la reacción a una
temperatura de 20ºC a 100ºC, preferiblemente de aproximadamente
20ºC a 60ºC durante 10 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30
minutos a 24 horas.
Reactivos reductores adecuados son aquellos
típicamente usados en la reducción incluyendo, por ejemplo,
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio.
Ejemplos de reactivos metálicos adecuados
incluyen carbono sobre paladio, hidróxido de
paladio-carbono, óxido de platino,
platino-carbono, rutenio-carbono,
rodio-óxido de aluminio y cloruro de
tris[trifenilfosfina]rodio.
La reducción con reactivo metálicos puede ser
llevada a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión en el
intervalo de 1 a 100 atm, preferiblemente de 1 a 10 atm.
Esta reducción puede ser llevada a cabo después
de la formación de la enamina correspondiente del compuesto de
alcanona o imina del compuesto de alcanona en una reacción
-disolvente inerte tal como benceno, tolueno, o xileno a una
temperatura en el intervalo de 20 a 130ºC durante 1 hora a 1
semana.
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El compuesto 1-4 puede hacerse
reaccionar con un compuesto de fórmula 1-3 en
presencia de un agente oxidante tal como dióxido de manganeso,
cloro-cromato de piridinio, dicromato de piridinio
(preferiblemente dióxido de manganeso), por lo general en exceso,
en un disolvente de reacción inerte tal como dimetoxietano, dioxano,
acetonitrilo, N,N'-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano
(THF), benceno, tolueno, o cloroformo (preferiblemente benceno o
tolueno), generalmente a una temperatura de -78ºC a 120ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 90ºC durante 5 minutos a 24
horas, preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 1-3 puede hacerse
reaccionar con un compuesto de fórmula
CH(CO_{2}R^{4})_{2} en el que R^{4} es metilo
o etilo, en un disolvente de reacción inerte tal como dimetoxietano,
dioxano, acetonitrilo,
N,N'-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), benceno,
tolueno, o cloroformo (preferiblemente benceno), generalmente a una
temperatura de -78ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente
0ºC a 90ºC durante 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 60
minutos a 12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta Etapa, un compuesto ácido de fórmula
1-6 puede prepararse por la hidrólisis del compuesto
de éster de fórmula 1-5 en un disolvente.
La hidrólisis puede ser llevada a cabo según
procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la
hidrólisis se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo en
presencia de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido
de litio. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua,
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol,
2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como
tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), y
1,4-dioxano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y
sulfóxidos tal como dimetil-sulfóxido (DMSO). Esta
reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura en el intervalo
de -20 a 100ºC, por lo general de 20ºC a 65ºC durante 30 minutos a
24 horas, por lo general de 60 minutos a 10 horas.
La hidrólisis también puede ser llevada a cabo
en condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de haluros de
hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno;
ácido sulfúrico; ácidos sulfónicos, tales como ácido
p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico;
p-toluenosulfonato de piridio; y ácido carboxílico,
tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. Los disolventes
adecuados incluyen, por ejemplo, agua; alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol,
y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF),
1,2-dimetoxietano (DME), y
1,4-dioxano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y
sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido (DMSO). Esta
reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura en el intervalo
de -20 a 100ºC, por lo general de 20ºC a 65ºC durante 30 minutos a
24 horas, por lo general de 60 minutos a 10 horas.
De forma alternativa, el compuesto
1-6 puede prepararse a partir de los compuestos de
fórmula 1-4 usando una condensación ácida de
meldrum en condiciones de reacción conocidas para una persona
experta (Masaji Suzuki et al., Heterocycles,
53, 2471 (2000)).
\vskip1.000000\baselineskip
En esta Etapa, un compuesto de amida de fórmula
(I) puede prepararse por la reacción de acoplamiento de un
compuesto de amina de fórmula 1-7 con el compuesto
ácido de fórmula 1-6 en presencia o ausencia de un
reactivo de acoplamiento en un disolvente inerte. De ser deseado,
esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia o ausencia de
un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol o
1-hidroxiazabenzotriazol.
La reacción normalmente y preferiblemente es
efectuada en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción
particular en la naturaleza del disolvente que se emplee, con tal de
que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o sobre los
reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en
cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen:
acetona, nitrometano, DMF, sulfolano, DMSO, NMP,
2-butanona, acetonitrilo; hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo; y
éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano.
La reacción puede ocurrir en un amplio intervalo
de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica
para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de
factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de
partida o el reactivo usado. Sin embargo, en general, se encuentra
conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -20ºC a
100ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 60ºC. El tiempo
requerido para la reacción también puede variar extensamente,
dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de
reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleado.
Sin embargo, con tal de que la reacción sea efectuada en las
condiciones preferidas citadas antes, un período de 5 minutos a 1
semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas, por lo general
bastará.
Los reactivos de acoplamiento adecuados son
aquellos típicamente usados en la síntesis de péptidos incluyendo,
por ejemplo, diimidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC),
carbodiimida soluble en agua (WSC)),
2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
tetrafluoroborato de
2-bromo-1-etilpiridinio
(BEP), cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP), azodicarboxilato-trifenilfosfina de dietilo,
dietilcianofosfato, dietilfosforilazida, yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio,
N,N'-carbonildiimidazol, fosfato de
benzotriazol-1-il-dietilo,
cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo. De ser
deseado, la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una
base tal como N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina y trietilamina.
Un compuesto de 1-7 puede
prepararse a partir de los compuestos de fórmula 2-1
ó 2-3 en unas condiciones de reacción conocidas
para una persona experta como se indica según el Esquema 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
(en el que PG es un grupo protector,
preferiblemente tal como terc-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo; y A^{1} es un grupo alcanoílo que tiene de 1
a 4 átomos de carbono).
En la etapa 2a, y 2c, un compuesto de fórmula
2-2 y 2-4 puede prepararse por
alquilación de un compuesto de fórmula 2-1 y
2-3.
La reacción puede ocurrir en un amplio intervalo
de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica
para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de
factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de
partida o el reactivo usado. Sin embargo, en general, es conveniente
llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC, más
preferiblemente de 0ºC a 70ºC. El tiempo requerido para la reacción
también puede variar extensamente, dependiendo de muchos factores,
notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los
reactivos y del disolvente empleado. Sin embargo, con tal de que la
reacción pueda ser efectuada en las condiciones preferidas citadas
antes, un período de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de
30 minutos a 24 horas, por lo general bastará.
En la etapa 2b, la reducción puede ser llevada a
cabo en las mismas condiciones esenciales que en la etapa la.
De forma alternativa, algunos compuestos de
fórmula (I) pueden prepararse por un método indicado según el
esquema 3 como a continuación en condiciones conocidas para una
persona experta.
\newpage
Esquema
3
(en el que R^{9} es tal como alquilo
C_{1-4}, R^{r} es alquilo
C_{1-4}, R^{9} es alquilo
C_{1-4}, R^{h} y R^{i} son alquilo
C_{1-4} o juntos puede formar un morfolinilo o
piperidinilo).
Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios
de los métodos de preparación anteriormente mencionados pueden ser
aislados y purificados según procedimientos convencionales, tales
como destilación, recristalización o purificación
cromatográfica.
Los compuestos ópticamente activos de esta
invención pueden prepararse por varios métodos. Por ejemplo, los
compuestos ópticamente activos de esta invención pueden ser
obtenidos por separación cromatográfica, resolución enzimática o
cristalización fraccionaria de los compuestos finales.
Varios compuestos de esta invención poseen un
centro asimétrico. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en
formas ópticamente activas separadas (+) - y (-) -, así como en su
racémico. La presente invención incluye todas tales formas dentro
de su alcance. Los isómeros individuales pueden ser obtenidos por
métodos conocidos, tales como reacción ópticamente selectiva o
separación cromatográfica en la preparación del producto final o de
su intermedio.
La invención sustancial también incluye
compuestos isotopicamente marcados, que son idénticos a los antes
citados en la fórmula (I), pero por el hecho de que uno o varios
átomos sean sustituidos por un átomo que tiene un número atómico o
un número de masa diferente del número atómico o del número de masa
encontrado por lo general en la naturaleza. Los ejemplos de
isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la
invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl respectivamente. Los
compuestos de la presente invención, sus profármacos, los ésteres
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de dichos ésteres
o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente
mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están en la amplitud
de esta invención. Ciertos compuestos isotopicamente marcados de la
presente invención, por ejemplo, aquellos en los cuales isótopos
radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C son incorporados, son
útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en
tejidos. Los isótopos de tritio, es decir, ^{3}H, y carbono 14,
es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad
de presentación y detectabilidad. Además, la sustitución con
isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H,
puede proporcionar ventajas terapéuticas que son el resultado de
una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo,
semi-vida aumentada in vivo o menores
requerimientos de dosificación y, de ahí, que puede ser preferida en
algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de
fórmula (I) de esta invención y sus profármacos generalmente pueden
prepararse llevando a cabo el procedimiento descrito en los Esquemas
descritos anteriormente y/o Ejemplos y Preparaciones siguientes,
sometiendo el reactivo marcado isotopicamente fácilmente disponible
a un reactivo no marcado isotopicamente. La presente invención
incluye formas de sal de los compuestos (I) como se obtienen.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden ser capaces de formar cationes farmacéuticamente aceptables
no tóxicos. Los cationes no tóxicos de los compuestos de fórmula (1)
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por técnicas
convencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto
con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de
metal alcalino apropiado o metal alcalino-térreo
(sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o un disolvente
orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, sus mezclas, o
parecidos.
Las bases que son usadas para preparar las sales
de adición básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos
ácidos de esta invención de fórmula (I) son las que forman sales de
adición básicas no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes
farmacéuticamente aceptables, tales como adenina, arginina,
citosina, lisina, benetamina (es decir,
n-bencil-2-feniletilamina),
benzatina (es decir, N,N-dibenciletilendiamina), colina,
diolamina (es decir, dietanolamina), etilendiamina, glucosamina,
glicina, guanidina, guanina, meglumina (es decir,
N-metilglucamina), nicotinamida, olamina (es decir,
etanolamina), ornitina, procaína, prolina, piridoxina, serina,
tirosina, valina y trometamina (es decir, tris o
tris(hidroximetil)aminometano). Las sales de adición
básicas pueden prepararse según procedimientos convencionales.
En la medida en que ciertos compuestos de esta
invención son compuestos básicos, son por lo tanto capaces de
formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos
inorgánicos y orgánicos.
Los ácidos que son usados para preparar las
sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los
compuestos básicos de esta invención de fórmula (I) son los que
forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir, sales que
contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro,
bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato
ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, adipato, aspartato camsilato,
edisilato (es decir, 1,2-etanodisulfonato), estolato
(es decir, laurilsulfato), gluceptato (es decir, glucoheptonato),
gluconato,
3-hidroxi-2-naftoato,
xinofoato (es decir,
1-hidroxi-2-naftoato),
isetionato, (es decir, 2-hidroxietanosulfonato),
mucato (es decir, galactarato), 2-nafsilato (es
decir, naftalenosulfonato, estearato, colato, glucuronato,
glutamato, hipurato, lactobionato, lisinato, maleato, mandelato,
napadisilato, nicatinato, poligalacturonato, salicilato,
sulfosalicilato, tanato, triptofanato, borato, carbonato, oleato,
ftalato y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
Las sales de adición ácidas pueden prepararse según procedimientos
convencionales.
Para una revisión de sales adecuadas véase Berge
et al., J. Pharm. Sci., 66,
1-19, 1977.
También incluidos en la amplitud de esta
invención están bioprecursores (también llamados profármacos) de
los compuestos de fórmula (I). Un bioprecursor de un compuesto de la
fórmula (I) es un derivado químico de ello que fácilmente es
reconvertido en el compuesto parental de fórmula (I) en sistemas
biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de
fórmula (I) es reconvertido al compuesto parental de fórmula (I)
después de que el bioprecursor haya sido administrado, y absorbido
por un sujeto mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Por ejemplo,
es posible hacer un bioprecursor de los compuestos de fórmula (I) en
el que tanto L como W incluyan grupos hidroxi haciendo un éster del
grupo hidroxi. Cuando sólo uno de L y W incluye el grupo hidroxi,
sólo un monoéster es posible. Cuando tanto L como W incluyen
hidroxi, pueden hacerse mono- y di-ésteres (que pueden ser los
mismos o diferentes). Ésteres típicos son ésteres de alcanoato
simples, tales como acetato, propionato, butirato, etc. Además,
cuando L o W incluyen un grupo hidroxi, los bioprecursores pueden
hacerse convirtiendo el grupo hidroxi en un derivado de
aciloximetilo (por ejemplo, un derivado de pivaloiloximetilo) por
reacción con un haluro de aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de
pivaloiloximetilo).
Cuando los compuestos de fórmula (I) de esta
invención pueden formar solvatos tales como hidratos, tales solvatos
están incluidos en la amplitud de esta invención.
Las afinidades de unión del receptor
5-HT_{4} de los compuestos de esta invención se
determina según los procedimientos siguientes.
Fueron suministradas de un matadero cabezas de
cerdo. Los tejidos del estriado fueron disecados, pesados y
homogeneizados en 15 volúmenes de HEPES helado 50 mM (pH 7,5) en un
homogeneizador Polytron (30 s a velocidad máxima). La suspensión
fue centrifugada a 48.000 g y 4ºC durante 15 minutos. El pelet
resultante fue resuspendido en un volumen apropiado de HEPES helado
50 mM, fue distribuido en alícuotas y almacenado a -80ºC hasta su
uso.
Fueron también suministradas por un matadero
cabezas bovinas. Los tejidos del estriado fueron disecados, pesados
y homogeneizados en 20 volúmenes de Tris-HCl helado
50 mM (pH 7,4) en un homogeneizador Polytron (30 s a velocidad
máxima). La suspensión fue centrifugada a 20.000 g y 4ºC durante 30
minutos. El pelet resultante fue resuspendido en 15 volúmenes de
Tris-HCl helado 50 mM, fue homogeneizado y
centrifugado de nuevo de la misma manera. El pelet final fue
resuspendido en un volumen apropiado de Tris-HCl 50
mM, fue distribuido en alícuotas y almacenado a -80ºC hasta su
uso.
Los tejidos corticales cerebrales fueron
retirados de ratas macho Sprague-Dawley (SD) (Japón
SLC), fueron pesados y colocados en 10 volúmenes de
Tris-HCl helado 50 mM (pH 7,5). Esto fue
homogeneizado en un homogeneizador Polytron (30 s a velocidad
máxima) y posteriormente fue centrifugado a 48.000 g y 4ºC durante
15 minutos. El pelet resultante fue resuspendido en
Tris-HCl helado 50 mM, fue homogeneizado y
centrifugado de nuevo de la misma manera. El pelet final fue
resuspendido en un volumen apropiado de Tris-HCl 50
mM, fue distribuido en alícuotas y almacenado a -80ºC hasta su
uso.
Las concentraciones de proteína de los
homogeneizados fueron determinadas por el método de Bradford o el
método de proteínas BCA (Pierce) con BSA como estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de compuestos para los receptores
5-HT_{4} de cerdo o bovino y
5-HT_{3} de rata fue evaluada utilizando ligandos
radiomarcados específicos, GR 113808
({1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-piperidinil}[metil-^{3}H]-1H-indol-3-carboxilato)
y BRL 43694
(1-metil-N-(9-[metil-^{3}H]-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-caboxamida).
Los compuestos fueron incubados con 25-100 pM de
[^{3}H]-GR 113808 (Amersham) y
0,6-1 mg de proteína de membranas del estriado de
cerdo o bovinas suspendidas en un volumen final de
0,8-1 ml de Tris-HCl 50 mM (pH 7,5).
La unión no específica fue determinada con 5-HT
10-50 \muM. La unión de
[^{3}H]-BRL 43694 (NEN) 0,3 nM fue medida usando
400 \mug de proteína de membranas corticales de rata suspendidas
en un volumen final de 500 \mul de Tris-HCl 50 mM
(pH 7,5). La unión no específica fue determinada con
5-HT 10 \muM.
Las placas fueron incubadas a temperatura
ambiente en un agitador de placa durante 30 minutos. Los ensayos
fueron parados por filtración rápida usando una cosechadora de
células Brandell a través de filtros Wallac-B
preempapados en poli(etilenimina) del 2% a 4ºC durante
60-90 minutos. Los filtros fueron lavados tres veces
con 1 ml de HEPES helado 50 mM, y fueron secados en un microondas o
a temperatura ambiente. Fueron metidos en bolsas y calentados con
un contador de centelleo MeltiLex (Wallac) o empapados en un
BetaplateScint (Wallac). La radiactividad del receptor unido fue
cuantificada usando el contador Big-spot, contador
Betaplate (Wallac) o contador LS (Packard).
\vskip1.000000\baselineskip
Células HEK293 transfectadas de
5-HT_{4(d)} humanas fueron preparadas y
cultivadas en el laboratorio. Las células recogidas fueron
suspendidas en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) suplementado con cóctel de
inhibidor de proteasa (Boehringer, dilución 1:1000) y fueron
homogeneizadas usando un juego disruptor PT 1200 de Polytron manual
ergonómico mantenido a la potencia máxima durante 30 s en hielo. Los
homogeneizados fueron centrifugados a 40.000 g x a 4ºC durante 30
minutos. Los peletes entonces fueron resuspendidos en HEPES 50 mM
(pH 7,4 a 4ºC) y fueron centrifugados una vez más de la misma
manera. Los peletes finales fueron resuspendidos en un volumen
apropiado de HEPES 50 mM (pH 7,4 a 25ºC), fueron homogeneizados,
repartidos en alícuotas y almacenados a -80ºC hasta su uso. Una
alícuota de las fracciones de membrana fue usada para la
determinación de la concentración de proteínas usando un kit de
ensayo de proteínas BCA (PIERCE) y el lector de placas ARVOsx
(Wallac).
Para los experimentos de unión, 25 \mul de los
compuestos de ensayo fueron incubados con 25 \mul de
[^{3}H]-GR113808 (Amersham, final 0,2 nM) y 150
\mul de homogeneizado de membrana y soluciones de suspensión de
perlas WGA-SPA (Amersham) (10 \mug de proteína y
1 mg de perlas de SPA/pocillo) durante 60 minutos a temperatura
ambiente. La unión no específica fue determinada por GR113808 1
\muM (Tocris) a la concentración final. La incubación fue
terminada por centrifugación a 1000 revoluciones por minuto. La
radiactividad del receptor unido fue cuantificada por recuento con
el contador de placa MicroBeta (Wallac).
Todos los compuestos preparados en los ejemplos
de trabajo como se describe más abajo fueron analizados por este
método, y mostraron valores de Ki de 1,5 nM a 8,6 nM en lo que
concierne a la inhibición de unión en el receptor
5-HT_{4}.
La presencia de receptores
5-HT_{4} en el esófago de rata y la capacidad de
demostrar agonismo parcial en la preparación de TMM se ha publicado
en la bibliografía (Véase G. S. Baxter et al.
Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol
(1991) 343: 439-446; M. Yukiko et al.
JPET (1997) 283: 1000-1008; y J. J.
Reeves et al. Br. J. Pharmacol. (1991) 103:
1067-1072). Más específicamente, la actividad
agonista parcial puede ser medida de acuerdo con los procedimientos
siguientes.
Ratas SD machos (Charles River) que pesaban
250-350 g fueron sedadas y luego sacrificadas por
dislocación cervical. El esófago fue diseccionado del
inmediatamente proximal al estómago (incluyendo el pedazo de
estómago para marcar el extremo distal) hasta el nivel de la
tráquea y luego fue colocado en una solución de Krebs recien
preparada.
La capa de músculo esquelético externo fue
eliminada en una vez retirando la capa de músculo liso subyacente
usando fórceps (estómago a la dirección traqueal). Se conoce la
cámara interna restante del músculo liso como TMM. Esta fue
ajustada a 2 cm a partir del "extremo del estómago" original y
el resto se desechó.
Las TMM fueron montadas como cámaras enteras
"abiertas" en la orientación longitudinal en baños de órgano
de 5 ml rellenos con Krebs aireado caliente (32ºC). Los tejidos
fueron colocados bajo una tensión inicial de 750 mg y se dejó
equilibrar durante 60 minutos. Los tejidos fueron
re-tensionados dos veces en intervalos de 15
minutos durante el período de equilibrado. El caudal de la bomba fue
puesto a 2 ml/min durante este tiempo.
Después del equilibrado, la bomba fue
desactivada. Los tejidos fueron expuestos a carbacol 1 \muM y
fueron contraídos y alcanzaron una meseta contráctil estable a los
15 minutos. Los tejidos fueron entonces sometidos a
5-HT 1 \muM (esto fue para iniciar los tejidos).
Los tejidos se relajaron en respuesta a 5-HT
bastante rápidamente en 1 minuto. Tan pronto hubo ocurrido la
relajación máxima y fue tomada una medida, los tejidos fueron
lavados a velocidad máxima (66 ml/min) durante al menos 1 minuto y
hasta que la línea de fondo original (precarbacol y
5-HT) volvió (por lo general, la línea de fondo cayó
por debajo de la original después del equilibrado inicial). Se
redujo el caudal de la bomba a 2 ml/min y los tejidos fueron dejados
60 minutos.
Una curva respuesta de concentración acumulativa
(CEC) de 5-HT fue construida a través del intervalo
de 0,1 nM a 1 \muM, en incrementos de unidad
semi-logarítmica (curva 1 de
5-HT para el análisis de datos). El tiempo de
contacto entre dosis fue de 3 minutos o hasta que la meseta se
estabilizó. Los tejidos respondieron más rápido según la
concentración de 5-HT aumentaba en el baño. En el
extremo de la curva, los tejidos fueron lavados (a una velocidad
máxima) cuanto antes para evitar la desensibilización de los
receptores. Se redujo la velocidad de la bomba a 2 ml/min y los
tejidos fueron dejados 60 minutos.
Una segunda CEC fue realizada - tanto para
5-HT (para tejidos control de tiempo), como para
agonista de 5-HT_{4} (estándar) o un compuesto de
ensayo (curva 2 para el análisis de datos). El tiempo de
contacto varió para otros agonistas de 5-HT_{4} y
los compuestos de ensayo y fue adaptado de acuerdo con las
respuestas individuales de los tejidos a cada agente particular. En
los tejidos expuestos a un compuesto de ensayo, una alta
concentración (1 \muM) de un antagonista de
5-HT_{4} (SB 203,186: éster de
2-(1-piperidinil)etilo del ácido
1H-indol-3-carboxílico,
Tocris) fue añadido al baño después de la última concentración del
compuesto de ensayo. Esto fue para ver si alguna relajación
inducida por agonista (si estaba presente) podía ser invertida. SB
203,186 invirtió la relajación inducida por 5-HT,
restaurando el grado original del tejido del tono inducido por
carbacol.
La actividad agonista de los compuestos de
ensayo fue confirmada preincubando tejidos con el antagonista de
5HT4 estándar 100 nM tal como el SB 203,186. El SB 203,186 fue
añadido al baño 5 minutos antes de la adición de carbacol antes de
la curva 2. Los tejidos deben ser "apareados" para el
análisis de datos, es decir, el compuesto de ensayo en ausencia de
SB 203,186 en un tejido fue comparado con el compuesto de ensayo en
presencia de SB 203,186 en un tejido separado. No fue posible llevar
a cabo una curva 3, es decir la curva 1 de
5-HT, seguido de la curva 2 del compuesto de
ensayo (-SB 203,186), seguido de la curva 3 del compuesto de
ensayo (+ SB 203,186).
Células HEK293 transfectadas de
5-HT_{4(d)} humanas fueron establecidas en
el laboratorio. Las células fueron cultivadas a 37ºC y 5% de
CO_{2} en DMEM suplementado con 10% de FCS, HEPES 20 mM (pH 7,4),
200 g/ml de higromicina B (Gibco), 100 unidades/ml de penicilina y
100 \mug/ml de estreptomicina.
Las células fueron cultivadas hasta la
confluencia del 60-80%. El día anterior antes del
tratamiento con compuestos dializados FCS (Gibco) fue sustituido
por normal y las células fueron incubadas de la noche a la
mañana.
Los compuestos fueron preparados en placas de 96
pocillos (12,5 \mul/pocillo). Las células fueron cultivadas con
PBS/EDTA 1 mM, fueron centrifugadas y lavadas con PBS. Al principio
del ensayo, el pelet de células fue resuspendido en DMEM
suplementado con HEPES 20 mM, pargilina 10 \muM (Sigma) y
3-isobutil-1-metilxantina
1 mM (Sigma) a una concentración de 1,6 x 10^{5} células/ml y
fueron dejadas 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción fue
iniciada por la adición de las células en placas (12,5
\mul/pocillo). Después de la incubación durante 15 minutos a
temperatura ambiente, fue añadido 1% de Triton X-100
para parar la reacción (25 \mul/pocillo) y las placas fueron
dejadas durante 30 minutos a temperatura ambiente. La detección de
cAMP basado en fluorescencia resuelto en tiempo homogéneo
(Schering) fue hecha de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. El contador de multimarcaje ARVOsx (Wallac) fue usado
para medir HTRF (excitación 320 nm, emisión 665 nm/620 nm, tiempo
de retención 50 \mus, tiempo de ventana 400 \mus).
Los datos fueron analizados basados en la
relación de intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y
665 nm seguido de la cuantificación de cAMP usando la curva estándar
de cAMP.
El aumento de la producción de cAMP obtenido por
cada compuesto fue normalizado a la cantidad del cAMP producido por
serotonina 1000 nM (Sigma).
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron
actividad agonista al receptor 5HT_{4}.
Células HEK293S transfectadas de HERG humanas
fueron preparados y cultivadas en el laboratorio. Las células
recogidas fueron suspendidas en Tris-HCl 50 mM (pH
7,4 a 4ºC) y fueron homogeneizadas usando un juego disruptor PT
1200 de Polytron manual ergonómico puesto a la potencia máxima
durante 20 s en hielo. Los homogeneizados fueron centrifugados a
48.000 x g a 4ºC durante 20 minutos. Los peletes fueron
resuspendidos entonces, homogeneizados, y centrifugados una vez más
de la misma manera. Los peletes finales fueron resuspendidos en un
volumen apropiado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM,
MgCl_{2} 1 mM (pH 7,4 a 4ºC), fueron homogeneizados, y puestos en
alícuotas y almacenados a -80ºC hasta su uso. Una alícuota de las
fracciones de membrana fue usada para la determinación de la
concentración de proteínas usando un kit de ensayo de proteínas BCA
(PIERCE) y un lector de placas ARVOSX (Wallac).
Los ensayos de unión fueron llevados a cabo en
un volumen total de 200 \mul en placas de 96 pocillos. Veinte
\mul de compuestos de ensayo fueron incubados con 20 \mul de
[^{3}H]-dofetilida (Amersham, 5 nM final) y 160
\mul de homogeneizado de membrana (25 \mug de proteína) durante
60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica fue
determinada con dofetilida 10 \muM a la concentración final. La
incubación fue terminada por filtración rápida al vacío sobre un
filtro Betaplate GF/B del 0,5% preempapado usando una cosechadora
de células Skatron con Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM,
MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4 a 4ºC. Los filtros fueron secados, puestos
en bolsas de muestra y rellenos con Betaplate Scint. La
radiactividad unida al filtro fue contada con un contador Wallac
Betaplate.
Células HEK 293 que expresaban establemente el
canal de potasio de HERG fueron usadas para el estudio
electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de
este canal en células HEK puede ser encontrada en otras
publicaciones (Z. Zhou et al., 1998, Biophysical
journal, 74, págs. 230-241). Antes del
día de la experimentación, las células fueron cultivadas en placas
de cultivo y fueron colocadas en portas de vidrio en un medio MEM
estándar con 10% de FCS. Las células colocadas en placas fueron
almacenadas en una incubadora a 37ºC y fueron mantenidas en una
atmósfera de 95% de O_{2}/5% de CO_{2}. Las células fueron
estudiadas entre 15-28 horas después de la
cosecha.
Las corrientes de HERG fueron estudiadas usando
la técnica "patch clamp" estándar en el modo de célula entera.
Durante el experimento las células fueron superfundidas con una
solución estándar externa de la composición siguiente (mM); NaCl,
130; KCl, 4; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH
7,4 con NaOH. Los registros de célula entera fueron hechas usando
un amplificador de "patch clamp" y pipetas "patch" que
tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se llenan
de la solución estándar interna de la composición siguiente (mM);
KCl, 130; MgATP, 5; MgCl_{2}, 1,0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7,2 con
KOH.
Sólo aquellas células con resistencias de acceso
por debajo de 15 M\Omega y resistencias de sellado > 1
G\Omega fueron aceptadas para las experimentaciones. La
compensación de la resistencia en serie fue aplicada hasta un
máximo del 80%. Ninguna substracción de pérdidas fue hecha. Sin
embargo, la resistencia de acceso aceptable dependió del tamaño de
las corrientes registradas y del nivel de compensación de la
resistencia en serie que pueda ser usada seguramente. Después de
conseguir la configuración de células enteras y suficientes para la
diálisis de células con la solución de pipeta (> 5 min), fue
aplicado un protocolo de voltaje estándar a la célula para provocar
corrientes de membrana. El protocolo de voltaje es el siguiente. La
membrana fue despolarizada desde un potencial propio de -80 mV a
+20 mV durante 1000 ms. Esto fue seguido de una rampa de voltaje
descendente (velocidad 0,5 mV ms^{-1}) por debajo del potencial
propio. El protocolo de voltaje fue aplicado a una célula
continuamente en todos los momentos del experimento cada 4 segundos
(0,25 Hz). La amplitud de la corriente máxima obtenida alrededor de
-40 mv durante la rampa fue medida. Una vez que fueron obtenidas
respuestas de corriente estables provocadas en la solución externa,
el vehículo (0,5% de DMSO en una solución estándar externa) fue
aplicado durante 10-20 minutos mediante una bomba
peristáltica. Cuando hubo cambios mínimos de la amplitud de la
respuesta de corriente provocada en la condición control de
vehículo, el compuesto de ensayo a 0,3, 1,3, 10, \muM fue
aplicado durante un período de 10 minutos. El período de 10 minutos
incluía el tiempo cuyo suministro de la solución pasaba por el tubo
del depósito de la solución a la cámara de registro vía la bomba.
El tiempo de exposición de las células a la solución del compuesto
fue más de 5 minutos después de que la concentración de fármaco en
la cámara alcanzó bien la concentración pretendida. Hubo
reversibilidad. Finalmente, las células fueron expuestas a altas
dosis de dofetilida (5 \muM), un bloqueante específico de IKr,
para evaluar la corriente endógena insensible.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Todos los experimentos fueron realizados a
temperatura ambiente (23 \pm 1ºC). Las corrientes de membrana
provocadas fueron registradas en línea en un ordenador, fueron
filtradas a 500-1 KHz (Bessel-3dB) y
fueron muestreadas a 1-2 KHz usando un amplificador
de patch clamp y un software de análisis de datos específico. La
amplitud de corriente máxima, que ocurrió alrededor de -40 m, fue la
línea medida en el ordenador.
La media aritmética de los diez valores de
amplitud fue calculada en condiciones control y en presencia del
fármaco. La disminución en porcentage de I_{N} en cada experimento
fue obtenida por el valor normalizado de corriente usando la
fórmula siguiente: I_{N} = (1- I_{D}/I_{C}) x 100, donde
I_{D} es el valor medio de corriente en presencia del fármaco e
I_{C} es el valor de corriente medio en condiciones de control.
Fueron realizados experimentos separados para cada concentración de
fármaco o control por tiempos, y la media aritmética en cada
experimento se define como el resultado del estudio.
Los efectos de compuestos sobre el vaciamiento
gástrico en ratas fueron examinados por el método modificado de D.
A. Droppleman et al. (J. Pharmacol. Methods 4,
227-230 (1980)). La comida de ensayo, comida
calórica sin grasas, fue preparada de acuerdo con el método de S.
Ueki et al. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49
(II), 618-625 (1999)). Ratas IGS-SD
(Macho, 7w, 230-270 g) fueron compradas en Charles
River de Japón (Atsugi). Estas ratas fueron usadas en los
experimentos después de una aclimatación de una semana. En los
experimentos, las ratas fueron dejadas en ayunas 15 horas antes de
los experimentos, aunque tuvieron acceso libre al agua. Cuarenta y
cinco minutos antes del principio del experimento, el agua fue
retirada de la jaula para impedir a las ratas que tomaran agua.
Cinco minutos antes de la administración de la comida de ensayo,
los compuestos de ensayo, cisaprida o el vehículo fueron medicados
vía una ruta apropiada a las ratas (n=8-10) en un
volumen de 0,1 ml por 100 g de peso corporal. La cisaprida (3 mg/kg)
fue usada como un control positivo del experimento. Se dieron a las
ratas 3 ml de la comida de ensayo por cebado y fueron devueltas a
las jaulas. Treinta minutos después de la administración de la
comida, las ratas fueron sacrificadas por exposición a CO_{2}.
Después de una laparotomía mediana, el estómago se liga al esfínter
esofágico inferior (LES) y el píloro. Entonces el estómago se
retira y se pesa (A). Después de que el estómago fue abierto y
aclarado con solución salina del 0,9%, fue secada la cara con el
tejido para eliminar cualquier líquido en exceso y fue pesado de
nuevo (B).
Después de descartar las ratas que habían comido
excremento o que habían dado pérdidas artificiales, la velocidad de
vaciamiento gástrico para los animales individuales fue calculada
por la fórmula: velocidad de VG (%) = (A-B)/peso de
la comida de ensayo.
La operación quirúrgica en perros fue realizada
por el método modificado de Z. Itoh et al. (Gastroenterol.
Jpn., 12, 275-283 (1977)). Los efectos
de compuestos de ensayo sobre la motilidad gástrica en perros fueron
examinados por el método modificado de N. Toshida et al.
(J. Pharmacol. Exp/Ther., 257, 781-787
(1991)).
Una evaluación en estado de ayuno: A los
animales les fue implantado crónicamente un transductor de fuerza
de medida de tensión en el cuerpo gástrico, y fueron sometidos a
ayuno de la noche a la mañana antes del experimento. La motilidad
gástrica fue registrada continuamente por un sistema de telemetría
durante 8 h después de la administración del compuesto. Para
cuantificar el cambio de motilidad gastrointestinal, fue determinado
el índice motor como el área bajo las curvas de contracción durante
cada período de 2 h dividido por la altura del pico de la
contracción migrante interdigestiva.
Una evaluación en estado postprandial: A los
animales les fue implantado crónicamente un transductor de fuerza
de medida de tensión en el cuerpo gástrico, y fueron sometidos a
ayuno de la noche a la mañana antes del experimento. Se les indujo
motilidad postprandial alimentándolos con comida sólida (100
gramos), y el compuesto fue administrado 2 h más tarde. La
motilidad gástrica fue registrada continuamente por un sistema de
telemetría durante 8 h después de la administración del compuesto.
El índice motor fue determinado para cuantificar el cambio de
motilidad gastrointestinal como el área bajo las curvas de
contracción durante cada período de 1 h dividido por el área bajo
las curvas de contracción durante 1 h antes de la administración del
compuesto.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
pueden ser administrados vía rutas orales, parenterales o vía
tópicas a mamíferos. En general, estos compuestos son administrados
más deseablemente a seres humanos en dosis en el intervalo de 0,3
mg a 750 mg por día, preferiblemente de 10 mg a 500 mg por día,
aunque ocurran necesariamente variaciones dependiendo del peso y la
condición del sujeto que se trate, el estado de la enfermedad que
se trate y la ruta de administración escogida particular. Sin
embargo, por ejemplo, un nivel de dosificación que esté en el
intervalo de 0,06 mg a 2 mg por kg de peso corporal por día se
emplea más deseablemente para el tratamiento de la inflamación.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados solos o en combinación con vehículos
farmacéuticamente aceptables o diluyentes por las rutas anteriores
antes indicadas, y tal administración puede ser llevada a cabo en
dosis solas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes
terapéuticos de la invención pueden ser administrados en una amplia
variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden ser
combinados con varios vehículos farmacéuticamente aceptables
inertes en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, píldoras,
caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y
otros similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o
cargas, un medio estéril acuoso y varios disolventes orgánicos no
tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden
ser adecuadamente aromatizadas y/o condimentadas. En general, los
compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están
presentes en tales formas de dosificación a un nivel de
concentración en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente
de 10% a 50% en peso.
Para la administración oral, pueden ser
empleados comprimidos que contengan varios excipientes tales como
celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio,
fosfato de dipotasio y glicina con varios agentes disgregantes
tales como almidón y preferiblemente almidón de grano, patata o
tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con
aglomerantes de granulación tales como polivinilpirrolidona,
sacarosa, gelatina y acacia. Además, son a menudo muy útiles para
formar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco.
Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser
empleadas como cargas en cápsulas de gelatina; materiales preferidos
en referencia a esto también incluyen lactosa o azúcar de leche así
como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando son deseadas
suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el
ingrediente activo puede ser combinado con varios azúcares o
agentes aromatizantes, materias colorantes o tintes, y, de ser
deseado, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y
varias combinaciones similares.
Para la administración parenteral, pueden ser
empleadas soluciones de un compuesto de la presente invención en
aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las
soluciones acuosas deben ser adecuadamente tamponadas
(preferiblemente pH> 8) si fuera necesario y el diluyente líquido
debe ser primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas
para objetivos de inyección intravenosas. Las soluciones oleosas son
adecuadas para objetivos de intra-inyección
articular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas
estas soluciones en condiciones estériles se logra fácilmente por
técnicas farmacéuticas estándar conocidas por los expertos en la
técnica. Además, es también posible administrar los compuestos de la
presente invención tópicamente cuando se traten condiciones
inflamatorias de la piel y esto preferiblemente puede hacerse por
vía de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares,
conforme a la práctica farmacéutica estándar.
La invención es ilustrada en los ejemplos
siguientes no limitantes en los que, a no ser que se indique de
otra manera: todas las operaciones fueron llevadas a cabo
temperatura ambiente o ambiental, es decir, en el intervalo de
18-25ºC; la evaporación del disolvente fue llevada a
cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con una
temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones fueron
controladas por cromatografía en capa fina (tlc) y los tiempos de
reacción se dan sólo ilustrativamente; los puntos de fusión (p.f.)
dados no están corregidos (el polimorfismo puede causar puntos de
fusión diferentes); la estructura y la pureza de todos los
compuestos aislados fueron comprobadas por al menos una de las
técnicas siguientes: tlc (placas de TLC
pre-revestidas de gel de sílice 60 F_{254} de
Merck o placas de HPTLC prerevestidas de NH_{2} F_{254s} de
Merck), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN),
espectros de absorción de infrarrojo (IR) o microanálisis. Los
rendimientos se proporcionan sólo con objetivos ilustrativos. La
cromatografía flash de columna fue llevada a cabo usando 60 gel de
sílice de Merck (230-400 malla ASTM) o DU3050
Chromatorex® de Fuji Silysia (Tipo Amino, 30\sim50 \mum). Los
datos espectrales de masa de baja resolución (EI) fueron obtenidos
en un espectrómetro de masas Integrity (Waters) o un espectrómetro
de masa Automass 120 (JEOL). Los datos espectrales de masa de baja
resolución (ESI) fueron obtenidos en un espectrómetro de masa ZMD2
(Waters) o un espectrómetro de masa Quattro II (Micromasas). Los
datos de RMN fueron determinados a 270 MHz (espectrómetro
JNM-LA 270 de JEOL) o 300 MHz
(JNM-LA300 de JEOL) usando cloroformo deuterado
(99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) como disolvente a no ser que
se indique de otra manera, en relación con tetrametilsilano (TMS)
como estándar interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas
convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete,
q = cuatriplete, m = multiplete, etc. Los espectros IR fueron
medidos por un espectrómetro de infrarrojos Shimazu
(IR-470). Las rotaciones ópticas fueron medidas
usando un polarímetro digital DIP-370 de JASCO
(Spectroscopic Co. de Japón, Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus
significados habituales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de
fusión), L (litro(s)), ml (mililitro(s)), g
(gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (mol), mmol
(milimoles), eq. (equivalente(s)).
Etapa
1
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(piperidin-4-ilmetil)carbamato
de bencilo (7,77 g, 31,3 mmoles, Bose, D. Subhas et al.,
Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6903) y
1,6-dioxaespiro[2.5]octano (4,29 g,
37,6 mmoles, Satyamurthy, Nagichettiar et al.,
Phosphorous Sulfur, 1984, 19, 113) en metanol (93 mL)
fue agitada a temperatura ambiente durante 20 h. Entonces la mezcla
fue sometida a reflujo durante 8 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, el disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo
fue cromatografiado en una columna de gel de sílice eluyendo con
metanol/diclorometano (1:20) para dar 5,60 g (49%) del compuesto del
título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,40-7,30 (5 H, m), 5,09 (2 H, s), 4,85 (1
H, ancho), 3,85-3,72 (4 H,m), 3,08 (2 H, t, J=6,4
Hz), 2,88-2,83 (2 H,m), 2,61 (1 H, s),
2,36-2,30 (4 H,m), 1,77-1,19 (9 H,
m).
Etapa
2
Una mezcla de
({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato
de bencilo (5,60 g, 15,5 mmoles, etapa 1) y paladio sobre carbono
activado (10% en peso, 1,20 g) en metanol (250 mL) fue hidrogenada
a temperatura ambiente durante 20 h. Entonces, la mezcla fue
filtrada a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado fue
concentrado in vacuo para dar 3,30 g (94%) del compuesto del
título como un aceite ligeramente amarillo.
MS (ESI) m/z: 229 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,19-1,28 (2 H, m),
1,44-1,63 (8 H, m), 1,65-1,71 (2 H,
m), 2,32 (2 H, s), 2,35 (2 H, t, J=11,0 Hz), 2,57 (2 H, d, J=5,7
Hz), 2,85-2,90 (2 H, m), 3,70-3,81
(4 H, m).
Etapa
3
A una solución de ácido
5-cloro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(111 mg, 0,418 mmoles, etapa 4 en la preparación 1) en
diclorometano (1 mL) fue añadido cloruro de oxalilo (0,11 mL, 1,26
mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente y
la cantidad en exceso de cloruro de oxalilo fueron eliminados in
vacuo. El residuo fue disuelto en diclorometano (1 mL), fue
añadido
4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
(191 mg, 0,837 mmoles, etapa 2) a 0ºC y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 1 h. Entonces, la mezcla fue
inactivada con agua (10 mL), y la capa acuosa fue extraída con
diclorometano (20 mL x 2). La capa orgánica fue secada con sulfato
de sodio y concentrada in vacuo. El residuo fue cristalizado
a partir de isopropanol para dar 156 mg (78%) del compuesto del
título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 476 (M+H^{+}).
p.f.: 227ºC.
IR (KBr) \nu: 3420, 3271, 2945, 2925, 2860,
2788, 2745, 1672, 1609, 1582, 1545, 1447, 1385, 1344, 1205, 1151,
1101, 1015, 984, 985, 845, 802 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 9,88 (1 H, m ancho), 9,34 (1 H, s), 7,53 (2 H, m), 7,35 (1
H, m), 3,76 (4 H, m), 337 (2 H, t, J=6, 2 Hz), 2,88 (2 H, d, J=11,
6 Hz), 2,36 (2 H, m), 2,31 (2 H, s), 1,75 (2 H, d, J=12,7 Hz), 1,67
(6 H, d, J=7,2 Hz), 1,65-1,30 (7 H, m). Las señales
debidas a CH(CH_{3})_{2} y OH no fueron
observadas.
Anál. calc. para
C_{25}H_{34}N_{3}O_{4}Cl\cdot0,6H_{2}O: C, 61,68; H,
7,29; N, 8,63. Encontrado: C, 61,38; H, 7,03; N, 8,59.
Etapa
1
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A una solución agitada de
(piperidin-4-ilmetil)carbamato
de tert-butilo (22,3 g, 104 mmoles) en metanol fue añadido
1,6-dioxaespiro[2.5]octano (14,2 g,
124 mmoles, Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorus
Sulfur, 1984, 19, 113) a temperatura ambiente. Entonces,
la mezcla fue calentada a 60ºC durante 4 h. Los componentes
volátiles fueron eliminados por evaporación y el aceite viscoso
resultante fue precipitado con una mezcla de hexano y dietiléter.
El precipitado fue recogido por filtración y fue recristalizado a
partir de una mezcla de n-hexano y
2-propanol para dar 14,2 g (42%) del compuesto del
título como un polvo incoloro.
MS (ESI) m/z: 329 (M+H^{+}).
p.f.: 104ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,23-1,31 (2 H, m), 1,44 (9 H, s),
1,51-1,69 (8 H, m), 2,27-2,38 (4 H,
m), 2,83-2,88 (2 H, m), 3,00 (2 H, t, J=6, 2 Hz),
3,70-3,85 (4 H, m).
Anál. calc. para C_{17}H_{32}N_{2}O_{4}:
C, 62,17; H, 9,82; N, 8,53. Encontrado: C, 62,07; H, 9,92; N,
8,58.
Etapa
2
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A una solución de
({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}
metil)carbamato de tert-butilo
(50,28 g, 153 mmoles, etapa 1) en metanol fue añadido cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (200 mL, 800 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 4 h, los materiales volátiles fueron eliminados por evaporación. El sólido amorfo resultante fue precipitado con dietil-éter/metanol (5:1). El precipitado fue recogido y fue añadido a hidróxido de sodio acuoso 6 N enfriado en hielo (200 mL) gradualmente. La mezcla fue extraída con diclorometano/metanol (10:1,500 mL x 4). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio y concentradas in vacuo para dar 24,90 g (99%) del compuesto del título como un sólido amorfo marrón palo.
(50,28 g, 153 mmoles, etapa 1) en metanol fue añadido cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (200 mL, 800 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 4 h, los materiales volátiles fueron eliminados por evaporación. El sólido amorfo resultante fue precipitado con dietil-éter/metanol (5:1). El precipitado fue recogido y fue añadido a hidróxido de sodio acuoso 6 N enfriado en hielo (200 mL) gradualmente. La mezcla fue extraída con diclorometano/metanol (10:1,500 mL x 4). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio y concentradas in vacuo para dar 24,90 g (99%) del compuesto del título como un sólido amorfo marrón palo.
MS (ESI) m/z: 229(M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,19-1,28 (2 H, m),
1,44-1,63 (8 H, m), 1,65-1,71 (2 H,
m), 2,32 (2 H, s), 2,35 (2 H, t, J=11,0 Hz), 2,57 (2 H, d, J=5,7
Hz), 2,85-2,90 (2 H, m), 3,70-3,81
(4 H, m).
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Una mezcla de
5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(27 mg, 0,057 mmoles, ejemplo 1) y ácido oxálico (5,2 mg, 0,057
mmoles) fue disuelta en metanol y fue agitada durante 1 h. La
mezcla fue concentrada y cristalizada en éter diisopropilo para dar
6,5 mg (20%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS(ESI) m/z: 476 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,72 (1 H, m), 9,01 (1 H,
s), 7,90 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1 H, dd, J=7,9, 8,8 Hz), 7,54 (1
H, d, J=7,7 Hz), 3,70-3,15 (14 H, m ancho), 1,75 (2
H, m ancho), 1,57 (6 H, d, J=7,0 Hz), 1,64-1,45 (5
H, m).
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El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 3 en el ejemplo 1 utilizando el
ácido
1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(etapa 4 en la preparación 2) en vez del ácido
5-cloro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico.
MS (ESI) m/z: 456 (M+H^{+}).
p.f.: 222ºC.
IR (KBr) \nu: 3414, 3271, 2926, 2856, 2785,
2742, 1668, 1605, 1587, 1541, 1448, 1380, 1302, 1221, 1153, 1101,
1015, 974, 957, 843, 800, 791 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,04 (1 H, m ancho), 9,13 (1 H, s), 7,50 (2 H, m), 7,12
(1 H, dd, J=4,0, 4,0 Hz), 3,76 (4 H, m), 3,37 (2 H, t, J=6, 3 Hz),
2,88 (2 H, d, J=11, 7 Hz), 2,67 (3 H, m), 2,36 (2 H, t, J=11, 7
Hz), 2,31 (2 H, s), 1,76 (2 H, m), 1,67 (6 H, d, J=7,0 Hz),
1,65-1,30 (7 H, m). Las señales debidas a
CH(CH_{3})_{2} y OH no fueron
observadas.
Anál. calc. para
C_{26}H_{37}N_{3}O_{4}\cdot0,2H_{2}O: C, 68,01; H, 8,21;
N, 9,15. Encontrado: C, 67,86; H, 8,31; N, 8,90.
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El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 2 utilizando el ácido de
N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(ejemplo 3) en vez de
5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida.
MS(ESI) m/z: 456 (M+H^{+}).
p.f.: 222ºC.
IR (KBr) \nu: 3858, 3820, 3676, 2361, 2341,
1868, 1844, 1830, 1773, 1717, 1653, 1541, 1508, 14889, 1419, 1364,
1221, 1101 cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,85 (1 H, m ancho), 8,89
(1 H, s), 7,73 (1 H, d, J=9,0 Hz), 7,61 (1 H, dd, J=7,2, 8,8 Hz),
7,22 (1 H, d, J=7,2 Hz), 3,59 (4 H, m), 3,38 (2 H, m), 3,29 (2 H, t,
J=5,7 Hz), 2,93 (4 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,75 (3 H, m), 1,57 (6 H,
d, J=6,8 Hz), 1,65-1,40 (6 H, m). La señal debida al
OH no fue observada.
Anál. calc. para
C_{26}H_{37}N_{3}O_{4}\cdotH_{2}O\cdot0,2C_{6}H_{14}O
(IPE): C, 60,05; H, 7,56; N, 7,19.
Encontrado: C, 60,20; H, 7,46; N, 6,99.
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Etapa
1
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El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 1 en la preparación 1 utilizando
ácido
2-amino-6-fluorobenzoico
en vez del ácido
2-amino-6-clorobenzoico.
MS (ESI) m/z: 141 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,08-7,00 (1 H, m),
6,48-6,34 (2 H, m), 4,78 (2 H, s), 4,35 (2 H,
ancho).
La señal debida al OH no fue
observada.
Etapa
2
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El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 2 en la preparación 1 utilizando
(2-amino-6-fluorofenil)metanol
(etapa 1) en vez de
(2-amino-6-clorofenil)metanol.
(El compuesto del título contenía
5-fluoro-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina
como un sub-producto).
MS(ESI) m/z: 184 (M+H^{+}).
Etapa
3
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El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 3 en la preparación 1 utilizando
[2-fluoro-6-(isopropilamino)fenil]metanol
(etapa 2) en vez de
[2-cloro-6-(isopropilamino)fenil]metanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,25 (1 H, s), 8,69 (1 H, s ancho),
7,33-7,25 (1 H, m), 6,45 (1 H, d, J=8,8 Hz),
6,25-6,18 (1 H, m), 3,79-3,68 (1 H,
m), 1,27 (6 H, d,J=6,2 Hz)
Etapa
4
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 1 en la ruta alternativa en la
preparación 2 utilizando
2-fluoro-6-(isopropilamino)
benzaldehído (etapa 3) en vez de
2-(isopropilamino)-6-metilbenzaldehído.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 8,57 (1 H, s), 7,59-7,49 (1 H, m),
7,37-7,30 (1 H, m), 6,92 (1 H, t, J=8,8 Hz), 4,42
(2 H, q, J=7,1 Hz), 1,64 (6 H, d, J=7, 1 Hz), 1,42 (3 H, t, J=7,1
Hz). La señal debida a CH(CH_{3})_{2} no fue
observada.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 2 en la ruta alternativa en la
preparación 2 utilizando
5-fluoro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato
de etilo (etapa 4) en vez de
1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato
de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 14,53 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 7,75-7,65
(1 H, m), 7,52-7,45 (1 H, m),
7,13-7,05 (1 H, m), 1,71 (6 H, d, J=7,0 Hz). La
señal debida a CH(CH_{3})_{2} no fue
observada.
Etapa
6
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 3 en el ejemplo 1 utilizando el
ácido
5-fluoro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(etapa 5) en vez del ácido
5-cloro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico.
MS(ESI) m/z: 460 (M+H^{+}).
p.f.: 275,7ºC.
IR (KBr) \nu: 3340, 2947, 2551, 1676, 1614,
1556, 1467, 1380, 1161, 1101, 800 cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,83-9,56
(1 H, ancho), 8,81 (1 H, s), 7,86-7,61 (2 H, m),
7,32- 7,11 (1 H, m), 5,73 (1 H, s ancho), 5,41-5,23
(5 H, m), 3,72-2,89 ((9 H, m),
1,91-1,41 (14H, m). La señal debida al OH no
fue observada.
Anál. calc. para
C_{25}H_{35}N_{3}O_{4}FCl\cdot0,1H_{2}O: C, 60,32; H,
7,13; N, 8,44. Encontrado: C, 59,98; H, 7,20; N, 8,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
1-isopropil-5-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(300 mg, 0,88 mmoles, etapa 4 en la preparación 3) en
N,N-dimetilformamida (30 mL), fueron añadidos
4-(yodometil)piperidin-1-carboxilato
de tert-butilo (343 mg, 1,05 mmoles, Villalobos Anabella
et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2721) y
carbonato de potasio (610 mg, 4,4 mmoles) a temperatura ambiente. La
mezcla fue calentada a 80ºC de la noche a la mañana. Después de
enfriar a temperatura ambiente, fue añadida agua (30 mL) y fue
extraída con dietil éter (50 mL x 2). Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con agua (20 mL x 2), salmuera (20 mL),
fueron secadas con sulfato de magnesio y concentradas in
vacuo dando un aceite amarillo, que fue cromatografiado en una
columna de gel de sílice eluyendo con óxido de
amonio/metanol/diclorometano de etilo del 25% (3:30:1000) para dar
154 mg (32%) del compuesto del título como un aceite incoloro
claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,07 (1 H, s ancho), 9,11 (1 H, s),
7,59-7,44 (2 H, m), 7,19-7,07 (1 H,
m), 5,30 (2 H, s), 3,40-3,30 (2 H, m),
2,92-2,78 (2 H, m), 2,75-2,55 (5 H,
m), 2,15- 2,10 (2 H, m), 1,98-1,75 (2 H, m),
1,75-1,25 (26 H, m).
Etapa
2
4-{[4-({[(1-Isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (150 mg, 0,28 mmoles, etapa 1) fue disuelto
en cloruro de hidrógeno del 10% metanólico (20 mL) y la mezcla fue
agitada durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla fue
concentrada para dar un aceite amarillo, que fue cristalizado con
dietil éter y n-hexano. El sólido fue recogido por filtración
para dar 110 mg (96%) del compuesto del título como un sólido
amarillo palo.
MS (ESI) m/z: 439 (M+H^{+}).
p.f.: 240,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,0-9,83 (1 H, ancho), 8,90 (1 H, s),
7,79-7,70 (1 H, m), 7,67-7,57 (1 H,
m), 7,29-7,20 (1 H, m), 3,55-1,25
(32 H, m). La señal debida a CH(CH_{3})_{2} no fue
observada.
Anál. calc. para
C_{26}H_{40}N_{4}O_{2}Cl_{2}\cdot2H_{2}O: C, 57,03; H,
8,10; N, 10, 23. Encontrado: C, 56,68; H, 8,25; N, 9,84.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
1-isopropil-5-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(150 mg, 0,44 mmoles, etapa 4 en la preparación 3) y
1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
de terc-butilo (112 mg, 0,53 mmoles, Castro Jose L. et
al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2667) en metanol (5
mL) fue calentada a 80ºC de la noche a la mañana. Después de
enfriar a temperatura ambiente, el concentrado dio un aceite
amarillo. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de
sílice eluyendo con hidróxido de amonio/metanol/diclorometano del
25% (2/10/100) para dar 111 mg (45%) del compuesto del título como
un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,05 (1 H, ancho), 9,25 (1 H, s),
7,65-7,41 (2 H, m), 7,20-7,10 (1 H,
m), 3,94-3,74 (1 H, m), 3,47-3,28 (2
H, m), 2,95-2,81 (2 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,47- 2,21
(4 H, m), 1,86-1,19 (28 H, m). La señal debida al
OH no fue observada.
Etapa
2
4-Hidroxi-4-{[4-({[(1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]me-
til}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,20 mmoles) fue disuelto en cloruro de hidrógeno en metanol del 10% (10 mL) y la mezcla fue concentrada in vacuo para dar un sólido blanco. El sólido fue suspendido en tetrahidrofurano/metanol (4/1, 80 mL) y fue añadido carbonato de potasio (500 mg, 3,6 mmoles). La mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente, fue filtrada a través de una almohadilla de Celite, lavada con tetrahidrofurano/metanol (4/1, 30 mL), el filtrado fue concentrado para dar 52 mg de un aceite amarillo palo. El aceite resultante fue disuelto en metanol (5 mL) y fue añadido ácido oxálico (10 mg, 0,11 mmoles). La mezcla fue agitada durante 10 minutos y fue concentrada in vacuo para dar un sólido blanco. El sólido fue suspendido en acetato de etilo y fue recogido por filtración para dar 80 mg (74%) del compuesto del título como un sólido amarillo palo.
til}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,20 mmoles) fue disuelto en cloruro de hidrógeno en metanol del 10% (10 mL) y la mezcla fue concentrada in vacuo para dar un sólido blanco. El sólido fue suspendido en tetrahidrofurano/metanol (4/1, 80 mL) y fue añadido carbonato de potasio (500 mg, 3,6 mmoles). La mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente, fue filtrada a través de una almohadilla de Celite, lavada con tetrahidrofurano/metanol (4/1, 30 mL), el filtrado fue concentrado para dar 52 mg de un aceite amarillo palo. El aceite resultante fue disuelto en metanol (5 mL) y fue añadido ácido oxálico (10 mg, 0,11 mmoles). La mezcla fue agitada durante 10 minutos y fue concentrada in vacuo para dar un sólido blanco. El sólido fue suspendido en acetato de etilo y fue recogido por filtración para dar 80 mg (74%) del compuesto del título como un sólido amarillo palo.
MS(ESI) m/z: 455 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 9,88 (1 H, ancho), 8,92 (1 H, s),
7,79-7,72 (1 H, m), 7,68-7,56 (1 H,
m), 7,28-7,21 (1 H, m), 2,65 (3 H, s),
3,90-1,30 (28 H, m). Las señales debidas a
NH(piperidina) y OH no fueron observadas.
Anál. calc. para
C_{28}H_{40}N_{4}O_{7}\cdot2,5H_{2}O\cdot1EtOAc: C,
56,71; H, 7,88; N, 8,27, Encontrado: C, 56,77; H, 7,55; N,
8,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-({1-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(100 mg, 0,22 mmoles), formaldehído (solución del 37% en peso en
agua, 1,5 mL) y ácido fórmico (1 mL) fue calentada a 80ºC de la
noche a la mañana. Después fue enfriada a temperatura ambiente, fue
concentrada in vacuo para dar un sólido blanco. El sólido
resultante fue añadido a bicarbonato de sodio acuoso saturado (15
mL) y fue concentrado in vacuo, el sólido residual fue
suspendido en tetrahidrofurano/metanol (4/1; 60 mL) y fue agitado
durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada a través
de una almohadilla de celite, fue lavada con
tetrahidrofurano/metanol (4/1; 30 mL), fue concentrada in
vacuo para dar un sólido blanco. El sólido resultante fue
cromatografiado en una columna de gel de sílice eluyendo con
hidróxido de amonio/metanol/diclorometano del 25% (1: 5: 100) para
dar 53 mg de un aceite claro incoloro. El aceite resultante fue
disuelto en metanol (5 mL) y fue añadido ácido oxálico (10 mg, 0,11
mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, fue concentrado
in vacuo para dar un sólido blanco, que fue lavado con
acetato de etilo, fue recogido por filtración dando 45 mg (37%) del
compuesto del título como un polvo blanco.
MS(ESI) m/z: 469 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 9,88 (1 H, ancho), 8,91 (1 H, s),
7,78-7,72 (1 H, m), 7,68-7,57 (1 H,
m), 7,28-7,21 (1 H, m), 2,75 (3 H, s), 2,64 (3 H,
s), 3,90-1,30 (28 H, m). La señal debida al
OH no fue observada.
Anál. calc. para
C_{28}H_{40}N_{4}O_{7}\cdot2,5H_{2}O\cdot1EtOAc: C,
56,71; H, 7,88; N, 8,27, Encontrado: C, 56,77; H, 7,55; N,
8,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(60% en aceite mineral, 441 mg, 11,0 mmoles) en dimetilsulfóxido (7
mL) fue añadido yoduro de trimetilsulfoxonio (2,53 g, 11,5 mmoles) a
temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla fue añadida una solución
de
4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}ciclohexanona
(3,53 g, 10,0 mmoles, Okamura, William H. et al., J. Org.
Chem., 1993, 58, 600) en dimetilsulfóxido (35 mL) gota a
gota a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 2 h. Entonces la mezcla fue diluida con agua (600
mL), y fue extraída con dietil éter (200 mL x 4). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio, y
fueron concentradas in vacuo. El residuo fue cromatografiado
en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/n-hexano (1:10), y luego fue purificado con una placa
TLC eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:15) para dar
459 mg (13%, trans) y 390 mg (11%, cis) del compuesto
del título como un aceite incoloro respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,70-7,66 (4 H, m),
7,46-7,35 (6 H, m), 4,03-3,97 (1 H,
m), 2,63 (2 H, s), 2,07-1,63 (8 H, m), 1,08 (9 H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,70-7,65 (4 H, m),
7,46-7,35 (6 H, m), 3,97-3,83 (1 H,
m), 2,58 (2 H, s), 1,83-1,37 (8 H, m), 1,07 (9 H,
s).
Etapa
2
Una mezcla de
1-isopropil-5-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(346 mg, 1,01 mmoles, etapa 4 en la preparación 3) y
[(3s,6s)-1-oxaespiro[2.5]oct-6-iloxi]difenilsilano
de terc-butilo (390 mg, 1,06 mmoles, Etapa 1, isómero
cis) en metanol (3 mL) fue agitada a temperatura ambiente
durante 16 h, y luego el disolvente fue eliminado in vacuo.
El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice
eluyendo con metanol/diclorometano (1: 20) para dar 682 mg (95%) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,04 (1 H, ancho), 9,13 (1 H, s),
7,70-7,67 (4 H, m), 7,50-7,32 (8 H,
m), 7,12-7,09 (1 H, m), 3,60 (1 H, ancho),
3,38-3,34 (2 H, m), 2,86-2,82 (2 H,
m), 2,66 (3 H, s), 2,31-2,16 (4 H, m),
1,84-0,85 (20 H, m), 1,05 (9 H, s). La señal debida
al OH no fue observada.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
N-({1-[(cis-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-hidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}me-
til)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida (682 mg, 0,96 mmoles, etapa 2) en tetrahidrofurano (6 mL) fue añadida una solución de fluoruro tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 2,0 mL, 2,0 mmoles) a 0ºC, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h, entonces fue sometida a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice eluyendo con 25% de hidróxido de amonio/metanol/diclorometano (0,2:1:10) para dar 295 mg (65%) del compuesto del título como un sólido blanco.
til)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida (682 mg, 0,96 mmoles, etapa 2) en tetrahidrofurano (6 mL) fue añadida una solución de fluoruro tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 2,0 mL, 2,0 mmoles) a 0ºC, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h, entonces fue sometida a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice eluyendo con 25% de hidróxido de amonio/metanol/diclorometano (0,2:1:10) para dar 295 mg (65%) del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,04 (1 H, ancho), 9,12 (1 H, s),
7,50-7,49 (2 H, m), 7,13-7,10 (1 H,
m), 3,60-3,52 (1 H, m), 3,41-3,35 (4
H, m), 2,91-2,88 (2 H, m), 2,66 (3 H, s), 2,38- 2,28
(4 H, m), 1,77-0,98 (18 H, m). Las señales debidas
a cis-diol (OH x 2) no fueron observadas.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-({1-[(cis-1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(295 mg, 0,628 mmoles, etapa 3) y ácido oxálico (56,6 mg, 0,628
mmoles) fue disuelta en metanol y agitada durante 1 h. La mezcla
fue concentrada y recristalizada en 2-propanol para
dar 246 mg (70%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (ESI) m/z: 470 (M+H^{+}).
p.f.: 226ºC (decomposición).
IR (KBr) \nu: 3377, 3277, 2937, 2868, 1753,
1719, 1663, 1589, 1541, 1464, 1448, 1400, 1381, 1302, 1281, 1223,
1151, 1109, 1053, 1032, 972, 800, 719 cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,85 (1 H, ancho), 8,89 (1
H, s), 7,73 (1 H, d, J=8,9 Hz), 7,63- 7,57 (1 H, m), 7,22 (1 H, d,
J=7,1 Hz), 3,44-3,26 (6 H, m),
3,00-2,84 (5 H, m), 2,60 (3 H, s),
1,78-1,26 (18 H, m). Las señales debidas a
cis-diol (OH x 2) no fueron observadas.
Anál. calc. para
C_{27}H_{39}N_{3}O_{4}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0H_{2}O:
C, 60,30; H, 7,50; N, 7,27, Encontrado: C, 60,67; H, 7,53; N,
7,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-isopropil-5-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(156 mg, 0,46 mmoles, etapa 4 en la preparación 3) y
terc-butil[(3r,6r)-1-oxaespiro[2.5]oct-6-iloxi]difenilsilano
(176 mg, 0,48 mmoles, etapa 1 en el ejemplo 9, isómero
trans) en metanol (2 mL) fue agitada a temperatura ambiente
durante 16 h, y luego el disolvente fue eliminado in vacuo.
El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice
eluyendo con metanol/diclorometano (1:20) para dar 313 mg (96%) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,05 (1 H, ancho), 9,14 (1 H, s),
7,67-7,64 (4 H,m), 7,51-7,33 (8 H,
m), 7,14-7,11(1 H,m), 3,96 (1 H, ancho),
3,40-3,35 (2 H,m), 2,94-2,90 (2
H,m), 2,68 (3 H, s), 2,41-2,33 (4 H, m),
1,79-1,29 (20 H, m), 1,06 (9 H, s). La señal debida
al OH no fue observada.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
N-({1-[(trans-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-1-hidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}
metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida (313 mg, 0,44 mmoles, etapa 1) en tetrahidrofurano (3 mL) fue añadida una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 0,9 mL, 0,9 mmoles) a 0ºC, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h, después fue sometida a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo fue purificado con una placa de TLC eluyendo con metanol/diclorometano (1: 10) para dar 192 mg (92%) del compuesto del título como un sólido amorfo ligeramente amarillo.
metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida (313 mg, 0,44 mmoles, etapa 1) en tetrahidrofurano (3 mL) fue añadida una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 0,9 mL, 0,9 mmoles) a 0ºC, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h, después fue sometida a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo fue purificado con una placa de TLC eluyendo con metanol/diclorometano (1: 10) para dar 192 mg (92%) del compuesto del título como un sólido amorfo ligeramente amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,02 (1 H, ancho), 9,08 (1 H, s),
7,47-7,46 (2 H,m), 7,09-7,07 (1
H,m), 3,89 (1 H, ancho), 3, 35-3,31 (5 H, m),
2,90-2,86 (2 H,m), 2,63 (3 H, s),
2,38-2,29 (4 H,m), 1,90-0,81 (17
H,m). Las señales debidas al trans-diol (OH x 2) no
fueron observadas.
\newpage
Etapa
3
Una mezcla
N-({1-[(trans-1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(192 mg, 0,409 mmoles, etapa 2) y ácido oxálico (36,8 mg, 0,409
mmoles) fue disuelta en metanol y fue agitada durante 1 h. La
mezcla fue concentrada y recristalizada en
2-propanol para dar 106 mg (46%) del compuesto del
título como un sólido blanco.
MS(ESI) m/z: 470 (M+H^{+}).
p.f.: 212ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3568, 3377, 2939, 2870, 1751,
1668, 1605, 1589, 1556, 1464, 1448, 1406, 1379, 1310, 1281, 1221,
1196, 1167, 1151, 1099, 1018, 800, 719 cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,85 (1 H, ancho), 8,89 (1
H, s), 7,73 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,63-7,58 (1 H,m),
7,22 (1 H, d, J=7, 2 Hz), 3,67 (1 H, ancho),
3,45-3,29 (5 H, m), 3,04-2,86 (6 H,
m), 2,61 (3 H, s), 1,78-1,29 (17 H, m). Las señales
debidas al trans-diol (OH x 2) no fueron
observadas.
Anál. calc. para
C_{27}H_{39}N_{3}O_{4}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5H_{2}O:
C, 61,25; H, 7,44; N, 7,39. Encontrado: C, 60,90; H, 7,613; N,
7,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de
1-isopropil-5-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida
(467 mg, 0,98 mmoles, etapa 4 en la preparación 3),
2-bromopropanoato de terc-butilo (0,24 mL,
1,47 mmoles), y trietilamina (0,41 mL, 2,93 mmoles) en
tetrahidrofurano (30 mL) fue agitada a 70ºC durante 23 h. Después
de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en
hidrógeno-carbonato de sodio saturado acuoso (100
mL), y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (100 mL x 2).
Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de
magnesio, y concentradas in vacuo. El residuo fue
cromatografiado en una columna de gel de sílice eluyendo con
amoniaco/metanol/diclorometano (0,1:1:30) para dar 299 mg (65%) del
compuesto del título como un sólido amorfo amarillo.
MS (ESI) m/z: 470 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,02 (1 H, ancho), 9,13 (1
H, s), 7,53-7,47 (2 H, m), 7,12 (1 H, t, J=3,6 Hz),
3,38 (2 H, t, J=6,3 Hz), 3,18 (1 H, q, J=7,1 Hz),
3,03-2,90 (2 H,m), 2,67 (3 H, s),
2,44-2,20 (2 H,m), 1,81 (2 H, d ancho, J=12,5 Hz),
1,68 (6 H, d, J=7,1 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,50-1,25 (3
H,m), 1,25 (3 H, d, J=7,1 Hz). La señal debida a
CH(CH_{3})_{2} no fue observada.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[4-({[(1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)
carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]propanoato
de terc-butilo (299 mg, 0,64 mmoles, etapa 1) en ácido
trifluoroacético/diclorometano (1:1,20 mL) fue agitada a
temperatura ambiente durante 16 h. Entonces, el disolvente fue
eliminado in vacuo. Al residuo fue añadido cloruro de
hidrógeno del 10% en metanol, y fue evaporado in vacuo. Esto
fue repetido tres veces para dar 295 mg (cuant.) del compuesto del
título como un sólido amarillo amorfo.
MS(ESI) m/z: 414 (M+H^{+}), 412
(M-H^{-}).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,86 (1 H, ancho), 8,89 (1
H, s), 7,73 (1 H, d, J=8,7 Hz), 9,61 (1 H, t, J=7,4 Hz), 7,22 (1 H,
d, J=7,1 Hz), 3,80-3,25 (7 H, m), 2,61 (3 H, s),
1,95-1,52 (5 H, m), 1,57 (6 H, d, J=6,8 Hz), 1,47
(3 H, d, J=7,1 Hz). Las señales debidas a
CH(CH_{3})_{2} y CO_{2}H no fueron
observadas.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de hidrocloruro del ácido
2-[4-({[(1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]propanoico
(243 mg, 0,54 mmoles, etapa 2), morfolina (52 mg, 0,60 mmoles), y
diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,08 mmoles) en diclorometano (15
mL) fue añadido HBTU (226 mg, 0,60 mmoles) a 0ºC, y la mezcla fue
agitada a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h.
Entonces, la mezcla resultante fue vertida en
hidrógeno-carbonato de sodio saturado acuoso (100
mL), y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (100 mL x 3).
Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de
magnesio, y concentradas in vacuo. El residuo fue
cromatografiado en una columna de gel de sílice eluyendo con
amoniaco/metanol/diclorometano (0,1:1:30) para dar 265 mg del
compuesto del título como la sal en forma libre. Esto fue tratado
con cloruro de hidrógeno del 10% en metanol (5 mL), y el disolvente
fue eliminado in vacuo para dar 194 mg (69%) del compuesto
del título como un sólido amarillo amorfo.
MS(ESI) m/z: 483 (M+H^{+}).
IR (KBr) \nu: 3375, 3254, 2930, 2868, 1680,
1655, 1616, 1541, 1464, 1448, 1381, 1238, 1217, 1115, 1034, 953,
800 cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,87 (1 H, ancho), 9,59 (1
H, ancho), 8,91 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J=8, 3 Hz), 7,63 (1 H, t,
J=6,6 Hz), 7,23 (1 H, d, J=6,4 Hz), 4,57 (1 H, q, J=6,3 Hz),
3,90-2,75 (14 H, m), 2,63 (3 H, s),
2,00-1,45 (5 H, m), 1,59 (6 H, d, J=6,3 Hz), 1,07 (3
H, d, J=9,6 Hz). La señal debida a CH(CH_{3})_{2}
no fue observada.
Anál. calc. para
C_{27}H_{39}ClN_{4}O_{4}\cdot1,0MeCN\cdot3,0H_{2}O: C,
56,71; H, 7,88; N, 11,40.
Encontrado: C, 56,56; H, 7,54; N, 11,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 1 en el ejemplo 11 usando
2-bromohexanoato de terc-butilo (P. L.
Stotter y K. A. Hill, Tetrahedron Letters, 1972, 40,
4067) en vez de 2-bromopropanoato de
terc-butilo.
MS(ESI) m/z: 512 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,02 (1 H, ancho), 9,13 (1 H, s),
7,52-7,47 (2 H, m), 7,12 (1 H, t, J=4,1 Hz), 4,35
(1 H, t, J=7,1 Hz), 3,37 (2 H, t, J=6,1 Hz), 2,67 (3 H, s),
3,08-2,20 (4 H, m), 1,67 (6 H, d, J=7,1 Hz), 1,46
(9 H, s), 1,85-1,20 (11 H, m), 0,89 (3 H, t, J=6,6
Hz). La señal debida a CH(CH_{3})_{2} no fue
observada.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 2 en el ejemplo 11 usando
2-[4-({[(1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]hexanoato
de terc-butilo (etapa 1) en vez de
2-[4-({[(1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]propanoato
de terc-butilo.
MS (ESI) m/z: 414 (M+H^{+}), 412
(M-H^{-}).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,85 (1 H, ancho), 8,89 (1
H, s), 7,73 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,61 (1 H, t, J=7,2 Hz), 7,22 (1 H,
d, J=7,2 Hz), 4,24 (1 H, t, J=7,2 Hz), 3,30 (2 H, ancho), 2,61 (3 H,
s), 2,70-2,05 (4 H, m), 1,57 (6 H, d, J=7,0 Hz),
1,90-1,20 (11 H, m), 0,86 (3 H, t, J=6,6 Hz). Las
señales debidas a CH(CH_{3})_{2} y
CO_{2}H no fueron observadas.
\newpage
Etapa
3
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 3 en el ejemplo 11 usando
hidrocloruro del ácido
2-[4-({[(1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,
2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]hexanoico
(etapa 2) en vez del hidrocloruro del ácido
2-[4-({[(1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)
carbonil]amino}metil)piperidin-1-il]propanoico.
MS (ESI) m/z: 525 (M+H^{+}).
IR (KBr) \nu: 2963, 2930, 2866, 1672, 1543,
1448, 1381, 1306, 1261, 1221, 1113, 1069, 1034, 953, 802
cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,85 (1 H, ancho),
9,60-9,50 (1 H, ancho), 8,89 (1 H, s), 7,73 (1 H,
d, J=8,8 Hz), 7,61 (1 H, t, J=7,3 Hz), 7,22 (1 H, d, J=7,2 Hz),
4,55-4,45 (1 H, m), 3,75-2,65 (14 H,
m), 2,61 (3 H, s), 1,57 (6 H, d, J=6,8 Hz),
1,95-1,10 (11 H, m), 0,87 (3 H, t,J=7,0 Hz).
Anál. calc. para
C_{30}H_{45}ClN_{4}O_{4}\cdot0,5MeCN\cdot2,2H_{2}O: C,
59,93; H, 8,26; N, 10,14. Encontrado: C, 59,75; H, 8,41; N,
10,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Etapa
1
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(1,1 g, 29,1 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mL) fue añadido ácido
2-amino-6-clorobenzoico
(5 g, 29,1 mmoles) a 0ºC. La mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 16 h. Entonces, la mezcla de reacción fue
inactivada con decahidrato de sulfato de sodio (3 g) y salmuera (10
ml) y fue filtrada a través de una almohadilla de Celite. La capa
orgánica fue concentrada in vacuo y el residuo fue
cromatografiado en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo/hexano (1: 2) para dar 2,4 g (52%) del compuesto del
título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,01 (1 H, dd, J=7,9, 8,1 Hz), 6,76 (1 H, d, J=7,9 Hz),
6,58 (1 H, d, J=8,1 Hz), 4,88 (2 H, s). Las señales debidas a
NH_{2} y OH no fueron observadas.
Etapa
2
A una mezcla de
(2-amino-6-clorofenil)metanol
(2,3 g, 14,6 mmoles, etapa 1), ácido acético (14 mL), hidrato de
acetato de sodio (4,8 g, 58,5 mmoles), acetona (7 mL), etanol (4,8
mL), y agua (14 mL) fue añadida una solución de borohidruro de
sodio (1,66 g, 43,9 mmoles) en una solución de hidróxido de sodio
acuosa 2 N (4,8 mL) a 0ºC por un período de 4 h. La mezcla fue
basificada con carbonato de potasio (3 g) y fue añadido agua (150
mL). La capa acuosa fue extraída con n-hexano. La capa
orgánica fue secada con sulfato de sodio y fue concentrada in
vacuo para dar 2,74 g de la mezcla del compuesto del título y
5-cloro-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina
(1: 1). La mezcla fue usada en la siguiente reacción sin más
purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,01 (1 H, dd, J=8,1, 7,9 Hz), 6,67 (1 H, d, J=7,9 Hz),
6,53 (1 H, d, J=8,1 Hz), 4,81 (2 H, s), 3,64 (1 H, m), 1,24 (6 H,
d, J=6,2 Hz). Las señales debidas a NH y OH no fueron
observadas.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[2-cloro-6-(isopropilamino)fenil]metanol,
5-cloro-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina
(2,7 g, relación; 1:1, etapa 2) y dióxido de manganeso (3,9 g, 33,8
mmoles) en tolueno (50 mL) fue agitada a temperatura de reflujo
durante 16 h. La mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de
Celite y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo
fue cromatografiado en una columna de gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/hexano (1: 30) para dar 1,2 g (45% de
(2-amino-6-clorofenil)metanol)
del compuesto del título como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z: 198 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,44 (1 H, s), 9,03 (1 H, s ancho), 7,22 (1 H, dd, J=7,7,
8,8 Hz), 6,62 (1 H, d, J=8,8 Hz), 6,57 (1 H, d, J=7,7 Hz), 3,74 (1
H, m), 1,26 (6 H, d, J=6,2 Hz).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-cloro-6-(isopropilamino)benzaldehído
(1,1 g, 5,57 mmoles, etapa 3) en metanol (10 mL) fue añadida
etilendiamina (0,186 mL, 2,78 mmoles) y ácido acético (0,319 mL,
5,57 mmoles). Fue añadido a la mezcla a 0ºC ácido de Meldrum (1,6
g, 11,1 mmoles). Entonces, la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 16 h. El precipitado formado fue filtrado y lavado
con metanol. El filtrado fue evaporado y cristalizado a partir de
metanol para dar 200 mg (14%) del compuesto del título como un
sólido blanco.
MS(ESI) m/z: 266 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,96 (1 H, s), 8,02 (1 H,
d, J=8,8 Hz), 7,83 (1 H, dd, J=8,1 ,8,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J=7,9
Hz), 1,61 (6 H, d, J=6,8 Hz). Las señales debidas a CO_{2}H
y CH(CH_{3})_{2} no fueron observadas.
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
5-cloro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(100 mg, 0,376 mmoles, etapa 4) en diclorometano (1 mL) fue añadido
cloruro de oxalilo (0,10 mL, 1,13 mmoles) y una gota de
N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente y la cantidad en
exceso de cloruro de oxalilo fueron eliminados in vacuo. El
residuo fue disuelto en diclorometano (1 mL) y fue añadida a 0ºC
[(1-butilpiperidin-4-il)metil]amina
(128 mg, 0,753 mmoles) en diclorometano (1 mL) y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces, la mezcla fue
inactivada con agua (10 mL) y la capa acuosa fue extraída con
diclorometano (20 mL x 2). La capa orgánica fue secada con sulfato
de sodio y concentrada in vacuo para dar un aceite incoloro.
El aceite resultante fue disuelto en cloruro de hidrógeno del 10%
metanólico (5 mL) y fue agitado durante 16 h. El precipitado
formado fue filtrado y lavado con metanol para dar 100 mg (59%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 418 (M+H^{+}).
p.f.: 248ºC.
IR (KBr) n: 2964, 2935, 2873, 2515, 1678, 1618,
1551, 1445, 1375, 1278, 1207, 1136, 1003 cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,74 (1 H, t, J=5,9 Hz),
9,03 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J=9,1 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=7,9, 8,7
Hz), 7,55 (1 H, d, J=7,6 Hz), 3,50-3,15 (6 H, m
ancho), 3,00-2,80 (2 H, m),
1,90-1,50 (7 H, m), 1,60 (6 H, d, J=6,9 Hz), 1,31
(2 H, m), 0,91 (3 H, t, J=7,3 Hz). La señal debida a
CH(CH_{3})_{2} no fue observada.
Anál. calc. para
C_{23}H_{33}N_{3}O_{2}Cl_{2}: C, 60,79; H, 7,32; N, 9,25.
Encontrado: C, 61,08; H, 7,68; N, 9,06.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 1 en la preparación 1 usando el
ácido
2-amino-6-metilbenzoico
en vez del ácido
2-amino-6-clorobenzoico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,01 (1 H, dd, J=7,7 Hz), 6,60 (1 H, d, J=7,7 Hz), 6,58 (1
H, d, J=7,7 Hz), 4,75 (2 H, s), 2,35 (3 H, s). Las señales debidas
a NH_{2} y OH no fueron observadas.
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 2 en la preparación 1 usando
(2-amino-6-metilfenil)metanol
(etapa 1) en vez de
(2-amino-6-clorofenil)metanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,09 (1 H, dd, J=8,1, 7,9 Hz), 6,58 (1 H, d, J=8,1 Hz),
6,52 (1 H, d, J=7,5 Hz), 4,72 (2 H, s), 3,64 (1 H, m), 2,35 (3 H,
s), 1,23 (6 H, d, J=6,2 Hz).
Las señales debidas a NH y OH no
fueron observadas.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 3 en la preparación 1 usando
[2-(isopropilamino)-6-metilfenil]metanol
(etapa 2) en vez de
[2-cloro-6-(isopropilamino)fenilo]metanol.
MS(ESI) m/z: 178 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,30 (1 H, s), 9,00 (1 H, s ancho), 7,23 (1 H, dd, J=8,6,
7,3 Hz), 6,59 (1 H, d, J=8,8 Hz), 6,35 (1 H, d, J=7,2 Hz), 3,74 (1
H, m), 2,55 (3 H, s), 1,27 (6 H, d, J=6,2 Hz).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 4 en la preparación 1 usando
2-(isopropilamino)-6-metilbenzaldehído
(etapa 3) en vez de
2-cloro-6-(isopropilamino)benzaldehído.
MS(ESI) m/z: 246 (M+H^{+}), 244
(M-H^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 14,92 (1 H, s), 9,14 (1 H, s), 7,66-7,55
(2 H, m), 7,25-7,18 (1 H, m), 2,69 (3 H, s), 1,70
(6 H, d,J=6,6 Hz). La señal debida a CO_{2}H no fue
observada.
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con el procedimiento de la etapa 5 en la preparación 1 usando el
ácido
1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(etapa 4) en vez del ácido
5-cloro-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico.
MS(ESI) m/z: 398 (M+H^{+}).
p.f.: 233ºC.
IR (KBr) \nu: 3242, 2931, 2876, 2642, 2534,
1684, 1616, 1553, 1466, 1379, 1310, 1217, 1119, 951, 799, 785
cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,85 (1 H, m ancho), 8,89
(1 H, s), 7,73 (1 H, d, J=8,81 Hz), 7,61 (1 H, dd, J=7,3, 8,8 Hz),
7,22 (1 H, d, J=7,2 Hz), 3,47 (2 H, m ancho), 3,28 (2 H, m), 2,95 (2
H, m), 2,82 (2 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,81 (3 H, m),
1,67-1,45 (4 H, m), 1,57 (6 H, d, J=7,0 Hz), 1,28 (2
H, m), 0,88 (3 H, t, J=7,3 Hz). La señal debida a
CH(CH_{3})_{2} no fue observada.
Anál. calc. para
C_{24}H_{36}N_{3}O_{2}Cl_{2}\cdotH_{2}O\cdot0,2C_{6}H_{14}O
(diisopropil-eter): C, 64,06; H, 8,70; N, 8,89.
Encontrado: C, 64,45; H, 8,54; N, 9,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(isopropilamino)-6-metilbenzaldehído
(22,4 g, 127 mmoles, etapa 2 en la preparación 2), malonato de
dietilo (22,3 g, 139 mmoles), piperidina (1,29 g, 15,2 mmoles), y
ácido benzoico (572 mg, 4,7 mmoles) en benceno (500 mL) fue
sometida a reflujo con agitación durante 4 días. Después de enfriar
a temperatura ambiente, el disolvente fue eliminado in
vacuo. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:15\sim1:2) para
dar 19,6 g (57%) del compuesto del título como un sólido
amarillo.
MS(ESI) m/z: 274 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 8,57 (1 H, s), 7,52-7,41 (2 H, m),
7,08-7,03 (1 H, m), 4,43 (2 H, q, J=7,1 Hz), 2,61
(3 H,s), 1,64 (6 H, d, J=7,1 Hz), 1,42 (3 H, t, J=7,1 Hz). La señal
debida a CH(CH_{3})_{2} no fue observada.
Etapa
2
Una mezcla de
1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato
de etilo (15,0 g, 54,9 mmoles), hidróxido de sodio acuoso 2 N (41
mL, 82 mmoles), y etanol (150 mL) fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 h. Entonces, fue añadido hidrocloruro acuoso 2 N (41 mL,
82 mmoles), y el precipitado blanco fue recogido por filtración.
Este sólido fue lavado con agua para dar 12,6 g (93%) del compuesto
del título como un sólido amarillo palo.
MS (ESI)m/z: 246 (M+H^{+}), 244
(M-H^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 14,92 (1 H, s), 9,14 (1 H, s), 7,66-7,55
(2 H, m), 7,25-7,18 (1 H, m), 2,69 (3 H, s), 1,70
(6 H, d, J=6,6 Hz). La señal debida a
CH(CH_{3})_{2} no fue observada.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Etapa
1
A una suspensión de bromuro de
(etil)trifenilfosfonio (1,22 g, 3,30 mmoles) en dietil éter
(25 mL) fue añadida gota a gota una solución de
n-butil-litio en hexano (1,56 M, 2,1
mL, 3,3 mmoles) a 0ºC, y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 20
minutos. Entonces, fue añadida gota a gota a 0ºC una solución de
tetrahidro-4H-piran-4-ona
(300 mg, 2,99 mmoles) en dietil éter (5 mL), y la mezcla resultante
fue agitada a temperatura ambiente durante 4,5 h. Entonces, la
mezcla fue vertida en agua (50 mL), y la capa acuosa fue extraída
con dietil éter (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron
secadas con sulfato de sodio, y concentradas in vacuo. El
residuo fue suspendido en hexano, y la materia insoluble fue
eliminada por filtración. El filtrado fue concentrado in
vacuo para dar aproximadamente 500 mg del compuesto del título
como un aceite incoloro. Esto fue usado para la siguiente etapa sin
purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 5,30-5,20 (1 H,m),
3,69-3,63 (4 H,m), 2,27 (2 H, t, J=5,7 Hz), 2,20 (2
H, t ancho, J=5,9 Hz), 1,59 (3 H, d, J=6,8 Hz).
Etapa
2
Una mezcla de
4-etilidentetrahidro-2H-piran
(aproximadamente 500 mg, etapa 1) y ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,11 g, 4,49 mmoles) en
diclorometano (50 mL) fue agitada a 0ºC a temperatura ambiente
durante 1 h. Entonces, la solución de
hidrógeno-carbonato de sodio saturada acuosa (50 mL)
y fue añadida una solución de tiosulfato de sodio saturada acuosa
(50 mL), y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (100 mL x
3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de
magnesio, y concentradas in vacuo para dar 337 mg del
compuesto del título a granel como un aceite amarillo. Esto fue
usado para la siguiente etapa sin más purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,88-3,75 (4 H, m), 2,92 (1 H, q, J=5,6
Hz), 1,95-1,80 (2 H, m), 1,65-1,40
(2 H,m), 1,30 (3 H, d, J=5,4 Hz).
Rf: 0,6 (acetato de etilo/hexano = 1:1).
Etapa
3
A una solución del ácido
1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-
carboxílico (8,00 g, 32,6 mmoles, etapa 4 en la preparación 2) en
diclorometano (200 mL) fue añadido gota a gota cloruro de oxalilo
(8,5 mL, 98 mmoles) a 0ºC. Entonces, fue añadida a la mezcla
N,N-dimetilformamida (3 gotas) con cuidado. La mezcla
resultante fue agitada a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura
ambiente durante 3 h. Entonces, la mezcla fue evaporada in
vacuo para dar el cloruro ácido a granel como un sólido
amarillo. Entonces, a una mezcla de
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (9,08 g, 42,4 mmoles) y diisopropiletilamina
(11,4 mL, 65,2 mmoles) en diclorometano (200 mL) fue añadido gota a
gota una solución de cloruro de ácido a granel en diclorometano (50
mL) a 0ºC, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3
h. La mezcla resultante fue vertida en agua (300 mL), y la capa
acuosa fue extraída con diclorometano (200 mL x 3). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio, y
concentradas in vacuo. El residuo fue cromatografiado en una
columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/1,5) y luego
metanol/diclorometano (1/40\sim1/10) para dar 15,0 g (cuant). del
compuesto del título como un sólido amarillo palo.
MS(ESI) m/z: 442 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,07 (1 H, ancho), 9,13 (1 H, s),
7,53-7,47 (2 H,m), 7,13 (1 H, t, J=3,6 Hz),
4,20-4,06 (2 H,m), 3,39 (2 H, t, J=6,3 Hz),
2,78-2,66 (2 H,m), 2,68 (3 H, s), 1,67 (6 H, d,
J=7,1 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,85-1,18 (5 H, m). La
señal debida a CH(CH_{3})_{2} no fue
observada.
Etapa
4
Una solución de
4-({[(1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)
carbonil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (15,0 g, 32,6 mmoles, etapa 3) en cloruro de
hidrógeno del 10% en metanol fue agitada a temperatura ambiente
durante 12 h. Entonces, el disolvente fue eliminado in vacuo
para dar el compuesto del título como una sal de hidrocloruro. Esta
sal fue vertida en la solución de
hidrógeno-carbonato de sodio saturada acuosa (500
mL), y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (500 mL x 5).
Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de
magnesio y sulfato de sodio, y fueron concentradas in vacuo.
El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice de
aminopropilo eluyendo con metanol/diclorometano (1:10) para dar
10,3 g (92%) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo
palo.
MS(ESI) m/z: 342 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 10,04 (1 H, ancho), 9,13 (1 H, s),
7,55-7,42 (2 H, m), 7,12 (1 H, t, J=4,1 Hz), 3,38
(2 H, t, J=6,3 Hz), 3,10 (2 H, d ancho, J=11,9 Hz), 2,68 (3 H, s),
2,67- 2,55 (2 H, m), 1,85-1,60 (3 H, m), 1,67 (6 H,
d, J=7,1 Hz), 1,35-1,15 (2 H, m).
Las señales debidas a
CH(CH_{3})_{2} y NH (piperidina) no fueron
observadas.
Etapa
5
Una solución de
1-isopropil-5-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-iImetil)-1,2-dihidroquinoIin-3-carboxamida
(200 mg, 0,59 mmoles, etapa 4) y
2-metil-1,6-dioxaespiro[2.5]octano
(a granel, 2,99 mmoles, etapa 2) en metanol fue agitada en un tubo
sellado a 130ºC durante 30 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, fue añadida agua (100 mL), y la capa acuosa fue extraída
con diclorometano (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas con sulfato de magnesio, y concentradas in
vacuo. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de
sílice eluyendo con amoniaco/metanol/diclorometano (0,1:1:15) para
dar 180 mg del producto a granel. Esto fue cromatografiado en una
columna de gel de sílice de aminopropilo eluyendo con acetato de
etilo/hexano (1:1,5) para dar 51 mg del compuesto del título como
una sal en forma libre. Esto fue tratado con cloruro de hidrógeno
del 10% en metanol, y el disolvente fue eliminado in vacuo
para dar 35 mg (12%) del compuesto del título como un sólido blanco
amorfo.
MS (ESI) m/z: 470 (M+H^{+}).
IR (KBr) \nu: 3225, 2957, 2866, 2702, 1678,
1616, 1587, 1541, 1464, 1385, 1310, 1217, 1157, 1101, 968, 950, 799
cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,85 (1 H, m), 8,89 (1 H,
s), 7,76 (1 H, d, J=8,9 Hz), 7,62 (1 H, t, J=7,3 Hz), 7,22 (1 H, d,
J=7,3 Hz), 5,47 (1 H, m), 3,80-3,15 (11 H, m), 2,61
(3 H, s), 2,00-1,25 (9 H, m), 1,57 (6 H, d, J=6,8
Hz), 1,23 (3 H, d, J=6,9 Hz). La señal debida al OH no fue
observada.
Anál. calc. para
C_{27}H_{40}ClN_{3}O_{4}\cdot0,2iPr_{2}O-0,7H_{2}O:
C, 62,82; H, 8,26; N, 7,79. Encontrado: C, 62,72; H, 7,95; N,
7,50.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en el
que:
Het representa un grupo heterocíclico que tiene
un átomo de nitrógeno, al que se une B directamente, y de 4 a 7
átomos de carbono, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido
o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados por separado a
partir del grupo que consiste en sustituyentes \alpha^{1};
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
4 átomos de carbono;
B representa un enlace covalente o un grupo
alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo isopropilo, un grupo
n-propilo o un grupo ciclopentilo;
R^{2} representa un grupo metilo, un átomo de
flúor o un átomo de cloro;
R^{3} representa por separado:
- (i)
- un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo carboxilo;
- (ii)
- un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y siendo sustituido dicho grupo cicloalquilo por 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \alpha^{2}, o
- (iii)
- un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \beta,
dichos sustituyentes\alpha^{1} son
seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi y un grupo
amino;
dichos sustituyentes\alpha^{2} son
seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi, un grupo
amino, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono; y
dichos sustituyentes\beta son
seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo alquilo
sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un
grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido por amino que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo; y n es 1, 2 ó
3,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto o su sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 1, en el que Het representa un grupo
heterocíclico seleccionado a partir de:
siendo dicho grupo heterocíclico no
sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados por
separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes
\alpha^{1}.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 1, en el que
Het representa un grupo de fórmula:
65
y siendo este grupo no sustituido o sustituido
por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en
sustituyentes \alpha^{1};
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
3 átomos de carbono; y
R^{1} representa un grupo isopropilo o un
grupo ciclopentilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto o su sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 1, en el que
Het representa un grupo de fórmula:
66
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
2 átomos de carbono;
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
5 átomos de carbono;
R^{3} representa por separado:
- (i)
- un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo carboxilo;
- (ii)
- un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, y siendo sustituido dicho grupo cicloalquilo seleccionado por separado por 1 a 3 sustituyentes a partir del grupo que consiste en sustituyentes \alpha^{2}, o
- (iii)
- un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \beta,
dichos sustituyentes\alpha^{2} son
seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi, un grupo
amino, un grupo alquilo sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono; y
dichos sustituyentes\beta son
seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo alquilo
sustituido por hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un
grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido por amino que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo; y n es 1, 2, ó
3.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto o su sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 1, en el que:
A representa un grupo metileno;
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
5 átomos de carbono;
R^{1} representa un grupo isopropilo;
R^{3} representa por separado:
- (i)
- un grupo oxo o un grupo hidroxi;
- (ii)
- un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, y siendo sustituido dicho grupo cicloalquilo por 1 a 2 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \alpha^{2}, o
- (iii)
- un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados por separado a partir del grupo que consiste en sustituyentes \beta,
dichos sustituyentes\alpha^{2} son
seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi o un grupo
amino; y
dichos sustituyentes\beta^{2} son
seleccionados a partir de un grupo hidroxi, un grupo amino y un
grupo alquilo que tiene de 1 a 4 grupo de átomos de carbono; y n es
1 ó 2.
6. El compuesto o su sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 1, en el que:
B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a
3 átomos de carbono;
R^{3} representa por separado:
- (i)
- un grupo oxo o un grupo hidroxi;
- (ii)
- un grupo ciclohexilo sustituido por 1 a 2 grupos hidroxi,
- (iii)
- un grupo heterocíclico seleccionado a partir de un hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo, y siendo dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados por separado a partir de un grupo hidroxi y un grupo metilo; y n es 1 ó 2.
7. El compuesto o su sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 6, en el que:
B representa un grupo metileno;
R^{2} representa un grupo metilo;
R^{3} representa por separado un grupo
1,4-dihidroxiciclohexilo, hidroxitetrahidropiranilo,
piperidinilo y morfolinilo; y n es 1.
8. El compuesto o su sal farmacéuticamente
aceptable de la reivindicación 7, en el que R^{3} representa por
separado un grupo 1,4-dihidroxiciclohexilo o
hidroxitetrahidropiranilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que
es:
etanodioato de
N-({1-[(cis-1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida;
etanodioato de
N-({1-[(trans-1,4-dihidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación
1, o su sal farmacéuticamente aceptable y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la fórmula (I), como se
define en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable,
para usar como un medicamento.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I),
como se define en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente
aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno mediado por la actividad del receptor
5-HT_{4}.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que
dicho trastorno se selecciona entre enfermedad por reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la
motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional,
síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia,
esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno
cognoscitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y
trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y
arritmia cardiaca, diabetes, síndrome de apnea, y motilidad del
intestino postoperatoria.
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