ES2339152T3 - Dimeros halogenados de quindolina para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Dimeros halogenados de quindolina para el tratamiento del cancer. Download PDF

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ES2339152T3 ES06763131T ES06763131T ES2339152T3 ES 2339152 T3 ES2339152 T3 ES 2339152T3 ES 06763131 T ES06763131 T ES 06763131T ES 06763131 T ES06763131 T ES 06763131T ES 2339152 T3 ES2339152 T3 ES 2339152T3
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Juan Aymami Bofarull
Isabel Navarro Muuoz
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Oryzon Genomics SA
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Crystax Pharmaceuticals SL
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Abstract

Un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: -X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, y -H, con la condición que cuando X es -H, entonces Y es diferente de -H.

Description

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Dímeros halogenados de quindolina para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que comprenden uno o dos fragmentos quindolina halogenados. Tales compuestos pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer.
Estado de la técnica anterior
Los agentes intercalantes son moléculas planas policíclicas que se utilizan como medicamentos anticáncer. En el estado de la técnica anterior se conocen muchas de estas moléculas. La Indolo[3,2-b]quinolina es un sistema aromático de anillo de cuatro miembros que se intercala entre los pares de bases de ADN. Se han sintetizado muchos derivados con diferentes patrones de sustitución y se ha ensayado su actividad biológica contra el cáncer (Guyen et al., Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 981-988; Onyeibor et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2701-2709). La numeración de la estructura de la quindolina es la siguiente:
1
Aymami et al. (Solicitud de patente española P200302821;
PCT/EP2004/013106) describe compuestos intercalantes de fórmula general
2
donde, comprendidos en un espacio químico mayor, G_{1} y G_{2} pueden ser especies policíclicas de fórmula general
3
donde -R_{1} a -R_{12} representan radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{4})-alquilo, (C_{1}-C_{4})-alcoxilo, (C_{1}-C_{4})-alquilamino, fenilo, F, Cl, Br, amino, hidroxilo, y nitro.
Yang et al. (J. Nat. Prod. 1999, 62, 976-983) describe derivados monoméricos de quindolina con un grupo sustituyente bromo en la posición 2 en el ámbito de un análisis del potencial citotóxico de dichos compuestos. Los autores de dicha publicación describen una disminución de actividad en los compuestos 2-bromados.
Cheng et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1998, 1, 1619-1625) describe la síntesis de derivados halogenados de criptolepina en un estudio de los mecanismos de reacción sin ninguna investigación de sus propiedades farmacológicas.
Caprio et al. (Bioorg & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2063-2066) describe un monómero de quindolina 2-bromado como intermedio.
Wright et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 3187-3194) describe un monómero de criptolepina 2-bromado con una actividad aparentemente inferior (comparado con los análogos no sustituidos) en un ensayo antimalaria.
Además de los dímeros quindolina y criptolepina (N5-metil-quindolina) descritos en Aymami et al. (cfr. referencia anterior), en el estado de la técnica anterior se conocen los dímeros de quindolinas; entre ellos el compuesto natural criptomisrina (Sharaf et al., J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 789-797).
\newpage
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Se han realizado esfuerzos para encontrar nuevas terapias dirigidas a los mecanismos de oncogénesis y malignidad; sin embargo, muchos cánceres todavía se tratan principalmente con agentes citotóxicos o antiproliferativos tales como agentes intercalantes u otros medicamentos, que se enlazan o interfieren con el ADN. A pesar del gran número de medicamentos citotóxicos disponibles como candidatos para medicamentos anticáncer, únicamente un pequeño subgrupo se utiliza en clínica debido a sus efectos secundarios y su toxicidad general.
Una característica general de un compuesto candidato es la comparación entre su citotoxicidad en células malignas y en células no malignas. Esta relación también se denomina ventana terapéutica. Por lo tanto, es muy deseable el encontrar compuestos nuevos y efectivos como agentes citotóxicos con una ventana terapéutica ventajosa.
El objetivo de la presente invención es proporcionar agentes antitumorales efectivos con una ventana terapéutica ventajosa.
Descripción de la invención
En un estudio anterior, el compuesto bis-quindolina Ia, entre un gran número de compuestos ensayados, mostró una modesta actividad citotóxica: IC_{50}(Jurkat) = 0.97 \muM; IC_{50}(GLC-4) = 1.45 \muM; IC_{50}(NIH-3T3) = 6.77 \muM. IC_{50} es la concentración del compuesto a la que el 50% de las células de un tipo específico mueren en un ensayo estandarizado, y, por lo tanto, es una medida de la citotoxicidad. Jurkat es una línea de células T humanas de leucemia, GLC-4 es una línea de células de carcinoma pulmonar de células pequeñas y NIH-3T3 es una línea de células de rata no cancerosas.
4
Hemos sintetizado varios derivados 2-halogenados de indolo[3,2-b]quinolina (IIa-c) nuevos o previamente descritos y hemos ensayado su actividad en la viabilidad celular de dos líneas de células cancerosas (Jurkat y GLC4) y en una de células no cancerosas (NIH-3T3). Los compuestos mostraron una actividad moderada, con todas las IC_{50} por encima de 10 \muM (tabla 1).
5 
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TABLA 1 Actividades biológicas de IIa-c 
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En un intento de elucidar la relación entre la composición estructural y la actividad de varios derivados de la quindolina, hemos sintetizado y evaluado dímeros de derivados 2-halogenados de indolo[3,2-b]quinolina (IIIa-e) y dímeros que contienen un derivado 2-halogenado de indolo[3,2-b]quinolina y uno no halogenado. Sorprendentemente, encontramos que estos compuestos, en particular los dímeros dihalogenados, muestran una actividad muy mejorada respecto a sus análogos monoméricos (tabla 2), y a la vez presentan una ventana terapéutica más amplia cuando se compara con el compuesto Ia (ver arriba). En particular, el compuesto IIIa combina una actividad inhibitoria alta y una ventana terapéutica amplia.
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Estos compuestos se han ensayado en un mayor número de líneas celulares diferentes. IC_{50} es la concentración de compuesto a la que el 50% de un tipo concreto de célula muere en un ensayo estandarizado, y es una medida de la citotoxicidad. Jurkat es una línea de células T humanas de leucemia, GLC-4 es una línea de células de carcinoma pulmonar de células pequeñas, NIH-3T3 es una línea de células no cancerosas de rata, K-562 es una línea de células humanas de leucemia mielógena crónica, A549 es una línea de células humanas de carcinoma pulmonar, RPMI-1788 es una línea de células humanas de leucocitos de sangre periférica de varón sano, MCF-7 es una línea de células humanas de adenocarcinoma de mama, Capan-2 es una línea de células humanas de adenocarcinoma pancreático, Colo320HSR es una línea de células humanas de carcinoma de colon, SW-837 es una línea de células humanas de adenocarcinoma rectal, IM-9 es una línea de células humanas de mieloma de médula ósea, IMR-32 es una línea de células humanas de neuroblastoma y MT-4 es una línea de células T humanas mixta de linfocitos del corazón y de la sangre periférica de pacientes con leucemia.
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TABLA 2 Actividades biológicas de IIIa-IIIg
8 
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Sorprendentemente, los inventores de la presente invención han encontrado que al unir dos especies indolo[3,2-b]quinolina 2-halogenadas mediante un conector, o un fragmento indolo[3,2-b]quinolina 2-halogenado y uno no halogenado, el compuesto resultante es más activo que los monómeros en los ensayos relevantes.
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Descripción de las figuras
La Fig. 1 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento de preparación general de dímeros de quindolina de fórmula general Va.
La Fig. 2 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento de preparación general de dímeros de fórmula general Vb.
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Resumen de la invención
Se describen dímeros halogenados de quindolina de fórmula general (IV):
9
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
-X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, y -H, con la condición de que cuando X es -H, entonces Y es diferente de -H; y
-L- es un conector que enlaza covalentemente las dos especies quindolina, que puede ser ramificado o no ramificado, que puede contener uno o más grupos éter, amino o amido y que opcionalmente puede estar sustituido con uno o más grupos alcohol, alcoxilo o amino, sustituidos o no sustituidos.
Se describen dímeros halogenados de quindolina de fórmula general (V):
10
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde
-X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, y -H, con la condición de que cuando X es -H, entonces Y es diferente de -H;
-B- es una especie seleccionada del grupo que consiste en -CONH- y -NR'-, donde -R' se selecciona del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{4})-alquilo, (C_{1}-C_{4})-alcoxilo y (C_{1}-C_{4})-alquilamino; y
-L- es un conector seleccionado entre los siguientes:
-(CH_{2})_{r}NR''(CH_{2})_{s}-
-(CH_{2})_{r}NR''(CH_{2})_{s}NR'''(CH_{2})_{t}-
-R'' y -R''' son grupos químicos, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en H y (C_{1}-C_{3})-alquilo; r es un entero entre 1 y 3; s es un entero entre 1 y 3; t es un entero entre 1 y 3.
En una realización preferida de la invención, se proporciona un dímero halogenado de quindolina de fórmula general:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
-X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, y -H, con la condición de que cuando X es -H, entonces Y es diferente de -H;
Preferiblemente X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl y -Br.
En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula III-V junto con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método de tratamiento de cualquier tipo de cáncer, que comprende la etapa de administrar una dosis efectiva anti-tumoral de un compuesto de la presente invención a un mamífero que precisa de dicho tratamiento. El compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente o secuencialmente con uno o más agentes anti-neoplásicos.
Compuestos de fórmula V donde
-B- es -CONH- (Va) puede prepararse según el procedimiento de la Fig. 1.
-B- es -NR'- (Vb) puede prepararse según el procedimiento de la Fig. 2.
Los compuestos de fórmula (V) pueden convertirse en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, y las sales pueden convertirse en compuestos libres mediante métodos convencionales. Por ejemplo, las sales de adición ácida pueden prepararse poniendo en contacto de manera convencional la base libre con una cantidad apropiada del ácido deseado.
Como se muestra en los resultados biológicos del ejemplo 8, los compuestos de fórmula (III) son activos en el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (III) tal como se define arriba para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite.
Preferiblemente, el cáncer se selecciona entre leucemia Jurkat, leucemia mielógena crónica, carcinoma pulmonar, adenocarcinoma de mama, adenocarcinoma pancreático, carcinoma de colon, adenocarcinoma rectal, mieloma de médula ósea o neuroblastoma.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)-11,11'-carboxamida (IIIa)
Se preparó ácido 2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico (0.5 g, 1.8 mmol) (Ablordeppey et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 5, 1337-1346) y se disolvió en 20 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución de terc-butil éster de ácido [3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]carbámico preparado previamente (0.6 g, 2.4 mmol) (Spicer et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 19-29) y trietilamina (1.2 ml) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, solución salina) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90:10) se obtuvo el terc-butil éster del ácido [2-[[2-[(2-cloro-10H-Indolo[3,2-b]quinolina-11-carbonil)amino]etil]metilamino)etil]carbámico (0.7 g, 71%) en forma de aceite viscoso. ^{1}H-RMN [MeOD, \delta, ppm]: 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.68 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NO), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NHBOC), 2.65 (m, 2H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.50 (m, 2H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.33 (s, 3H, N(CH_{3})), 1.69 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})), 1.40 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}).
Se añadió ácido trifluoroacético (16 ml) a una solución del terc-butil éster del ácido [2-[[2-[(2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carbonil)amino]-etil]metilamino)etil]-carbámico (0.7 g, 1.3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, punto en el cual se comprobó mediante TLC que la reacción había completado. Todos los disolventes se eliminaron mediante presión reducida para obtener 2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]-11-carboxamida (0.54 g, 96%) en forma de aceite, que se utilizó directamente en la siguiente reacción. ^{1}H-RMN [MeOD, \delta, ppm]: 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 3.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NO), 3.09 (m, 2H, CH_{2}NH_{2}), 2.98 (s, 3H, N(CH_{3})), 2.28 (m, 4H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.16 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})). El ácido 2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico (0.3 g, 0.97 mmol) (Ablordeppey et al., ver arriba) se disolvió en 14 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución de 2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metil-amino]propil]-11-carboxamida (0.54 g, 1.27 mmol) y trietilamina (1.5 ml) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, solución salina) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) se obtuvo el compuesto deseado (0.12 g, 13%) en forma de sólido. P.f. >300ºC. ^{1}H-RMN [CDCl_{3}, \delta, ppm]: 8.36 (m, 1H), 8.09 (m, 7H), 7.59 (m, 7H), 7.28 (m, 1H), 3.67 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.58 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.30 (s, 3H, N(CH_{3})), 1.96 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})); MS (EI, m/z) 703 (M^{+}+1).
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Ejemplo 2
Preparación de N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)-11,11'-carboxamida (IIIb)
El ácido 2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico (0.5 g, 1.8 mmol) (Ablordeppey et al., ver arriba) se disolvió en 20 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución del terc-butil éster del ácido [3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]carbámico preparado previamente (0.6 g, 2.4 mmol) (Spicer et al., ver arriba) y trietilamina (1.2 ml) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, solución salina) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90:20) se obtuvo el terc-butil éster del ácido [2-[[2-[(2-fluoro-10H-Indolo[3,2-b]quinolina-11-carbonil)amino]etil]metilamino)etil]carbámico (0.6 g, 71%) en forma de aceite viscoso. ^{1}H-RMN [MeOD, \delta, ppm]: 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.74 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NO), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NHBOC), 2.59 (m, 2H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.48 (m, 2H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.31 (s, 3H, N(CH_{3})), 1.67 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})), 1.40 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}).
Se añadió ácido trifluoroacético (16 ml) a una solución del terc-butil éster del ácido [2-[[2-[(2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carbonil)amino]-etil]metilamino)etil]-carbámico (0.7 g, 1.3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, punto en el cual se comprobó mediante TLC que la reacción había completado. Todos los disolventes se eliminaron mediante presión reducida para dar 2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]-11-carboxamida (0.5 g, 99%) en forma de aceite, que se utilizó directamente en la siguiente reacción. ^{1}H-RMN [MeOD, \delta, ppm]: 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NO), 3.06 (m, 2H, CH_{2}NH_{2}), 2.98 (s, 3H, N(CH_{3})), 2.28 (m, 4H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.18 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})). El ácido 2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico (0.3 g, 0.93 mmol) (Ablordeppey et al., ver arriba) se disolvió en 14 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución de 2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metil-amino]propil]-11-carboxamida (0.5 g, 1.2 mmol) y trietilamina (1.5 ml) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, solución salina) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) se obtuvo el compuesto deseado (0.13 g, 16%) en forma de sólido. P.f. 170 -172ºC. ^{1}H-RMN [CDCl_{3}, \delta, ppm]: 8.36 (m, 1H), 8.23 (m, 7H), 8.01 (m, 7H), 7.63 (m, 1H), 3.69 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.81 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.37 (s, 3H, N(CH_{3})), 2.06 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})); MS (EI, m/z) 670
(M^{+}+1).
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Ejemplo 3
Preparación de N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-bromo-10H-indolo[3,3-b]quinolina)-11,11'-carboxamida (IIIc)
El ácido 2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico (0.5 g, 1.4 mmol) (Caprio et al., ver arriba) se disolvió en 20 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución del terc-butil éster del ácido [3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]carbámico preparado previamente (0.4 g, 1.8 mmol) (Spicer et al., ver arriba) y trietilamina (1.2 ml) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, solución salina) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90:20) se obtuvo el terc-butil éster del ácido [2-[[2-[(2-bromo-10H-Indolo[3,2-b]quinolina-11-carbonil)amino]etil]metilamino)etil]carbámico (0.5 g, 66%) en forma de aceite viscoso. ^{1}H-RMN [MeOD, \delta, ppm]: 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.81 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NO), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NHBOC), 2.52 (m, 2H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.51 (m, 2H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.35 (s, 3H, N(CH_{3})), 1.71 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})), 1.40 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}).
Se añadió ácido trifluoroacético (16 ml) a una solución del terc-butil éster del ácido [2-[[2-[(2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carbonil)amino]-etil]metilamino)etil]-carbámico (0.5 g, 0.9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, punto en el cual se comprobó mediante TLC que la reacción había completado. Todos los disolventes se eliminaron mediante presión reducida para dar 2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]-11-carboxamida (0.4 g, 97%) en forma de aceite, que se utilizó directamente en la siguiente reacción. ^{1}H-RMN [MeOD, \delta, ppm]: 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}NO), 3.06 (m, 2H, CH_{2}NH_{2}), 2.92 (s, 3H, N(CH_{3})), 2.28 (m, 4H, CH_{2}N(CH_{3})), 2.18 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})).El ácido 2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico preparado previamente (0.24 g, 0.73 mmol) (Caprio et al., ver arriba) se disolvió en 14 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución de 2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metil-amino]propil]-11-carboxamida (0.4 g, 0.94 mmol) y trietilamina (1.5 ml) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, salmuera) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) se obtuvo el compuesto deseado (0.12 g, 16%) en forma de sólido. P.f. 110 -112ºC. ^{1}H-RMN [CDCl_{3}, \delta, ppm]: 8.25 (m, 1H), 8.15 (m, 7H), 8.03 (m, 7H), 7.35 (m, 1H), 3.71 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.81 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.48 (s, 3H, N(CH_{3})), 2.06 (m, 4H, 2CH_{2}CN(CH_{3})); EM (EI, m/z) 792
(M^{+}+1).
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Ejemplo 4
Preparación de N-[3-[[3-[11-((2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida (IIId)
El ácido 2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico preparado previamente (39 g, 0.23 mmol) (ver Ejemplo 3) se disolvió en 15 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución de 2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metil-amino]propil]-11-carboxamida (0.13 g, 0.3 mmol) preparada previamente (ver Ejemplo 1) y trietilamina (1.5 ml) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, salmuera) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) se obtuvo el compuesto deseado (0.16 g, 94%) en forma de sólido amarillo. P.f. 110-115ºC. ^{1}H-RMN [CDCl_{3}, \delta, ppm]: 8.42 (m, 2H), 8.24 (m, 4H), 7.69-7.30 (m, 8H), 7.20 (m, 2H) 3.74 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.73-2.62 (m, 4H, 2CH_{2}NH), 2.43 (s, 3H, CH_{3}), 2.04 (m, 4H, 4CH_{2}). EM (EI, m/z) 748 (M^{+}+1).
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Ejemplo 5
Preparación de N-[3-[[3-[11-((2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida (IIIe)
El ácido 2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico preparado previamente (69 mg, 0.25 mmol) (ver Ejemplo 2) se disolvió en 15 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución de 2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]-11-carboxamida (0.14 g, 0.33 mmol) preparada previamente (ver Ejemplo 1) y trietilamina (1.5 ml) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, salmuera) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) se obtuvo el compuesto deseado (11 mg, 7%) en forma de espuma. ^{1}H-RMN [CDCl_{3}, \delta, ppm]: 8.46 (m, 2H), 8.23 (m, 4H), 8.01-7.36 (m, 8H), 7.24 (m, 2H) 3.71 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.71-2.60 (m, 4H, 2CH_{2}NH), 2.40 (s, 3H, CH_{3}), 2.06 (m, 4H, 4CH_{2}). EM (EI, m/z) 687 (M^{+}+1).
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Ejemplo 6
Preparación de N-[3-[[3-[11-((2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]- 10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida (IIIf)
El ácido 2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxílico preparado previamente (37 mg, 0.13 mmol) (ver Ejemplo 2) se disolvió en 15 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución de 10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]-11-carboxamida preparada previamente (68 mg, 0.17 mmol) (Aymami et al. solicitud de patente española P200302821; PCT/EP2004/013106) y tretilamina (1.5 ml) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, salmuera) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) se obtuvo el compuesto deseado (32 mg, 86%) en forma de sólido amarillo, p.f. > 200ºC. ^{1}H-RMN [CDCl_{3}, \delta, ppm]: 8.43 (m, 2H), 8.10 (m, 4H), 7.66-7.23 (m, 8H), 7.22 (m, 2H) 3.67 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.71 (m, 4H, 2CH_{2}NH), 2.40 (s, 3H, CH_{3}), 2.01 (m, 4H, 4CH_{2}). EM (EI, m/z) 652 (M^{+}+1).
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Ejemplo 7
Preparación de N-[3-[[3-[11-((2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]- 10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida (IIIg)
El ácido 2-cloro-10H-indolo[3,1-b]quinolina-11-carboxílico preparado previamente (0.23 mg, 0.76 mmol) (ver Ejemplo 1) se disolvió en 15 ml de SOCl_{2} a reflujo. Se obtuvo una solución clara después de 6 horas, y todos los componentes volátiles se eliminaron mediante vacío. El crudo de cloruro de ácido se suspendió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió a temperatura ambiente una solución de 10H-indolo[3,2-b]quinolina-[3-[(3-aminopropil)metilamino]propil]-11-carboxamida preparada previamente (0.39 mg, 1 mmol) (Aymami et al. solicitud de patente española P200302821; PCT/EP2004/013106) y tretilamina (1.5 ml) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. La fase orgánica se lavó (NaHCO_{3}, salmuera) y se secó (MgSO_{4}). Después de eliminar el disolvente y de purificar mediante cromatografía sobre alúmina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido amarillo, (0.3 mg, 56%, p.f. 105-110ºC). ^{1}H-RMN [CDCl_{3}, \delta, ppm]: 8.45 (m, 2H), 8.14 (m, 4H), 7.69-7.30 (m, 8H), 7.22 (m, 2H) 3.67 (m, 4H, 2CH_{2}NO), 2.74-2.63 (m, 4H, 2CH_{2}NH), 2.34 (s, 3H, CH_{3}), 2.03 (m, 4H, 4CH_{2}). EM (EI, m/z) 669 (M^{+}+1).
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Ejemplo 8
Ensayo biológico in vitro
Se evaluó la citotoxicidad de los compuestos de la presente invención mediante ensayos colorimétricos con sales de tetrazol (MTT) en líneas celulares de clones Jurkat E6-1 de leucemia, en clones GLC-4 de carcinoma, en K-562 de leucemia mielógena crónica, en A549 de carcinoma pulmonar, en RPMI-1788 de leucocitos de sangre periférica de varón adulto sano, en MCF-7 de adenocarcinoma de mama, en Capan-2 de adenocarcinoma pancreático, en Colo320HSR de carcinoma de colon, en SW-837 de adenocarcinoma rectal, en IM-9 de mieloma de médula ósea, en IMR-32 de neuroblastoma y en MT-4 de una mezcla de linfocitos de sangre auricular y periférica de pacientes humanos con leucemia de células T, según el protocolo descrito por Mosmann et al. (J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55-63) que se incorpora en la presente descripción por referencia. En todos los casos las concentraciones utilizadas fueron de hasta 100 \muM y los tiempos de incubación hasta 72 h. La Tabla 3 muestra la actividad biológica (IC_{50}) de esos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Actividades biológicas
12 
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet EP 2004013106 W [0002] [0036] [0037]
\bullet ES P200302821 [0036] [0037]
Bibliografía no relativa a patentes citada en la descripción
\bulletGuyen et al. Org. Biomol. Chem., 2004, vol. 2, 981-988 [0002].
\bulletOnyeibor et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, 2701-2709 [0002].
\bulletYang et al. J. Nat. Prod, 1999, vol. 62, 976-983 [0003].
\bulletCheng et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1998, vol. 1, 1619-1625 [0004]
\bulletCaprio et al. Bioorg & Med. Chem. Lett., 2000, vol. 10, 2063-2066 [0005]
\bulletWright et al. J. Med. Chem., 2001, vol. 44, 3187-3194 [0006].
\bulletSharaf et al. J. Heterocyclic Chem., 1996, vol. 33, 789-797 [0007].
\bulletAblordeppey et al. Bioorg. Med. Chem., 2002, vol. 5, 1337-1346 [0028]
\bullet. Spicer. Bioorg. Med. Chem., 2002, vol. 10, 19-29 [0028]
\bulletMosmann et al. J. Immunol. Methods, 1983, vol. 65, 55-63 [0038]

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (III)
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13 
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o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
-X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, y -H, con la condición que cuando X es -H, entonces Y es diferente de -H.
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2. Compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1 donde -X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl y -Br.
3. El compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:
N-[3-[[3-[11-((2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida;
N-[3-[[3-[11-((2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida;
N-[3-[[3-[11-((2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida; y
N-[3-[[3-[11-((2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-10H-indolo[3,2-
b]quinolina-11-carboxamida.
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4. El compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 2 que se selecciona del grupo que consiste en:
N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)-11,11'-carboxamida;
N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)-11,11'-carboxamida; y
N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina)-11,11'-carboxamida.
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5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticos.
6. Compuesto de fórmula (III) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso como medicamento.
7. Uso de un compuesto de fórmula (III) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: leucemia, carcinoma pulmonar, adenocarcinoma de mama, adenocarcinoma pancreático, carcinoma de colon, adenocarcinoma rectal, mieloma de médula ósea y neuroblastoma.
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