ES2339783T3 - Liquidos que contienen particulas vitreas suspendidas. - Google Patents

Abstract

Una formulación que comprende un ingrediente activo conservado en partículas vítreas o amorfas, estando suspendidas las partículas en un líquido en el que al menos un componente comprende un éter fluorado.

Description

Líquidos que contienen partículas vítreas suspendidas.

La presente invención versa acerca de una formulación que comprende un ingrediente activo preservado en partículas de sustancias vítreas o amorfas suspendidas en un líquido.

Es bien conocido que el azúcar vítreo tiene una capacidad para preservar ciertos materiales orgánicos, biológicos, botánicos y proteínicos y hay una cantidad considerable de bibliografía dedicada a propuestas teóricas para utilizar esta propiedad del azúcar vítreo para conservar productos farmacéuticos, en particular vacunas. Se ha demostrado que otras sustancias vítreas tienen un efecto conservante similar.

Debido a que el procedimiento aceptado más habitualmente para la administración de vacunas es mediante inyección se ha propuesto, por ejemplo en la memoria de la patente WO 02/32402 (Roser) suspender partículas vítreas solubles en agua, que contiene la vacuna, en un líquido (un perfluorocarbono como perfulorodecalina) para crear una formulación inyectable. Se propusieron los perfluorocarbonos porque son muy estables y se conoce que son seguros para usos farmacéuticos y médicos. También se propuso en la memoria de la patente PCT WO 02/32402 aumentar la densidad de la sustancia vítrea al añadir fosfato cálcico (densidad aproximada de 2,7 a 2,8) al azúcar vítreo (densidad aproximada de 1,5) para producir partículas adaptadas al valor de densidad de 1,97 del líquido en el que estaban suspendidas; manteniéndolas de ese modo en suspensión.

Se puede encontrar un ejemplo adicional en el documento WO 01/37804, que da a conocer una formulación para el almacenamiento y la administración de material bioactivo, en el que se conserva la formulación en espuma o partículas vítreas amorfas y está suspendido en un líquido no acuoso hidrófobo no tóxico. Preferentemente, este líquido es fluorodecalina o cremafor EL. El documento US 2002/188281 da a conocer agentes bioactivos en una forma para una administración a al menos una porción de los conductos pulmonares de aire de un paciente que incluye la estabilización de los agentes bioactivos en partículas amorfas vítreas que están suspendidas en un vehículo líquido de fluorocarbono, que preferentemente no es un éter fluorado sino perfluorooctilbromuro, diclorofluorooctano o perfluorooctiletano.

Las anteriores técnicas muestran mucha promesa, pero la estabilidad completa de los perfluorocarbonos significa que son persistentes en la troposfera y, si se utilizan en grandes cantidades podrían contribuir realmente al calentamiento global. Además, las partículas hidrófilas de microesfera vítrea muestran una ligera tendencia a agregarse en perfluorocarbonos, que son sumamente hidrófobos.

Conforme a la presente invención se proporciona una formulación que comprende un ingrediente activo conservado en partículas vítreas o amorfas, estando suspendidas las partículas en un líquido en el que al menos un componente comprende un éter fluorado.

Preferentemente, se consideran los éteres fluorados ideales los hidrofluoroéteres o los hidrofluoropoliéteres y en consecuencia se proporciona una formulación que comprende un ingrediente activo conservado en partículas vítreas o amorfas, estando suspendidas las partículas en un líquido que comprende un hidrofluoroéter o hidrofluoropoliéter.

Los inventores han descubierto que cuando se añaden partículas vítreas mezcladas a un hidrofluoroéter o hidrofluoropoliéter, se dispersan fácilmente de manera asombrosa para formar una suspensión lechosa con poca o ninguna señal de aglutinación de las partículas vítreas ni siquiera después de que la suspensión se hubiese dejado durante algún tiempo.

Los inventores han desarrollado ahora la teoría de que las partículas vítreas tienen una superficie hidrófila mientras que los perfluorocarbonos, utilizados anteriormente, son sumamente hidrófobos. Por esta razón, se cree que en los experimentos anteriores con perfluorocarbonos las partículas vítreas tenían una tendencia a aglutinarse entre sí porque son repelidas por la naturaleza hidrófoba del perfluorocarbono. Los éteres fluorados, se comportan algo más como un detergente, facilitando la dispersión de las partículas.

En la actualidad se administra un número de éteres fluorados como agentes anestésicos mediante inhalación durante procedimientos quirúrgicos. Las cantidades relativamente grandes (de hasta 200 g) que se utilizan durante los procedimientos quirúrgicos indican la baja toxicidad del grupo.

Además, sus densidades están adaptadas idealmente a las densidades de las sustancias vítreas utilizadas en las formulaciones descritas anteriormente. Por ejemplo, con referencia a las designaciones de 3M Limited:

HFE 7500 tiene una densidad de 1,61,

HFE 7200 tiene una densidad de 1,43, y

HFE 7100 tiene una densidad de 1,52.

Estos valores son, similares de forma coincidente con la densidad del azúcar vítreo, que es de aproximadamente 1,5.

Un beneficio adicional de utilizar la invención es que los éteres fluorados, mientras que son muy estables en condiciones normales, son inestables cuando están expuestos a radiación ultravioleta intensa como se da en la actualidad en la estratosfera. Esto evita un problema asociado con los perfluorocarbonos que se conoce que contribuyen al efecto "invernadero" perjudicial cuando se liberan en la atmósfera después de su uso.

Aún otra ventaja de la invención es que los éteres fluorados son relativamente económicos y están disponibles fácilmente con un grado elevado de pureza, mayor del 98%. Esto es comparable a los PFC para los que un ejemplo típico puede tener una pureza únicamente de aproximadamente el 55%.

Debido a que los éteres fluorados están tan bien adaptados a las sustancias vítreas, ha sido posible adoptar un nuevo enfoque en la adaptación de densidades. Anteriormente, se formulaba la sustancia vítrea mediante el uso de aditivos, para adaptar su densidad a la del PFC líquido. Sin embargo, ahora no es necesario restringir la selección de la sustancia vítrea conforme a la necesidad de conseguir la densidad correcta. La invención hace posible seleccionar la composición ideal de ingrediente activo/sustancia vítrea; y luego mezclar un éter fluorado posiblemente con la adición de pequeñas cantidades de PFC o de otros líquidos, de forma que se adapta la densidad del líquido a la densidad de las partículas. Incluso se hace factible tomar composiciones preparadas de ingrediente activo conservado en una sustancia vítrea; para molerlas en partículas y luego suspenderlas en un líquido adaptado a la densidad de las partículas.

Las densidades de las partículas y del líquido no tienen que ser idénticas. Sin embargo, deberían ser lo suficientemente cercanas para que el movimiento browniano u otras influencias termodinámicas mantengan las partículas en suspensión.

Debido a que se ha descubierto que las partículas se dispersan de forma tan efectiva en éteres fluorados y en otros líquidos a los que se ha hecho referencia anteriormente, la necesidad de hacer las partículas tan pequeñas como sea posible, de forma que mantengan una suspensión, ya no es tan aguda como lo era antes. Las técnicas especialistas de secado modificado por pulverización, que los inventores creían anteriormente que eran necesarias para conseguir un tamaño pequeño de partículas, son ahora innecesarias aunque el procedimiento estándar comercial de secado por pulverización sigue siendo una técnica posible para hacer las partículas. Sin embargo, ahora también serían factibles los procedimientos alternativos como el secado por congelación o la trituración. Solo es necesario que las partículas sean lo suficientemente pequeñas para permitir el paso a través de una jeringa hipodérmica.

Se contempla que la invención será empleada normalmente para la formulación de vacunas, de proteínas terapéuticas o de otras medicaciones para su inyección a través de la piel de un paciente. Sin embargo, pueden ser posibles otros usos para la invención, por ejemplo para líquidos medicinales que son administrados oralmente o inhalados después de su pulverización. También es posible que pueda haber usos no medicinales para la invención que es generalmente aplicable a cualquier situación en la que se desee conservar un material biológicamente activo en un sólido vítreo y en la que hay una necesidad de que se presente la composición en forma líquida.

Se describirá ahora una forma de llevar a cabo la invención.

Se obtuvo una vacuna estéril líquida a granel contra la hepatitis B con adyuvante de hidróxido de aluminio de Panacea Biotech, de Delhi. Esta se mezcló con una suspensión coloidal estéril de fosfato cálcico y una disolución de rafinosa en las proporciones correctas para dar una única dosis para adultos de 10 \mug de vacuna en 50 miligramos de sólidos totales. Se calculó la proporción de fosfato cálcico a rafinosa para dar partículas de sustancia vítrea sólida con una densidad adaptada a la del hidrofluoroéter HFE 7500 de 1,61 kg/L. Mientras que se agitaba esta suspensión constantemente por medio de un agitador magnético, se bombeó a través de dos boquillas de fluido a una tasa de 2 ml por minuto con un flujo de gas por la boquilla de 2,5 kg/h. Se secaron las gotitas resultantes en la cámara de un micropulverizador GEA Niro SD con un flujo de aire calentado de 30 kg por hora. Se mantuvo la temperatura de salida a 90ºC al regular la temperatura de entrada manteniendo constante el caudal de alimentación. Se recogió producto en una botella estéril y se transfirió a un aspirador de flujo laminar con un flujo de aire de clase 100. Se añadió HFE 7500 estéril a una tasa de 1 ml por 100 mg de polvo y se agitó en un baño ultrasónico con barrido de frecuencia durante 10 min para dispersar completamente las microesferas. Se dispensó el líquido en el aspirador de flujo en volúmenes de 0,6 ml en viales estériles de 2 ml de suero, tapados con tapones de neopreno y sellados con tapones de aluminio. Se utilizaron los viales de vacunas para realizar un estudio de la estabilidad in vitro de la vacuna a distintas temperaturas de almacenamiento.

Claims (12)

1. Una formulación que comprende un ingrediente activo conservado en partículas vítreas o amorfas, estando suspendidas las partículas en un líquido en el que al menos un componente comprende un éter fluorado.

2. Una formulación conforme a la Reivindicación 1, en la que el éter fluorado es un hidrofluoroéter o un hidrofluoropoliéter.

3. Una formulación conforme a la Reivindicación 1 o 2, en la que las partículas contienen un azúcar vítreo o una sustancia vítrea que es una mezcla de azúcar, carboxilato metálico, aminoácido y/o fosfato cálcico o cualquier combinación de estos.

4. Una formulación conforme a cualquier reivindicación precedente, en la que las partículas tienen una densidad que está adaptada a la densidad del líquido lo bastante como para que las partículas permanezcan en suspensión bajo condiciones normales.

5. Una formulación conforme a cualquier reivindicación precedente, en la que el líquido contiene distintos componentes especificados en la reivindicación 1 mezclados en proporciones para dar una densidad requerida.

6. Una formulación conforme a cualquier reivindicación precedente, en la que el líquido contiene un perfluorocarbono mezclado con uno o más componentes especificados en la reivindicación 1.

7. Una formulación conforme a cualquier reivindicación precedente, en la que el ingrediente activo es una vacuna.

8. Una formulación conforme a cualquier reivindicación precedente, en la que las partículas están fabricadas mediante secado por pulverización.

9. Una formulación conforme a una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en la que las partículas están fabricadas mediante secado por congelación.

10. Una formulación conforme a una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en la que las partículas están fabricadas mediante molienda.

11. Un procedimiento para fabricar una formulación conforme a la Reivindicación 5 o 6, que incluye la etapa de seleccionar líquidos para dar las propiedades requeridas de adaptación de la densidad y mezclarlos con las partículas.

12. Una formulación que comprende un ingrediente activo conservado en partículas vítreas o amorfas, estando suspendidas las partículas en un líquido que comprende un hidrofluoroéter.