ES2340928T3 - Compuestos de cefem. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula [I] **(Ver fórmula)** en el que R1 es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y R2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, o R1 y R2 están unidos entre sí y forman alquileno inferior; R3 es -A-R6 en donde A es un enlace, -NHCO-(CH2CO)n- en donde n es 0 ó 1, alquileno inferior, -NH-CO-CO- o **(Ver fórmula)** R6 es **(Ver fórmula)** en donde Z1 y Z2 son independientemente -NHCO- o -CONH-, k, q y r son independientemente 0 ó 1, s y t son independientemente un número entero de 0 a 6, m y p son independientemente un número entero de 0 a 6, y R7, R8, R9 y R10 son independientemente amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido, amidino o amidino protegido; R4 es carboxi o carboxi protegido; y R5 es amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de cefem.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de cefem y sus sales farmacéuticamente aceptables. Más
particularmente, la presente invención se refiere a nuevos compuesto
de cefem y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen
actividades antimicrobianas, a procedimientos para su preparación, a
una composición farmacéutica que comprende los mismos y a un método
para tratar enfermedades infecciosas en seres humanos y
animales.
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Un objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos de cefem y sus sales
farmacéuticamente aceptables, que son altamente activos contra un
número de microorganismos patógenos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos para la preparación de dichos compuestos
de cefem y sus sales.
Un objetivo adicional de la presente invención
es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como un
ingrediente activo, dichos compuestos de cefem o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Otro objetivo adicional de la presente invención
es proporcionar un método para tratar enfermedades infecciosas
provocadas por microorganismos patógenos, que comprende administrar
dichos compuestos de cefem a seres humanos o animales
infectados.
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Los compuestos de cefem propuestos de la
presente invención son nuevos y pueden representarse mediante la
siguiente fórmula general [I]:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es alquilo inferior o
hidroxi-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
amino, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{3} es
-A-R^{6}
- en donde
- A es un enlace, -NHCO-(CH_{2}CO)_{n}- en donde n es 0 ó 1, alquileno inferior, -NH-CO-CO- o
- R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde
- Z^{1} y Z^{2} son independientemente -NHCO- o -CONH-,
- k, q y r son independientemente 0 ó 1,
- s y t son independientemente un número entero de 0 a 6,
- m y p son independientemente un número entero de 0 a 6, y
- R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido, amidino o amidino protegido;
R^{4} es carboxi o carboxi protegido; y
R^{5} es amino o amino protegido.
\vskip1.000000\baselineskip
En cuanto al compuesto [I] propuesto, han de
apreciarse los siguientes puntos.
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Esto es, el compuesto [I] propuesto incluye el
isómero sin (forma Z), el isómero anti (forma E) y una de sus
mezclas. Isómero sin (forma Z) significa un isómero geométrico que
tiene la estructura parcial representada por la siguiente
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se definieron
anteriormente,
\newpage
e isómero anti (forma E) significa el otro
isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por
la siguiente fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} son
como se definieron
anteriormente,
y todos estos isómeros geométricos y sus mezclas
se incluyen dentro del alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En la memoria descriptiva y las reivindicaciones
presentes, la estructura parcial de estos isómeros geométricos y
sus mezclas se representa por comodidad mediante la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro punto que ha de apreciarse es que el resto
pirazolio del compuesto [I] también puede existir en forma
tautómera, y tal equilibrio tautómero puede representarse mediante
la siguiente fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ambos isómeros tautómeros anteriores se incluyen
dentro del alcance de la presente invención y, sin embargo, en la
memoria descriptiva y las reivindicaciones presentes, el compuesto
[I] propuesto se representa por comodidad mediante una expresión
del grupo pirazolio de la fórmula (A).
El compuesto [I] de cefem de la presente
invención puede prepararse mediante los siguientes procedimientos
que se ilustran en lo siguiente.
\newpage
Procedimiento
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
2
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
4
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
cada uno como se definieron anteriormente,
R^{11} es carboxi protegido,
Y es un grupo de salida,
X^{\ominus} es un anión,
\newpage
R^{6}a es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde
- Z^{1}, Z^{2}, k, q, r, s, t, m y p son cada uno como se definieron anteriormente, y
- R^{7}a, R^{8}a, R^{9}a y R^{10}a son independientemente amino protegido, guanidino protegido o amidino protegido,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6}b es
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde
- Z^{1}, Z^{2}, k, q, r, s, t, m y p son cada uno como se definieron anteriormente, y
- R^{7}b, R^{8}b, R^{9}b y R^{10}b son independientemente amino, guanidino o amidino,
R^{1}a es
hidroxi-alquilo(inferior) protegido, y
R^{1}b es
hidroxi-alquilo(inferior).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de partida [II] y [VI] pueden
prepararse mediante los siguientes procedimientos.
\newpage
Procedimiento
A
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\newpage
Procedimiento
B
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{11}, Y
y X^{\ominus} son cada uno como se definieron anteriormente,
R^{12} es amino protegido,
R^{13} es carboxi protegido, y
R^{14} es grupo protector de amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de partida [VII] y [XI] o sus
sales pueden prepararse mediante los métodos divulgados en las
Preparaciones 2-65 descritas más adelante o modos
similares a los mismos.
En las descripciones anteriores y subsiguientes
de esta memoria descriptiva, ejemplos adecuados de las diversas
definiciones se explican con detalle como sigue.
El término "inferior" se usa para referirse
a un grupo que tiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomos de
carbono, a no ser que se indique otra cosa.
"Alquilo inferior" y un resto "alquilo
inferior" adecuado en
"hidroxi-alquilo(inferior)",
"hidroxi-alquilo(inferior) protegido" y
"aril-alquilo(inferior)", incluyen
alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
terc-pentilo y hexilo, en los que se prefiere más
un alquilo C_{1}-C_{9}.
"Hidroxi-alquilo(inferior)"
adecuado incluye
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo y
6-hidroxihexilo, en el que se prefiere más un
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{9}).
"Alquileno inferior" adecuado formado por
R^{1} y R^{2} incluye alquileno lineal que tiene 1 a 6,
preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, tal como metileno,
etileno, trimetileno y tetrametileno, en el que se prefiere más un
alquileno lineal que tiene 2 ó 3 átomos de carbono.
"Alquileno inferior" adecuado para A
incluye alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno,
pentametileno, hexametileno y propileno, en el que se prefiere más
un alquileno lineal que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y el más
preferido es el metileno.
Un resto "arilo" adecuado en el
"aril-alquilo(inferior)" incluye arilo
C_{6}-C_{12} tal como fenilo y naftilo, en el
que se prefiere más el fenilo.
Un
"aril-alquilo(inferior)" adecuado
incluye mono-, di- o
tri-fenil-alquilo(inferior),
tal como bencilo, fenetilo, benzhidrilo y tritilo.
Un "alcanoílo inferior" y un resto
"alcanoílo inferior" en el
"alcanoil(inferior)-amino" incluyen
alcanoílo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono,
tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo,
valerilo, isovalerilo, pivaloílo y hexanoílo, en los que se prefiere
más un alcanoílo C_{1}-C_{4}.
Un resto "alcoxi inferior" en un
"alcoxi(inferior)-carbonilo" y un
"alcoxi(inferior)-carbonilamino" incluye
alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi,
terc-pentiloxi y hexiloxi, en los que se prefiere
más un alcoxi C_{1}-C_{4}.
Un "grupo protector de amino" adecuado en
un "amino protegido" incluye un grupo acilo como el mencionado
posteriormente, aril-alquilideno(inferior)
sustituido o no sustituido [p. ej., bencilideno, hidroxibencilideno,
etc.], aril-alquilo(inferior) tal como
mono-, di- o
tri-fenil-alquilo(inferior)
[p. ej., bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo, etc.], y
similares.
Un "acilo" adecuado incluye alcanoílo
inferior [p. ej., formilo, acetilo, propionilo, hexanoílo,
pivaloílo, etc.], mono(o di o
tri)halo-alcanoílo(inferior) [p. ej.,
cloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.],
alcoxi(inferior)-carbonilo [p. ej.,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.],
carbamoílo, aroílo [p. ej., benzoílo, toluoílo, naftoílo, etc.],
aril-alcanoílo(inferior) [p. ej.,
fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.], ariloxicarbonilo [p. ej.,
fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.],
ariloxi-alcanoílo(inferior) [p. ej.,
fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.], arilglioxiloílo [p. ej.,
fenilglioxiloílo, naftilglioxiloílo, etc.],
aril-alcoxi(inferior)-carbonilo
que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente o
sustituyentes adecuados [p. ej., benciloxicarbonilo,
fenetiloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo,
etc.], y similares.
Ejemplos preferibles de "grupo protector de
amino" incluyen aril-alquilo(inferior) y
acilo, en los que se prefieren más
aril-alquilo(inferior), alcanoílo inferior y
alcoxi(inferior)-carbonilo, y se prefieren
particularmente mono-, di- o
tri-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo.
Ejemplos preferibles de "amino protegido"
incluyen
aril-alquil(inferior)-amino y
acilamino, en los que se prefieren más
aril-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino y
alcoxi(inferior)-carbonilamino, y se
prefieren particularmente mono-, di- o
tri-fenil-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil(C_{1}-C_{6})-amino
y
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino.
Como "grupo protector" adecuado en un
"guanidino protegido" y "amidino protegido", pueden
mencionarse los ejemplificados para el "grupo protector de
amino" mencionado anteriormente en el "amino protegido".
Ejemplos preferibles de "guanidino
protegido" incluyen acilguanidino (monoacilguanidino y
diacilguanidino) tal como
2,3-bis[alcoxi(inferior)-carbonil]guanidino
[p. ej.,
2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino],
en el que se prefiere más un
2,3-bis[alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil]guanidino.
Ejemplos preferibles de "amidino protegido"
incluyen acilamidino (monoacilamidino y diacilamidino) tales como
N^{1},N^{2}-bis[alcoxi(inferior)-carbonil]amidino
[p. ej.,
N^{1},N^{2}-bis(terc-butoxicarbonil)amidino],
en el que se prefiere más un
N^{1},N^{2}-bis[alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonil]amidino.
Un "hidroxi protegido" adecuado en el
"hidroxi(protegido)-alquilo(inferior)"
incluye un grupo aciloxi, un grupo
aril-alquiloxi(inferior), y similares. Un
resto "acilo" adecuado en el "aciloxi" incluye alcanoílo
inferior [p. ej., formilo, acetilo, propionilo, hexanoílo,
pivaloílo, etc.], mono(o di o
tri)halo-alcanoílo(inferior) [p. ej.,
cloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.],
alcoxi(inferior)-carbonilo, [p. ej.,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.],
carbamoílo, y similares. Un resto
"aril-alquilo(inferior)" adecuado en el
"aril-alquil(inferior)-oxi"
incluye mono-, di- o
tri-fenil-alquilo(inferior)
[p. ej., bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo, etc.], y
similares.
Un "carboxi protegido" adecuado incluye
carboxi esterificado y similares, y ejemplos concretos de carboxi
esterificado incluyen
alcoxi(inferior)-carbonilo [p. ej.,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, 1-ciclopropiletoxicarbonilo,
etc.] que puede tener un sustituyente o sustituyentes adecuados, por
ejemplo,
alcanoiloxi(inferior)-alcoxi(inferior)-carbonilo
[p. ej., acetoximetoxicarbonilo, propioniloximetoxicarbonilo,
butiriloximetoxicarbonilo, valeriloximetoxicarbonilo,
pivaloiloximetoxicarbonilo, 1-acetoxietoxicarbonilo,
1-propioniloxietoxicarbonilo,
2-propioniloxietoxicarbonilo,
hexanoiloximetoxicarbonilo, etc.],
alcano(inferior)-sulfonil-alcoxi(inferior)-carbonilo
[p. ej., 2-mesiletoxicarbonilo, etc.] o
mono(o di o
tri)-haloalcoxi(inferior)-carbonilo
[p. ej., 2-yodoetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.];
alqueniloxi(inferior)-carbonilo [p. ej.,
viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.];
alquiniloxi(inferior)-carbonilo [p. ej.,
etiniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, etc.];
aril-alcoxi(inferior)-carbonilo
que puede tener un sustituyente o sustituyentes adecuados [p. ej.,
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
4-nitrobeciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo,
tritiloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo,
bis(metoxifenil)metoxicarbonilo,
3,9-dimetoxibenciloxicarbonilo,
4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbenciloxicarbonilo,
etc.]; ariloxicarbonilo que puede tener un sustituyente o
sustituyentes adecuados [p. ej., fenoxicarbonilo,
4-clorofenoxicarbonilo, toliloxicarbonilo,
4-terc-butilfenoxicarbonilo,
xililoxicarbonilo, mesitiloxicarbonilo, cumeniloxicarbonilo, etc.];
y similares.
Ejemplos preferibles de "carboxi protegido"
incluyen alcoxi(inferior)-carbonilo y
aril-alcoxi(inferior)-carbonilo
que pueden tener un sustituyente o sustituyentes adecuados, en los
que se prefiere más un
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo.
Un "grupo de salida" adecuado incluye
halógeno [p. ej., cloro, bromo, yodo, etc.] o aciloxi tal como
arilsulfoniloxi [p. ej., bencenosulfoniloxi, tosiloxi, etc.],
alquil(inferior)-sulfoniloxi [p. ej.,
mesiloxi, etc.], alcanoiloxi inferior [p. ej., acetiloxi,
propioniloxi, etc.], y similares.
Un "anión" adecuado incluye formiato,
acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, toluenosulfonato, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, fosfato, y similares.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del
compuesto [I] propuesto son sales atóxicas convencionales e
incluyen, por ejemplo, una sal con una base o una sal por adición de
ácido, tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una
sal de metal alcalino [p. ej., una sal sódica, una sal potásica,
etc.], una sal de metal alcalinotérreo [p. ej., una sal cálcica,
una sal magnésica, etc.], una sal amónica; una sal con una base
orgánica, por ejemplo, una sal de amina orgánica [p. ej., una sal de
trimetilamina, una sal de trietilamina, una sal de piridina, una
sal de picolina, una sal de etanolamina, una sal de trietanolamina,
una sal de diciclohexilamina, una sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, etc.]; una sal por
adición de ácido inorgánico [p. ej., hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, etc.]; una sal por adición de
ácido carboxílico o sulfónico [p. ej., formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, tartrato, citrato, fumarato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.]; y una
sal con un aminoácido básico o ácido [p. ej., arginina, ácido
aspártico, ácido glutámico, etc.].
Las realizaciones preferidas del compuesto de
cefem de la presente invención representado por la fórmula general
[I] son como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto de la fórmula [I] en el que
R^{1} es alquilo inferior o
hidroxi-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno,
aril-alquilo(inferior) o acilo, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{4} es carboxi o carboxi esterificado;
R^{5} es amino,
aril-alquil(inferior)amino o
acilamino; y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente amino,
aril-alquil(inferior)amino, acilamino,
guanidino, acilguanidino, amidino o acilamidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) El compuesto de (1) anterior, en el que
R^{1} es alquilo inferior o
hidroxi-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno,
aril-alquilo(inferior), alcanoílo inferior o
alcoxi(inferior)-carbonilo, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{4} es carboxi o
alcoxi(inferior)-carbonilo;
R^{5} es amino,
aril-alquil(inferior)-amino,
alcanoílo (inferior)-amino o
alcoxi(inferior)-carbonilamino; y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente amino,
aril-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino,
alcoxi(inferior)-carbonilamino, guanidino,
2,3-bis(alcoxi(inferior)-carbonil]guanidino,
amidino o
N^{1},N^{2}-bis[alcoxi(inferior)-carbonil]amidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) El compuesto de (2) anterior, en el que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
y
R^{2} es hidrógeno, mono-, di- o
tri-fenil-alquilo(C1-C6),
alcanoílo C_{1}-C_{6} o
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno C_{1}-C_{6};
R^{4} es carboxi o
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo;
R^{5} es amino, mono-, di- o
tri-fenil-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil(C_{1}-C_{6})-amino
o
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino;
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente amino, mono-, di- o
tri-fenil-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil(C_{1}-C_{6})-amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
guanidino,
2,3-bis[alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil]guanidino,
amidino o
N^{1},N^{2}-bis[alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil]amidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) El compuesto de (2) anterior, en el que
R^{1} es alquilo inferior;
R^{2} es hidrógeno;
R^{9} es carboxi;
R^{5} es amino; y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
amino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) El compuesto de (4) anterior, en el que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C6;
R^{2} es hidrógeno;
R^{4} es carboxi;
R^{5} es amino; y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
amino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) El compuesto de la fórmula [I], en el
que
A es
-NHCO-(CH_{2}CO)_{n}- en donde n es
0 ó 1, y
\newpage
R^{6} es
en donde m y p son
independientemente un número entero de 1 a 3, y R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son independientemente amino o amino
protegido,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) El compuesto de (6) anterior, en el que
A es -NHCO-, y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
amino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) El compuesto de la fórmula [I], en el
que
A es
-NHCO-(CH_{2}CO)_{n}- en donde n es
0 ó 1, -NH-CO-CO- o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es
en donde s, t, m y p son
independientemente un número entero de 1 a 6, y R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son amino o amino
protegido,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(9) El compuesto de la fórmula [I], en el
que
A es un enlace o -NHCO-, y
\newpage
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde s y t son
independientemente un número entero de 0 a 6, y R^{7} y R^{8}
son independientemente amino, amino protegido, guanidino, guanidino
protegido, amidino o amidino
protegido,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) El compuesto de (9), en el que
A es -NHCO-, y
R^{7} y R^{8} son independientemente amino o
guanidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(11) El compuesto de la fórmula (I), en el
que
A es alquileno inferior, y
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m y p son
independientemente un número entero de 0 a 6, y R^{9} y R^{10}
son independientemente amino o
amidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
(12) El compuesto de la fórmula (I), en el
que
A es -NHCO- y
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z^{1} y Z^{2} son
independientemente -NHCO- o
-CONH-, k, q y r son independientemente 0 ó 1, s y t son
independientemente un número entero de 1 a 6, y R^{7} y R^{8}
son
amino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
A es preferiblemente
-NHCO-(CH_{2}CO)_{n}- en donde n es
0 ó 1, -NH-CO-CO- o
n es preferiblemente 0.
R^{6} se selecciona preferiblemente de
Más preferiblemente, R^{6} es
De forma particularmente preferible, R^{6}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
k es preferiblemente
1.
q y r son preferiblemente 0.
s y t son preferiblemente un número entero de 1
a 6, más preferiblemente un número entero de 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, cuando uno de s y t es 0, el
otro es preferiblemente un número entero de 1 a 6, más
preferiblemente un número entero de 1 a 4.
Cuando q es 1, s es preferiblemente un número
entero de 1 a 6, más preferiblemente un número entero de 1 a 4.
Cuando r es 1, t es preferiblemente un número
entero de 1 a 6, más preferiblemente un número entero de 1 a 4.
m y p son preferiblemente un número entero de 1
a 6, más preferiblemente un número entero de 1 a 4, de forma
particularmente preferible un número entero de 1 a 3.
R^{7} y R^{8} son preferiblemente
independientemente amino o guanidino, más preferiblemente amino.
R^{9} y R^{10} son preferiblemente
independientemente amino o amidino, más preferiblemente amino.
R^{4} es preferiblemente carboxi.
R^{5} es preferiblemente amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida del compuesto de la
fórmula [I] se selecciona del grupo que consiste en
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato,
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({[N-(2-aminoetil)-N-(3-aminopropil)amino]carbonil)amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato,
7\beta-[(Z)-2-(S-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-{3-[2-amino-1-(aminometil)etil]ureido}-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato,
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(3-{[2-amino-1-(aminometil)etil]amino)-3-oxopropanoil)amino]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato,
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-{[4-amino-2-(2-aminoetil)butanoil]amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato,
y
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-{[3-amino-2(aminometil)propanoil]amino}-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para preparar el compuesto
propuesto de la presente invención se explican con detalle en lo
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
El compuesto [I] o una de sus sales puede
preparase al hacer reaccionar el compuesto [II] o su derivado
reactivo en el grupo amino, o una de sus sales, con el compuesto
[III] o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus
sales.
Un derivado reactivo adecuado en el grupo amino
del compuesto [II] incluye imino tipo base de Schiff o su isómero
tipo enamina tautómero formado mediante la reacción del compuesto
[II] con un compuesto carbonílico tal como aldehído, cetona y
similares; un derivado silílico formado mediante la reacción del
compuesto [II] con un compuesto silílico tal como
bis(trimetilsilil)acetamida,
mono(trimetilsilil)acetamida [p. ej.,
N-(trimetilsilil)acetamida],
bis(trimetilsilil)urea y similares]; un derivado
formado mediante la reacción del compuesto [II] con tricloruro de
fósforo o fosgeno.
Sales adecuadas del compuesto [II] y su derivado
reactivo pueden hacer referencia a las que se ejemplifican para el
compuesto [I].
Un derivado reactivo adecuado en el grupo
carboxi del compuesto [III] incluye un haluro de ácido, un anhídrido
de ácido, una amida activada y un éster activado. Un ejemplo
adecuado de los derivados reactivos puede ser un cloruro de ácido;
una azida de ácido; un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal
como ácido fosfórico sustituido [p. ej., ácido dialquilfosfórico,
ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido
dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.], ácido
dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido
sulfúrico, ácido alcanosulfónico [p. ej., ácido metanosulfónico,
etc.], un ácido carboxílico alifático [p. ej., ácido acético, ácido
propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido
pentanoico, ácido isopentanoico, ácido
2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.] y un
ácido carboxílico aromático [p. ej., ácido benzoico, etc.]; un
anhídrido de ácido simétrico; una amida activada con imidazol,
imidazol sustituido en 4, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; un
éster activado [p. ej., éster cianometílico, éster metoximetílico,
éster dimetiliminometílico [(CH_{3})_{2}N^{+}=CH-],
éster vinílico, éster propargílico, éster
p-nitrofenílico, éster
2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster
pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico,
tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico,
tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico,
éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster
8-quinolílico, etc.]; o un éster con un compuesto
hidroxilado en N [p. ej., N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2(1H)-piridona,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida,
N-hidroxi-1H-benzotriazol,
etc.]. Estos derivados reactivos pueden seleccionarse opcionalmente
de ellos de acuerdo con el tipo de compuesto [III] que ha de
usarse.
Sales adecuadas del compuesto [III] y su
derivado reactivo pueden hacer referencia a las que se ejemplifican
para el compuesto [I].
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente convencional tal como agua, alcohol [p. ej., metanol,
etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro
de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de
etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier
otro disolvente orgánico que no afecte adversamente a la reacción.
Estos disolventes convencionales también pueden usarse en una mezcla
con agua.
En esta reacción, cuando el compuesto [III] se
usa en forma de ácido libre o su forma de sal, la reacción se lleva
a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación
convencional tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;
N,N'-dietilcarbodiimida;
N,N'-diisopropilcarbodiimida;
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
N,N'-carbonil-bis-(2-metilimidazol);
pentametilenceteno-N-ciclohexilimina;
difenilceteno-N-ciclohexilimina;
etoxiacetileno;
1-alcoxi-1-cloroetileno;
fosfito de trialqulo; polifosfato de etilo; polifosfato de
isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo);
tricloruro de fósforo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo;
haloformiato de alquilo inferior [p. ej., cloroformiato de etilo,
cloroformiato de isopropilo, etc.]; trifenilfosfina; sal de
2-etil-7-hidroxibencisoxazolio;
sal intramolecular de hidróxido de
2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio;
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol;
el llamado reactivo de Vilsmeier preparado mediante la reacción de
N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo,
fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo,
etc.; y similares.
La reacción también puede llevarse a cabo en
presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un bicarbonato
de metal alcalino,
tri-alquil(inferior)-amina,
piridina,
N-alquil(inferior)-morfolina,
N,N-dialquil(inferior)-bencilamina,
y similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se lleva a cabo habitualmente bajo de enfriamiento a
templadura.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
El compuesto [Ib] o una de sus sales puede
prepararse al someter al compuesto [Ia] o una de sus sales a una
reacción de eliminación del grupo protector de amino.
La reacción de eliminación se lleva a cabo de
acuerdo con un método convencional tal como hidrólisis y
similares.
La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base o un ácido, incluyendo un ácido de Lewis.
Una base adecuada incluye una base inorgánica y
una base orgánica tal como un metal alcalino [p. ej., sodio,
potasio, etc.], un metal alcalinotérreo [p. ej., magnesio, calcio,
etc.], su hidróxido o carbonato o hidrogenocarbonato,
trialquilamina [p. ej., trimetilamina, trietilamina, etc.],
picolina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
y similares.
Un ácido adecuado incluye un ácido orgánico [p.
ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], y un ácido
inorgánico [p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.].
La eliminación usando un ácido de Lewis tal como
un ácido trihaloacético [p. ej., ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético, etc.], y similares se lleva a cabo preferiblemente
en presencia de un agente de captura de cationes [p. ej., anisol,
fenol, etc.).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente tal como agua, un alcohol [p. ej., metanol, etanol,
etc.], cloruro de metileno, tetrahidrofurano, una de sus mezclas o
cualquier otro disolvente que no influya adversamente en la
reacción. También puede usarse como disolvente una base o un ácido
líquido.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se lleva a cabo habitualmente bajo de enfriamiento a
templadura.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3-(i)
El compuesto [VIII] o una de sus sales puede
prepararse al hacer reaccionar el compuesto [VI] o una de sus sales
con el compuesto [VII] o una de sus sales.
Sal adecuada de los compuestos [VI], [VII] y
[VIII] puede hacer referencia a las ejemplificadas para el compuesto
[I].
La presente reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente tal como agua, tampón de fosfato, acetona, cloroformo,
acetonitrilo, nitrobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno,
formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol,
éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, o cualquier otro
disolvente orgánico que no afecte adversamente a la reacción,
preferiblemente en los que tienen polaridades fuertes. Entre los
disolventes, los disolventes hidrófilos pueden usarse en una mezcla
con agua. Cuando el compuesto [VII] es líquido, también puede
usarse como un disolvente.
La reacción se efectúa preferiblemente en
presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como un
hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino,
hidrogenocarbonato de metal alcalino, una base orgánica tal como
trialquilamina, y similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se lleva a cabo habitualmente a temperatura ambiente, bajo
templadura o bajo calentamiento. La presente reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de un haluro de metal alcalino
[p. ej., yoduro sódico, yoduro potásico, etc.], un tiocianato de
metal alcalino [p. ej., tiocianato sódico, tiocianato potásico,
etc.], y similares.
El anión X^{\ominus} puede ser uno derivado de
un grupo de salida Y, y puede convertirse en otro anión mediante un
método convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3-(ii)
El compuesto [I] o una de sus sales puede
prepararse al someter al compuesto [VIII] o una de sus sales a una
reacción de eliminación del grupo protector de carboxi.
La reacción de eliminación se lleva a cabo de un
modo similar a la reacción en el Procedimiento 2 mencionado
anteriormente, y por lo tanto los reactivos que han de usarse y las
condiciones de reacción (p. ej., disolvente, temperatura de
reacción, etc.) pueden hacer referencia a los del Procedimiento
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4
El compuesto [If] o una de sus sales puede
prepararse al someter al compuesto [Ie] o una de sus sales a una
reacción de eliminación del grupo protector de hidroxi.
Un método adecuado de esta reacción de
eliminación incluye uno convencional tal como hidrólisis, reducción
y similares.
La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base o un ácido, incluyendo un ácido de Lewis.
Una base adecuada incluye una base inorgánica y
una base orgánica tal como un metal alcalino [p. ej., sodio,
potasio, etc.], un metal alcalinotérreo [p. ej., magnesio, calcio,
etc.], su hidróxido o carbonato o hidrogenocarbonato, una
trialquilamina [p. ej., trimetilamina, trietilamina, etc.],
picolina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
y similares.
Un ácido adecuado incluye un ácido orgánico [p.
ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], y un ácido
inorgánico (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.].
La eliminación usando un ácido de Lewis tal como
ácido trihaloacético [p. ej., ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético, etc.] y similares se lleva a cabo preferiblemente
en presencia de un agente de captura de cationes [p. ej., anisol,
fenol, etc.].
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente tal como agua, alcohol [p. ej., metanol, etanol, etc.],
cloruro de metileno, tetrahidrofurano, una de sus mezclas o
cualquier otro disolvente que no influya adversamente en la
reacción. También puede usarse como disolvente una base o un ácido
líquidos.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se lleva a cabo habitualmente bajo de enfriamiento a
templadura.
La reducción se lleva a cabo de modo
convencional, incluyendo reducción química y reducción
catalítica.
Reactivos reductores adecuados que han de usarse
en la reducción química son una combinación de un metal [p. ej.,
estaño, zinc, hierro, etc.] o un compuesto metálico (p. ej., cloruro
de cromo, acetato de cromo, etc.] y un ácido orgánico o un ácido
inorgánico [p. ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.].
Catalizadores adecuados que han de usarse en la
reducción catalítica son los convencionales, tales como
catalizadores de platino [p. ej., placa de platino, platino
esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino,
alambre de platino, etc.], catalizadores de paladio [p. ej., paladio
esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre
carbono, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio
sobre carbonato de bario, etc.], catalizadores de níquel [p. ej.,
níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.], catalizadores
de cobalto [p. ej., cobalto reducido, cobalto Raney, etc.],
catalizadores de hierro [p. ej., hierro reducido, hierro Raney,
etc.], catalizadores de cobre [p. ej., cobre reducido, cobre Raney,
cobre Ullman, etc.] y similares.
La reducción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente convencional que no influye adversamente en la reacción,
tal como agua, metanol, etanol, propanol,
N,N-dimetilformamida o una de sus mezclas.
Adicionalmente, en caso de que los ácidos
mencionados anteriormente que han de usarse en la reducción química
sean líquidos, pueden usarse como un disolvente.
Además, un disolvente adecuado que ha de usarse
en la reducción catalítica puede ser el disolvente mencionado
anteriormente y otro disolvente convencional tal como éter
dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc., o una de sus
mezclas.
La temperatura de reacción de esta reducción no
es crítica y la reacción se lleva a cabo habitualmente bajo de
enfriamiento a templadura.
Cuando R^{5} es amino protegido, el grupo
protector de amino en R^{5} puede eliminarse mediante un método
convencional tal como hidrólisis.
Los procedimientos A y B para la preparación de
los compuestos de partida se explican con detalle en lo
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A-(i)
El compuesto [XII] o una de sus sales puede
prepararse al hacer reaccionar el compuesto [X] o una de sus sales
con el compuesto [XI] o una de sus sales.
Esta reacción puede llevarse a cabo de un modo
similar a la reacción del Procedimiento 3(i) mencionado
anteriormente y, por lo tanto, los reactivos que han de usarse y
las condiciones de reacción (p. ej., disolvente, temperatura de
reacción, etc.) pueden hacer referencia a los del Procedimiento
3-(i).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A-(ii)
El compuesto [II] o una de sus sales puede
prepararse al someter al compuesto [XII] o una de sus sales a una
reacción de eliminación de los grupos protectores de amino en
R^{12} y R^{14} y el grupo protector de carboxi en
R^{13}.
Esta reacción puede llevarse a cabo de un modo
similar a la reacción del Procedimiento 2 mencionado anteriormente
y, por lo tanto, los reactivos que han de usarse y las condiciones
de reacción (p. ej., disolvente, temperatura de reacción, etc.)
pueden hacer referencia a los del Procedimiento 2.
Procedimiento
B
El compuesto [VI] o una de sus sales puede
prepararse al hacer reaccionar el compuesto [XIII] o su derivado
reactivo en el grupo amino, o una de sus sales, con el compuesto
[XIV] o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus
sales.
Esta reacción puede llevarse a cabo de un modo
similar a la reacción del Procedimiento 1 mencionado anteriormente
y, por lo tanto, los reactivos que han de usarse y las condiciones
de reacción (p. ej., disolvente, temperatura de reacción, etc.)
pueden hacer referencia a los del Procedimiento 1.
Los compuestos obtenidos mediante los
procedimientos anteriores pueden aislarse y purificarse mediante un
método convencional tal como pulverización, recristalización,
cromatografía en columna, reprecipitación y similares.
Ha de apuntarse que el compuesto [I] y otros
compuestos pueden incluir uno o más estereoisómero o estereoisómeros
tales como un isómero o isómeros ópticos y un isómero o isómeros
geométricos debidos a un átomo o átomos de carbono asimétricos y un
doble o dobles enlaces, y todos estos isómeros y sus mezclas se
incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos [I] propuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos [p. ej., clatratos
(p. ej., hidrato, etc.)].
El compuesto [I] propuesto y sus sales
farmacéuticamente aceptables son nuevos y exhiben una alta actividad
antimicrobiana, inhibiendo el crecimiento de una amplia variedad de
microorganismos patógenos, incluyendo microorganismos Gram
positivos y Gram negativos, y son útiles como agentes
antimicrobianos.
Ahora, para mostrar la utilidad del compuesto
[I] propuesto, los datos de prueba sobre la MIC (concentración
inhibidora mínima) de un compuesto representativo de esta invención
se muestran en lo siguiente.
La actividad antibacteriana en vitro se
determinó mediante el método de dilución doble en placa de agar
según se describe posteriormente.
Una presilla de un cultivo nocturno de cada cepa
de ensayo en caldo de tripticasa-soja (10^{6}
células viables por ml) se extendió en estrías sobre agar de
infusión de corazón (agar HI) que contenía concentraciones graduadas
de compuesto de prueba representativo, y la concentración
inhibidora mínima (MIC) se expresó en \mug/ml después de la
incubación a 37ºC durante 20 horas.
Compuesto (a):
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato
(Ejemplo 1)
Compuesto (b):
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxílico
(Ejemplo 2)
Compuesto (c):
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({[N-(2-aminoetil)-N-(3-aminopropil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(Ejemplo 3)
Compuesto (d): hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-{3-[2-amino-1-(aminometil)etil]ureido}-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(Ejemplo 4)
Compuesto (e):
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(3-{[2-amino-1-(aminometil)etil]amino)-3-oxopropanoil)amino]-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato
(Ejemplo 5)
Ceftazidima
Para la administración terapéutica, el compuesto
[I] propuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención se usan en la forma de una preparación
farmacéutica convencional que contiene dicho compuesto como un
ingrediente activo, mezclado con vehículos farmacéuticamente
aceptables tales como un excipiente sólido o líquido orgánico o
inorgánico que es adecuado para la administración oral, parenteral o
externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en una forma
sólida tal como un comprimido, un gránulo, un polvo, una cápsula, o
en una forma líquida, tal como una solución, una suspensión, un
jarabe, una emulsión, una limonada y similares.
Si es necesario, pueden incluirse en las
preparaciones anteriores sustancias auxiliares, agentes
estabilizantes, agentes humectantes y otros aditivos comúnmente
usados tales como lactosa, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
esteárico, estearato magnésico, alabastro, sacarosa, almidón de
maíz, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, mantequilla de cacao, etilenglicol, y similares.
Aunque la dosificación del compuesto [I] puede
variar con y también depender de la edad, las afecciones del
paciente, el tipo de enfermedades, el tipo del compuesto [I] que ha
de aplicarse, etc., en general pueden administrarse a un paciente
cantidades entre 1 mg y 4,000 mg o incluso más al día. Una dosis
simple media de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000
mg o 2000 mg de los compuestos [I] propuestos de la presente
invención puede usarse para tratar enfermedades infectadas por
microorganismos patógenos.
Las Preparaciones y los Ejemplos siguientes se
dan con el propósito de ilustrar la presente invención con más
detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
A una solución de ácido
(2)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acético
(319 g) en N,N-dimetilacetamida (1,5 l) se
añadieron carbonato potásico (113 g) y cloruro de metanosulfonilo
(126 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 10ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera para dar una solución de ácido activado. Por otra parte,
una suspensión de hidrocloruro de
7\beta-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (300 g) en una mezcla de agua (1
l) y acetato de etilo (1 l) se ajustó hasta pH 6 con trietilamina
bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla resultante se añadió gota a
gota la solución de ácido activado obtenida anteriormente a 10ºC
bajo agitación. La agitación se continuó a 5-10ºC
durante 1,5 horas, manteniendo el pH de la mezcla de reacción a 6
con trietilamina. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y
salmuera y se evaporó a vacío. El concentrado se vertió en éter
diisopropílico (15 l) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (495,7 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,39 (9H, s), 1,44 (6H, s), 3,45-3,70 (2H,
m), 3,76 (3H, s), 4,46 y 4,54 (1H, ABq, J = 16 Hz),
5,10-5,28 (2H+1H, m), 5,90 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 8,5
Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8,18 (2H,
sa), 9,52 (1H, d, J = 8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una solución de
5-amino-1-metilpirazol
(100 g) en agua (700 ml) se añadieron ácido clorhídrico concentrado
(86 ml) y nitrito sódico (63,9 g) en agua (200 ml) a una temperatura
por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30
minutos. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se
secó para dar
5-amino-1-metil-4-nitrosopirazol
(117 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 3,52 y 3,59 (3H, s), 7,22 y 8,51 (1H, s), 8,17 y 8,51 (1H,
sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
A una suspensión de
5-amino-1-metil-4-nitrosopirazol
(117 g) se añadieron ácido sulfúrico (91 g) y paladio al 10% sobre
carbono (58 g). La mezcla se hidrogenó bajo una presión de globo
durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a vacío. Se añadió al concentrado alcohol isopropílico
(2,3 l) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido precipitado
se recogió mediante filtración y se secó para dar sulfato de
4,5-diamino-1-metilpirazol
(158 g).
^{1}H-NMR(D_{2}O-d_{6})
\delta 3,74 (3H, s), 7,80 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Una solución de sulfato de
4,5-diamino-1-metilpirazol
(158 g) en agua (1,1 l) se neutralizó hasta pH 6,9 con solución
acuosa de hidróxido sódico 4N, y se añadió dioxano (474 ml) a esta
solución. A la mezcla resultante se añadió gota a gota
cloroformiato de fenilo (124 g) manteniendo el pH de la mezcla a 6,9
con solución acuosa de hidróxido sódico 4N a una temperatura por
debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El
sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar
5-amino-1-metil-4-fenoxicarbonilaminopirazol
(155 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 3,52 (3H, s), 5,00 (2H, sa), 7,10-7,50 (6H,
m), 8,93 (1H, sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A una suspensión de
5-amino-1-metil-4-fenoxicarbonilaminopirazol
(153,8 g) en tetrahidrofurano (1 l) se añadieron trietilamina (67
g) y cloruro de trifenilmetilo (185 g) a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 6,5 horas. Se añadió heptano (2,6 l) a la
mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido
precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con
heptano-éter diisopropílico (1:1). El sólido en bruto se suspendió
en agua (3 l) y la suspensión se agitó durante 1 hora. El sólido se
recogió mediante filtración y se secó para dar
1-metil-4-fenoxicarbonilamino-5-trifenilmetilaminopirazol
(253,6 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 2,74 (3H, s), 5,57 (1H, sa), 7,00-7,50
(21H, m), 8,12 (1H, sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
A una solución de
2-aminoetilcarbamato de terc-butilo
(4,81 g) en cloroformo deshidratado (10 ml) se añadieron carbonato
sódico (1,06 g) y N-(2-bromoetil)tritilamina
(3,66 g) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3 horas. Se
añadieron a la mezcla de reacción éter dietílico y hexano y la
solución se lavó con agua. La mezcla se extrajo con solución acuosa
de ácido cítrico al 5% y la capa acuosa se lavó con éter dietílico.
A continuación, la capa acuosa se hizo alcalina con
hidrogenocarbonato sódico, seguido por extracción con éter
dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar
2-{[2-(tritilamino)etil]amino}etilcarbamato de
terc-butilo (1,86 g) como un aceite viscoso.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,43 (9H, s), 1,77 (2H, a), 2,27 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,64
(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz),
3,13-3,23 (2H, m), 4,93 (1H, a),
7,13-7,32 (9H, m), 7,43-7,51 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
A una suspensión de
[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]carbamato
de fenilo (712 mg) y
2-{[2-(tritilamino)etil]amino}etilcarbamato de
terc-butilo (668 mg) en cloroformo deshidratado (4
ml) se añadió N-etildiisopropilamina (0,257 ml) y
la mezcla se agitó bajo reflujo durante 16 horas. Se añadió a la
mezcla de reacción acetato de etilo y la solución se lavó
sucesivamente con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5%,
solución acuosa de hidróxido sódico 1M y salmuera. La capa orgánica
se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5%/cloruro de metileno
para dar
(2-{N-({[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}carbonil)-N-[2-(tritilamino)etil]amino}etilcarbamato
de terc-butilo (1,15 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,29 (9H, s), 2,07 (1H, a), 2,37-2,47 (2H,
m), 2,80 (3H, s), 2,89-2,92 (2H, m),
3,10-3,20 (2H, m), 3,21-3,32 (2H,
m), 5,09 (2H, sa), 5,39 (1H, a), 6,97 (1H, s),
7,15-7,35 (30H, m), 7,81 (1H, a).
\newpage
Preparación
8
A una suspensión de
[1-metil-5(tritilamino)pirazol-4-il]carbamato
de fenilo (949 mg) y
[iminobis(2,1-etanodiil)]biscarbamato de
di-terc-butilo (693 mg) en
cloroformo deshidratado (4,5 ml) se añadió
N-etildiisopropilamina (0,342 ml) y la mezcla se
agitó bajo reflujo durante 18,5 horas. Se añadió acetato de etilo a
la mezcla de reacción y la solución se lavó sucesivamente con
solución acuosa de ácido cítrico al 5%, solución acuosa de hidróxido
sódico 1M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró
con un disolvente mixto de éter diisopropílico, éter dietílico y
hexano para dar
[[({[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}carbonil)imino]bis(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo (1,17 g) como un
sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,39 (18H, s), 2,85 (3H, s), 3,05-3,17 (4H,
m), 3,03-3,24 (4H, m), 5,04 (2H, a), 5,09 (1H, sa),
7,13-7,26 (15H, m), 7,17 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
A una solución de
2-aminoetilcarbamato de terc-butilo
(481 mg) en cloroformo deshidratado (3 ml) se añadieron carbonato
sódico (212 mg) y (3-bromopropil)tritilamina
(694 mg) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3,5 horas. Se
añadieron a la mezcla de reacción éter dietílico y hexano y la
solución se lavó con agua. La mezcla se extrajo con solución acuosa
de ácido cítrico al 5% y la capa acuosa se lavó con éter dietílico.
A continuación, la solución acuosa se hizo alcalina con
hidrogenocarbonato sódico, seguido por extracción con éter
dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar
2-{[3(tritilamino)propil]amino}etilcarbamato de
terc-butilo (410 mg) como un aceite viscoso.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,43 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, a), 1,65 (2H,
quint, J = 6,9 Hz), 2,19 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,9
Hz),2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,11-3,22 (2H, m),
4,95 (1H, a), 7,10-7,30 (9H, m),
7,40-7,50 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
A una suspensión de
[1-metil-5(tritilamino)pirazol-4-il]carbamato
de fenilo (423 mg) y
2-{[3-(tritilamino)propil]amino}etilcarbamato de
terc-butilo (410 mg) en cloroformo deshidratado (2,5
ml) se añadió N-etildiisopropilamina (0,152 ml) y
la mezcla se agitó bajo reflujo durante 16 horas. Se añadió acetato
de etilo a la mezcla de reacción y la solución se lavó
sucesivamente con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5%,
solución acuosa de hidróxido sódico 1M y salmuera. La capa orgánica
se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5%/cloruro de metileno
para dar
(2-{N-({[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}carbonil)-N-[3-tritilamino)propil]amino}etil)carbamato
de terc-butilo (657 mg) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,22 (9H, s), 1,55-1,65 (3H, m),
2,08-2,18 (2H, m), 2,85 (3H, s),
3,05-3,18 (4H, m), 3,12-3,23 (2H,
m), 5,01 (1H, a), 5,07 (1H, sa), 6,24 (1H, a), 7,04 (1H, s),
7,15-7,30 (24H, m), 7,37-7,45 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (838 mg) en
N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se añadió
1,3-bis(trimetilsilil)urea (1,26 g) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió a la solución yoduro potásico (286 mg) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción una solución de
(2-{N-(([1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}carbonil)-N-[2-(tritilamino)etil]amino}etil)carbamato
de terc-butilo (1,17 g) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) y toda la mezcla se
agitó a 45-50ºC durante 2,5 horas. Se añadió a la
mezcla de reacción resultante acetato de etilo (60 ml) y la solución
se lavó sucesivamente con agua (50 ml), trifluoroacetato sódico
acuoso al 10% (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se filtro. El filtrado se concentró hasta
aproximadamente 8 ml a vacío. El concentrado se vertió en éter
diisopropílico (100 ml) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido en
cloruro de metileno (4,7 ml) se añadieron anisol (1,6 ml) y ácido
trifluoroacético
(4,7 ml).
(4,7 ml).
La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropílico (100
ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se
secó a vacío para dar un producto en bruto (1,26 g), que se
purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
preparativa utilizando una columna de ODS. El eluato que contenía
un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 30 ml a
vacío. El concentrado se ajustó hasta aproximadamente pH 3 con ácido
clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion (marca
comercial registrada) HP-20 (Mitsubishi Chemical
Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%.
El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se
liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato
(58 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,52 (6H, s), 3,20 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,26 (4H, t, J =
6,0 Hz), 3,51 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,62-3,74 (4H,
m), 3,74 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,27 (1H, d, J = 14,9
Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución de
7\beta-((Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (889 mg) en
N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (856 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (303 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución de
[[({[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}carbonil)imino]bis-(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo (1,03 g) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y toda la mezcla se
agitó a 45-55ºC durante 2,75 horas. Se añadió a la
mezcla resultante acetato de etilo (20 ml) y la solución se lavó
sucesivamente con agua (20 ml x 2), trifluoroacetato sódico acuoso
al 10% (10 ml x 2) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se y filtró. El filtrado se concentró hasta
aproximadamente 9 ml a vacío. El concentrado se vertió en éter
diisopropílico (45 ml) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido en
cloruro de metileno (4,7 ml) se añadieron anisol (1,6 ml) y ácido
trifluoroacético (4,7 ml).
La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropílico (80
ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se
secó a vacío para dar un producto en bruto (1,18 g), que se
purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
preparativa utilizando una columna de ODS. El eluato que contenía
un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 30 ml a
vacío. El concentrado se ajustó hasta aproximadamente pH 3 con ácido
clorhídrico concentrado y se cromatografió sobre Sepabeads (marca
comercial registrada) SP207 (Mitsubishi Chemical Corporation)
eluyendo con 2-propanol acuoso al 40%. El eluato se
concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se añadió ácido
sulfúrico 1M (0,24 ml). La solución resultante se liofilizó para
dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxílico
(81 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,59 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,26
(4H, t, J = 6,5 Hz), 3,46 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,70 (4H, t, J =
6,5 Hz), 3,70 (3H, s), 5,06 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,23 (1H, d, J =
15,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,91
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (647 mg) en
N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se añadió
1,3-bis(trimetilsilil)urea (971 mg) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió a la solución yoduro potásico (221 mg) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción una solución de
(2-{N-({[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}carbonil)-N-[3-tritilamino)propil]amino}etil)carbamato
de terc-butilo (918 mg) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y toda la mezcla se
agitó a 45-50ºC durante 2,5 horas. Se añadió
acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción resultante y la
solución se lavó sucesivamente con agua (50 ml), trifluoroacetato
sódico acuoso al 10% (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta
aproximadamente 8 ml a vacío. El concentrado se vertió en éter
diisopropílico (60 ml) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido en
cloruro de metileno (3,7 ml) se añadieron anisol (1,3 ml) y ácido
trifluoroacético (3,7 ml).
La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropílico (60
ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se
secó a vacío para dar un producto en bruto (995 mg), que se
purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
preparativa utilizando una columna de ODS. El eluato que contenía
un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 30 ml a
vacío. El concentrado se ajustó hasta aproximadamente pH 3 con ácido
clorhídrico concentrado y se cromatografió sobre Diaion (marca
comercial registrada) HP-20 (Mitsubishi Chemical
Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%.
El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se
liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({[N-(2-aminoetil)-N-(3-aminopropil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(62 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,52 (6H, s), 1,95-2,10 (2H, m), 3,04 (2H,
t, J = 7,3 Hz), 3,15-3,29 (2H, m), 3,21 (1H, d, J =
17,9 Hz), 3,39-3,50 (2H, m), 3,52 (1H, d, J = 17,9
Hz), 3,593,70 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 15,1 Hz),
5,09 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,82 (1H, d, J
= 5,0 Hz), 7,83 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
A una suspensión de
1,3-diamino-2-propanol
(75 g) en agua (370 ml) y tetrahidrofurano (500 ml) se añadió
trietilamina (290 ml) gota a gota bajo agitación. Se añadió a la
mezcla una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (381 g) en
tetrahidrofurano (250 ml) gota a gota bajo enfriamiento sobre un
baño de agua de hielo a una temperatura por debajo de 25ºC a lo
largo de 40 minutos y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se acidificó (pH = 3) con ácido
clorhídrico acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo (1 l). La
capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. La concentración bajo presión reducida daba un
residuo, que se trituró con acetato de etilo (150
ml)-hexano (700 ml) para dar
(2-hidroxi-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo (164 g) como un
sólido blanco.
Masa por ESI: 313,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,44 (18H, s), 3,0-3,4 (4H, m),
3,6-3,9 (2H, m), 5,1-5,2 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
A una solución de
(2-hidroxi-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo (200 g) en cloruro
de metileno (1,2 l) se añadió trietilamina (384 ml) bajo
enfriamiento sobre un baño de agua de hielo y a continuación se
añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (64
ml) en cloruro de metileno (300 ml) a una temperatura por debajo de
15ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas y
se extinguió con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico (200 ml). La capa orgánica se acidificó (pH = 3) con ácido
clorhídrico diluido y se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera, y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. La concentración bajo presión reducida daba un
residuo, que se trituró con acetato de etilo (100
ml)-hexano (500 ml) para dar metanosulfonato de
2[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}etilo
(202 g) como un sólido blanco.
Masa por ESI: 391,1 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,45 (18H, s), 3,09 (3H, s), 3,2-3,4 (2H,
m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,6-4,8 (1H,
m), 5,0-5,3 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
A una solución de metanosulfonato de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1{(terc-butoxicarbonil)amino)metil}etilo
(200 g) se añadió sal potásica de ftalimida (101 g) y la mezcla se
agitó durante la noche a 75ºC. Se añadió agua (6 l) a la mezcla de
reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 l). La capa
orgánica se lavó con agua (1,5 l x 3) y salmuera, y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. La concentración bajo presión reducida
daba un residuo, que se trituró con hexano (500 ml). Los cristales
recogidos se lavaron con hexano (100 ml x 3) y las aguas madres se
recristalizaron en hexano (300 ml) y se combinaron con los cristales
anteriores para dar
[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1,3-propanodiil]biscarbamato
de di-terc-butilo (168 g).
Masa por ESI: 442,1 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,32 (18H, s), 3,4-3,6 (2H, m),
3,6-3,9 (2H, m), 4,4-46,(1H, m),
4,8-5,2 (2H, m), 7,6-7,9 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1,3-propanodiil]biscarbamato
de di-terc-butilo (144 g) se
suspendió en etanol (1,5 l), y monohidrato de hidrazina (19,8 ml)
se añadió gota a gota a la suspensión bajo enfriamiento sobre un
baño de agua de hielo. La mezcla se sometió a reflujo durante 5
horas y se enfrió hasta 5ºC sobre un baño de agua de hielo. El
precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo
presión reducida y se recristalizó en hexano (500
ml)-acetato de etilo (100 ml) para dar
(2-amino-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo (44,1 g) como
cristales. Las aguas madres (31,3 g), que resultaban ser
satisfactoriamente puras por cromatografía en capa fina, también se
usaron para la siguiente reacción.
Masa por ESI: 290,4 [M+H]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,44 (18H, s),
2,8-3,3 (5H, m), 4,8-5,3 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Se obtuvo
{2-[({[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo del mismo modo
que en la Preparación 7 a partir de
[1-metil-5(tritilamino)pirazol-4-il]carbamato
de fenilo y
(2-amino-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo, excepto que se
usó N,N-dimetilformamida en lugar de
cloroformo.
Masa por ESI: 692,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (18H, s), 2,69 (3H, s),
2,8-3,1 (4H, m), 3,5-3,7 (1H, m),
5,72 (1H, s), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,6-6,8
(2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 1 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
{2-[({[1-metil-5(tritilamino)pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo, excepto que,
después de la cromatografía sobre Diaion (marca comercial
registrada) HP20 y la concentración a vacío, se añadió un
equivalente de ácido sulfúrico antes de la liofilización.
Masa por ESI: 696,1
[M(libre)+H]^{+} (positiva).
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,62 (6H, s), 3,0-3,6 (6H, m),, 3,71 (3H,
s), 4,2-4,5 (1H, m), 5,04 y 5,24 (2H, ABq, J = 15,8
Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,96 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
A una solución agitada de sulfato de
1-metilpirazol-4,5-diamina
(2,1 g) y ácido
3-etoxi-3-oxopropanoico
(1,32 g) en cloruro de metileno (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml)
se añadieron hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(3,83 g) y N-etildiisopropilamina (6,96 ml) y la
mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se retiró bajo
presión reducida y el residuo que incluye
3-[(5-amino-1-metilpirazol-4-il)amino]-3-oxopropanoato
de etilo se usó para la siguiente reacción sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
El producto en bruto de
3-[(5-amino-1-metilpirazol-4-il)amino]-3-oxopropanoato
de etilo obtenido en la Preparación 16 se disolvió en
N,N-dimetilformamida (20 ml) y se añadieron cloruro
de tritilo (5,52 g) y trietilamina (9,14 ml) bajo agitación. La
mezcla se agitó durante la noche y se extinguió con agua (10 ml).
Toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La concentración
bajo presión reducida daba un aceite residual, que se cromatografió
sobre gel de sílice eluido con cloruro de
metileno-acetato de etilo (2:3) para dar
3-{[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoato
de etilo (1,23 g).
Masa por ESI: 491,2 [M+Na]^{+}
(positiva), 467,3 [M-H]^{-} (negativa).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,75 (3H, s), 3,04 (2H, s), 4,07
(2H, q, J = 7,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
A una solución agitada de
3-{[1-metil-5(tritilamino)pirazol-4-il]amino)-3-oxopropanoato
de etilo (1,3 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (3,1 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El tetrahidrofurano se retiró
a vacío y el residuo se acidificó con solución acuosa diluida de
ácido cítrico. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración y se secó bajo presión reducida para dar ácido
3-{[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoico
(1,22 g).
Masa por ESI: 463,2 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 2,74 (3H, s), 2,95 (2H, s), 5,56 (1H, s),
7,0-7,4 (16H, m), 8,54 (1H, s),
12,0-13,0 (1H, sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
Una mezcla de ácido
3-{[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il)amino}-3-oxopropanoico
(600 mg),
(2-amino-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo (434 mg) e
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(522 mg) en tetrahidrofurano (12 ml) y cloruro de metileno (6 ml)
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y
toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
La concentración bajo presión reducida daba un residuo, que se
trituró con éter diisopropílico-acetato de etilo
(2:1) para dar
{2-[(3{[1-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoil)amino]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo (699 mg) como un
sólido blanco.
Masa por ESI: 733,9 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,37 (18H, s), 2,73 (3H, s), 2,83 (2H, s),
2,8-3,2 (4H, m), 3,6-3,9 (1H, m),
5,60 (1H, s), 6,6-6,8 (2H, m),
7,1-7,4 (16H, m), 7,80 (1H, d, J = B,2 Hz), 8,69
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 1 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
{2-[(3-{[1-metil-5(tritilamino)pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoil)amino]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,54 (6H, s), 3,0-3,7 (8H, m), 3,78 (3H,
s), 4,4-4,7 (1H, m), 4,9-5,2 (2H,
m), 5,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,03 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
A una suspensión de ácido
(2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico
(1,695 g) y sulfato de
1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina
(1,05 g) en agua (16 ml) se añadieron trietilamina (1,4 ml) e
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(1,73 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La suspensión resultante se extrajo con un disolvente mixto
de acetato de etilo y tetrahidrofurano. El extracto se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró
y se concentró a vacío para dar
((2S)-3-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-oxo-1,2-propanodiil}biscarbamato
de
2-bencil-1-terc-butilo
(1,78 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,36 (9H, s), 3,20-3,35 (2H, m), 3,50 (3H,
s), 4,10-4,25 (1H, m), 4,92 (2H, sa), 5,00 y 5,08
(2H, ABq, J = 12,7 Hz), 6,84 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,15 (1H, s), 7,26
(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,37 (5H, m), 9,20 (1H,
sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Una solución de
{(2S)-3-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-oxo-1,2-propanodiil}biscarbamato
de
2-bencil-1-terc-butilo
(1,58 g) en tetrahidrofurano (28 ml) se trató con paladio al 10%
sobre carbono (0,75 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2
horas a temperatura ambiente. Después de que el catalizador se
separara por filtración, el filtrado se concentró a vacío para dar
un aceite en bruto, que se disolvió en tetrahidrofurano (28 ml). Se
añadieron a la solución trietilamina (2,04 ml) y
({[(trifluorometil)sulfonil]imino}metilen)biscarbamato
de di-terc-butilo (2,86 g)
sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla
de reacción para extinguir la reacción. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El
extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para dar
{[((1S)-2-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-2-oxoetil)amino]metililiden}biscarbamato
de di-terc-butilo (1,53 g) como un
sólido amorfo.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,36 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,48 (9H, s),
3,25-3,60 (3H, m), 3,51 (3H, s),
4,60-4,75 (1H, m), 4,96 (2H, sa), 7,05 (1H, t, J =
6,1 Hz), 7,11 (1H, s), 9,25 (1H, d, J = 7,5 Hz), 11,47 (1H,
sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
A una solución de
{[((1S)-2-[{5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-2-oxoetil)amino]metililiden}biscarbamato
de di-terc-butilo (1,72 g) en
diclorometano (17 ml) se añadió cloruro de tritilo (931 mg). Se
añadió a la mezcla trietilamina (0,53 ml) gota a gota. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y
salmuera. El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar
{(Z)-[((1S)-1-([(terc-butoxicarbonil)amino]metil)-2-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoetil)amino]metililiden)biscarbamato
de di-terc-butilo (2,25 g).
Masa por ESI: 783 [M+H]^{+}.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,35 (9H, s), 1,42 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,75 (3H, s),
2,90-3,40 (3H, m), 4,35-4,50 (1H,
m), 5,65 (1H, s), 6,92 (1H, t, J = 5,8 Hz),
7,14-7,31 (16H, m), 8,48 (1H, s), 8,56 (1H, d, J =
7,6 Hz).
\newpage
Ejemplo
6
A una solución de
7\beta-((Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (681 mg) en
N-metilmorfolina (2 ml) se añadió
1,3-bis(trimetilsilil)urea (1,02 g) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió a la solución yoduro potásico (183 mg) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción
{(Z)-[((1S)-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-2-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoetil)amino]metililiden}biscarbamato
de di-terc-butilo (939 mg) y toda
la mezcla se agitó a 35ºC durante la noche. Se añadió a la mezcla de
reacción resultante acetato de etilo (1,7 l) y la mezcla se lavó
sucesivamente con agua, solución acuosa de tiosulfato sódico al
10%, solución acuosa de trifluoroacetato sódico al 10% y salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se
concentró hasta aproximadamente 1 l a vacío. El concentrado se
vertió en éter diisopropílico y el precipitado resultante se
recogió mediante filtración y se secó a vacío. A una solución del
sólido en cloruro de metileno (3,6 ml) se añadieron anisol (1,2 ml)
y ácido trifluoroacético (3,6 ml) . La solución resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter
diisopropílico. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración y se secó a vacío para dar un producto en bruto. El
producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando
una columna de ODS. El eluato que contenía un producto deseado se
concentró hasta aproximadamente 30 ml a vacío. El concentrado se
ajustó hasta aproximadamente pH 3 mediante la adición de ácido
clorhídrico concentrado y se cromatografió sobre Diaion (marca
comercial registrada) HP-20 eluyendo con
2-propanol acuoso al 30%. El eluato se concentró
hasta aproximadamente 30 ml a vacío y se añadió 1 equivalente de
solución acuosa de ácido sulfúrico 0,1M. La mezcla se liofilizó para
dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-{[(25)-3-amino-2-(guanidino)propanoil]amino}-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico
(115 mg) como un sólido amorfo.
Masa por ESI: 729,8 [M+Na]^{+}.
IR(KBr) 1778, 1664, 1527, 1155, 1109
cm^{-1}.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,61 (6H, s), 3,20 y 3,43 (2H, ABq,, J = 17,8 Hz), 3,72
(3H, s), 4,55-4,80 (3H, m), 5,00 y 5,25 (1H, ABq, J
= 15,8 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,97
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
A una suspensión de
(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato
de fenilo (5 g) en cloruro de metileno (150 ml) se añadieron
[iminobis(2,1-etanodiil)]biscarbamato de
di-terc-butilo (8,81 g) y
trietilamina (1,96 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
bajo reflujo durante 19 horas. La mezcla se concentró a vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice para dar
[{[(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-ilamino)carbonil]imino}bis(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo (7 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,37 (18H, s), 1,94-1,99 (2H, m), 2,943,32
(l0H, m), 3,90-3,96 (2H, m), 5,38 (1H, sa),
6,83-6,92 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,49 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
[{[(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)carbonil]imino}bis(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,61 (6H, s), 2,04-2,22 (2H, m), 3,193,56
(l0H, m), 3,65-3,78 (2H, m),
4,04-4,18 (2H, m), 4,88-5,22 (2H,
m), 5,24 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,85 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
A una solución agitada de
[1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato
de fenilo (9 g) en N,N-dimetilformamida (63 ml) se
añadieron
[iminobis(2,1-etanodiil)]biscarbamato de
di-terc-butilo (5,95 g) y
trietilamina (2,74 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua
y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La
concentración bajo presión reducida daba un producto en bruto, que
se trituró con acetato de etilo-éter diisopropílico (1:3). El sólido
resultante se recogió mediante filtración para dar
[[({[1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)carbonil)imino]bis(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo (11,7 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,36 (18H, s), 2,9-3,0 (4H, m),
3,0-3,15 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m),
4,70-4,78 (1H, m), 5,54 (1H, sa),
6,70-6,85 (1H, m), 7,04 (1H, s),
7,00-7,35 (16H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
[[({[1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)carbonil)imino]bis(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,61 (6H, s), 3,22 y 3,51 (2H, ABq, J = 17,9 Hz),
3,18-3,35 (4H, m), 3,65-3,80 (4H,
m), 3,80-3,95 (2H, m), 4,32-4,47
(2H, m), 5,09 y 5,19 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,9
Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,97 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
Una mezcla de
1-metil-1H-pirazol-5-amina
(2 g) y
(2-oxo-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo (5,9 g) en ácido
acético (20 ml) se agitó a 70ºC durante 8 horas. Se añadió acetato
de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se neutralizó con
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (acetato de etilo-acetato de
etilo:etanol = 10:1) para dar el producto deseado (1 g). El
compuesto obtenido se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió Pd al
10%/C (0,5 g), y la mezcla se hidrogenó bajo presión de globo
durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho de Celite y el filtrado se concentró a vacío para dar
[2-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-propanodiil]biscarbamato
de di-terc-butilo (1 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,36 (18H, s), 2,55-2,75 (1H, m),
2,85-3,10 (4H, m), 3,48 (3H, s), 4,82 (2H, sa),
6,50-6,70 (2H, m), 6,90 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
A una solución de
(2-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-propanodiil]biscarbamato
de di-terc-butilo (1,27 g) en
cloruro de metileno (10 ml) se añadieron
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(1.05 g) y cloruro de tritilo (1,44 g) a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar
{2-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo (1,7 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,36 (18H, s), 2,4-2,75 (5H, m), 2,61 (3H,
s), 5,70 (1H, sa), 6,05-6,20 (2H, m), 6,99 (1H, s),
7,05-7,30 (15H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
(2-[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo.
^{1}H-NMR(D_{2}O-d_{6})
\delta 1,62 (6H, s), 3,15-3,70 (7H, m), 3,72 (3H,
s), 4,99 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,27 (1H,
d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
A una suspensión de ácido
(2S)-2-([(benciloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoico
(6,0 g) y sulfato de
1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina
(3,57 g) en agua (60 ml) se añadieron trietilamina (4,75 ml) e
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(5,88 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La suspensión resultante se extrajo con un disolvente mixto
de acetato de etilo y tetrahidrofurano. El extracto se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró
y se concentró a vacío. A una solución del residuo en diclorometano
(60 ml) se añadió cloruro de tritilo (4,74 g). Se añadió a la
mezcla trietilamina (4,75 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar
[(1S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-({[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)propil]carbamato
de bencilo (5,55 g).
Masa por ESI: 689,31 [M+H]^{+}.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,39 (9H, s), 1,40-1,75 (2H, m), 2,81 (3H,
s), 2,82-3,00 (3H, m), 3,70-3,90
(1H, m), 5,00 y 5,08 (2H, ABq, J = 12,6 Hz), 5,77 (1H, s), 6,72 (1H,
similar a t), 7,15-7,47 (22H, m), 8,25 (1H,
sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
Una solución de
[(1S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)propil]carbamato
de bencilo (1,38 g) y dicarbonato de
di-terc-butilo (0,87 g) en
tetrahidrofurano (28 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono
(0,70 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a
temperatura ambiente. Después de que el catalizador se separara por
filtración, el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite en
bruto. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice para dar
[(1S)-3[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-({(1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)propil]carbamato
de terc-butilo (1,00 g) como un sólido amorfo.
Masa por ESI: 655,34 [M+H]^{+}.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,39 (18H, s), 2,80-2,95 (3H, m), 2,83 (3H,
s), 3,65-3,85 (1H, m), 5,78 (1H, sa), 6,69 (1H,
similar a t), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,15-7,32
(16H, m), 8,20 (1H, sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
[(1S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)propil]carbamato
de terc-butilo.
Masa por ESI: 681,2 [M+H]^{+}.
IR(KBr) 1772, 1527, 1402, 1109
cm^{-1}.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,57 (6H, s), 2,30-2,50 (2H, m), 3,20 (2H,
t, J = 8,4 Hz), 3,20 y 3,48 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,73 (3H, s),
4,35 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,98 y 5,21 (1H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,25
(1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,14 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en la Preparación 20 a partir de ácido
(2S)-2-([(benciloxi)carbonil]amino)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoico.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,37 (9H, s), 1,55-1,90 (2H, m),
2,85-3,08 (2H, m), 3,51 (3H, s),
4,00-4,18 (1H, m), 4,91 (1H, sa), 5,03 (2H, s),
6,77 (1H, similar a t), 7,18 (1H, s), 7,25-7,40 (5H,
m), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,22 (1H, sa)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Una solución de
((3S)-4-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-oxobutil)carbamato
de terc-butilo (1,51 g) en tetrahidrofurano (30 ml)
se trató con paladio al 10% sobre carbono (0,75 g) bajo una
atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente.
Después de que el catalizador se separara por filtración, el
filtrado se concentró a vacío para dar un aceite en bruto, que se
disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadieron a la solución
trietilamina (1,94 ml) y
({[(trifluorometil)sulfonil]imino}metilen)biscarbamato
de di-terc-butilo (2,64 g)
sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla
de reacción para extinguir la reacción. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El
extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. A una solución del residuo en diclorometano (30
ml) se añadió cloruro de tritilo (942 mg). Se añadió a la mezcla
trietilamina (1,9 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en
acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera. El
extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice para dar
((Z)-([(lS)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino)-1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)propil]amino}metililiden)biscarbamato
de di-terc-butilo (1,95 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,38 (9H, s), 1,42 (9H, s), 1,48 (9H, s),
1,50-1,85 (2H, m), 2,75-3,12 (2H,
m), 2,79 (3H, s), 4,30-4,48 (1H, m), 5,62 (1H, s),
6,67 (1H, similar a t), 7,14-7,29 (16H, m), 8,54
(1H, d, J = 7,6 Hz), 8,61 (1H, sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
((Z)-{[(1S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-(([1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)propil]amino}metililiden)biscarbamato
de di-terc-butilo.
Masa por ESI: 691,11 [M+H]^{+}.
IR(KBr) 1776, 1668, 1525, 1111
cm^{-1}.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,60 (6H, s), 1,75-2,50 (2H, m), 3,19 y
3,41 (2H, ABq, J = 17,9 Hz), 3,70 (3H, s), 4,96 y 5,22 (2H, ABq, J
= 15,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,89
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
Peryodinano de Dess-Martin (4,2
g) se disolvió en cloruro de metileno (75 ml) y se añadió a la
solución
((3S)-3-hidroxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-4-oxobutil)carbamato
de terc-butilo (5 g). Toda la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y se extinguió con solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (70 ml) con agitación durante 30
minutos. Toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida
para dar un producto en bruto, que se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de
etilo:cloruro de metileno = 1:4) para dar
(4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxobutil)carbamato
de terc-butilo (3,4 g).
Masa por ESI: 576,2 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,39 (9H, s), 2,7-2,9 (2H, m), 2,72 (3H,
s), 3,1-3,3 (2H, m), 5,89 (1H, s),
6,7-7,0 (1H, m), 7,0-7,3 (15H, m),
7,39 (1H, s), 8,93 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
A una solución agitada de
(cianometil)fosfonato de dietilo (704 mg) en tetrahidrofurano
(20 ml) se añadió hidruro sódico (159 mg, suspensión en aceite al
60%) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 45
minutos con templadura hasta temperatura ambiente. Se añadió a la
mezcla
(4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxobutil)carbamato
de terc-butilo (2 g) y toda la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla y
toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite
residual, que se trituró con una pequeña cantidad de acetato de
etilo y se diluyó con éter diisopropílico. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración para dar
[(3E)-4-ciano-3-({(1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3-buten-1-il]carbamato
de terc-butilo (1,41 g).
Masa por ESI: 599,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,37 (9H, s), 2,4-2,6 (2H, m), 2,77 (3H,
s), 2,9-3,1 (2H, m), 5,52 (1H, s), 5,82 (1H, s),
6,8-7,0 (1H, m), 7,0-7,4 (16H, m),
8,75 (1H, s).
\newpage
Preparación
33
A una solución agitada de
[(3E)-4-ciano-3-{{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3-buten-1-il]carbamato
de terc-butilo (1,4 g) y dicarbonato de
di-terc-butilo (795 mg) en
tetrahidrofurano (10 ml) se añadió PtO_{2} (110 mg) y la mezcla
se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 días. El
PtO_{2} insoluble se separó por filtración y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de
etilo:cloruro de metileno = 1:1) para dar
[3-({(1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)carbonil)-1,5-pentanodiil]biscarbamato
de di-terc-butilo (1,04 g).
Masa por ESI: 705,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,38 (18H, s), 1,4-1,6 (4H, m),
1,8-2,0 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m),
2,78 (3H, s), 5,86 (1H, s), 6,6-6,8 (2H, m),
7,1-7,4 (16H, m), 7,81 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
[3-({[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-1,5-pentanodiil]biscarbamato
de di-terc-butilo.
Masa por ESI: 740.3 [M+H]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(D_{2}O-d_{6})
1,54 (6H, s), 1,8-2,2 (4H, m),
2,6-2,9 (1H, m), 2,9-3,2 (4H, m),
3,18 y 3,57 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,8-4,0 (2H,
m), 4,3-4,5 (2H, m), 4,8-5,2 (2H,
m), 5,30 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,14 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
A una solución agitada de metanosulfonato de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}etilo
(10 g) en dimetilsulfóxido (100 ml) se añadió cianuro sódico (2 g)
a temperatura ambiente y toda la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se retiró bajo presión reducida y el aceite residual se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo:hexano = 1:5) para dar
(2-ciano-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo (4,04 g).
Masa por ESI: 322,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,44 (18H, s), 2,6-2,7 (2H, m),
3,2-3,6 (4H, m), 3,8-4,0 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
(2-Ciano-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo se disolvió en
ácido clorhídrico concentrado (13 ml) y ácido acético (13 ml), y la
mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción
se enfrió y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se
añadieron al aceite residual tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20
ml) y toda la mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido
sódico 1N. Se añadieron a la mezcla dicarbonato de
di-terc-butilo (6,12 g) y
trietilamina (9,31 ml). Toda la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. El disolvente se retiró bajo presión reducida
y la capa acuosa se acidificó (pH = 2) con ácido clorhídrico acuoso
1N. Toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró bajo presión
reducida para dar ácido
3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-([(terc-butoxicarbonil)amino]metil}propanoico
(480 mg).
Masa por ESI: 341,2 [M+Na]^{+}
(positiva).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
A una solución de ácido
3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}propanoico
(476 mg) en cloruro de metileno (6 ml) se añadieron
hidroxibenzotriazol (222 mg) e hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(573-mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos.
Se añadió a la mezcla anterior
1-metil-N^{5}-tritil-1H-pirazol-4,5-diamina
(530 mg) y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió agua a la mezcla y toda la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó
sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se retiró bajo
presión reducida para dar
(2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (270 mg).
Masa por ESI: 677,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de-4-metoxibencilo y
(2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato
de terc-butilo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,56 (6H, s), 3,0-3,1 (2H, m), 3,20 y 3,48
(2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,4-3,5 (2H, m),
4,0-4,2 (1H, m), 4,8-5,3 (2H, m),
5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1,H, d, J = 4,7 Hz),
8,0-8,1 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
A una solución de sulfato de
2-(4,5-diamino-1H-pirazol-1-il)etanol
(2 g) y ácido
(2S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxibutanoico
(1,92 g) en agua (8 ml) se añadieron trietilamina (2,32 ml) e
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(1,76 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. Toda la mezcla se extrajo con acetato de
etilo-tetrahidrofurano (1:1) y el disolvente se
evaporó bajo presión reducida para dar un producto en bruto de
((3S)-4-{[5-amino-l(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino]-3-hidroxi-4-oxobutil)carbamato
de terc-butilo. El producto en bruto obtenido se
usó para la Preparación 38 sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
A una solución de
((3S)-4-{[5-amino-l(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-hidroxi-4-oxobutil)carbamato
de terc-butilo (2,86 g) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadieron cloruro de
tritilo (3,48 g) y trietilamina (3,48 ml) y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla
de reacción y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. La evaporación del disolvente bajo presión
reducida daba cristales en bruto, que se lavaron con acetato de
etilo-éter diisopropílico (2:1) y se recogieron mediante filtración
para dar
((3S)-3-hidroxi-4-{(1-(2-hidroxietil)5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-4-oxobutil)carbamato
de terc-butilo (3,5 g).
Masa por ESI: 608,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,2-1,5 (1H, m), 1,39 (9H, s),
1,5-1,8 (1H, m), 2,8-3,1 (2H, m),
3,2-3,4 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m),
3,6-3,8 (1H, m), 4,92 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,51 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 6,07 (1H, s), 6,6-6,8 (1H, m),
7,0-7,4, (15H, m), 7,43 (1H, s), 8,02 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
A una solución agitada de
((3S)-3-hidroxi-4-{[1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-4-oxobutil)carbamato
de terc-butilo (2,5 g) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadieron cloruro de
tritilo (1,25 g), trietilamina (1,78 ml) y
4-dimetilaminopiridina (52,1 mg) y la mezcla se
agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se templó hasta 60ºC se
agitó a la misma temperatura durante 2 días.
Se añadió agua a la mezcla y toda la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La concentración
bajo presión reducida daba un aceite, que se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de
metileno:acetato de etilo = 5:1) para dar
[(3S)-3-hidroxi-4-oxo-4-{{5-(tritilamino)-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)butil]carbamato
de terc-butilo (1,5 g).
Masa por ESI: 851,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,2-1,5 (1H, m), 1,39 (9H, s),
1,5-1,8 (1H, m), 2,8-3,1 (4H, m),
3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
5,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,95 (1H, s), 6,6-6,8 (1H,
m), 7,1-7,4 (30H, m), 7,43 (1H, s), 8,32 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
A una suspensión agitada de reactivo de
Dess-Martin (845 mg) en cloruro de metileno (15 ml)
se añadió
[(3S)-3-hidroxi-4-oxo-4-({5-(tritilamino)-1-[2(tritiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)butil]carbamato
de terc-butilo (1,5 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Solución acuosa de
hidróxido sódico 1N (8 ml) se añadió a la mezcla con agitación
durante 30 minutos y toda la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. La concentración bajo presión reducida
daba un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (acetato de etilo:cloruro de metileno = 1:4)
para dar
[3,4-dioxo-4-({5-(tritilamino)-1-[2(tritiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)butil]carbamato
de terc-butilo (1,33 g).
Masa por ESI: 848,3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,38 (9H, s), 2,7-2,9 (2H, m),
2,9-3,0 (2H, m), 3,1-3,4 (4H, m),
5,90 (1H, s), 6,8-6,9 (1H, m),
7,1-7,4 (30H, m), 7,45 (1H, s), 8,99 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
A una solución agitada de
(cianometil)fosfonato de dietilo (311 mg) en tetrahidrofurano
(13 ml) se añadió hidruro sódico (70,3 mg, suspensión en aceite al
60%) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y la mezcla se agitó durante
45 minutos con templadura hasta temperatura ambiente. Se añadió a la
mezcla
[3,4-dioxo-4-({5-(tritilamino)1-[2-(tritiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)butil]carbamato
de terc-butilo (1,32 g) y la agitación se continuó
durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La
concentración bajo presión reducida daba
((3E)-4-ciano-3-[({5-(tritilamino)-1-[2(tritiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)carbonil]-3-buten-1-il}carbamato
de terc-butilo (1,13 g).
Masa por ESI: 872.3 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,36 (9H, s), 2,4-2,6 (2H, m),
2,8-3,1 (4H, m), 3,2-3,4 (2H, m),
5,54 (1H, s), 5,80 (1H, s), 6,8-7,0 (1H, m),
7,0-7,5 (31H, m), 8,87 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
A una solución de
{(3E)-4-ciano-3-[({5(tritilamino)-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)carbonil]-3-buten-1-il)carbamato
de terc-butilo (1,1 g) en etanol (10 ml) se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (297
mg) y Pt0_{2} (59 mg) y la mezcla se agitó durante 5 días bajo
una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración,
y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un
aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo =
5:1-1:1) para dar
{3-(({5-(tritilamino)-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)carbonil]-1,5-pentanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo (570 mg).
Masa por ESI: 978,4 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,37 (18H, s), 1,7-2,0 (1H, m),
2,6-2,8 (4H, m), 2,8-3,0 (2H, m),
3,3-3,5 (2H, m), 5,87 (1H, s),
6,6-6,8 (2H, m), 7,1-7,4 (31H, m),
7,92 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
{3-(({5-(tritilamino)-1-[2-(tritiloxi)etil)-1H-pirazol-4-il}amino)carbonil]-1,5-pentanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,54 (6H, s), 1,8-2,2 (4H, m),
2,6-2,9 (1H, m), 2,9-3,2 (4H, m),
3,18 y 3,57 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,8-4,0 (2H,
m), 4,3-4,5 (2H, m), 4,8-5,2 (2H,
m), 5,30 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,14 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
A una solución de sulfato de
2-(4,5-diamino-1H-pirazol-1-il)etanol
(5 g) en agua (30 ml) y dioxano (15 ml) se añadió solución acuosa
de hidróxido sódico bajo enfriamiento con hielo para ajustar la
mezcla hasta pH 7. Se añadió a la mezcla cloroformiato de fenilo
(3,42 g) controlando el pH a 7 y toda la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1)
y el extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La
evaporación del disolvente daba un producto en bruto de
[5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]carbamato
de fenilo como un aceite, que se usó para la Preparación 44 sin
purificación adicio-
nal.
nal.
\newpage
Preparación
44
A una solución agitada de
[5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]carbamato
de fenilo (5,45 g) en N,N-dimetilformamida (55 ml)
se añadieron trietilamina (8,69 ml) y cloruro de tritilo (6,37 g) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y toda la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. La concentración bajo presión reducida
daba un producto en bruto, que se trituró con acetato de etilo-éter
diisopropílico (1:2). El sólido resultante se recogió mediante
filtración para dar
(1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato
de fenilo (3,5 g).
Masa por ESI: 527,2 [M+Na]^{+}
(positiva).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 3,12 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,3-3,5 (2H, m),
4,92 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,79 (1H, s), 6,9-7,5
(21H, m), 7,77 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
A una solución agitada de
[1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato
de fenilo (1 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se
añadieron
(2-amino-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo (631 mg) y
trietilamina (0,83 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua
y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La
concentración bajo presión reducida daba un producto en bruto, que
se trituró con acetato de etilo-éter diisopropílico (1:3). El sólido
resultante se recogió mediante filtración para dar
{2-[({[1(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)carbonil)amino]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo (435 mg).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,38 (18H, s), 2,8-3,0 (4H, m),
3,0-3,1 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m),
3,4-3,6 (1H, m), 4,78 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,73
(1H, d, J = 7,3 Hz), 5,80 (1H, s), 6,50 (1H, s),
6,5-6,8 (2H, m), 7,0-7,4 (16H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo
modo que en el Ejemplo 6 a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo y
{2-[({[1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,54 (6H, s), 3,0-3,3 (5H, m),
3,4-3,7 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m),
4,2-4,5 (2H, m), 4,8-5,2 (2H, m),
5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,00 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
A una suspensión de sulfato de
1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina
(2,10 g), ácido
(2S)-2-[(benciloxicarbonil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]pentanoico
(3,66 g) y trietilamina (3,04 g) en cloroformo (50 ml) se añadió
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(1,91 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con solución
acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un
producto en bruto de
{(1S)-1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]tetrametilen}biscarbamato
de
1-bencil-4-terc-butilo
como un aceite. El producto en bruto se usó directamente en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del producto en bruto de
{(1S)-1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]tetrametilen}biscarbamato
de
1-bencil-4-terc-butilo
y trietilamina (1,01 g) en cloroformo (50 ml) se añadió cloruro de
trifenilmetilo (2,78 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice eluyendo con metanol al 2%/cloroformo para dar
((1S)1-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamoil}tetrametilen}biscarbamato
de
1-bencil-4-terc-butilo
(720 mg) como un aceite.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,41 (9H, s), 1,42-1,60 (4H, m), 2,90 (3H,
s), 3,02-3,04 (1H, m), 3,23-3,25
(1H, m), 3,93-3,95 (1H, m), 4,62 (1H, a), 4,66 (1H,
s), 5,10 (2H, s), 5,36 (1H, a), 6,98 (1H, a),
7,20-7,36 (20H, m), 7,52 (1H, s).
\newpage
Preparación
47
Una solución de
((1S)-1-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamoil}tetrametilen)biscarbamato
de
1-bencil-4-terc-butilo
(6,4 g) en metanol (100 ml) se trató con paladio al 10% sobre
carbono (1,0 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente durante 6 días. Después de que el catalizador se separara
por filtración, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se
trituró con éter y se secó a vacío para dar
(4S)-4-amino-5-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (2,2 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,42 (9H, s), 1,50-1,74 (4H, m), 2,94 (3H,
s), 3,08-3,12 (2H, m), 3,17-3,19
(1H, m), 4,67 (1H, a), 4,83 (1H, s), 7,20-7,26 (15H,
m), 7,37 (1H, s), 8,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
48
A una solución de
(4S)-4-amino-5-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (1,71 g) en tetrahidrofurano (30 ml)
se añadió
N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetoxi]succinimida
(820 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6
horas. Se añadió cloroformo (50 ml) a la mezcla de reacción. La
mezcla se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al
10%, salmuera y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró a vacío para dar
(4S)-4-{[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil)amino}-5-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (2,1 g) como un aceite.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,41 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,42-1,64 (4H,
m), 2,87 (3H, s), 3,01-3,19 (2H, m),
3,71-3,80 (2H, m), 4,18-4,20 (1H,
m), 4,75 (1H, a), 4,78 (1H, a), 5,27 (1H, a), 6,76 (1H, d, J = 7
Hz), 7,18 (1H, a), 7,197,32 (15H, m), 7,52 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (1,0 g) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (965 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (341 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción
(4S)-4-{[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil]amino}-5-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (1,27 g) y toda la mezcla se agitó a
40ºC durante 4 horas. Se añadió a la mezcla de reacción acetato de
etilo (100 ml) y la mezcla se lavó sucesivamente con salmuera (50
ml), solución acuosa de trifluoroacetato sódico al 10% (50 ml) y
salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 ml a
vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (120 ml) y
el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a
vacío. A una solución del sólido en cloruro de metileno (4,5 ml) se
añadieron anisol (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (3,0 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas y se vertió en éter diisopropílico (120 ml). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar
un producto en bruto (1,42 g), que se purificó mediante HPLC
preparativa utilizando una columna de ODS. El eluato que contenía un
producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío.
El concentrado se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa
utilizando una columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al 8%/agua.
El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío. La
solución resultante se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({(2S)-5-amino-2-((aminoacetil)amino]pentanoil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(46,3 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,52 (6H, s), 1,69-2,02 (4H, m), 3,03 (2H,
t, J = 7,3 Hz), 3,19 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,9
Hz), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,49 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 14,7
Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,83 (1H,
d, J = 4,6 Hz), 8,00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
A una solución de ácido
(2S)-2-[(benciloxicarbonil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]pentanoico
(22,0 g) y trietilamina (6,7 g) en tetrahidrofurano (240 ml) se
añadió cloroformiato de metilo (6,2 g) seguido por agitación bajo
enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción una solución de sulfato de
1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina
(12,6 g) y trietilamina (13,4 g) en agua (50 ml) a la misma
temperatura. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió a la mezcla de reacción cloroformo (240 ml) y las
capas se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío
para dar un producto en bruto de
{(1S)-1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]tetrametilen}biscarbamato
de
1-bencil-4-terc-butilo
como un aceite. El producto en bruto se usó directamente en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\newpage
Una solución del producto en bruto de
{(1S)-1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]tetrametilen}biscar-
bamato de 1-bencil-4-terc-butilo en metanol (200 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (1,0 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 días. Después de que el catalizador se separara por filtración, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter y se secó a vacío para dar (4S)-4-amino-5-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-oxopentilcarbamato de terc-butilo (5,5 g) como un sólido.
bamato de 1-bencil-4-terc-butilo en metanol (200 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (1,0 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 días. Después de que el catalizador se separara por filtración, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter y se secó a vacío para dar (4S)-4-amino-5-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-oxopentilcarbamato de terc-butilo (5,5 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,40 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,42-1,44 (4H,
m), 2,33-2,44 (2H, m), 2,85 (3H, s),
3,02-3,40 (2H, m), 3,38-3,39 (2H,
m), 4,18-4,20 (1H, m), 4,74 (1H, a), 4,76 (1H, s),
5,24 (1H, a), 6,39 (1H, d, J = 7 Hz), 7,17 (1H, a),
7,18-7,30 (15H, m), 7,52 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
A una solución de
(4S)-4-amino-5-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (4,90 g) y trietilamina (1,52 g) en
cloroformo (100 ml) se añadió
N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propioniloxi]succinimida
(4,26 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17
horas. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un
producto en bruto de
(4S)-5-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-4-{[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino]-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo como un aceite. El producto en bruto
se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución del producto en bruto de
4S)-5-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-4-{[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino]-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo y trietilamina (1,52 g) en
cloroformo (100 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (4,20 g) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido
cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar
(4S)-4-{[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino}-5-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (7,20 g) como un aceite.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,40 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,42-1,44 (4H,
m), 2,33-2,44 (2H, m), 2,85 (3H, s),
3,02-3,40 (2H, m), 3,38-3,39 (2H,
m), 4,18-4,20 (1H, m), 4,74 (1H, a), 4,76 (1H, s),
5,24 (1H, a), 6,39 (1H, d, J = 7 Hz), 7,17 (1H, a),
7,18-7,30 (15H, m), 7,52 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (6,63 g) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (6,39 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (2,26 g) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción
(4S)-4-{[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino}-5-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (7,20 g) y toda la mezcla se agitó a
40ºC durante 3 horas. Se añadió a la mezcla de reacción resultante
acetato de etilo (600 ml) y la solución se lavó sucesivamente con
salmuera (300 ml), solución acuosa de trifluoroacetato sódico al
10% (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente
30 ml a vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (700
ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se
secó a vacío. A una solución del sólido en cloruro de metileno (30
ml) se añadieron anisol (10 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas y se vertió en éter diisopropílico (850 ml). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar
un producto en bruto (9,50 g), que se purificó mediante HPLC
preparativa utilizando una columna de ODS. El eluato que contenía
un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml a
vacío. El concentrado se purificó adicionalmente mediante HPLC
preparativa utilizando una columna de ODS eluyendo con acetonitrilo
al 20%/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml a
vacío y se añadió 1,0 mol/l de ácido sulfúrico (1,42 ml). La
solución resultante se liofilizó para dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({(2S)-5-amino-2-[(3-aminopropionil)amino]pentanoil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(1,29 g) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O-d_{6})
\delta 1,62 (6H, s), 1,73-2,03 (4H, m), 2,80 (2H,
t, J = 6,9 Hz), 3,05 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 17,9
Hz), 3,28 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,74 (3H,
s), 4,45 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,26 (1H, d, J = 16,5
Hz), 5,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,07 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
A una solución de
(4S)-4-amino-5-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (560 mg) y trietilamina (170 mg) en
cloroformo (30 ml) se añadió
({[(trifluorometil)sulfonil]imino}metilen)biscarbamato
de di-terc-butilo (660 mg). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
de reacción se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para
dar un producto en bruto de
(4S)-5-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-4-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo como un aceite. El producto en bruto
se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución del producto en bruto de
(4S)-5-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-4-(2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo y trietilamina (170 mg) en
cloroformo (30 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (470 mg) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla
de reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido
cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con metanol al 3%/cloroformo para dar
(4S)-4[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-5-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (850 mg) como un aceite.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,39 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,49 (9H, s),
1,57-1,79,(4H, m), 2,88 (3H, s),
3,05-3,16 (2H, m), 4,23-4,24 (1H,
m), 4,63 (1H, s), 4,65 (1H, a), 7,22-7,33 (15H, m),
7,54 (1H, sa), 7,60 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 7 Hz), 11,28 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (680 mg) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (660 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (232 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción
(4S)-4-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-5-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentilcarbamato
de terc-butilo (810 mg) y toda la mezcla se agitó a
40ºC durante 4 horas. Se añadió a la mezcla de reacción resultante
acetato de etilo (100 ml) y la solución se lavó sucesivamente con
salmuera (50 ml), solución acuosa saturada de trifluoroacetato
sódico al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta
aproximadamente 5 ml a vacío. El concentrado se vertió en éter
diisopropílico (120 ml) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido en
cloruro de metileno (3,0 ml) se añadieron anisol (1,0 ml) y ácido
trifluoroacético (3,0 ml). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter
diisopropílico (120 ml). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío para dar un producto en bruto
(0,54 g), que se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS. El eluato que contenía un producto deseado se
concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío. El concentrado se
purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al 15%/agua. El eluato se
concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se añadieron 0,05
mol/l de ácido sulfúrico (0,924 ml). La solución resultante se
liofilizó para dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-([(2S)-5-amino-2-(guanidino)pentanoil]amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(61,0 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,58 (6H, s), 1,76-1,84 (2H, m),
1,86-1,96 (1H, m), 2,04-2,13 (1H,
m), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,21 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,46 (1H,
d, J = 17,9 Hz), 3,73 (3H, s), 4,36-4,42 (1H, m),
4,98 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,20 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,24 (1H, d, J
= 4,6 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,06 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
52
A una solución de ácido
(2S)-2-((benciloxicarbonil)amino]-6-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexanoico
(19,02 g) y trietilamina (5,56 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se
añadió cloroformiato de metilo (4,21 ml), seguido por agitación
bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se añadió a la
mezcla de reacción una solución de sulfato de
1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina
(15,75 g) y trietilamina (15,2 g) en agua (50 ml) a la misma
temperatura. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió a la mezcla de reacción cloroformo (300 ml) y
las capas se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío
para dar un producto en bruto de
(1S)-{1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]pentametilen}biscarbamato
de
1-bencil-5-terc-butilo
como un aceite. El producto en bruto se usó directamente en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución del producto en bruto de
(1S)-{1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]pentametilen}biscarbamato
de
1-bencil-5-terc-butilo
en metanol (350 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (2,0
g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6
días. Después de que el catalizador se separara por filtración, el
filtrado se concentró a vacío. El residuo se trituró con acetato de
etilo y se secó a vacío para dar
(5S)-5-amino-6-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (12,1 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,24-1,40 (4H, m), 1,36 (9H, s),
1,70-1,77 (2H, m), 2,88-2,91 (2H,
m), 3,51 (3H, s), 3,80-3,82 (1H, m), 5,15 (2H, s),
6,77 (1H, a), 7,27 (1H, s), 10,05 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
53
A una solución de
(5S)-5-amino-6-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (1,60 g) y trietilamina (0,47 g) en
cloroformo (100 ml) se añadió
N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propioniloxi]succinimida
(1,34 g).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un
producto en bruto de
(5S)-6-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]5-([3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino}-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (2,09 g) como un aceite. El producto
en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución del producto en bruto de
(55)-6-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-{(3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil)amino)-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo y trietilamina (0,50 g) en
cloroformo (30 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (1,37 g) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de
ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con metanol al 3%/cloroformo para dar
(5S)-5-{[3-(terc-butoxicarbonilamino)
propionil)amino}-6-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (1,62 g) como un aceite.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,24-1,70 (6H, m), 1,42 (18H, s),
2,30-2,44 (2H, m), 2,91 (3H, s),
3,06-3,10 (2H, m), 3,35-3,39 (2H,
m), 4,01-4,05 (1H, m), 4,58 (1H, s), 4,66 (1H, a),
5,23 (1H, a), 6,21 (1H, a), 6,78 (1H, a),
7,12-7,32, (15H, m), 7,58 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
A una solución de
7\beta-[(2)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (1,36 g) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (1,31 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (465 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción
(5S)-5-{(3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino}-6-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (1,87 g) y toda la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió acetato de etilo
(150 ml) a la mezcla de reacción resultante y la solución se lavó
sucesivamente con salmuera (80 ml), solución acuosa de
trifluoroacetato sódico al 10% (80 ml) y salmuera (80 ml), se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se
concentró hasta aproximadamente 5 ml a vacío. El concentrado se
vertió en éter diisopropílico (120 ml) y el precipitado resultante
se recogió mediante filtración y se secó a vacío. A una solución
del sólido en cloruro de metileno (6,0 ml) se añadieron anisol (2,0
ml) y ácido trifluoroacético (6,0 ml). La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se vertió en éter
diisopropílico (120 ml). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío para dar un producto en bruto
(1.62 g), que se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS. El eluato que contenía un producto deseado se
concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío. El concentrado se
purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al 20%/agua. El eluato se
concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se añadieron 0,05
mol/l de ácido sulfúrico (6,96 ml). La solución resultante se
liofilizó para dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({(2S)-6-amino-2-[(3-aminopropionil)amino]hexanoil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(286,7 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,42-1,57 (2H, m), 1,61 (6H, d, J = 3,2
Hz), 1,67-1,75 (2H, m), 1,78-1,96
(2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,23
(1H, d, J = 17,9 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,46 (2H, d, J =
17,9 Hz), 3,73 (3H, s), 4,37-4,42 (1H, m), 5,04 (1H,
d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,0
Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
54
A una solución de
(5S)-5-amino-6-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (3,4 g) y trietilamina (1,21 g) en
cloroformo (100 ml) se añadió
({[(trifluorometil)sulfonil]imino}metilen)biscarbamato
de di-terc-butilo (4,70 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla
de reacción se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para
dar un producto en bruto de
(5S)-5-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-6-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo como un aceite. El producto en bruto
se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución del producto en bruto
(5S)-5-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-6-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo y trietilamina (1,01 g) en
cloroformo (100 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (2,78 g) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido
cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con metanol al 3%/cloroformo para dar
(5S)-5-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-6-{[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (5,60 g) como un aceite.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,21-1,79 (6H, m), 1,37 (9H, s), 1,44 (9H,
s), 1,49 (9H, s), 2,88 (3H, s), 3,02-3,11 (2H, m),
4,144,19 (1H, m), 4,55 (1H, s), 4,58 (1H, a),
7,16-7,31 (15H, m), 7,53 (1H, a), 7,62 (1H, s),
8,52 (1H, d, J = 7 Hz), 11,30 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (1,02 g) en
N,N-dimetilformamida (3,0 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (980 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (350 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción
(5S)-5-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-6-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (1,48 g) y toda la mezcla se agitó a
40ºC durante 4 horas. Se añadió a la mezcla de reacción resultante
acetato de etilo (150 ml) y la solución se lavó sucesivamente con
salmuera (75 ml), solución acuosa de trifluoroacetato sódico al 10%
(75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro
y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 ml a
vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (150 ml) y
el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a
vacío. A una solución del sólido en cloruro de metileno (3,0 ml) se
añadieron anisol (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (3,0 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas
y se vertió en éter diisopropílico (150 ml). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar
un producto en bruto (0,92 g), que se purificó mediante HPLC
preparativa utilizando una columna de ODS. El eluato que contenía
un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml a
vacío. El concentrado se purificó adicionalmente mediante HPLC
preparativa utilizando una columna de ODS eluyendo con acetonitrilo
al 15%/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml a
vacío y se añadieron 0,05 mol/l de ácido sulfúrico (2,07 ml). La
solución resultante se liofilizó para dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-{[(2S)-6-amino-2-(guanidino)hexanoil]amino}-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(94,6 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,45-1,56 (2H, m), 1,60 (6H, d, J = 3,2
Hz), 1,66-1,75 (2H, m), 1,83-1,93
(1H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,8
Hz), 3,22 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,45 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,72
(3H, s), 4,32-4,38 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 15,6
Hz), 5,23 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,85 (1H,
d, J = 4,6 Hz), 8,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
55
A una solución de
(5S)-5-amino-6-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-6-oxohexilcarbamato
de terc-butilo (3,06 g) y trietilamina (1,09 g) en
cloroformo (30 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (2,36 g). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de
reacción se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar
un producto en bruto de
(1S)-{1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]pentametilen}biscarbamato
de di-terc-butilo como un aceite.
El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
A una solución del producto en bruto de
(1S)-{1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]pentametilen}biscarbamato
de di-terc-butilo y trietilamina
(0,91 g) en cloroformo (30 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo
(2,51 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6
horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con solución
acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con metanol al 3%/cloroformo para dar
(1S)-(1-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamoil}pentametilen)biscarbamato
de di-terc-butilo (4,23 g) como un
aceite.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,27-1,32 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,44 (9H,
s), 1,46-1,63 (4H, m), 2,94 (3H, s),
3,09-3,10 (2H, m), 3,74-3,76 (1H,
m), 4,56 (1H, a), 4,58 (1H, a), 4,97 (1H, a), 6,73 (1H, a),
7,20-7,31 (15H, m), 7,54 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
A una solución de
7\beta-[(2)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (1,36 g) en
N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (1,31 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (465 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción
(1S)-(1-{(1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamoil}pentametilen)biscarbamato
de di-terc-butilo (1,37 g) y toda
la mezcla se agitó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió acetato de
etilo (150 ml) a la mezcla de reacción resultante y la solución se
lavó sucesivamente con salmuera (80 ml), solución acuosa de
trifluoroacetato sódico al 10% (80 ml) y salmuera (80 ml), se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se
concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío. El concentrado se
vertió en éter diisopropílico (150 ml) y el precipitado resultante
se recogió mediante filtración y se secó a vacío. A una solución
del sólido en cloruro de metileno (4,5 ml) se añadieron anisol (1,5
ml) y ácido trifluoroacético (4,5 ml). La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se vertió en éter
diisopropílico (150 ml). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío para dar un producto en bruto
(1,27 g), que se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS. El eluato que contenía un producto deseado se
concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío. El concentrado se
purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al 15%/agua. El eluato se
concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se añadieron 0,05
mol/l de ácido sulfúrico (3,64 ml). La solución resultante se
liofilizó para dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-((2S)-(2,6-diaminohexanoil)amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(166,4 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,49-1,57 (2H, m), 1,61 (6H, d, J = 3,2
Hz), 1,71-1,78 (2H, m), 1,95-2,09
(2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,23 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,47
(1H, d, J = 17,9 Hz), 3,74 (3H, s), 4,23 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,01
(1H, d, J = 16,0 Hz), 5,25 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,25 (1H, d, J =
5,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,13 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
56
A una solución de ácido
5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
(7,1 g), N-(2-aminoetil)tritilamina (15,1 g)
y trietilamina (10,1 g) en cloroformo (200 ml) se añadió
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(9,6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con solución
acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se trituró con acetato de etilo y se secó a vacío para dar
5-amino-1-metil-N-[2-(tritilamino)etil]-1H-pirazol-4-carboxamida
(11,4 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 2,35-2,38 (2H, m),
3,45-3,49 (2H, m), 3,63 (3H, s), 5,15 (1H, a), 5,91
(1H, a), 7,17-7,49 (16H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(3,78 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió
5-amino-1-metil-N-[2-(tritilamino)etil]-1H-pirazol-4-carboxamida
(10,64 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo reflujo
durante 18 horas. Después de enfriar sobre un baño de hielo, se
añadieron a la mezcla de reacción fluoruro sódico (20 g) y solución
acuosa de tetrahidrofurano (10 ml). Los materiales insolubles se
retiraron mediante filtración. El filtrado resultante se concentró
a vacío y el residuo se disolvió en cloroformo. La solución se lavó
con solución acuosa de hidróxido sódico al 10%. La capa orgánica se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo oleoso se trituró con acetato de etilo y se secó a
vacío para dar
N-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-N'-tritiletano-1,2-diamina
(3,2 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 2,45 (2H, a), 2,68 (2H, a), 3,34 (3H, s), 3,71 (2H, s),
6,94 (1H, a), 7,09-7,40 (16H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
A una solución de
N-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-N'-tritiletano-1,2-diamina
(7,50 g) y trietilamina (2,86 g) en cloroformo (100 ml) se añadió
({[(trifluorometil)sulfonil]imino}metilen)biscarbamato
de di-terc-butilo (11,05 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de
reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico
al 10% y salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
metanol al 3%/cloroformo para dar
N-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-N',N''-bis(terc-butoxicarbonil)-N-[2-(tritilamino)etil]guanidina
(3,00 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,42 (9H, sa), 1,51 (9H, sa), 2,42-2,46
(2H, m), 3,30-3,34 (2H, m), 3,57 (3H, s), 4,08 (2H,
s), 5,34 (1H, sa), 6,96 (1H, s), 7,21-7,41 (15H, m),
10,54 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
59
A una solución de
N-((5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-N',N''-bis(terc-butoxicarbonil)-N-[2(tritilamino)etil]guanidina
(1,84 g) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo
(0,94 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. Se añadió cloroformo (50 ml) a la mezcla de reacción. La
mezcla se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico
al 10%, salmuera y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al
3%/cloroformo para dar
N',N''-bis(terc-butoxicarbonil)-N-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]metil}-N-[2-(tritilamino)etil]guanidina
(1,60 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,32 (9H, s), 1,41 (9H, s), 2,25-2,45 (4H,
m), 2,71 (3H, s), 3,35 (1H, sa), 3,59 (2H, s), 5,97 (1H, a), 7,06
(1H, s), 7,18-7,41 (30H, m), 10,21 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (1,36 g) en
N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (1,31 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (465 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción
N',N''-bis(terc-butoxicarbonil)-N-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]metil}-N-[2-(tritilamino)etil]guanidina
(1,60 g) y toda la mezcla se agitó a 40ºC durante 4 horas. Se
añadió a la mezcla de reacción resultante acetato de etilo (150 ml)
y la solución se lavó sucesivamente con salmuera (80 ml), solución
acuosa de trifluoroacetato sódico al 10% (80 ml) y salmuera (80
ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El
filtrado se concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío. El
concentrado se vertió en éter diisopropílico (150 ml) y el
precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a
vacío. A una solución del sólido en cloruro de metileno (6,0 ml) se
añadieron anisol (2,0 ml) y ácido trifluoroacético (6,0 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas
y se vertió en éter diisopropílico (200 ml). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar
un producto en bruto (1,40 g), que se purificó mediante HPLC
preparativa utilizando una columna de ODS. El eluato que contenía un
producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío.
El concentrado se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa
utilizando una columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al 15%/agua.
El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se
añadieron 0,05 mol/l de ácido sulfúrico (2,0 ml). La solución
resultante se liofilizó para dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-([1-(2-aminoetil)guanidino]metil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(61,9 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,62 (6H, d, J = 3,2 Hz), 3,26 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,33
(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,61 (2H, t, J =
6,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,19 (2H, s), 5,01 (1H, d, J = 15,6 Hz),
5,23 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,86 (1H, d, J
= 5,0 Hz), 8,09 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
60
Una solución de 2-aminomalonato
de dietilo (1,68 g) y (2-aminoetil)carbamato
de terc-butilo (3,20 g) en cloroformo deshidratado
(5 ml) se agitó bajo reflujo. Después de 7 horas, se añadió a la
mezcla de reacción (2-aminoetil)carbamato de
terc-butilo adicional (3,20 g) y la mezcla se agitó
bajo reflujo durante 2 días. Se añadió a la mezcla de reacción agua
y la solución se lavó con un disolvente mixto de hexano y éter
diisopropílico (1:1). La capa acuosa se extrajo con cloruro de
metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se extrajo con
solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La capa acuosa se lavó con
éter dietílico y se basificó con hidróxido sódico. La solución
acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se trituró con un disolvente mixto de
éter diisopropílico y éter dietílico para dar
7-amino-6,8-dioxo-2,5,9,12-tetraazatridecanodioato
de di-terc-butilo (1,87 g) como un
sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,44 (18H, s), 2,19 (2H, a), 3,1-3,5 (8H,
m), 4,00 (1H, s), 4,94 (2H, a), 8,01 (2H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
A una suspensión de
N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato
de fenilo (949 mg) y
7-amino-6,8-dioxo-2,5,9,12-tetraazatridecanodioato
de di-terc-butilo (968 mg) en
cloroformo deshidratado (4 ml) se añadió
N-etildiisopropilamina (0,342 ml) y la mezcla se
agitó bajo reflujo durante 5 horas. Se añadió éter dietílico a la
mezcla de reacción. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración y se secó a vacío para dar
7-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-6,8-dioxo-2,5,9,12-tetraazatridecanodioato
de di-terc-butilo (1,38 g) como un
sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,42 (18H, s), 2,93 (3H, s), 3,2-3,3 (4H,
m), 3,3-3,4 (4H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,63
(1H, a), 7,1-7,4 (15H, m), 7,36 (1H, a), 7,43 (1H,
sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (681 mg) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (232 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 55 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución de
7-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino}-6,8-dioxo-2,5,9,12-tetraazatridecanodioato
de di-terc-butilo (784 mg) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y toda la mezcla se
agitó a 45-50ºC durante 3 horas y a continuación a
50-55ºC durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo
(50 ml) a la mezcla de reacción resultante y la solución se lavó
sucesivamente con agua (50 ml x 2), solución acuosa de
trifluoroacetato sódico al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró
hasta aproximadamente 5,5 g a vacío. El concentrado se vertió en
éter diisopropílico (80 ml) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido en
cloruro de metileno (3 ml) se añadieron anisol (1 ml) y ácido
trifluoroacético (3 ml). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter
diisopropílico (80 ml). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío para dar un producto en bruto
(810 mg), que se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS. El eluato que contenía un producto deseado se
concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío. El concentrado se
purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al 12%/agua. El eluato se
concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se añadió ácido
sulfúrico 0,05M (2,28 ml). La solución resultante se liofilizó para
dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-{(({1,3-bis[(2-aminoetil)amino]-1,3-dioxopropan-2-il}amino)carbonil]amino}-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(98 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,61 (3H, s), 1,61 (3H, s), 3,18 (4H, t, J = 5,7 Hz), 3,22
(1H, d, J = 17,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,9 Hz),
3,4-3,7 (4H, m), 3,72 (3H, s), 5,02 (1H, s), 5,08
(1H, d, J = 16,0 Hz), 5,23 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,26 (1H, d, J =
5,0 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,95 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
62
A una suspensión de
1-metil-N^{5}-tritil-1H-pirazol-4,5-diamina
(1,60 g) en etanol (50 ml) se añadieron trietilamina (0,627 ml) y
escuarato de dietilo (0,858 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 22 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción
acetato de etilo (200 ml) y hexano (100 ml) y la solución se lavó
sucesivamente con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5% y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo cristalino se lavó con
éter dietílico y se secó a vacío para dar
3-etoxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-ciclobuteno-1,2-diona
(1,45 g) como un sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,42 (3H, a), 2,99 (3H, s), 4,41 (1H, sa), 4,69 (2H, q, J =
7,2 Hz), 6,40 (1H, a), 7,13-7,35 (16H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
63
A una solución de
[iminobis(2,1-etanodiil)]biscarbamato de
di-terc-butilo (2,13 g) y
3-etoxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-ciclobuteno-1,2-diona
(1,91 g) en cloroformo (10 ml) se añadió trietilamina (0,558 ml) y
la mezcla se agitó bajo reflujo. Después de 9 horas, se añadió a la
mezcla de reacción
[iminobis(2,1-etanodiil)]biscarbamato de
di-terc-butilo adicional (1,82 g) y
la mezcla se agitó bajo reflujo durante 1 día. Se añadió a la mezcla
de reacción éter dietílico y la solución se lavó sucesivamente con
solución acuosa de ácido cítrico al 5%, agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con cloruro de metileno/metanol (20:1) para dar
{[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il)amino}-3,4-dioxociclobut-1-en-il)imino]bis(2,1-etanodiil)}biscarbamato
de di-terc-butilo (1,84 g) como un
sólido.
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,39 (18H, s), 2,85 (3H, s), 3,0-3,2 (4H,
m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,7-3,9 (2H,
m), 5,10 (1H, a), 5,16 (1H, a), 5,28 (1H, s),
7,1-7,4 (16H, m), 8,93 (1H, sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (817 mg) en
N,N-dimetilformamida (2,4 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (788 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (279 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución de
{[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxociclobut-1-en-il)imino]bis(2,1-etanodiil)}biscarbamato
de di-terc-butilo (883 mg) en
N,N-dimetilformamida (1,8 ml) y toda la mezcla se
agitó a 45-50ºC durante 3 horas y a continuación a
50-55ºC durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo
(50 ml) a la mezcla de reacción resultante y la solución se lavó
sucesivamente con agua (50 ml x 2), solución acuosa de
trifluoroacetato sódico al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró
hasta aproximadamente 8 g a vacío. El concentrado se vertió en éter
diisopropílico (80 ml) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido en
cloruro de metileno (4,1 ml) se añadieron anisol (1,36 ml) y ácido
trifluoroacético (4,1 ml). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter
diisopropílico (100 ml). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío para dar un producto en bruto
(1,11 g), que se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS. El eluato que contenía un producto deseado se
concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío. El concentrado se
purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al 10%/solución acuosa de
ácido trifluoroacético al 0,1%. El eluato (265 ml) se concentró
hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se liofilizó para dar
trifluoroacetato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({2[bis(2-aminoetil)amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(26 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,62 (6H, s), 3,35 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,40 (4H, t, J =
6,0 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,73 (3H, s), 3,73 (1H, d, J =
18,3 Hz), 3,9-4,1 (2H, m), 4,8-5,1
(1H, m), 5,12 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,31 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,83
(1H, d, J = 4,6 Hz), 7,97 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
64
A una suspensión de
(2-amino-1,3-propanodiil)biscarbamato
de di-terc-butilo (810 mg) y
3-etoxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-ciclobuteno-1,2-diona
(957 mg) en etanol (10 ml) se añadió trietilamina (0,279 ml) y la
mezcla se agitó bajo reflujo durante 1 día. La mezcla de reacción
se concentró hasta aproximadamente 5 ml a vacío. Se añadió éter
diisopropílico al concentrado. Los cristales precipitados se
recogieron mediante filtración y se secaron a vacío para dar
{2-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo (1,22 g) como un
sólido.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,37 (18H, s), 2,73 (3H, s), 2,9-3,3 (4H,
m), 3,9-4,1 (1H, m), 5,84 (1H, a), 6,85 (2H, a),
7,07 (1H, sa), 7,1-7,3 (15H, m), 8,05 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (817 mg) en
N,N-dimetilformamida (2,4 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (788 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (279 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 55 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución de
{2-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino]-1,3-propanodiil}biscarbamato
de di-terc-butilo (866 mg) en
N,N-dimetilformamida (6,4 ml) y toda la mezcla se
agitó a 45-50ºC durante 2,5 horas y a continuación
a 50-55ºC durante 3 horas. Se añadieron a la mezcla
de reacción resultante acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml).
Después de que el precipitado se separara por filtración, el
filtrado se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua
(50 ml), solución acuosa de trifluoroacetato sódico al 10% (50 ml)
y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 7 g a vacío.
El concentrado se vertió en éter diisopropílico (80 ml) y el
precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a
vacío. A una solución del sólido en cloruro de metileno (3,4 ml) se
añadieron anisol (1,13 ml) y ácido trifluoroacético (3,4 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas
y se vertió en éter diisopropílico (100 ml). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para
dar un producto en bruto (902 mg), que se purificó mediante HPLC
preparativa utilizando una columna de ODS. El eluato que contenía un
producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío.
El concentrado se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa
utilizando una columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al
8%/solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1%. El eluato
(280 ml) se concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se
liofilizó para dar trifluoroacetato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-{[2-(1,3-diaminopropan-2-il)amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]amino}-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(8,3 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,62 (6H, s), 3,2-3,5 (5H, m),
3,6-3,8 (1H, m), 3,72 (3H, s),
4,6-5,0 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,31
(1H, d, J = 4,6 Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
65
A una solución de
1,1'-oxalildiimidazol (1,52 g) en
N,N-dimetilformamida (16 ml) se añadió
1-metil-N^{5}-tritil-1H-pirazol-4,5-diamina
(1,42 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de
reacción una solución de (iminobis(2,1
etanodiil)]biscarbamato de
di-terc-butilo (4,55 g) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) bajo enfriamiento con
hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día y a
continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante 9 días.
Se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo (50 ml) y
cloruro de metileno (20 ml). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío para dar
[({2-(1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-2-oxoacetil}imino)bis(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo (1,79 g) como un
sólido. Las aguas madres se lavaron sucesivamente con agua,
solución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera. La capa orgánica
se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo cristalino se lavó con un disolvente mixto de
cloruro de metileno y éter dietílico, se secó a vacío y se combinó
con el primer sólido para dar
[((2-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-2-oxoacetil)imino)bis(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo (2,44 g).
^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 1,37 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,97 (3H, s),
3,2-3,4 (4H, m), 3,4-3,6 (2H, m),
3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,53 (1H, sa), 5,09 (1H, a), 5,34 (1H, a),
7,1-7,4 (15H, m), 7,49 (1H, s), 8,13 (1H, sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (1,36 g, 2,00 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió
N-(trimetilsilil)acetamida (1,31 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la solución
yoduro potásico (465 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 40 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución de
[((2-[1-metil-5(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-2-oxoacetil}imino)bis(2,1-etanodiil)]biscarbamato
de di-terc-butilo (1,42 g) en
N,N-dimetilformamida (6 ml) y toda la mezcla se
agitó a 45-50ºC durante 3 horas y a continuación a
50-55ºC durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo
(100 ml) a la mezcla de reacción resultante y la solución se lavó
sucesivamente con agua (100 ml x 2), solución acuosa de
trifluoroacetato sódico al 10% (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró
hasta aproximadamente 9 g a vacío. El concentrado se vertió en éter
diisopropílico (150 ml) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido en
cloruro de metileno (4,8 ml) se añadieron anisol (1,6 ml) y ácido
trifluoroacético (4,8 ml). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter
diisopropílico (150 ml). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó a vacío para dar un producto en bruto
(1,24 g), que se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS. El eluato que contenía un producto deseado se
concentró hasta aproximadamente 20 ml a vacío. El concentrado se
purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando una
columna de ODS eluyendo con acetonitrilo al 30%/agua. El eluato se
concentró hasta aproximadamente 10 ml a vacío y se añadió ácido
sulfúrico 0,05M (0,77 ml). La solución resultante se liofilizó para
dar hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({2-[bis(2-aminoetil)amino]-2-oxoacetil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico
(30 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR(D_{2}O)
\delta 1,61 (6H, s), 3,29 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,38 (2H, t, J =
5,7 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,47 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,48
(2H, t, J = 6,9 Hz), 3,72 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (3H, s), 5,10
(1H, d, J = 15,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,27 (1H, d, J =
15,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,15 (1H, s).
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula [I]
en el
que
R^{1} es alquilo inferior o
hidroxi-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
amino, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{3} es
-A-R^{6}
- en donde
- A es un enlace, -NHCO-(CH_{2}CO)_{n}- en donde n es 0 ó 1, alquileno inferior, -NH-CO-CO- o
- R^{6} es
- en donde
- Z^{1} y Z^{2} son independientemente -NHCO- o -CONH-,
- k, q y r son independientemente 0 ó 1,
- s y t son independientemente un número entero de 0 a 6,
- m y p son independientemente un número entero de 0 a 6, y
- R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido, amidino o amidino protegido;
R^{4} es carboxi o carboxi protegido; y
R^{5} es amino o amino protegido,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} es alquilo inferior o
hidroxi-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno,
aril-alquilo(inferior) o acilo, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{4} es carboxi o carboxi esterificado;
R^{5} es amino,
aril-alquil(inferior)-amino o
acilamino; y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente amino,
aril-alquil(inferior)-amino,
acilamino, guanidino, acilguanidino, amidino o acilamidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que
R^{1} es alquilo inferior o
hidroxi-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno,
aril-alquilo(inferior), alcanoílo inferior o
alcoxi(inferior)-carbonilo, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{4} es carboxi o
alcoxi(inferior)-carbonilo;
R^{5} es amino,
aril-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino o
alcoxi(inferior)-carbonilamino; y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
independientemente amino,
aril-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino,
alcoxi(inferior)-carbonilamino, guanidino,
2,3-bis[alcoxi(inferior)-carbonil]guanidino,
amidino o
N^{1},N^{2}-bis[alcoxi(inferior)-carbonil]amidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que
R^{1} es alquilo inferior;
R^{2} es hidrógeno;
R^{4} es carboxi;
R^{5} es amino; y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
amino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
A es
-NHCO-(CH_{2}CO)_{n}- en donde n es
0 ó 1, y
\newpage
R^{6} es
en donde m y p son
independientemente un número entero de 1 a 3, y R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son independientemente amino o amino
protegido,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que
A es -NHCO-, y
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
amino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
A es
-NHCO-(CH_{2}CO)_{n}- en donde n es
0 ó 1, -NH-CO-CO- o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es
en donde s, t, m y p son
independientemente un número entero de 1 a 6, y R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son amino o amino
protegido,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
A es un enlace o -NHCO-, y
R^{6} es
en donde s, t, R^{7} y R^{8}
son cada uno como se definen en la reivindicación
1,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que
A es -NHCO-, y
R^{7} y R^{8} son independientemente amino o
guanidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
A es alquileno inferior, y
R^{6} es
en donde m y p con cada uno como se
definen en la reivindicación 1, y R^{9} y R^{10} son
independientemente amino o
amidino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
A es -NHCO- y
R^{6} es
en donde Z^{1} y Z^{2}, k, q y
r son cada uno como se definen en la reivindicación 1, s y t son
independientemente un número entero de 1 a 6, y R^{7} y R^{8}
son
amino,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil)amino)-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato,
hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxílico,
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({[N-(2-aminoetil)-N-(3-aminopropil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato,
hidrogenosulfato de ácido
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-{3-[2-amino-1-(aminometil)etil]ureido}-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico,
y
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(3-{[2-amino-1-(aminometil)etil]amino}-3-oxopropanoil)amino]2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula [I]:
en el
que
R^{1} es alquilo inferior o
hidroxi-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
amino, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{3} es
-A-R^{6}
- en donde
- A es un enlace, -NHCO-(CH_{2}CO)_{n}- en donde n es 0 ó 1, alquileno inferior, -NH-CO-CO- o
- R^{6} es
- en donde
- Z^{1} y Z^{2} son independientemente -NHCO- o -CONH-,
- k, q y r son independientemente 0 ó 1,
- s y t son independientemente un número entero de 0 a 6,
- m y p son independientemente un número entero de 0 a 6, y
- R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido, amidino o amidino protegido;
R^{4} es carboxi o carboxi protegido; y
R^{5} es amino o amino protegido,
o una de sus sales, que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
(1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
[II]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno como se definieron anteriormente, o su derivado
reactivo en el grupo amino, o una de sus sales, con un compuesto de
la fórmula
[III]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se definieron anteriormente, o su derivado reactivo en
el grupo carboxi, o una de sus sales, para dar un compuesto de la
fórmula
[I]:
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno como se definieron
anteriormente, o una de sus sales,
o
\vskip1.000000\baselineskip
(2) someter a un compuesto de la fórmula
[Ia]:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y A son cada uno como se definieron anteriormente,
y R^{6}a
es
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z^{1}, Z^{2}, k, q, r,
s, t, m y p son cada uno como se definieron anteriormente, y
R^{7}a, R^{8}a, R^{9}a y R^{10}a son independientemente
amino protegido, guanidino protegido o amidino protegido, o una de
sus sales, a una reacción de eliminación del grupo protector de
amino para dar un compuesto de la fórmula
[Ib]
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y A son cada uno como se definieron anteriormente,
y R^{6}b
es
en donde Z^{1}, Z^{2}, k, q, r,
s, t, m y p son cada uno como se definieron anteriormente, y
R^{7}b, R^{8}b, R^{9}b y R^{10}b son independientemente
amino, guanidino o amidino, o una de sus sales,
o
\vskip1.000000\baselineskip
(3) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
[VI]:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se definieron anteriormente, R^{11} es carboxi
protegido, e Y es un grupo de salida, o una de sus sales, con un
compuesto de la fórmula
[VII]:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno como se definieron anteriormente, o una de sus
sales, para dar un compuesto de la fórmula
[VIII]:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{11} son cada uno como se definieron
anteriormente, y X^{\ominus} es un anión, o una de sus sales, y
someter al compuesto de la fórmula [VIII] o una de sus sales a una
reacción de eliminación del grupo protector de carboxi, para dar un
compuesto de la fórmula
[I]:
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno como se definieron
anteriormente, o una de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables mezclado con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para el uso como un medicamento.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para el uso como un agente antimicrobiano.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades
infecciosas.
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