ES2341784T3 - Composicion farmaceutica que contiene en asociacion ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para aplicacion cutanea. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de ubidecarenona con dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizada porque se presenta bajo la forma de una emulsión aceite en agua que contiene ubidecarenona solubilizada en la fase aceitosa, clorhexidina suspendida en un agente tensoactivo no iónico y dexpantenol disuelto en la fase acuosa.

Description

Composición farmacéutica que contiene en asociación ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para aplicación cutánea.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, que combina una sustancia con actividad antioxidante, ubidecarenona, con una sustancia que induce cicatrización, dexpantenol, y con una sustancia con actividad antiséptica y desinfectante, clorhexidina o una sal de las mismas, así como también un método para preparar la composición farmacéutica que incluye la dicha asociación y con el respectivo uso para el tratamiento de enfermedades anales, ejemplos de las cuales son fisuras anales (agudas, crónicas y secundarias a otras afecciones clínicas).

Descripción de la técnica antecedente

El conducto anal es, funcionalmente, un área que se extiende desde el anillo ano-rectal hasta el borde del orificio anal. La parte superior está revestida, principalmente, con un epitelio cilíndrico, mientras que el área distal a la línea dentada está recubierta con un epitelio escamoso estratificado, sin glándulas sudoríparas o foliculares (anodermis).

En las sociedades desarrolladas, las enfermedades que afectan el ano y/o el recto presentan índices incrementados de prevalencia e incidencia. Entre las enfermedades que afectan el ano y el recto son importantes en términos de salud pública, las hemorroides (interna externa) y las fisuras anales (fisura anal aguda, fisura anal crónica y fisura anal secundaria a la enfermedad inflamatoria intestinal, cánceres y procesos infecciosos).

La fisura anal es una úlcera en la anodermis, con orientación longitudinal, que se extiende desde el borde del ano a la unión mucocutánea (línea dentada), localizada preferiblemente en la línea media posterior (90-98%). La mayoría de estas fisuras sanan espontáneamente. Sin embargo, una pequeña proporción de estas lesiones no se cura y evoluciona hacia la cronicidad (tradicionalmente definida como la presencia de los síntomas por más de 6 semanas de evolución o, cuando hay dolor con menos duración, en las anterioridades se mencionan otros hechos similares). La terapia para la fisura anal aguda es conservadora, se basa en la recomendación de hábitos de vida local y de higiene (por ejemplo: la dieta con fibras y la actividad física regular), así como la aplicación de los preparados tópicos que contienen diversas combinaciones de analgésicos (lidocaína, tetracaína, cincoína o tetracaína) anti-inflamatorios (hidrocortisona, prednisolona, fluocortona), antisépticos (hexaclorofeno, paminobenzoato etílico), descongestionantes (fenilefrina, dobesilato de calcio). La administración de los preparados tópicos que contienen fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES), corticosteroides o inmunosupresores inducen la inhibición de la síntesis de prostaglandina, síntesis del ADN y la replicación celular, la migración celular (por ejemplo: los queratinocitos) que pueden conducir al retrazo del proceso de reparación (reepitelización, regeneración y cicatrización), así como la atrofia de anodermis adyacentes.

De acuerdo con lo anterior, un método para tratar la fisura anal aguda debería incluir la aplicación de sustancias cuyos mecanismos de acción van ir en contra de las afecciones subyacentes fisiopatológicas, a saber, una sustancia activa con actividad antioxidante potente como ubidecarenona, asociada a una sustancia con efecto inductor de los procesos reparación de mucosas, específicamente, del epitelio (reepitelización), como es el caso de dexpantenol, y una sustancia con actividad antiséptica y desinfectante.

La ubidecarenona, también designada Coenzima Q10 (debido a que presenta una cadena lateral formada por 10 unidades isoprénicas) es una quinolona liposoluble, que participa en la transferencia de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial. La ubidecarenona reducida presenta grupos indol una vez este acepta hidrógenos, pero es capaz de oxidar y crear un ambiente reducido cuando se dan estos hidrógenos. La bidecarenona presenta efecto citoprotector de las células del epitelio escamoso y fibroblastos de la anodermis. Esta acción citoprotectora de origina de la inhibición de la peroxidación lípida (estabilización de las membranas celulares) y de la prevención de las lesiones de ocurrencia del ácido desoxirribonucleico celular (ADN). Así, la ubidecarenona presenta un factor muy importante del control de la muerte celular por necrosis y por apoptosis. (Martindale. The Complete Drug Reference, 33rd edition, The Pharmaceutical Press). La aplicación tópica de ubidecarenona tiene un fuerte efecto antieritematógeno (Ciencia Cosmética).

La clorhexidina es un antiséptico y desinfectante de amplio espectro, mientras que el dexpantenol (ácido pantoténico) presenta esencialmente un efecto de regeneración de la membrana mucosa lesionada.

El dexpantenol es un precursor alcohólico estable del ácido pantoténico, que representa la sustancia de actividad biológica. En los tejidos, que incluyen la piel, el dexpantenol se metaboliza rápida y completamente en ácido pantoténico. El ácido pantoténico se involucra en la síntesis de la coenzima A, cumpliendo una función importante en el metabolismo de los carbohidratos, ácidos grasos y proteínas del metabolismo, gliconeogenia, síntesis de hormonas esteroides y porfirinas (Effect of Topically Applied Dexpantenol on Epidermal Barrier Function and Stratum Corneum Hidration. Arzneim.-Forsch./Drug Res 50 (II), 659-663 [2000]; Topical use of dexpantenol in skin disorders. Am. J. Clin. Dermatol. 3 (6): 427-433 [2002]). El dexpantenol actúa como un humectante de hidratación, mejorando el estrato córneo, lo que reduce la pérdida transdérmica de agua y que promociona la elasticidad de la piel. Por otra parte, su actividad de regeneración cutánea resulta de la activación de proliferación de fibroblastos, que es importante en la cicatrización de heridas. El Dexpantenol adicionalmente ayuda a la reepitelización acelerada de la herida tal como su monitoreo mediante la reducción de la pérdida de agua por vía transdérmica y disminución de la sensación de picazón. Se presenta un riesgo reducido de irritación o sensibilidad en la piel (Martindale. The Complete Drug Reference, 33rd edition, The Pharmaceutical Press).

La clorhexidina es una bis-biguanida catiónica, bactericida o bacteriostática contra un amplio espectro de bacterias (Gram-negativas y Gram positivas), fungicida y virucida. Presenta una baja toxicidad en mamíferos. Su mecanismo de acción es la ruptura de la membrana celular, lo que origina la inhibición de crecimiento en la concentración, y la muerte celular. Se ha utilizado en varias condiciones y situaciones clínicas tales como la desinfección prequirúrgica de la piel, superficies con heridas y quemaduras, para lavarse las manos y en la cavidad oral, en la reducción de la acumulación de placa dental en la prevención de ocurrencias de complicaciones después la realización de los procedimientos dentales o úlceras en la boca, así como en la reincidencia de estas lesiones (The Pharmaceutical Codex, 11th edition; The Complete Druq Reference. Martindale. 33rd edition. Pharmaceutical Press). Su uso no se asocia con el aumento en la incidencia de resistencia a los antibióticos. Su aplicación en las heridas abiertas no retrasa el proceso de cicatrización, tal como ocurre, por ejemplo, con povidona.

La fisura anal crónica se caracteriza por la presencia de una úlcera con un margen duro y fibroso, por la posibilidad de observación de las fibras del esfínter anal interno en el fondo de la úlcera y por la ocurrencia de una arruga de la piel en el extremo distal o una papila hipertrófica en el margen próximo.

En la patogenia de la fisura anal crónica se acepta que el proceso patológico inicie con un traumatismo local del cual resulta una herida, un espasmo de esfínter anal interno y una reducción en el flujo sanguíneo en la membrana mucosa anal. Estos dos últimos factores concurren para el inicio de una úlcera persistente. La teoría isquémica apoya el uso de nuevos tratamientos que tienen como objetivo la reducción de la presión en el esfínter anal interno en reposo y por lo tanto mejoran el flujo de sangre en la comisura anal posterior.

Hay tres opciones terapéuticas para la fisura anal crónica: quirúrgica, tópica y la aplicación de la toxina botulínica, cada una presenta ventajas y desventajas (McCallion K, Progress in the understanding y treatment of fisura anal crónica. Postgraduate Medical Journal 2001; 77: 753-758). La terapéutica quirúrgica de la fisura anal crónica es la esfincteretomía lateral interna y la dilatación anal. Ambas técnicas pueden causar una significativa morbilidad, a saber, como incontinencia de esfínteres (30%). Por lo tanto, se prefiere un método no quirúrgico. La disfunción de la contractilidad del esfínter anal interno también se puede modular mediante la administración tópica u oral de compuestos con actividad miorrelajante o con la aplicación de la toxina botulínica.

Como se ha mencionado anteriormente, el trauma anal (eventualmente originado por el paso continuo de materia fecal), particularmente si se asocia a las condiciones locales de la deficiencia de la irrigación arterial de la membrana mucosa y la capa muscular es uno de los mecanismos subyacentes de la instalación de la fisura anal. Por otro lado, el proceso inflamatorio alrededor de la fisura se establece rápidamente y puede evolucionar hacia la cronicidad. Finalmente, el ano y el recto presentan una rica flora bacteriana, lo que contribuye a la persistencia del proceso inflamatorio.

Por lo tanto, los terapéuticos de la fisura anal crónica debería beneficiarse de la administración de ubidecarenona como un antioxidante potente, de dexpantenol como inductor del proceso de cicatrización de la mucosa anal y, finalmente, de la clorhexidina un antiséptico y desinfectante local, potente y de amplio espectro. Además del beneficio terapéutico incrementado, se espera una aceptación incrementada del paciente a la terapia instituida.

Sin embargo, es parte de los conocimientos farmacéuticos que, con referencia a los requisitos de calidad, hay una gran dificultad en la preparación de una formulación farmacéutica que contiene tres diferentes sustancias activas, no sólo debido a las incompatibilidades fisicoquímicas de las sustancias activas diferentes, sino también entre cada sustancia activa y varios excipientes con diferentes propiedades, y también entre los excipientes en sí mismos. Como se conoce por aquellos expertos en la técnica, la estabilidad de las sustancias es menor cuando se transportan en estado líquido y a diferencia del estado sólido.

Cuando se formulan las sustancias y se disuelven en un portador adecuado, ellas se someten a fenómenos de hidrólisis y oxidación, que provocan la degradación de estas sustancias. (Carstensem, J. T. & Musa, M.N. (1972) J. Pharm. Sci 61 1112.; Higuchi, T., Marcus, A. D. & Bias, C. D. (1954) J. Am. Pharm. Assoc. Sci. 60 1145); Chemical stability of pharmaceuticals (1979) Connors, K. A., Amidon, G. L. & Kennon, L. Wiley, New York; Kinetics y Mechanisms in stability of drugs (1967) Garrett, E. R. In: H. S. Bean, A. H. Beckett & J. E. Carless, Advances in Pharmaceutical Sciences, vol. 2, Academic Press, New York).

La formulación de formas farmacéuticas semisólidas llega a hacer muy complicada debido a los varios componentes utilizados e interacciones químicas posibles que pueden ser de excipiente activo, excipiente-excipiente y naturaleza de activa-activa.

En la técnica antecedente se describen algunas asociaciones que involucran ubidecarenona, dexpantenol o clorhexidina, que es, sin embargo, novedosa la asociación de estas tres sustancias activas farmacológicamente, a saber:

- La Patente DE20215776 se relaciona con una preparación cosmética para uso en perforaciones, que contiene dexpantenol, gluconato de clorhexidina y glicerol;

- La Patente DE3720048 se relaciona con un gel para cicatrización que contiene sulfonamida y dexpantenol para uso en úlceras decúbito;

- La Patente EP787005 se relaciona con una asociación de dexpantenol con peróxido de benzoilo para tratar lesiones de la piel;

- La Patente US5985291 se relaciona con el tratamiento de infecciones bacterianas tópicas con clorhexidina y mupirocina;

- La Patente WO01/19330 A1 se relaciona con composiciones, que contienen dexpantenol y glicina útiles para tratar trastornos dermatológicos que involucran la desgranulación de mastocitos.

Las composiciones que contienen ubidecarenona, dexpantenol o clorhexidina tambíen son conocidas, a saber:

- La Patente US4654373 describe el uso de coenzima Q10 para aplicación tópica y tratamiento cutáneo de enfermedades de la piel;

- La Patente EP146742 se relaciona con composiciones que contienen Ubidecarenona útiles para tratar úlceras originadas por radioterapia;

- La Patente EP0261362 se relaciona con una formulación que contiene ubidecarenona para aplicación a heridas;

- La Patente EP0208833 se relaciona con el tratamiento de úlceras de decúbito mediante la aplicación de una crema, loción o ungüento que contiene ubidecarenona;

- La Patente US2003/0105168 A1 describe composiciones que contienen ubiquinona;

- La Patente EP610655 se relaciona con formulaciones estériles con dexpantenol;

- La Patente GB1599159 reivindica las composiciones farmacéuticas que contienen clorhexidina;

- La Patente US2004/0191274 A1 se relaciona con un gel hidroalcohólico que contiene clorhexidina, útil para desinfectar las manos sin causar la destrucción de la barrera de protección natural de la piel.

- La Patente WO0204004 describe dispersiones de cera aceite en agua que contienen ubidecarenona, dexpantenol y clorohexidina individualmente

- La Patente WO2005018530 describe una espuma libre de alcohol útil para aplicaciones rectales.

- La Patente CN1470236 describe una preparación de multi-componente para el tratamiento de hemorroides y fisura anal que contiene chorohexidina.

- Wolf et al (Pharmazie 51, (12) 1996. pp 966-969) describen un estudio de compatibilidad de formulaciones dermatológicas de tipo W/O y O/W con uno a varios fármacos agregados.

La preparación de una formulación farmacéutica para administración tópica de varios componentes activos con tales características de solubilidad diferentes posee varios obstáculos, a saber su solubilización con el fin de ser capaz de penetración en la dermis donde esta exhibirá actividad farmacológica. La actividad farmacológica de las sustancias es dependiente de su capacidad para solubilizarse en los medios fisiológicos, que penetran a través de las estructuras de piel complejas y que alcanzan los sitios de acción.

La modulación de la penetración percutánea se hace a través de la selección cuidadosa de excipientes y forma farmacéutica. La presente invención trata con una emulsión aceite en agua (A/A) en la que la sustancia con actividad antirradical (Coenzima Q10) se solubiliza en la fase de aceite de la formulación y se dispersa en la fase acuosa donde se encuentra el precursor de ácido pantoténico (dexpantenol) con propiedades humectantes. La sustancia con actividad antiséptica, clorhexidina, se suspende en un agente tensoactivo no iónico que permite su distribución homogénea a través de las fases de la emulsión, que permite una actividad efectiva contra los microorganismos que habitan las áreas afectadas.

De forma sorprendente, encontramos que la asociación de ubidecarenona con dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y excipientes específicos permite el desarrollo de una composición farmacéutica adecuada, estable para aplicación cutánea en enfermedades anales, tales como fisura anal aguda y fisura anal crónica.

Descripción detallada de la invención

Es un objeto de la presente invención la combinación de ubidecarenona con dexpantenol y con clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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Es un objeto de la presente invención una composición farmacéutica, que combina ubidecarenona con dexpantenol y con clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y que es simultáneamente estable y adecuada para aplicación cutánea.

Es también un objeto de la presente invención la preparación de una composición farmacéutica, relacionada con la asociación triple novedosa formada por ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, simultáneamente estable y adecuada para aplicación cutánea.

Un cuarto objeto de la presente invención es el uso de la dicha composición farmacéutica, que comprende una combinación de ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades anales, a saber fisura anal aguda y fisura anal crónica.

Un quinto objeto de la presente invención es el uso de la composición farmacéutica para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades anales, que comprende la combinación de ubidecarenona con dexpantenol y con clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en asociación con un modulador de los canales iónicos.

La composición objeto de la presente invención comprende una asociación de ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con excipientes generalmente utilizados en formulaciones para el propósito de aplicación cutánea.

La composición contiene un agente emoliente, que consiste de una mezcla de ésteres de alcohol saturados, entre C12 y C18, con ácidos grasos, a saber ácido caprílico (octanoico) y ácido cáprico (decanoico). Su concentración varía entre 2.0% y 20.0% de la masa total de la composición, preferiblemente entre 5.0% y 10.0% de la masa total de la composición.

Los emolientes son sustancias que, cuando se incorporan a la superficie de la piel, transmiten una sensación de suavidad y flexibilidad muy satisfactoria, mejoran la adhesión a la terapia. La mayoría de afecciones patológicas de la piel, cuando ocurre la alteración del balance del manto lípido del estrato córneo, exhiben un proceso de descamación intenso con sensación no placentera. La incorporación de un agente emoliente reduce la sensación de escozor, a pesar de ayudar en la solubilización de fármacos de baja solubilidad, tales como ubidecarenona.

Debido a su capacidad de fundirse entre las células del estrato córneo, los emolientes tales ésteres de ácidos grasos pueden, en teoría ayudar en la mejora de la penetración a través de la piel de moléculas de baja movilidad en el proceso de difusión.

Existe, en la bibliografía, muchos ejemplos de agentes con propiedades emolientes para la piel. La selección del agente emoliente se puede hacer tomando en consideración las características de los componentes activos y el sitio de aplicación. Los ésteres de bajo peso molecular y con altas ramificaciones transmiten menos la sensación de grasa que los ésteres de alto peso molecular y menos ramificado.

La composición también contiene un portador aceitoso que consiste de una mezcla de hidrocarburos cíclicos e hidrocarburos alifáticos, entre C14 y C18. La ubidecarenona es una molécula altamente lipófila, con alta solubilidad en disolventes apolares tales como cloroformo y diclorometano. Su concentración óptima varía entre 1.0% y 10.0% de la masa total de la composición, preferiblemente entre 2.0 y 5.0% de la masa total de la composición.

Preferiblemente, la solubilización de ubidecarenona, utilizando un portador compatible con la piel, se logra a través de la selección de una mezcla de hidrocarburos apolares tales como parafina líquida.

Debido a sus propiedades oclusivas, las mezclas de hidrocarburos o aceites minerales o parafinas se depositan en espacios intercelulares en la piel, formando una capa protectora y aislante. Las propiedades oclusivas se utilizan para hacer más fácil la penetración cutánea de las sustancias activas a través de la pérdida transcelular de agua.

Otro constituyente de la composición es un agente espesante que comprende una mezcla de alcoholes alifáticos, principalmente alcohol estearílico y alcohol cetílico. Preferiblemente, las proporciones deberían estar entre 50% a 70% del alcohol estearílico y entre 20% a 35% del alcohol cetílico. Todavía preferiblemente, el porcentaje total de estos dos alcoholes debe ser, por lo menos, 90% del porcentaje total de alcoholes grasos.

Su concentración óptima en la composición varía entre 1.0% y 10.0% de la masa total de la composición, preferiblemente entre 3.0 y 8.0% de la masa total de la composición.

Este excipiente, designado comúnmente ceto-alcohol estearílico, se utiliza en la presente invención como un estabilizador de emulsión, alta estabilidad física a través de la reducción de los efectos coalescentes en la fase interna. En combinación con los tensoactivos, el ceto-alcohol estearílico forma emulsiones con microestructuras complejas y, dependiendo de la proporción utilizada, es posible obtener estructura lamelares, cristales líquidos y geles.

Por otro lado, la presencia de esta mezcla de alcoholes grasos, imparte a la composición con una capacidad de absorción de agua que puede ser útil cuando se utiliza con producción de exudado intersticial, que mantiene las heridas secas hace más fácil la cicatrización.

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Este es un constituyente adicional de esta composición un tensoactivo no iónico que comprende ésteres de ácidos grasos con sorbitol polietoxilatado y anhídridos de los mismos. Preferiblemente, el tensoactivo debe contener 20 mol del grupo etileno para cada mol de sorbitol.

Todavía preferiblemente, el tensoactivo debe ser un monoéster de ácido palmítico. Su concentración óptima en la composición varía entre 1.0% y 10.0% de la masa total de la composición, preferiblemente entre 2.0 y 5.0% de la masa total de la composición.

La presencia de estos excipientes permite la homogenización adecuada de clorhexidina en la presente invención.

La clorhexidina, específicamente su clorhidrato es una sustancia con muy baja solubilidad en varios disolventes, haciendo difícil su homogenización en la emulsión. Por otro lado, la clorhexidina es también incompatible con tensoactivos iónicos, especialmente aniónicos.

En relación como las sustancias con actividad farmacológica que se asocian una a la otra, la ubidecarenona está incluida en la composición, más preferiblemente entre 0.5% a 7,5% de la masa total de la composición. El dexpantenol está incluida en la composición en concentraciones que varían entre 1% y 15% de la masa total de la composición, más preferiblemente entre 5% a 7.5% de la masa total de la composición. La clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está incluida en la composición en concentraciones que varían entre 0.1% y 5% de la masa total de la composición, más preferiblemente entre 0.1% a 1% de la masa total de la composición.

Se seleccionan excipientes aceitosos, de entre los portadores aceitosos usualmente utilizados en las formas farmacéuticas semisólidas y mencionadas anteriormente, aquellos que se asocian con las tres sustancias activas no describirán incompatibilidades y simultáneamente permitirán la obtención de una formulación con características adecuadas para aplicación cutánea.

De acuerdo con la presente invención, el pH de la composición debe variar entre 5 a 7.5, más preferiblemente entre 5.5 a 6.5, y la viscosidad final de la composición debe variar entre 100 mPas y 20000 mPas, más preferiblemente entre 350 mPas y 5000 mPas, cuando se determina a una temperatura entre 20ºC y 25ºC.

Luego, una forma de preparación se describe en resumen:

- Preparación de la fase aceitosa

En un contenedor de dimensiones adecuadas, a una temperatura entre 65ºC a 85ºC, más preferiblemente entre 70ºC a 75ºC se fusionan ceto-alcohol estearílico, parafina líquida y caprilato/caprato de coco. Después de la obtención de una fase homogénea, la temperatura se reduce a 50ºC a 60ºC, más preferiblemente a 50ºC y se agrega ubidecarenona.

- Preparación de la fase acuosa

En un contenedor de dimensiones adecuadas, parte del agua se calienta entre 70ºC a 80ºC y se solubilizan los conservantes. Después de la obtención de una solución, se deja enfriar a 50ºC. En otro contenedor, la clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se dispersa en polisorbato 40. Después de la obtención de una dispersión homogénea, se agregan los contenidos de los diferentes contenedores, con agitación a 50ºC.

- Emulsión

Se agrega la fase acuosa a la fase aceitosa con agitación, a 50ºC. Esta luego se deja enfriar lentamente hasta que alcanza temperatura ambiente.

La bidecarenona es una molécula sensible a la temperatura, que se degrada significativamente con el aumento de la misma. Se debe calentar el contenedor, inicialmente a una temperatura entre 65ºC y 85ºC, con el fin de licuificar los excipientes aceitosos. Después de la licuefacción, la ubidecarenona solo se debe solubilizar en estos excipientes aceitosos, después de la disminución de la temperatura a valores entre 50ºC y 60ºC, más preferiblemente a
50ºC.

La clorhexidina es una sustancia sensible a la temperatura. Cuando se calienta, las soluciones acuosas de clorhexidina experimentan degradación con la emergencia de un compuesto relacionado, 4-cloroanilina. En las pruebas llevadas a cabo en la presente composición, la clorhexidina resiste, sin degradación apreciable, para pasajes pequeños a través de altas temperaturas, por lo menos a 50ºC.

Se logra la preparación de emulsión, preferiblemente, utilizando el método de inversión de fase. La fase acuosa se agrega a la fase aceitosa, lentamente y manteniendo la temperatura de la solución a 50ºC.

La fase de adición de la fase acuosa a la fase aceitosa se presenta en sí misma muy crítica para la obtención de una emulsión homogénea. Cuando la emulsión se enfría rápidamente, aún manteniendo una alta velocidad de agitación, se encuentra una solidificación rápida de ubidecarenona, que forma una masa sólida naranja suspendida en una emulsión amarilla, que exhibe una estructura heterogénea. Se encuentra que la forma de obtener una emulsión estable y homogénea es llevar a cabo la adición de las fases a 50ºC, enfriar lentamente hasta 30ºC y mantener agitación vigorosa de la emulsión. Después de eso, la solución se debe enfriar a temperatura ambiente, reduciendo la velocidad de agitación.

La presente invención se ilustra a través de los ejemplos mostrados adelante. Sin embargo, estos no son limitantes de la invención.

Ejemplo 1 Emulsión de ubidecarenona (7.5%) + dexpantenol (5.0%) + clorhexidina (diclorhidrato) (0.5%), m/m 1 - Composición TABLA 1 Composición cualitativa y cuantitativa de la emulsión (tanda – UCDP21-020172A)

1

2 - Método de preparación - Preparación de la fase aceitosa

En un contenedor de dimensiones adecuadas se fusionan ceto-alcohol estearílico, parafina líquida y caprilato/
caprato de coco a 70ºC. Después de la obtención de una fase homogénea la temperatura se reduce a 50ºC y se agrega ubidecarenona.

- Preparación de la fase acuosa

En un contenedor de dimensiones adecuadas se calienta parte del agua a 80ºC y se solubilizan los conservantes. Después de la obtención de una solución, esta se deja enfriar a 50ºC. En otro contenedor, el dexpantenol se solubiliza en parte del agua. En otro contenedor, el diclorhidrato de clorhexidina se dispersa en polisorbato 40. Después de la obtención de una dispersión homogénea, se agregan los contenidos de los diferentes contenedores, con agitación a 50ºC.

- Emulsión

Se agrega la fase acuosa a la fase aceitosa con agitación, a 50ºC. La temperatura se disminuye gradualmente hasta alcanzar temperatura ambiente.

La emulsión se empaca en tubos de aluminio con linimiento fenólico.

3 - Evaluación de la estabilidad de la emulsión

Se almacenan los tubos que contienen la emulsión a 25ºC/60% RH y 60ºC. Las muestras se analizan en los días 0, 7 días y 21 días para estabilidad. En cada periodo de análisis la formulación se evalúa para la apariencia, valores de pH, ensayo para las sustancias activas y compuestos relacionados. Se determina la viscosidad de la emulsión (UCDP21-020172A) a 0 días y después de 21 días a 25ºC/60% RH y 60ºC. Con el fin de determinar este parámetro se utiliza un viscómetro de rotación (Haake VT550, con rotor SV1). Se llevan a cabo 50 determinaciones (T = 25ºC \pm 1ºC), a una velocidad de 200 s-1, durante 300 s.

Las Tablas 2 a 12 muestran los resultados obtenidos durante el estudio de estabilidad acelerada.

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Apariencia

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TABLA 2 Apariencia de emulsión de ubidecarenona, dexpantenol y diclorhidrato de clorhexidina

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En la Tabla 2 es posible observar la descripción de la apariencia de la emulsión almacenada a 25ºC/60% RH y 60ºC.

pH

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TABLA 3 Variación de pH de emulsión de ubidecarenona, dexpantenol y diclorhidrato de clorhexidina

3

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El pH de la emulsión de ubidecarenona, dexpantenol y diclorhidrato de clorhexidina dosificado en 7,5%+5,0%+
0,5% (m/m) se mantiene no alterado durante el estudio de estabilidad acelerada, aún después de 21 días a 60ºC.

Ensayo de sustancias activas

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TABLA 4 Ensayo (%) de ubidecarenona durante el estudio de estabilidad acelerada

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TABLA 5 Ensayo (%) de dexpantenol durante el estudio de estabilidad acelerada

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TABLA 6 Ensayo (%) de diclorhidrato de clorhexidina durante el estudio de estabilidad acelerada

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Ensayo de conservantes

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TABLA 7 Ensayo (%) de el conservante metilparabeno durante el estudio de estabilidad acelerada

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TABLA 8 Ensayo (%) de el conservante propilparabeno durante el estudio de estabilidad acelerada

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Ensayo de compuestos relacionados

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TABLA 9 Ensayo (%) de compuestos relacionados de ubidecarenona durante el estudio de estabilidad acelerada

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TABLA 10 Ensayo (%) de compuestos relacionados de dexpantenol durante el estudio de estabilidad acelerada

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TABLA 11 Ensayo (%) de compuestos relacionados de diclorhidrato de clorhexidina durante el estudio de estabilidad acelerada

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Viscosidad TABLA 12 Viscosidad de emulsión (mPAS)

15

El estudio de estabilidad preliminar de las sustancias activas y conservantes en la formulación desarrollada, se lleva a cabo en condiciones de tensión, indicando que la formulación desarrollada sería estable.

Se encuentra una reducción acentuada en los contenidos del diclorhidrato de clorhexidina, a 60ºC, después de 21 días. Este hecho es debido a la sensibilidad de esta sustancia a altas temperaturas (Martindale. The Complete Drug Reference, 32nd edición, The Pharmaceutical Press).

La indicación de estabilidad se confirma con un estudio de estabilidad en tiempo real (Ejemplo 2).

Ejemplo 2 Evaluación de estabilidad de una emulsión de ubidecarenona (7,5%) + dexpantenol (5,0%) + clorhexidina (diclorhidrato) (0,5%), m/m.

La composición y método de preparación son idénticos a aquellos presentados en el Ejemplo 1. Este ejemplo corresponda a los números de tanda UCD6-01007-2B, UCD6-01007-2C y UCD6-01007-2D.

1- Evaluación de estabilidad de crema

Se almacenan los tubos que contienen crema a 25ºC/60% RH, 30ºC/60% RH y 40ºC/75 RH. LA crema se analiza a 0 días, 3 meses y 6 meses bajo las tres condiciones de almacenamiento y, adicionalmente, a 12 y 24 meses para la condición de 25ºC/60%RH. Las pruebas llevadas a cabo consisten en la evaluación de la apariencia, determinación de pH, ensayo de las sustancias activas y compuestos relacionados.

Las Figuras 1 a 18 muestran los resultados del estudio de estabilidad (pH, ensayo de las sustancias activas y compuestos relacionados) llevado a cabo para la crema de ubidecarenona + dexpantenol + clorhexidina (diclorhidrato), de acuerdo con Ejemplo 2.

Las Tablas 13 a 21 muestran en resumen los resultados obtenidos para el ensayo de compuestos relacionados de the sustancias activas bajo estudio.

Figura 1: Variación de pH durante la estabilidad (24 meses, 25ºC/60% RH);

Figura 2: Variación del ensayo de ubidecarenona durante la estabilidad (24 meses, 25ºC/60% RH);

Figura 3: Variación del ensayo de dexpantenol durante la estabilidad (24 meses, 25ºC/60% RH);

Figura 4: Variación del ensayo de diclorhidrato de clorhexidina durante la estabilidad (24 meses, 25ºC/60% RH);

Figura 5: Variación del ensayo de hidroxibenzoato de metilo (24 meses, 25ºC/60% RH);

Figura 6: Variación del ensayo de p-hidroxibenzoato de propilo (24 meses, 25ºC/60% RH);

Figura 7: Variación de pH durante la estabilidad (6 meses, 30ºC/60% RH);

Figura 8: Variación del ensayo de ubidecarenona durante la estabilidad (6 meses, 30ºC/60% RH);

Figura 9: Variación del ensayo de dexpantenol durante la estabilidad (6 meses, 30ºC/60% RH);

Figura 10: Variación del ensayo de diclorhidrato de clorhexidina durante la estabilidad (6 meses, 30ºC/60% RH);

Figura 11: Variación del ensayo de hidroxibenzoato de metilo (6 meses, 30ºC/60% RH);

Figura 12: Variación del ensayo de p- hidroxibenzoato de propilo (6 meses, 30ºC/60% RH);

Figura 13: Variación de pH durante la estabilidad (6 meses, 40ºC/75% RH);

Figura 14: Variación del ensayo de ubidecarenona durante la estabilidad (6 meses, 40ºC/75% RH);

Figura 15: Variación del ensayo de dexpantenol durante la estabilidad (6 meses, 40ºC/75% RH);

Figura 16: Variación del ensayo de diclorhidrato de clorhexidina durante la estabilidad (6 meses, 40ºC/75% RH);

Figura 17: Variación del ensayo de hidroxibenzoato de metilo (6 meses, 40ºC/75% RH;

Figura 18: Variación del ensayo de p- hidroxibenzoato de propilo (6 meses, 40ºC/75% RH).

La apariencia de la crema se mantiene no alterada durante el periodo de almacenamiento.

La tanda UCD6-01007-2B se caracteriza de acuerdo con la distribución granulométrica (Coulter LS 130, modelo óptico Fraunhofer, disolvente agua). Los valores obtenidos en términos de tamaño de partícula son 10% < 0,566 \mum; 25% < 1,479 \mum; 50% < 4,311 \mum, 75%< 8,833 \mum; 90%< 12,920 \mum.

Como se puede ver (Figura 1 a Figura 18), la composición farmacéutica desarrollada para aplicación cutánea, presenta una alta estabilidad, aunque ésta tiene en su composición tres sustancias activas de diversas características fisicoquímicas.

El valor de ensayo de las tres sustancias activas que toman parte en la composición de la formulación desarrollada, disminuyen lentamente, pero nunca estuvieron por debajo de 95%, para cualquiera de las sustancias activas en las tres tandas estudiadas (UCD6-01007-2B, UCD6-01007-2C y UCD6-01007-2D). Simultáneamente con la disminución del valor de ensayo se encuentra un incremento leve en los contenidos de los compuestos relacionados (Tabla 13 a Tabla 21). Este incremento, sin embargo, es casi siempre bajo.

TABLA 13 Estabilidad a largo plazo tanda UCD6-01007-2B (25ºC _ 2ºC/60% _ 5% R.H.)

17

TABLA 14 Tanda de estabilidad intermedia UCD6-01007-2B (30ºC 2ºC/60% \pm 5% H.R.)

19

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TABLA 15 Tanda de estabilidad acelerada UCD6-01007-2B (40ºC 2ºC/75% \pm 5% H.R.)

20

TABLA 16 Tanda de estabilidad a largo plazo UCD6-01007-2C (25ºC \pm 2ºC/60% \pm 5% H.R.)

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TABLA 17 Tanda de estabilidad intermedia UCD6-01007-2C (30ºC \pm 2ºC/60% \pm 5% H.R.)

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TABLA 18 Tanda de estabilidad acelerada UCD6-01007-2C (40ºC \pm 2ºC/75% \pm 5% H.R. )

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TABLA 19 Estabilidad a largo plazo tanda UCD6-01007-2D (25ºC \pm 2ºC/60% \pm 5% H.R.)

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TABLA 20 Tanda de estabilidad intermedia UCD6-01007-2D (30ºC \pm 2ºC/60% \pm 5% H.R.)

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TABLA 21 Tanda de estabilidad acelerada UCD6-01007-2D (40ºC \pm2ºC/ 75% \pm 5% H.R.)

29

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Ejemplo 3 Estudio clínico

En una prueba clínica llevada a cabo en pacientes que sufren de fisura anal aguda, la efectividad y tolerabilidad de una emulsión de ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina se evalúan como un método de tratamiento asociado con medidas higiénicas y dietéticas en general.

Se llevan a cabo evaluaciones de efectividad depuse de 4, 14 y 30 días de tratamiento. Se consideran como parámetros de evaluación el fin de la solución de continuidad, así como también la evolución del dolor, hemorragia y prurito a través de una escala visual análoga.

Ejemplo 4 Estudio clínico

En un estudio clínico comparativo y con distribución aleatoria, la emulsión formada por la combinación de una ubidecarenona, dexpantenol y diclorhidrato de clorhexidina se asocia, en uno de dos grupos de tratamiento, con un modulador de canales iónicos.

Se incluyen pacientes que sufren de fisura anal. Se lleva a cabo una evaluación de la efectividad a 2, 4 y 8 semanas de terapia. Se consideran como parámetros de evaluación en fin de la solución de continuidad, así como también la evolución del dolor, hemorragia y prurito a través de una escala visual análoga. Por último, se considera importante evaluar el índice de reincidencia de la solución en la anodermis después de 24 semanas.

Claims (30)

1. \global\parskip0.950000\baselineskip

   1. Una composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de ubidecarenona con dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizada porque se presenta bajo la forma de una emulsión aceite en agua que contiene ubidecarenona solubilizada en la fase aceitosa, clorhexidina suspendida en un agente tensoactivo no iónico y dexpantenol disuelto en la fase acuosa.
2. 2. Una composición farmacéutica estable y adecuada para aplicación cutánea que comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 1 y excipientes tópicos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
3. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la ubidecarenona está presente en una concentración entre 0.1% y 15% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 0.5% a 7.5% de la masa de la composición.
4. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el dexpantenol está presente en una concentración entre 1% y 15% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 0.5% a 7.5% de la masa de la composición.
5. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la clorhexidina está presente en una concentración entre 0.1% y 5% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 0.1% a 1% de la masa de la composición.
6. 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque los excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de uno o más emolientes, uno o más portadores aceitosos, uno o más agentes de espesamiento, uno o más agentes tensoactivos y uno o más conservantes.
7. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente como emoliente, una mezcla de ésteres de alcohol saturados, entre C12 y C18, con ácidos grasos, a saber ácido caprílico y cáprico.
8. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el emoliente está presente en una concentración entre 2.0% y 20.0% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 5.0% y 10.0% de la masa de la composición.
9. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente como un portador aceitoso, una mezcla de hidrocarburos cíclicos y hidrocarburos alifáticos, entre C14 y C18.
10. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el portador aceitoso está presente en una concentración entre 1.0% y 10.0% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 2.0% y 5.0% de la masa de la composición.
11. 11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente como un agente espesante, una mezcla de alcoholes alifáticos, principalmente alcohol estearílico y alcohol cetílico.
12. 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente espesante está presente en una concentración entre 1.0% y 10.0% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 3.0% y 8.0% de la masa de la composición.
13. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente como agentes modificantes de tensión de superficie, tensoactivos no iónicos comprendidos entre ésteres de ácidos grasos con sorbitol polietoxilatado y/o anhídridos de los mismos.
14. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente modificante de tensión de superficie está presente en una concentración entre 1.0% y 10.0% de la masa de la composición, más preferiblemente entre 2.0% y 5.0% de la masa de la composición.
15. 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque esta contiene como conservantes de parahidroxibenzoato de metilo y/o parahidroxibenzoato de propilo o propilenglicol.
16. 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, caracterizada porque se presenta bajo la forma de una emulsión aceite en agua (A/A).
17. 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, caracterizada porque ésta presenta un pH que varía entre 5 y 7.5, más preferiblemente entre 5.5 a 7.5.
18. 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, caracterizada porque ésta presenta un valor de viscosidad que varía entre 100 mPas y 20000 mPas, más preferiblemente entre 350 mPas a 5000 mPas, a 25ºC.

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19. 19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque ésta presenta estabilidad fisioquímica durante un periodo mínimo de 2 años.
20. 20. El proceso para preparar una composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de ubidecarenona con dexpantenol y clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque ésta comprende las etapas de:

    a)

    preparación de una fase aceitosa a la que se agrega ubidecarenona a una temperatura entre 50ºC y 60ºC;

    b)

    preparación de una fase acuosa en la que la clorhexidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se dispersa en el agente tensoactivo y se disuelve dexpantenol en agua;

    c)

    emulsión a una temperatura entre 50ºC y 60ºC.

21. 21. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como un medicamento.
22. 22. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de fisura anal aguda.
23. 23. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de fisura anal crónica.
24. 24. Una composición farmacéutica estable y adecuada para aplicación cutánea, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 19, que contiene la combinación de la reivindicación 1, caracterizada para uso en el tratamiento de fisura anal aguda.
25. 25. Una composición farmacéutica estable y adecuada para aplicación cutánea, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 19, que contiene la combinación de la reivindicación 1, caracterizada para uso en el tratamiento de fisura anal crónica.
26. 26. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento estable para el tratamiento de fisura anal aguda.
27. 27. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento estable para el tratamiento de fisura anal crónica.
28. 28. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento estable para la prevención de reincidencia de fisura anal aguda.
29. 29. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 asociada a un modulador de los canales iónicos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de fisura anal crónica.
30. 30. El uso de la composición farmacéutica estable y adecuada para combinación de aplicación cutánea de acuerdo con la reivindicación 1 asociada a un modulador de los canales iónicos, en la preparación de un medicamento para la prevención de reincidencia de fisura anal crónica.