ES2341949T3 - Inhibidores con lactama biciclica de la enzima conversora de interleucina-1-beta. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: Y es **(Ver fórmula)** en la que: n es 0 o 1; R1 es H o deuterio; R2 es OR4 o NHOH: R4 es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo; R3 es H, (CR8R9)0-6CF3, (CR8R9)0-6CF2CF3, (CR8CR9)0-6COOR5, (CR8R9)0-6CONR6R7, CF2(CR8R9)0-6arilo, CF2(CR8R9)0-6heteroarilo, CF2(CR8R9)0-6alquilo, CHN2, CH2R10 o COR5; en la que R5 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R6 y R7 son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o en la que R6 y R7 considerados en conjunto pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones; R8 y R9 son independiente H o alquilo; R10 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR5, SR5R6, O(CO)0-1-arilo, O(CO)0-1-heteroarilo, OP(O)R11R12, **(Ver fórmula)** R11 y R12 son independientemente H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o heteroaralquiloxi; R13 es H, alquilo, arilo o aralquilo; R14 y R15 son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran en conjunto R14 y R15 es un anillo arilo; X1 es O, S o NR28 en la que R28 es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R16 es H, Cl, alquilo o (CR8R9)0-6-arilo; R17 y R18 son independientemente H o alquilo; X2 es CH2, O o NR28; R19 es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R20 es H, alquilo, CF3, CF2CF3, COOR5, CONR6R7, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo; R21 es H o alquilo: R22, R23, R24, R25, R26 y R27 son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R29; y en la que R24 y R25 cuando se consideran conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo; X3 es O o S; R29 es F, Cl, CF3, CF2CF3, (CF2)0-3-H, COOR5 o CONR30R31, en la que R30 y R31 son independientemente R6 y R7, **(Ver fórmula)** Z es **(Ver fórmula)** en la que m es 1, 2 ó 3; o es 0, 1 ó 2; R32 es **(Ver fórmula)** R37 es H o alquilo; R38 se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R40-SO2, R41-CO, R50O-CO ó R51NR5-CO; R40 es R5 o HNR5; R41 es alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R42-OCOR5, R43-COR5, R42-NR47C(=NR6)R5, R42-NR47(=NR6)NR5, R42-SR5, R42-S(CR8R9)1-6COOR47, R42-S(CR8R9)1-6COONR47R48, R42-OR5, R42-O(CR8R9)1-6COOR47, R42-O(CR8R9)1-6COONR47R48, R42-NR5SO2R6, R43-R44, R43-R45, R43-R46, R43-NR47R48, R42-OH o R43-CF3; R42 es (CR8R9)1-7 y R43 es (CR8R9)0-6; R44 es H, alquilo, -(CH2)0-4-cicloalquilo **(Ver fórmula)** arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH2)2-6-R49*; p es 1, 2, 3 ó 4 R49* es alcoxi, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, OH, COOR47, CONR47R48 o NR47R48; R47 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R48 es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH2CH2O-alquilo o C(O)-R49; y en la que R47 y R48 se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo: **(Ver fórmula)** R49 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R45 es **(Ver fórmula)** R46 es **(Ver fórmula)** R50 y R51 son independientemente alquilo, R43-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R42-alquenilo, R42-heteroaralquenilo, R42-alquinilo, R42-aralquinilo, R42-heteroaralquinilo, R43-R46, R42-R49, R52-R45, R42-COOR47, R42-CONR47R48, R52-OCOR5, R52-OCOR5, R52-COR5, R52-NR47C(=NR6)R5, R52-NR47(=NR6)NR5, R52-SR5, R52-S(CR8R9)1-6COOR47, R52-S(CR8R9)1-6COONR47R48, R52-OR5, R52-O(CR8R9)1-6COOR47, R52-O(CR8R9)1-6 COONR47R48, R52-NR5SO2R6, R52-R44 o R52-NR47R48; y R52 es (CR8R9)2-6; entendiéndose que alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, que presenta hasta 12 átomos de carbono; cicloalquilo es un hidrocarburo alifático cíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono; arilo es un anillo fenilo o naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R43-R5, R43-CN, R43-NO2, R43-halo, R43-OR5, R43-R38, R43-NR5OH, R43-CF3, R43-CF2CF3, R43-COOR5, R43-CONR6R7, R43-CF2(CR8R9)0-6heteroarilo, R43-CF2(CR8R9)0-6arilo, R43-CF2(CR8R9)0-6alquilo, R43-CONR47R48, R43-CONR30R31, R43-NR5R38, R43-P(O)(OH)(OR5), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R43-SO2R5, R43-SO2NR6R7, R43-NR5SO2R53, R43-SO2-R42-COOR47, R43-SO2-R42-CONR6R7, R43-OCOR5, R43-COR5, R43-NR47C(=NR6)R5, R43-S-R43-R5, R43-S-R42-COOR47, R43-O-R42-COOR47, R43-S-R42-CONR47R48, R43-O-R43-R5, R43-O-R52-R45, R43-S-R52-O-R46, R43-S-R52-R45, R43-S-R46, R43-R45, R43-R46; en el que R53 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo, o heteroalquilo heteroarilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico insustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos de carbono, en el que cada anillo monocíclico presenta 0 a 4 heteroátomos y cada anillo bicíclico presenta 0 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, con la condición de que dichos heteroátomos no sean átomos contiguos de oxígeno o azufre, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 0 a 5 sustituyentes situados en cualquier posición apropiada del sistema del anillo y seleccionados de entre R43-R5, R43-CN, R43-NO2, R43-halo, R43-OR5, R43-R38, R43-NR5OH, R43-CF3, R43-CF2CF3, R43-COOR5, R43-CONR6R7, R43-CF2(CR8R9)0-6heteroarilo, R43-CF2(CR8R9)0-6arilo, R43-CF2(CR8R9)0-6alquilo, R43-CONR47R48, R43-CONR30R31, R43-NR5R38, R43-P(O)(OH)(OR5), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R43-SO2R5, R43-SO2NR6R7, R43-NR5SO2R53, R43-SO2-R42-COOR47, R43-SO2-R42-CONR6R7, R43-OCOR5, R43-COR5, R43-NR47C(=NR6)R5, R43-S-R43-R5, R43-S-R42-COOR47, R43-O-R42-COOR47, R43-S-R42-CONR47R48, R43-O-R43-S5, R43-O-R52-R45, R43-S-R52-O-R46, R43-S-R52-R45, R43-S-R46, R43-R45, R43-R46; en la que R53 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroalquilo; aralquilo es un alquilo sustituido por un arilo; y heteroaralquilo es un alquilo sustituido por un heteroarilo.

Description

Inhibidores con lactama bicíclica de la enzima conversora de interleucina-1\beta.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a una serie de nuevos derivados bicíclicos que presentan inhibición in vitro e in vivo de la enzima conversora de interleucina-1\beta, a las composiciones que contienen los nuevos derivados bicíclicos y a los procedimientos para utilidad terapéutica. Más específicamente, los inhibidores de la enzima conversora de interleucina-1\beta descritos en la presente invención comprenden nuevos derivados bicíclicos de aldehídos y metil cetonas \alpha-sustituidas que poseen utilidad específica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunitarias de los pulmones, sistema nervioso central y tejidos conectivos.

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Desarrollos publicados

La interleucina-1\beta (IL-1\beta) proteasa (conocida también como enzima conversora de interleucina-1\beta o ICE) es la enzima responsable para la transformación del precursor IL-1\beta de 31 kD biológicamente inactivo en la forma biológicamente activa de 17 kD (Kostura, M.J.; Tocci, M.J.; Limjuco, G.; Chin, J.; Cameron, P.; Hillman, A.G.; Chartrain, N.A.; Schmidt, J.A., Proc. Nat. Acad. Sci., (1989), 86, 5227-5231 y Black, R.A.; Kronheim, S.R.; Sleath, P.R., FEBS Let., (1989), 247, 386-391). Además de actuar como una de las primeras respuestas del cuerpo a la lesión e infección, IL-1\beta se ha propuesto también para actuar como mediador de una extensa variedad de enfermedades, incluyendo la artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, septicemia, leucemia mielógena aguda y crónica y osteoporosis (Dinarello, C.A.; Wolff, S.M., New Engl. J. Med., (1993), 328, 106). Se ha utilizado un agonista receptor de IL-1\beta natural para demostrar la intermediación de IL-1\beta en numerosas enfermedades humanas y modelos animales (Hannum, C.H.; Wilcox, C.J.; Arend, W.P.; Joslin, G.G.; Dripps, D.J.; Heimdal, P.L., Armes, L.G.; Sommer, A,; Eisenberg, S.P.; Thompson, R.C., Nature, (1990), 343, 336-340; Eisenberg, S.P.; Evans, R.J.; Arend, W.P.; Verderber, E.; Brewer, M.T.; Hannum, C.H.; Thompson, R.C., Nature (1990), 343, 341-346; Ohlsson, K.; Bjork, P.; Bergenfeldt, M.; Hageman, R.; Thompson, R.C., Nature, (1990), 348, 550-552; Wakabayashi, G., FASEB, (1991), 338-343; Pacifici, R.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), 86, 2398-2402 y Yamamoto, I.; et al. Cancer Rsh. (1989), 49, 4242-4246). La función específica de IL-1\beta en la inflamación y la inmunomodulación se apoya en la reciente observación de que el virus de la vacuna utiliza un inhibidor de ICE para suprimir la respuesta inflamatoria de su hospedador (Ray, C.A., et al., Cell, (1992), 69, 597-604).

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La importancia de estas observaciones es muy reconocida por los expertos en la materia y varios investigadores han propuesto y demostrado in vivo la utilidad de los inhibidores de ICE en la modificación de determinadas enfermedades mediadas por IL-1\beta. Algunos han sugerido el desarrollo y utilización terapéutica de una pequeña molécula inhibidora de la formación de IL-1\beta madura. (Véase, por ejemplo, Miller, D.K. et al. "The IL-1\beta Converting Enzyme as a Therapeutic Target" en Immunosuppressive and Antiinflammatory Drugs; Annals of the New York Academy of Sciences; Vol. 696, págs. 133-148, 1993). La recapitulación siguiente del estado actual de la técnica en la investigación de ICE apoya más dicha utilidad de los inhibidores de ICE:

1)

El documento WO 9309135, publicado el 11 de mayo de 1993, da a conocer que las arilaciloxi- y las ariloximetil-cetonas del ácido aspártico peptídicas son potentes inhibidores de ICE in vitro. Estos compuestos además inhibían específicamente a ICE en toda la célula (in vivo) por su capacidad para inhibir la formación de IL-1\beta madura en las células íntegras. Estos inhibidores de ICE también demostraron utilidad para reducir la fiebre y la inflamación/hinchazón en ratas.

2)

Los pacientes con la enfermedad de Lyme a veces desarrollan artritis de Lyme. B. burgdorferi, el agente etiológico de la enfermedad de Lyme, es un potente inductor de la síntesis de IL-1 por las células mononucleares. Miller et al. (Miller, L.C.; Lynch, E.A. Isa, S.; Logan, J.W.; Dinarello, C.A.; y Steere, A.C., "Balance of synovial fluid IL-1\beta and IL-1 Receptor Antagonist and Recovery from Lyme arthritis", Lancet (1993) 341; 146-148) demostraron que en los pacientes que se recuperaban rápidamente de la artritis de Lyme, el equilibrio en el fluido sinovial de IL-1\beta y de IL-1ra estaba desplazado a favor de IL-ra. Cuando el equilibrio estaba desplazado a favor de IL-1\beta, ocupaba significativamente más tiempo resolver la enfermedad. La conclusión era que el exceso de IL-1ra bloqueaba los efectos de la IL-1\beta en los pacientes estudiados.

3)

El agonista del receptor de IL-1, Antril (Synergen), posee actividad inflamatoria significativa en los pacientes con artritis reumatoide activa. En un estudio policlínico en Fase II variando la dosis, 175 pacientes recibieron dosis subcutáneas de antril a razón de 20 mg, 70 mg y 200 mg. Se observó que el antagonista era más eficaz cuando se tomaba a diario. Después de tres semanas de tratamiento diario, los pacientes presentaban una disminución en la hinchazón de la articulación y menos actividad de la enfermedad. Una segunda prueba clínica en Fase II se programa para empezar en 1994 (Scrip, nº 1873, 1993).

4)

IL-1 está presente en los tejidos afectados en la colitis ulcerosa en pacientes humanos. En los modelos animales de la enfermedad, las concentraciones de IL-1\beta se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. En el modelo, la administración de IL-1ra redujo la necrosis tisular y el número de células inflamatorias en el colon. Véase, Cominelli, F.; Nast. C.C.; Clark, B.D.; Schindler, R., Llerena, R.; Eysselein, V.E.; Thompson, R.C.; y Dinarello, C.A.; "Interleukin-1 Gene Expression, Synthesis, and Effect of Specific IL-1 Receptor Blockade in Rabbit Immune Complex Colitis" J. Clin. Investigations (1990) Vol. 86, págs, 972-980.

5)

El antagonista del receptor de IL-1, Antril (Synergen), posee actividad antiinflamatoria significativa en pacientes con artritis reumatoide activa. En un estudio policlínico en Fase II variando la dosis, 175 pacientes recibieron dosis subcutáneas de Antril a razón de 20 mg, 70 mg y 200 mg siete veces, tres veces o una vez a la semana. Se observó que el antagonista era más eficaz cuando se tomaba a diario. Después de tres semanas de tratamiento diario, los pacientes presentaban una disminución en la hinchazón de la articulación y menos actividad de la enfermedad (Scrip, nº 1873, 1993).

6)

IL-1ra suprime la hinchazón de la articulación en un modelo PG-APS de artritis en ratas. Véase Schwab, J.H.; Anderle, S.K.; Brown, R.R.; Dalldorf, F.G. y Thompson, R.C., "Pro- and Anti-Inflammatory Roles of Interleukin-1 in Recurrence of Bacterial Cell Wall-Induced Arthritis in Rats". Infect. Immun. (1991) 59; 4436-4442.

7)

IL-1ra demuestra eficacia en un pequeña ensayo abierto de artritis reumatoide humana. Véase, Lebsack, M.E.; Paul, C.C.; Bloedow, C.C.; Burch, F.X.; Sack, M.A.; Chase, W. y Catalano, M.A. "Subcutaneous IL-1 Receptor Antagonist in Patients with Rheumatoid Arthritis", Arth. Rheum. (1991) 34; 545.

8)

El receptor de IL-1 soluble reduce de manera significativa clínicamente la reacción cutánea alérgica en fase tardía. Esto se demostró en un estudio prospectivo, al azar, doble a ciegas, controlado por placebo en 15 pacientes alérgicos. Véase, Mullarkey, M.F. et al. "Human Cutaneous Allergic Late-Phase Response is Inhibited by Soluble IL-1 Receptor", J. of Immunology, (1994) 152; 2033-2041.

9)

IL-1 parece ser un factor de crecimiento autocrino para la proliferación de las células de leucemia mielógena crónica. Tanto IL-1ra como sIL-1R inhiben el crecimiento de colonias en células extirpadas de pacientes de leucemia. Véase, Estrov, Z.; Kurzrock, R.; Wetzler, M.; Kantarjian, H.; Blake, M.; Harris, D.; Gutterman, J.U.; y Talpaz, M., "Supression of Chronic Myelogenous Leukemia Colony Growth by Interleukin-1 (IL-1) Receptor Antagonist and Soluble IL-1 Receptors: a Novel Application for Inhibitors of IL-1 Activity". Blood (1991) 78; 1476-1484.

10)

Como en el apartado 6) anterior, pero para la leucemia mielógena aguda en lugar de la leucemia mielógena crónica. Véase, Estrov, Z.; Kurzrock, R.; Estey, E.; Wetzler, M.; Ferrajoli, A.; Harris, D.; Blake, M.; Guttermann, J.U.; y Talpaz M. "Inhibition of Acute Myelogenous Leukemia Blast Proliferation by Interleukin-1 (IL-1) Receptor Antagonist and Soluble IL-1 Receptors". (1992) Blood 79; 1938-1945.

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El antagonista reflector de IL-1, Antril (Synergen), posee actividad antiinflamatoria significativa en pacientes con artritis reumatoide activa. En un estudio policlínico en Fase II variando la dosis, 175 pacientes recibieron dosis subcutáneas de Antril a razón de 20 mg, 70 mg y 200 mg. Se observó que el antagonista era más eficaz cuando se tomaba a diario. Después de tres semanas de tratamiento diario, los pacientes demostraban una disminución de la hinchazón de la articulación y menos actividad de la enfermedad. Se programa una segunda prueba clínica en Fase II para comenzar en 1994 (Scrip, nº 1873, 1993).

Una terapia eficaz ha de desarrollarse todavía completamente desde un punto de vista comercial para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias mediadas por IL-1\beta. Por consiguiente, existe una necesidad de agentes terapéuticos eficaces en el tratamiento y prevención de estas enfermedades.

Sumario de la invención

Los autores describen en la presente invención inhibidores de ICE sin péptidos, específicamente cuando los peptidomiméticos de lactama bicíclica actúan como elementos de reconocimiento de ICE. Una de las clases más potentes de inhibidores de ICE descrita en la bibliografía es el tripéptido i, Z-Val-Ala-Asp-CH_{2}-X (Figura 1: donde X = 2,6-diclorobenzoiloxi; Dolle, R.E. et al. J. Med. Chem. (1994), 37, 563) y los tripéptidos relacionados descritos por Thornberry (Thornberry, N.A. et al., Biochemistry (1994), 33, 3934). Un inconveniente muy conocido de inhibidores a base de péptidos es su potencial para ser muy metabolizados por el cuerpo y resultar muy poco biodisponibles cuando se administran por vía oral. En cambio, una ventaja significativa de los inhibidores a base de peptidomiméticos frente a sus contrapartidas peptídicas es que el metabolismo in vivo y la excreción de dichos agentes peptidomiméticos están atenuados en gran medida, conduciendo de este modo al aumento de la biodisponibilidad oral de estos compuestos en animales y seres humanos (Humphrey, M.J. y Ringrose, P.S., "Peptides and Related Drugs: A Review of Their Absorption, Metabolism, and Excretion", Drug Metabolism Reviews, (1986), 17, 283-310; Plattner, J.J. y Norbeck, D.W. "Obstacles to Drug Development from Peptide Leads", Drug Discovery Technologies, (1990), Capítulo 5, 92-126, C.R. Clark and W.H. Moos, eds.; Horwood: Chichester, U.K).

Es por esta razón que los investigadores buscan peptidomiméticos para actuar como sucedáneos de la fracción peptídica de agentes farmacológicamente activos. La lactama bicíclica fusionada en [7,6] presente en la estructura ii) es tal como un peptidomimético para la fracción peptídica P3-P2 (Val-Ala) del inhibidor i (estructura i). Además, el sistema bicíclico fusionado en [7,6] bloquea los ángulos \psi, \diameter en el enlace amídico P3-P2 de la amida en una configuración fija. Por consiguiente, la presente invención se refiere al descubrimiento de una configuración "bioactiva" favorable a ICE.

La lactama iii bicíclica (estructuras iii-xii) es un sistema rígido con ángulos \psi y \diameter fijos. La rigidez del sistema ha sido confirmada por cristalografía de rayos X (Attwod, M.R.; et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1986), 1011-1019). El ángulo \psi se ha demostrado que es de 163,9º. Lógicamente, en virtud de la naturaleza bicíclica rígida del sistema de anillo fusionado cualquier otro derivado de lactama [7,6]-bicíclica o un análogo de iii tendrán los ángulos \psi y \diameter que se aproximan mucho a los encontrados en iii y la configuración bioactiva necesaria para la gran afinidad que une a ICE como se muestra en ii. Es por esta razón que los autores afirman a continuación que algunos anillos de lactama [7,6]- o los relacionados con [8,6]-, [7,5]- y [8,5]-bicíclicas y los derivados y análogos de los mismos, tendrán potencialmente la propiedad de actuar como un sustituto para iii. De este modo, cuando se incorporan en un inhibidor de ICE, estos peptidomiméticos serán activos contra la enzima. Los ejemplos de anillos iv-xii de lactama cuyas síntesis están descritas en la técnica y que representan derivados y análogos de iii están presentes en las estructuras
iii-xii.

Además, la estereoquímica en los átomos de carbono a los que están unidos los grupos funcionales -NH- y -CO- tal como se muestra en las estructuras iii-xii debería ser "S" para conseguir la potencia máxima contra ICE. Es decir tanto los grupos funcionales -NH- como -CO- deberían estar encima y en la misma cara del anillo bicíclico de lactama.

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Estructura i

1

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Estructura ii

2

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Estructuras iii-xii

Peptidomimético iii de lactama [7,6]-bicíclica y peptidomiméticos iv-xii de lactama bicíclica relacionados:

3

4

Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

5

en la que:

Y es

6

en la que:

n es 0 o 1;

R^{1} es H o deuterio;

R^{2} es OR^{4} o NHOH:

R^{4} es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R^{3} es H, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{2}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CONR^{6}R^{7}, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}
heteroarilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, CHN_{2}, CH_{2}R^{10} o COR^{5};

en las que

R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o donde

R^{6} y R^{7} considerados en conjunto pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R^{8} y R^{9} son independiente H o alquilo;

R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR^{5}, SR^{5}R^{6}, O(CO)_{0-1}-arilo, O(CO)_{0-1}-heteroarilo, OP(O)R^{11}R^{12},

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7

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R^{11} y R^{12} son independientemente H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o heteroaralquiloxi;

R^{13} es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran en conjunto R^{14} es un anillo arilo;

X^{1} es O, S o NR^{28} donde R^{28} es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{16} es H, Cl, alquilo o (CR^{8}R^{9})_{0-6}-arilo;

R^{17} y R^{18} son independientemente H o alquilo;

X^{2} es CH_{2}, O o NR^{28};

R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{20} es H, alquilo, CF^{3}, CF^{2}CF^{3}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R^{21} es H o alquilo:

R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R^{29}; y donde R^{24} y R^{25} cuando se consideran conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;

X^{3} es O ó S;

\newpage

R^{29} es F, Cl, CF^{3}, CF^{2}CF^{3}, (CF^{2})_{0-3}-H, o CONR^{30}R^{31}, donde R^{30} y R^{31} son independientemente R^{6} y R^{7}, o,

8

Z es

9

en la que

m es 1, 2 ó 3;

o es 0, 1 ó 2;

R^{32} es

10

R^{37} es H o alquilo;

R^{38} se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{40}-SO_{2}, R^{41}-CO, R^{50}O-CO ó R^{51}NR^{5}-CO;

R^{40} es R^{5} o HNR^{5};

R^{41} es alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{42}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{42}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{42}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{42}-SR^{5}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-OR^{5}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{43}-R^{44}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}, R^{43}-NR^{47}R^{48}, R^{42}-OH o R^{43} CF_{3};

R^{42} es (CR^{8}R^{9})_{1-7} y R^{43} es (CR^{8}R^{9})_{0-6};

R^{44} es H, alquilo, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo

11

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH_{2})_{2-6}-R^{49}*;

p es 1, 2, 3 ó 4

R^{49}* es alcoxi, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, OH, COOR^{47}, CONR^{47}R^{48} o NR^{47}R^{48};

R^{47} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{48} es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH_{2}CH_{2}O-alquilo o C(O)-R^{49}; y cuando R^{47} y R^{48} se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo:

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12

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R^{49} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{45} es

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

R^{46} es

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

R^{50} y R^{51} son independientemente alquilo, R^{43}-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{42}-alquenilo, R^{42}-heteroaralquenilo, R^{42}-alquinilo, R^{42}-aralquinilo, R^{42}-heteroaralquinilo, R^{43}-R^{46}, R^{42}-R^{49}, R^{52}-R^{45}, R^{42}-COOR^{47}, R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{52}-OCOR^{5}, R^{52}-COR^{5}, R^{52}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{52}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{52}-SR^{5}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48} R^{52}-OR^{5}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}
COONR^{47}R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}-R^{44} o R^{52}-NR^{47}R^{48};

* o en las que:

n es 0 ó 1;

R^{1} es H o deuterio;

R^{2} es OR^{4} o NHOH;

R^{4} es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R^{3} es H (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{2}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}COOR^{5}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CONR^{6}R^{7}, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, CHN_{2}, CH_{2}R_{10} o COR_{5};

en las que

R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o donde

R^{6} y R^{7} considerados en conjunto pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R^{8} y R^{9} son independiente H o alquilo;

R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR^{5}, SR^{5}R^{6}, O(CO)_{0-1}-arilo, O(CO)_{0-1}-heteroarilo, OP(O)R^{11}R^{12},

15

R^{11} y R^{12} son independientemente H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o heteroaralquiloxi;

R^{13} es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran en conjunto R^{14} y R^{15} es un anillo arilo;

X^{1} es O, S o NR^{28} donde R^{28} es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{16} es H, Cl, alquilo o (CR^{8}R^{9})_{0-6}-arilo;

R^{17} y R^{18} son independientemente H o alquilo;

X^{2} es CH_{2}, O o NR^{28};

R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{20} es H, alquilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R^{21} es H o alquilo:

R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R^{29}; y donde R^{24} y R^{25} cuando se consideran conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;

X^{3} es O ó S;

R^{29} es F, Cl, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, (CF_{2})_{0-3}-H, COOR^{5} o CONR^{30}R^{31}, en la que R^{30} y R^{31} son independientemente R^{6} y R^{7},

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Z es

17

en la que

m es 0, 1, 2 ó 3;

o es 1 ó 2;

R^{32}

18

R^{37} es H o alquilo;

R^{38} se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{40}-SO_{2}, R^{41}-CO, R^{50}O-CO o R^{51}NR^{5}-CO;

R^{40} es R^{5} o HNR^{5};

R^{41} es alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{42}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{42}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{42}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{42}-SR^{5}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-OR^{5}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6} COOR^{47}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{43}-R^{44}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}, R^{43}-NR^{47}R^{48}, R^{42}-OH o R^{43} CF_{3};

R^{42} es (CR^{8}R^{9})_{1-7} y R^{43} es (CR^{8}R^{9})_{0-6};

R^{44} es H, alquilo, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo,

19

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH_{2})_{2-6}-R^{49}*;

p es 1, 2, 3 ó 4

R^{49}* OH, COOR^{47}, CONR^{47}R^{48} o NR^{41}R^{48};

R^{47} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{48} es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH_{2}CH_{2}O-alquilo o C(O)-R^{49}; y cuando R^{47} y R^{48} se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo:

20

R^{49} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

\newpage

R^{45} es

21

R^{46} es

22

R^{50} y R^{51} son independientemente alquilo, R^{43}-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{42}-alquenilo, R^{42}-heteroaralquenilo, R^{42}-alquinilo, R^{42}-aralquinilo, R^{42}-heteroaralquinilo, R^{43}-R^{46}, R^{42}-R^{49}, R^{52}-R^{45}, R^{42}-COOR^{47}, R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{52}-COR^{5}, R^{52}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{52}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{52}-SR^{5}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48} R^{52}-OR^{5}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}-R^{44} o R^{52}-NR^{47}R^{48}; y

R^{52} es (CR^{8}R^{9})_{2-6};

\bullet o en las que:

n es 0 o 1;

R^{1} es H o deuterio;

R^{2} es OR^{4} o NHOH;

R^{4} es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R^{3} es H, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{2}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}COOR^{5}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CONR^{6}R^{7} CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, CHN_{2} o COR^{5};

en las que

R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o donde R^{6} y R^{7} considerados en conjunto pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R^{8} y R^{9} son independientemente H o alquilo;

23

R^{11} y R^{12} son independientemente H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o heteroaralquiloxi;

R^{13} es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran en conjunto R^{14} es un anillo arilo;

X^{1} es O, S o NR^{28} donde R^{28} es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{16} es H, Cl, alquilo o (CR^{8}R^{9})_{0-6}-arilo;

R^{17} y R^{18} son independientemente H o alquilo;

X^{2} es CH_{2} O o NR^{28};

R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{20} es H, alquilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7} cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R^{21} es H o alquilo:

R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, y R^{27} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R^{29}; y donde R^{24} y R^{25} cuando se consideran conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;

X^{3} es O o S;

R^{29} es F, Cl, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, (CF_{2})_{0-3}-H, COOR^{5} o CONR^{30}R^{31}, cuando R^{30} y R^{31} son independientemente R^{6} y R^{7},

24

Z es

25

en la que

m es 0, 1, 2 ó 3;

o es 0, 1 ó 2;

R^{32} es

26

R^{37} es H o alquilo;

R^{38} se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{40}-SO_{2}, R^{41}-CO, R^{50}O-CO o R^{51} NR^{5}-CO;

R^{40} es R^{5} o HNR^{5};

R^{41} es alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{42}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{42}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{42}-NR^{47}(-NR^{6})NR^{5}, R^{42}-SR^{5}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-OR^{5}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{43}-R^{44}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}, R^{43}-NR^{47}R^{48}, R^{42}-OH o R^{43}-CF_{3};

R^{42} es (CR^{8}R^{9})_{1-7} y R^{43} es (CR^{8}R^{9})_{0-6},

R^{44} es H, alquilo, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo,

27

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH_{2})_{2-6}-R^{49}*;

p es 1, 2, 3 ó 4;

R^{49}* es alcoxy, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, OH, COOR^{47}, CONR^{47}R^{48} o NH^{47}R^{48};

R^{47} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{48} es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH_{2}CH_{2}O-alquilo o C(O)-R^{49}; y cuando R^{47} y R^{48} se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo:

28

R^{49} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{15} es

29

R^{46} es

30

R^{50} y R^{51} son independientemente alquilo, R^{43}-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{42}-alquenilo, R^{42}-heteroaralquenilo, R^{42}-alquinilo, R^{42}-aralquinilo, R^{42}-heteroaralquinilo, R^{43}-R^{46}, R^{42}-R^{49}, R^{52}-R^{45}, R^{42}-COOR^{47}, R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{52}-OCOR^{5}, R^{52}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{52}-NR^{47}(=NH^{6})NR^{5} R^{52}-SR^{5}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}
COOR^{47}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{52}-OR^{5}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}-R^{44} o R^{52}-NR^{47}R^{48} y

R^{52} es (CR^{8}R^{9})_{2-6}

entendiéndose que

alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, que tiene preferentemente hasta 12 átomos de carbono;

cicloalquilo es un hidrocarburo alifático cíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono;

arilo es un anilo fenilo o naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR_{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR_{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}. R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{34}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR_{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}. OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; cuando R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo, o heteroalquilo

heteroarilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico insustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos de carbono, en el que cada anillo monocíclico tiene 0 a 4 heteroátomos y cada anillo bicíclico tiene 0 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, con tal que dichos heteroátomos no sean átomos contiguos de oxígeno o azufre, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 0 a 5 sustituyentes situados en alguna posición apropiada del sistema del anillo y seleccionados de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR^{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R43-CONR47R48, R43-CONR30R31, R43-NR5R38, R43-P(O)(OH)(OR5), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-OR^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; donde R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroalquilo;

aralquilo es un alquilo sustituido por un arilo; y

heteroaralquilo es un alquilo sustituido por un heteroarilo.

Las formas de realización preferidas son expuestas en las reivindicaciones dependientes, a continuación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen las sales de adición de ácido y de base.

La expresión "sales de adición de ácido" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no están formadas biológicamente ni de manera indeseable por ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.

La expresión "sales de adición de base" incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio derivadas de bases inocuas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripopilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilamino-etanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaínas, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas inocuas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

Tal como se utilizó anteriormente y a lo largo de la presente memoria, los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, se sobreentenderá que presentan los significados siguientes:

"Alquilo" se define como un hidrocarburo alifático saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos preferidos tienen no más de aproximadamente 12 átomos de carbono y pueden ser metilo, etilo, propilo, y así sucesivamente y los isómeros estructurales de propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.

"Cicloalquilo" se define como un hidrocarburo cítrico saturado que contiene desde por lo menos 3 hasta como mucho 8 átomos de carbono. Los grupos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

"Arilo" se define como un anillo de fenilo o naftilo o un anillo de fenilo o naftilo sustituidos en los que uno o más átomos de hidrógeno se ha reemplazado por el mismo o diferentes sustituyentes tal como se selecciona de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR^{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CRBR^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CON^{47}R^{48}, R^{43}-CON^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-N^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; donde R^{53}= alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo.

"Heteroarilo" se define como un sistema de anillo monocíclico o bicíclico insustituido o opcionalmente insustituido de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 átomos de carbono y en el que cada anillo monocíclico puede poseer desde 0 hasta aproximadamente 4 heteroátomos, y cada anillo bicíclico puede poseer aproximadamente 0 a aproximadamente 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S con tal que dichos heteroátomos no sean átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes y donde los sustituyentes, numerados de 0 a aproximadamente 5 pueden estar situadas en cualquier posición apropiada del sistema de anillo y se seleccionan opcionalmente de entre los sustituyentes enumerados de los descritos para arilo. Los ejemplos de dicho sistema de anillo mono- y bicíclico que son por ningún medio significa que limitan el alcance de la invención, incluyendo benzofurano, benzotiofeno, indol, benzopirazol, cumarina, isoquinazolina, pirrol, tiofeno, furano, tiazol, imidazol, pirazol, triazol, quinolina, pirimidina, piridina, piridona, pirazina, piridazina, isotiazol, isoxazol y tetrazol.

"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un radical arilo. Por ejemplo bencilo.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un radical heteroarilo. Por ejemplo (4-piridil)metilo.

"Alcoxi" se refiere a un radical alquilo sustituido por un átomo O. Por ejemplo metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi.

"Halo" significada yodo, bromo, cloro y flúor.

La denominación (CR^{8}R^{9})_{2-4} se refiere a un radical alquilo compuesto de por lo menos 2 pero no más de 4 átomos de carbono donde dichos átomos de carbono están sustituidos independientemente con radicales descritos por R^{8} y R^{9}. Ejemplos de dichos radicales incluyen pero no se limitan a etilo, propilo, butilo, 2-metiletilo -(MeHCCH_{2}-) y 2,2-dimetil-etilo (Me_{2}CCH_{2}-).

"Aroxi" se refiere a un radical arilo sustituido por un átomo de O. Por ejemplo fenoxi.

"Heteroaroxi" se refiere a un radical heteroarilo sustituido por un átomo O. Por ejemplo piridiniloxi.

"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado que puede ser de cadena lineal o ramificada y tiene uno o más dobles enlaces, teniendo hasta 12 átomos de carbono y puede ser etenilo, propenilo, hexadienilo, y así sucesivamente de isómeros estructurales de los mismos.

"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado que puede ser de cadena lineal o ramificada y tiene uno o más triples enlaces, presentando hasta 12 átomos de carbono y puede ser etinilo, propinilo, 4-metilpentinilo, y así sucesivamente de isómeros estructurales de los mismos.

"Aralquenilo y heteroaralquenilo" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por un anillo arilo o heteroarilo. Por ejemplo ArCH=CH-, ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}HC=C-, CH_{3}CH_{2}CH(Ar)CH_{2}CH_{2}CH=CH-, y así sucesivamente.

"Aralquinilo y heteroaralquinilo" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por un anillo arilo o heteroarilo. Por ejemplo ArC\equivC-, ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}\equivC- y así sucesivamente.

La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica y al método de tratamiento de las enfermedades o trastornos mediados por IL-1\beta proteasa en un mamífero necesitado de dicho tratamiento que comprende la administración de inhibidores de IL-1\beta proteasa de fórmula (I) como agente activo. Estas enfermedades y trastornos incluyen: enfermedades infecciosas, tales como meningitis y salpingitis; choque séptico, enfermedades respiratorias; enfermedades inflamatorias tales como artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocerolitis, hepatitis, pancreatitis y daño por reperfusión, enfermedades inmunitarias tales como hipersensibilidad, enfermedades autoinmunitarias, tales como esclerosis múltiple; enfermedades óseas; y determinados tumores y leucemias.

La presente invención tiene utilidad específica en la modulación de la transformación de IL-1\beta para el tratamiento de la artritis reumatoide. Se sabe que las concentraciones de IL-1\beta son elevadas en el fluido sinovial de los pacientes con la enfermedad. Además, IL-1\beta estimula la síntesis de enzimas que se cree que están implicadas en la inflamación, tal como la colagenasa y PLA2, y produce la destrucción de la articulación que es muy similar a la artritis reumatoide después de la inyección intraarticular en animales.

En la práctica de la presente invención una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica de la misma se administra a un paciente necesitado de dicho tratamiento o que lo desea. Estos compuestos o composiciones pueden administrarse por cualquiera de una variedad de vías dependiendo de la utilización final específica, incluyendo por vía oral, parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intrarticular, intramuscular e intravenosa) por vía rectal, bucal (incluyendo sublingual), por vía transdérmica o intranasal. La vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la utilización, del ingrediente activo específico y del paciente implicado. El compuesto o composición puede administrarse mediante liberación controlada, implante del medicamento de liberación lenta o formulaciones inyectables tal como se describe con más detalle en la presente memoria.

En general, para las utilizaciones descritas en la presente invención, es conveniente administrar el ingrediente activo en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal, más preferentemente desde aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal para terapia humana, el ingrediente activo se administrará preferentemente en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 a 50 mg/kg/día. Esta administración puede realizarse mediante una sola administración, por distribución en varias aplicaciones o por liberación lenta con objeto de conseguir los resultados más eficaces. Cuando se administra como dosis única, la administración estará comprendida de manera más preferentemente en el intervalo entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg.

La dosis exacta y el régimen para la administración de estos compuestos y composiciones dependerá necesariamente de las necesidades de cada paciente que se está tratando, del tipo de tratamiento y del grado de dolencia o necesidad. En general, la administración parenteral requiere una dosis menor que otros métodos de administración que dependen más de la absorción.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de la presente invención mezclado con un vehículo inocuo, farmacéuticamente aceptable. Tal como se mencionó anteriormente, dichas composiciones pueden prepararse para su utilización por administración parenteral (subcutánea, intraarticular, intramuscular o intravenosa), particularmente en forma de soluciones líquidas o suspensiones; para administración oral o bucal, particularmente en forma de comprimidos o cápsulas; o por vía intranasal, particularmente en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles.

Cuando se administran por vía oral (o por vía rectal) los compuestos se formularán normalmente en una forma farmacéutica unitaria tal como un comprimido, cápsula, supositorio o sello. Dichas formulaciones por lo general incluyen un vehículo o diluyente sólido, semisólido o líquido; diluyentes y vehículos a título de ejemplo son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato cálcico, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de teobroma, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato de polioxietileno sorbitán, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco y estearato de magnesio.

Las composiciones pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes comunes agua o solución salina esterilizada, alquilenglicoles tales como propilenglicol, polialquilen-glicoles tales como polietilenglicol, aceite de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. Los ejemplos de vehículos para administración parenteral incluyen agua, vehículos acuosos tales como solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y solución de Hank y vehículos no acuosos tales como aceites fijados (tales como de maíz, semillas de algodón, cacahuete y sésamo), oleato de etilo y miristato de isopropilo. La solución salina esterilizada es un vehículo preferido y los compuestos son suficientemente solubles en agua para prepararse como solución para todas las necesidades previsibles. El vehículo puede contener cantidades menores de aditivos tales como sustancias que mejoran la solubilidad, isotonicidad y estabilidad química, por ejemplo, antioxidantes, tampones y conservantes. Para la administración oral, la fórmula puede mejorarse mediante la adición de sales biliares y también mediante la adición de acilcarnitinas (Am. J. Physiol. 251:332 (1986)). Las formulaciones para administración nasal pueden ser sólidas y contener como excipientes, por ejemplo, lactosa o dextrano, o pueden ser acuosas o soluciones aceitosas para la administración en forma de gotas nasales o pulverización dosificada. Los excipientes típicos para administración bucal incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado y similares.

Cuando se formulan para administración nasal la absorción a través de la membrana de la mucosa nasal se mejora mediante ácidos tensioactivos, tales, como por ejemplo, ácido glicocólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido desoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido deshidrocólico, ácido glicodesoxi-cólico y similares (Véase, B.H. Vickery, "LHRH and its Analogs-Contraception and Therapeutic Applications", Pt. 2, B.H. Vickery and J.S. Nester, Eds., MTP Press, Lancaster, UK, 1987).

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención se prepararon utilizando los procedimientos generales de síntesis descritos en los Esquemas 1, 2, 3, 4 y 5. La ácido Z-aspártico \alpha-bromometil cetona (Esquema 1; Fórmula 1; Z = benciloxicarbonilo) se trata con un alcohol o un ácido carboxílico en presencia de KF utilizando DMF como disolvente para dar las ácido Z-aspártico metilcetonas \alpha-sustituidas (Fórmula 2). La preparación del bromuro (Fórmula 1) y su conversión en compuesto de Fórmula 2 se realiza utilizando los procedimientos descritos por A. Krantz, et al. (Biochemistry, (1991), 30, 4678-4687). Posteriormente, se separa el grupo Z para generar una amina N-terminal (Fórmula 3) en condiciones hidrogenolíticas. Los reactivos y condiciones utilizados por lo general para llevar a cabo la eliminación hidrogenolítica del grupo Z son gas hidrógeno, temperatura y presión ambiente, paladio al 5% sobre carbono como catalizador en un disolvente alcohólico por ejemplo, metanol que contiene opcionalmente dos equivalentes de ácido clorhídrico. No es necesario purificar la amina libre intermedia (o la sal hidrocloruro si se utiliza ácido clorhídrico en la hidrogenólisis), mediante este material necesario para ser anhidro y exento de alcohol para que proceda la reacción de acoplamiento ulterior con buen rendimiento. La amina (Fórmula 3) obtenida de este modo se condensa a continuación con el ácido carboxílico bicíclico (Fórmula 4) para proporcionar compuestos intermedios de Fórmula 5. Es generalmente necesario activar en primer lugar el ácido carboxílico bicíclico como cloruro ácido o anhídrido mixto y a continuación hacerlo reaccionar con la amina libre (o la sal hidrocloruro) en presencia de una base orgánica, por ejemplo, N-metilmorfolina. Alternativamente, acoplando el ácido carboxílico bicíclico con la amina intermedia se realiza utilizando reactivos/condiciones de acoplamiento de la amida empleados en la química de acoplamiento de péptidos ("The Practice of Peptide Synthesis." M. Bodanszky, Springer-Verlag, NY, 1984; The Peptides. Vol 1-3, E. Gross y J. Meienhofer, Eds. Academic Press, NY, 1981). La transformación sintética restante para generar los inhibidores de ICE es la hidrólisis de la función del éster t-butílico. Ésta se lleva a cabo exponiendo el éster t-butílico (Fórmula 5) a una solución al 25% de ácido trifluoroacético (TFA) en cloruro de metileno a 25ºC. La desesterificación se completa normalmente en 3 h. La eliminación del TFA volátil y del disolvente orgánico proporciona el ácido aspártico (Fórmula 6). El rendimiento de la reacción es cuantitativo en la mayoría de los casos, con tal que el material de partida éster t-butílico sea de alta pureza. La purificación si se requiere, puede realizarse por recristalización o técnicas cromatográficas que son bien conocidas por los expertos en la materia. La concentración de TFA puede oscilar entre 5% y 100% y pueden utilizarse otros disolventes orgánicos como cloroformo. Además, puede utilizarse una solución de ácido clorhídrico anhidro tres molar en acetato de etilo en lugar de la solución de TFA-cloruro de metileno con igual eficacia.

El Esquema 2 esboza la síntesis del aldehído que contiene biciclos. El material de partida para su síntesis es la aspartil semicarbazona (Fórmula 7). El grupo Z se separa en condiciones de hidrogenación habituales para dar la correspondiente amina (Fórmula 8). Ésta se acopla a continuación al ácido carboxílico bicíclico (Fórmula 4) utilizando condiciones de acoplamiento análogas a las descritas anteriormente. Una doble desprotección se requiere para liberar el ácido beta-carboxílico (ácido trifluoroacético) y el alfa aldehído (formaldehído acuoso a 37%, ácido acético metanol) proporcionando los compuestos de Fórmula 10.

El Esquema 3 esboza un método de síntesis alternativo para introducir grupos R^{38} en la función amino bicíclica aumentando más el alcance de la presente invención. Biciclos en forma de sus ácidos libres, ésteres o amidas del ácido aspártico que contienen un grupo Z (Fórmula 11) pueden someterse a condiciones de hidrogenólisis (similares a las descritas anteriormente) para dar los correspondientes biciclos amino (Fórmula 12). El resto amino puede hacerse reaccionar con cloruros ácidos, ácidos carboxílicos activados (condiciones análogas para acoplar las Fórmulas 3 y 4 descritas en el Esquema 1 anteriormente) o cloruros de sulfonilo o isocianatos para proporcionar lactamas bicíclicas que contienen R^{38} con diversidad estructural en R^{38}.

La lactama bicíclica de Fórmula 4 (Esquema 4) se preparó utilizando procedimientos conocidos, véase: Attwood; et al., CA100(17):139158j CA, "Bicyclic Carboxylic Acids and their Alkyl and Aralkyl Esters", GB 82-13850 850512; y GB 83-5505 830228; Hassall; C. H. et al; J. Chem. Soc. Perkin I, 1451-1454, (1979), y Hale, K. J. et al.; Tetrahedron Letters (1992), 33, 7613-7616. El éster se trató con hidrazina en condiciones habituales (Véase, Green, T. W.; "Protective Groups in Organic Synthesis"; John Wiley & Sons, 1981) para dar la amina libre (Fórmula 15) con alto rendimiento. Este material se hizo reaccionar con el cloruro de benciloxicarbonilo y a continuación con TFA utilizando también condiciones habituales (Fórmula 15 \rightarrow Fórmula 16 \rightarrow Fórmula 4). Los detalles de esta serie de reacciones se proporcionan a continuación.

En el Esquema 5, se presentan las síntesis de otros derivados de lactama bicíclicos. Las lactamas bicíclicas de Fórmulas 17 a 26 son conocidas en la técnica. Para la síntesis de las Fórmulas 17, 18 y 19, véase (patente de Hoffmann-La Roche); para la síntesis de la fórmula 20, véase Flynn, G. A.; et al., J. Amer. Chem. Soc. (1987). 109, 7914-7915; para la síntesis del compuesto de fórmula 21, véase Robl, J. A.; et al., J. Amer Chem. Soc., (1994), 116, 2348-2355; para la síntesis de los compuestos de fórmulas 22 a 24 véase, Robl, J. A. Tetrahedron Letters (1994), 35. 393-396; para la síntesis de los compuestos de fórmulas 25 y 26, véase Wyvratt, M. J. et al. en "Peptides Structure and Function", Proceeding of the Eighth American Peptide Symposium, Eds. V. J. Hruby y D. H., Rich, páginas 551-554, 1983 y Wyvratt, Matthew J., Jr. (Merck and Co., Inc.) S. African ZA 85 07,527 (Cl.C07D), 28 de mayo de 1986, solicitud US 655818, 01 oct. 1984.

Por analogía con la química presentada en los Esquemas 1 a 4, los expertos en la materia apreciarían fácilmente que las Fórmulas 17 a 26 pueden transformarse en las Formulas 27 a 36 con las clases de inhibidor de lactama bicíclica. El grupo protector ftaloílo en el grupo amino puede tratarse con hidrazina análoga a la transformación de la Fórmula 14 \rightarrow 15 en el Esquema 4. De hecho, dicha transformación está publicada para las Fórmulas 17 a 26 en la bibliografía (véase la lista de referencias anterior). Ésta proporcionaría una amina libre o su sal que podría tratarse con PhCH_{2}OCOCl o cualquier grupo radioactivo para dar R^{38}, que contiene inhibidores como en las fórmulas 28 a 37. Como para la hidrólisis de la función éster en las fórmulas 17 a 26, el TFA puede utilizarse para los casos en que los ésteres son ésteres t-butílicos (análogos a la Fórmula 16, Esquema 4). En los casos en los que el éster es un éster etílico o metílico, en anión hidróxido acuoso puede utilizarse para efectuar la hidrólisis. Una vez el éster se hidroliza al ácido correspondiente, la funcionalidad ácido a su vez se utiliza en el acoplamiento a los derivados del ácido aspártico (análogos a la Fórmula 4 \rightarrow 5 (Esquema 1) y Fórmula 4 \rightarrow 9 (Esquema 2)) proporcionando los compuestos del tipo descrito por las Fórmulas 27 a 36.

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Esquema 5

Los sistemas de anillo y cíclicos siguientes son conocidos en la bibliografía y por analogía con los Esquemas 1, 2, 3 y 4, pueden prepararse las clases de compuestos siguientes:

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Esquema 5 (continuación)

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en las que

W = OH, OtBu, OMe, OEt,

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Z = PhCH_{2}OCO-(benziloxicarbonilo);

X = O(CO)_{0-1}aril, O(CO)_{0-1}heteroarilo,

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en las que arilo, heteroarilo, X^{1}, X^{2}, X^{3} y R^{38} son como se describió anteriormente.

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Síntesis de compuestos intermedios de fórmulas 16 y 4

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Una suspensión de [1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato de (1S, 9S)-t-butiloctahidro-10-oxo-9-ftalimido-6H-piridazino (Fórmula 14: 4,13 g, 10 mmoles) en etanol (41,3 ml) se trató con hidrazina hidratada (1,1 g, 22 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente, se evaporaron los disolventes y se azeotropó el residuo con tolueno. Se añadió ácido acético acuoso 2 M (41,3 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h y a continuación se filtró. Se basificó el filtrado con carbonato sódico anhidro y se añadieron 100 ml de diclorometano. A continuación se añadieron carbonato sódico anhidro (1,59 g, 15 mmoles) y cloroformato de bencilo (2,14 ml, 15 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se purificó el producto (Fórmula 16) por cromatografía flash utilizando acetato de etilo al 50%-hexano.

^{1}H RMN (300 MHz,CDCl3) \delta 7,4-7,25 (m, 5H), 5,58 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,7-4,48 (m, 2H), 3,56-3,4 (m, 1H), 2,84-2,63 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,86-1,44 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).

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A una solución agitada de éster t-butílico (Fórmula 16: 3,88 g, 9 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (50 ml) y se continuó agitando durante 5 h. Se evaporaron los disolventes y se azeotroparon dos veces con tolueno (30 ml) para dar el producto (Fórmula 4) con rendimiento casi cuantitativo.

Espectro de masas: 376 (M+H).

A continuación se ilustran con mayor detalle los compuestos de la presente invención.

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Ejemplo 1

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Ácido [9-(4-dimetilaminometil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil cetona

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Parte A: Se disolvió el compuesto 1 (1,25 g, 3,3 mmoles) en THF (20 ml). Se enfrió la solución a -15ºC y se añadió N-metilmorfolina (440 \mul, 4 mmoles) seguido de cloroformato de etilo (342 \mul, 3,6 mmoles). Tras la agitación durante 15 min. a -15ºC, se añadió el compuesto 2 (1,93 g, 4 mmoles) junto con N-metilmorfolina (440 \mul, 4 mmoles). La reacción se agitó 15 min. a -15ºC y se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la solución se lavó con agua (100 ml) y bicarbonato saturado (50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc-hexano (10-70%) dio 1,5 g (58%) del producto 3 acoplado.

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Parte B: Se disolvió el compuesto 3 (1 g, 1,29 mmoles) en 200 ml de etanol absoluto. A esto se le añadió HCl 6 N (2,1 ml, 2,58 mmoles) y negro de Pd (100 mg). La solución se redujo en un agitador Parr (30 psi. H_{2}) durante 4 h. La TLC (EtOAc al 70%/hexano) presentaba una disminución de R_{f} de 0,75 a 0,00. Se filtró el Pd y se evaporó el disolvente para dar un rendimiento cuantitativo de la sal 4 del hidrocloruro de amina.

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Parte C: A 4 (1,18 g, 1,68 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml a 0ºC) se añadió 5 (456 mg, 252 mmoles). A continuación, se añadió N-metilmorfolina (920 \mul, 8,4 mmoles) junto con dimetilaminopiridina (20 mg). La mezcla resultante se agitó 30 min. a 0ºC y 1 h a 25ºC. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato saturado. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/cloruro de metileno (MeOH 2 al 10%) dio 1,5 g (76%) del producto acilado 6. Este material se trató a continuación con una solución al 25% de TFA en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto objetivo utilizando las condiciones descritas para la preparación de la Fórmula 4.

Espectro de masas: 776 (M+H).

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Ejemplo 2

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Aldehído del ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico

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Parte A: En un matraz de fondo redondo de 200 ml se colocaron H-Asp(OtBu) semicarbazona 7 (269 mg, 1,17 mmoles), ácido de diazepina 1 (504 mg, 1,35 mmoles, 1,1 eq.), 1-hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (672 mg, 1,52 mmoles, 1,3 eq.), HOBT (206 mg, 1,52 mmoles, 1,3 eq.) junto con DMF anhidra (60 ml). A continuación se añadió diisopropiletilamina (0,8 ml, 4,68 mmoles, 4 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25ºC y a continuación se evaporó el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} (saturado), H_{2}O (3x) y salmuera. La capa orgánica se secó con NaSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar cristales blancos (395 mg, 57%).

Espectro de masas: m/z 558 (M+H).

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Parte B: En un matraz de fondo redondo, se añadieron 2,0 mmoles de 8 junto con 70 ml de ácido trifluoroacético al 25% en diclorometano. Después de agitar durante 2 h se eliminaron los disolventes al vacío para dar un residuo semisólido. El residuo se absorbió en 30 ml de MeOH al que se añadió 9 ml de HOAc glacial y de formaldehído al 37% acuoso. La mezcla se agitó durante 2 h y se añadieron 50 ml de agua. Se eliminó el MeOH al vacío y la solución acuosa se diluyó más con agua y se extrajo con EtOAc. El tratamiento adicional y la purificación por cromatografía en gel de sílice dio aldehído del Ejemplo 2 con aprox. 50% de rendimiento global de 1.

Espectro de masas: m/z 475 (M+H).

Utilizando la metodología descrita para la preparación de los Ejemplos 1 y 2 y los Esquemas de referencia 1, 2 y 3, se prepararon los compuestos siguientes:

Ejemplo 3

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49

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Ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 677 (M+H).

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Ejemplo 4

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50

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Ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-fenil-3-trifluorometil)pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 715 (M+H).

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Ejemplo 5

51

Ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 749 (M+H).

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Ejemplo 6

52

Ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 716 (M+H).

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Ejemplo 7

53

Ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 719 (M+H).

\newpage

Ejemplo 8

54

Ácido [9-(4-carboximetiltio)benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)-pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 809 (M+H).

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Ejemplo 9

55

Ácido [9-(4-carboximetiltio)benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)-pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 823 (M+H).

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Ejemplo 10

56

Ácido [9-isobutiloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)-pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 715 (M+H).

Ejemplo 11

57

Ácido [9-(4-dimetilaminometil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 705 (M+H).

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Ejemplo 12

58

Ácido [9-(4-carboxietil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)-pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 791 (M+H).

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Ejemplo 13

59

Ácido [9-(4-(N-morfolinometil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 746 (M+H).

\newpage

Ejemplo 14

60

Ácido [9-(N-[4-(N-metilpiperazino)metil]benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 759 (M+H).

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Ejemplo 15

61

Ácido [9-(4-(N-(2-metil)imidazolimetil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 742 (M+H).

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Ejemplo 16

62

Ácido [9-(5-benzimidazoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 687 (M+H).

\newpage

Ejemplo 17

63

Ácido [9-(5-benzotriazolilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 688 (M+H).

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Ejemplo 18

64

Ácido [9-(N-carboetoxi-5-benzotriazolilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 760 (M+H).

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Ejemplo 19

65

Ácido [9-(N-carboetoxi-5-benzimidazolilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2,6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 759 (M+H).

\newpage

Ejemplo 20

66

Ácido [9-(4-carboxipropil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 805 (M+H).

Ejemplo 21

67

Aldehído del ácido [9-benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico

Espectro de masas: m/z 446 (M+H).

Ejemplo 22

68

Aldehído del ácido [9-(4-carboximetoxi)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico

Espectro de masas: m/z 519 (M+H).

Ejemplo 23

69

Ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-10-oxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 2-6-diclorobenzoiloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 663 (M+H).

\newpage

Ejemplo 24

70

Ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(4-cloro-2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 750 (M+H).

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Ejemplo 25

71

Ácido [9-(4-dimetilaminometil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico 5-(1-(2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil cetona

Espectro de masas: m/z 743 (M+H).

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Ejemplo 26

72

Aldehído del ácido [9-(2-fluorobenzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico

Espectro de masas: m/z 463 (M+H).

\newpage

Ejemplo 27

73

Aldehído del ácido [9-(2-piridinoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico

Espectro de masas: m/z 446 (M+H).

Ejemplo 28

74

Aldehído del ácido [9-(N-[4-metilpiperazino)metil]benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepina-1-formoil]-L-aspártico

Espectro de masas: m/z 557 (M+H).

Ensayo in vitro

Se obtuvieron velocidades de inactivación de segundo orden utilizando el ensayo enzimático descrito en Dolle, R.E.; et al., J. Med Chem. (1994), 37, 563. Obsérvese que los aldehídos de los Ejemplos 2, 21, 22 y 26 a 28 son inhibidores reversibles y presentan cinéticas de enlace lentas. En el caso de estos inhibidores reversibles, el ensayo in vitro se modificó para obtener la K_{i}* reversible de la manera siguiente:

Los valores de K_{i}* para inhibidores reversibles se determinaron preincubando ICE con varias concentraciones de inhibidor en HEPES 10 mM (un tampón de laboratorio corriente; pH 7,5), glicerol al 25%, ditiotreitol 1 mM durante 30 minutos a 37ºC en una placa de poliestireno de 96 pocillos. Se midió la actividad de ICE restante añadiendo aminoácidos succinil-tirosina-valina-alanina-ácido aspártico metilcumarina 10 \muM (Bachem Bioscience, Inc.) y controlando el aumento de fluorescencia a 37ºC utilizando un lector de placas por fluorescencia Fluoroskan II. La K_{i}* se calculó en un plano de 1/v frente a I tal como se describió anteriormente (Morrison, J.F. y Cleland, W.W. (1983) Biochemistry 22, 5507-5513.

Los compuestos del Ejemplo 1, 3 a 20 y 23 a 25 poseen inhibición de IL-1\beta proteasa (k_{obs}/[I] = > 10.000 M^{-1}s^{-1}) aunque los compuestos de los ejemplos 2, 21, 22 y 26 a 28 también poseen inhibición de IL-1\beta proteasa (K_{i}* = > 10 \muM).

Ensayo in vivo

Se determinó la inhibición in vivo (IC_{50}) de la manera siguiente:

Se aislaron monocitos humanos de unidades de leucoferesis heparinizadas adquiridas en la Biological Specialty Corporation (Lansdale, PA). Se purificaron los monocitos por centrifugación con gradiente Ficoll-Hupaque (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ) y más del 95% de poblaciones de monocitos puras se obtuvieron por elutriación centrífuga. El ensayo se realizó en muestras duplicadas de monocitos humanos recién aislados, se cultivaron en suspensión a 37ºC y se centrifugaron suavemente en tubos de polipropileno de fondo cónico (Sardstedt Inc., Princeton, NJ). Los monocitos humanos a una concentración de 5 x 10^{6} células/ml se volvieron a poner en suspensión en 1 ml de RPMI 1640 (tampón tisular corriente de M.A. Bioproducts, Walkersville, MD) que contenía suero de ternero fetal al 1% (FCS) (HyClone, Logan, UT) y 50 \mug/ml de gentamicina (Gibco, Grand Island, NY). Las células se trataron con un compuesto de la invención (es decir compuesto de ensayo) o con un compuesto no inhibidor (compuesto de referencia, por lo general DMSO al 0,03%) durante 15 minutos y a continuación se activaron con Staphylococcus aureus fijado al 0,01% (The Enzyme Center, Malden, MA) durante 1 hora. Las células se centrifugaron a continuación y se volvieron a poner en suspensión en 1 ml de FCS (Hyclone) dializado al 1% que contiene medio RPMI exento de metionina y cisteína. Se pretrataron las células con un compuesto de ensayo o un compuesto de referencia durante 15 minutos tras lo cual se añadió S. aureus fijado al 0,01% más 100 \muCi de marcador Tran 35-S (ICN, Irvine, CA). Y se incubaron las células a 37ºC durante 1 hora. Tras la incubación, las células se centrifugaron, se lavaron una vez en solución salina tamponada con fosfato y se volvieron a poner en suspensión en 1 ml de RPMI que contenía suero de ternero fetal al 1%. Las células se pretrataron de nuevo con un compuesto de ensayo o de referencia durante 15 minutos y a continuación S. aureus al 0,01% durante 2 horas. Al final de la incubación, se centrifugaron las células y se reservaron los sobrenadantes para inmunoprecipitación. Se lavaron las células una vez en solución salina tamponada con fosfato y a continuación se lisaron en RIPA, tampón de medio celular continuo que contenía fluoruro de fenilmetilsulfonio 2 mM, yodoacetato 10 mM, 1 \mug/ml de pepstatina A, 1 \mug/ml de leupeptina y 0,5 TIU de aprotinina.

Para las inmunoprecipitaciones, un volumen igual de leche en polvo al 1% en tampón RIPA más 50 \mul de sefarosa CL-4B proteína A vuelta a poner en suspensión (Pharmacia, Piscataway, Nueva York) se añadió a los sobrenadantes y 1 ml de leche en polvo al 4% que contenía proteína A sefarosa CL-4B a los lisados celulares y se agitaron las muestras durante 30 minutos a 4ºC. Las perlas se centrifugaron a continuación, se transfirieron las muestras a tubos frescos y se incubaron durante la noche con 40 \mug de anticuerpo policlonal de IL-1\beta antihumano de conejo (Genzyme, Cambridge, MA). Las proteínas de IL-1\beta se precipitaron a continuación con 70 \mul de proteína A sefarosa, se volvieron a poner en suspensión en 60 \mul de tampón de la muestra de SDS y se introdujeron en geles de SGD-PAGE al 15%. Se realizó la autorradiografía en geles secos y se cuantificó la cantidad de radioactividad (cuentas por minuto, cpm) utilizando un analizador Betascope 603.

Análisis de los datos

En el ensayo de pulsación y persecución de monocitos, cada parámetro de ensayo se introdujo por duplicado. Se recogieron los datos del Beta Scope utilizando un ordenador personal, a continuación se transfirieron al sistema VAX para el cálculo de las cpm medias y de la desviación estándar de la media. Cuando se evaluaron los compuestos de ensayo, el porcentaje de inhibición de liberación de IL-1\beta madura se calculó de la manera siguiente:

100 x [1-(células tratadas con estímulos + compuesto de ensayo - células no estimuladas)/(células tratadas con estímulos + compuesto de referencia - células no estimuladas)]

Estos valores de % de inhibición se utilizaron a continuación para calcular el valor de IC_{50} para cada compuesto. Como el ensayo de pulsación y persecución de monocitos humanos utiliza células primarias de diferentes donantes, cada compuesto de ensayo se realizó en 2 a 3 experimentos por separado, utilizando monocitos de 2 a 3 donantes diferentes.

Para los Ejemplos 1 a 25, los IC_{50} in vivo fueron < 10 \muM.

Claims (13)

1. Compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

75

en la que:

Y es

76

en la que:

n es 0 o 1;

R^{1} es H o deuterio;

R^{2} es OR^{4} o NHOH:

R^{4} es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R^{3} es H, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{2}CF_{3}, (CR^{8}CR^{9})_{0-6}COOR^{5}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CONR^{6}R^{7}, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, CHN_{2}, CH_{2}R^{10} o COR^{5};

en la que

R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o en la que R^{6} y R^{7} considerados en conjunto pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R^{8} y R^{9} son independiente H o alquilo;

R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR^{5}, SR^{5}R^{6}, O(CO)_{0-1}-arilo, O(CO)_{0-1}-heteroarilo, OP(O)R^{11}R^{12},

77

R^{11} y R^{12} son independientemente H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o heteroaralquiloxi;

R^{13} es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran en conjunto R^{14} y R^{15} es un anillo arilo;

X^{1} es O, S o NR^{28} en la que R^{28} es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{16} es H, Cl, alquilo o (CR^{8}R^{9})_{0-6}-arilo;

R^{17} y R^{18} son independientemente H o alquilo;

X^{2} es CH_{2}, O o NR^{28};

R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{20} es H, alquilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R^{21} es H o alquilo:

R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R^{29}; y en la que R^{24} y R^{25} cuando se consideran conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;

X^{3} es O o S;

R^{29} es F, Cl, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, (CF_{2})_{0-3}-H, COOR^{5} o CONR^{30}R^{31}, en la que R^{30} y R^{31} son independientemente R^{6} y R^{7},

78

Z es

79

en la que

m es 1, 2 ó 3;

o es 0, 1 ó 2;

R^{32} es

80

R^{37} es H o alquilo;

R^{38} se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{40}-SO_{2}, R^{41}-CO, R^{50}O-CO ó R^{51}NR^{5}-CO;

R^{40} es R^{5} o HNR^{5};

R^{41} es alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{42}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{42}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{42}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{42}-SR^{5}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-OR^{5}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{43}-R^{44}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}, R^{43}-NR^{47}R^{48}, R^{42}-OH o R^{43}-CF_{3};

R^{42} es (CR^{8}R^{9})_{1-7} y R^{43} es (CR^{8}R^{9})_{0-6};

R^{44} es H, alquilo, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo

81

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH_{2})_{2-6}-R^{49}*;

p es 1, 2, 3 ó 4

R^{49}* es alcoxi, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, OH, COOR^{47}, CONR^{47}R^{48} o NR^{47}R^{48};

R^{47} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{48} es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH_{2}CH_{2}O-alquilo o C(O)-R^{49}; y en la que R^{47} y R^{48} se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo:

82

R^{49} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{45} es

83

R^{46} es

84

R^{50} y R^{51} son independientemente alquilo, R^{43}-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{42}-alquenilo, R^{42}-heteroaralquenilo, R^{42}-alquinilo, R^{42}-aralquinilo, R^{42}-heteroaralquinilo, R^{43}-R^{46}, R^{42}-R^{49}, R^{52}-R^{45}, R^{42}-COOR^{47}, R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{52}-OCOR^{5}, R^{52}-OCOR^{5}, R^{52}-COR^{5}, R^{52}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{52}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{52}-SR^{5}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{52}-OR^{5}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}
COONR^{47}R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}-R^{44} o R^{52}-NR^{47}R^{48}; y

R^{52} es (CR^{8}R^{9})_{2-6};

entendiéndose que

alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, que presenta hasta 12 átomos de carbono;

cicloalquilo es un hidrocarburo alifático cíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono;

arilo es un anillo fenilo o naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR^{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; en el que R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo, o heteroalquilo

heteroarilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico insustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos de carbono, en el que cada anillo monocíclico presenta 0 a 4 heteroátomos y cada anillo bicíclico presenta 0 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, con la condición de que dichos heteroátomos no sean átomos contiguos de oxígeno o azufre, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 0 a 5 sustituyentes situados en cualquier posición apropiada del sistema del anillo y seleccionados de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR^{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-S^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; en la que R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroalquilo;

aralquilo es un alquilo sustituido por un arilo; y

heteroaralquilo es un alquilo sustituido por un heteroarilo.

2. Compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

85

en la que:

Y es

86

en la que:

n es 0 o 1;

R^{1} es H o deuterio;

R^{2} es OR^{4} o NHOH;

R^{4} es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R^{3} es H, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{2}CF_{3},(CR^{8}R^{9})_{0-6}COOR^{5}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CONR^{6}R^{7}, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, CF_{2} (CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, CHN_{2}, CH_{2}R_{10} o COR^{5};

en las que

R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o en las que R^{6} y R^{7} considerados conjuntamente pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R^{8} y R^{9} son independiente H o alquilo;

R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR^{5}, SR^{5}R^{6}, O(CO)_{0-1}-arilo, O(CO)_{0-1}-heteroarilo, OP(O)R^{11}R^{12},

87

R^{11} y R^{12} son independientemente H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o heteroaralquiloxi;

R^{13} es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran conjuntamente R^{14} y R^{15} es un anillo arilo;

X^{1} es O, S o NR^{28} en el que R^{28} es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{16} es H, Cl, alquilo o (CR^{8}R^{9})_{0-6}-arilo;

R^{17} y R^{18} son independientemente H o alquilo;

X^{2} es CH_{2}, O o NR^{28};

R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{20} es H, alquilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R^{21} es H o alquilo:

R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R^{29}; y en la que R^{24} y R^{25} cuando se consideran conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;

X^{3} es O o S;

R^{29} es F, Cl, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, (CF_{2})_{0-3}-H, COOR^{5} o CONR^{30}R^{31}, en el que R^{30} y R^{31} son independientemente R^{6} y R^{7},

88

Z es

89

en la que

m es 0, 1, 2 ó 3;

o es 1 ó 2;

R^{32} es

90

R^{37} es H o alquilo;

R^{38} se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{40}-SO_{2}, R^{41}-CO, R^{50}O-CO ó R^{51}NR^{5}-CO;

R^{40} es R^{5} o HNR^{5};

R^{41} es alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{42}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{42}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{42}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{42}-SR^{5}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-OR^{5}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{43}-R^{44}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}, R^{43}-NR^{47}R^{48}, R^{42}-OH o R^{43}-CF_{3};

R^{42} es (CR^{8}R^{9})_{1-7} y R^{43} es (CR^{8}R^{9})_{0-6};

R^{44} es H, alquilo, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo

91

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH_{2})_{2-6}-R^{49}*;

p es 1, 2, 3 ó 4

R^{49}* es alcoxi, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, OH, COOR^{47}, CONR^{47}R^{48} o NR^{47}R^{48};

R^{47} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{48} es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH_{2}CH_{2}O-alquilo o C(O)-R^{49}; y cuando R^{47} y R^{48} se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo:

92

R^{49} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{45} es

93

R^{46} es

94

R^{50} y R^{51} son independientemente alquilo, R^{43}-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{42}-alquenilo, R^{42}-heteroaralquenilo, R^{42}-alquinilo, R^{42}-aralquinilo, R^{42}-heteroaralquinilo, R^{43}-R^{46}, R^{42}-R^{49}, R^{52}-R^{45}, R^{42}-COOR^{47}, R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{52}-OCOR^{5}, R^{52}-COR^{5}, R^{52}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{52}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{52}-SR^{5}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{52}-OR^{5}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}
COONR^{47}R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}-R^{44} o R^{52}-NR^{47}; y

R^{52} es (CR^{8}R^{9})_{2-6};

entendiéndose que

alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, que presenta hasta 12 átomos de carbono;

cicloalquilo es un hidrocarburo alifático cíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono;

arilo es un anilo fenilo o naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR^{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR_{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; en el que R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo, o heteroalquilo

heteroarilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico insustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos de carbono, en el que cada anillo monocíclico presenta 0 a 4 heteroátomos y cada anillo bicíclico presenta 0 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, con la condición de que dichos heteroátomos no sean átomos contiguos de oxígeno o azufre, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 0 a 5 sustituyentes situados en cualquier posición apropiada del sistema de anillo y seleccionados de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR^{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; en el que R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroalquilo;

aralquilo es un alquilo sustituido por un arilo; y

heteroaralquilo es un alquilo sustituido por un heteroarilo.

3. Compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

95

en la que:

Y es

96

en la que:

n es 0 o 1;

R^{1} es H o deuterio;

R^{2} es OR^{4} o NHOH:

R^{4} es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R^{3} es H, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{2}CF_{3}, (CR^{8}R^{9})_{0-6}COOR^{5}, (CR^{8}R^{9})_{0-6} CONR^{6}R^{7}, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, CHN_{2}, o COR^{5};

en las que

R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o en la que R^{6} y R^{7} considerados conjuntamente pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R^{8} y R^{9} son independientemente H o alquilo;

R^{13} es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran conjuntamente R^{14} y R^{15} es un anillo arilo;

X^{1} es O, S o NR^{28} en la que R^{28} es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{16} es H, Cl, alquilo o (CR^{8}R^{9})_{0-6}-arilo;

R^{17} y R^{18} son independientemente H o alquilo;

X^{2} es CH_{2}, O o NR^{28};

R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{20} es H, alquilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R^{21} es H o alquilo:

R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R^{29}; y en la que R^{24} y R^{25} cuando se consideran conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;

X^{3} es O ó S;

R^{29} es F, Cl, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, (CF_{2})_{0-3}-H, COOR^{5} o CONR^{30}R^{31}, en la que R^{30} y R^{31} son independientemente R^{6} y R^{7},

97

Z es

98

en la que

m es 1, 2 ó 3;

o es 0, 1 ó 2;

R^{32} es

99

R^{37} es H o alquilo;

R^{38} se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{40}-SO_{2}, R^{41}-CO, R^{50}O-CO ó R^{51}NR^{5}-CO;

R^{40} es R^{5} o HNR^{5};

R^{41} es alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{42}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{42}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{42}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{42}-SR^{5}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-OR^{5}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{43}-R^{44}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}, R^{43}-NR^{47}R^{48}, R^{42}-OH o R^{43}-CF_{3};

R^{42} es (CR^{8}R^{9})_{1-7} y R^{43} es (CR^{8}R^{9})_{0-6};

R^{44} es H, alquilo, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo

100

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH_{2})_{2-6}-R^{49}*;

p es 1, 2, 3 ó 4

R^{49}* es alcoxi, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, OH, COOR^{47}, CONR^{47}R^{48} o NR^{47}R^{48};

R^{47} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{48} es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH_{2}CH_{2}O-alquilo o C(O)-R^{49}; y cuando R^{47} y R^{48} se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo:

101

\vskip1.000000\baselineskip

R^{49} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R^{45} es

102

R^{46} es

103

R^{50} y R^{51} son independientemente alquilo, R^{43}-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R^{42}-alquenilo, R^{42}-heteroaralquenilo, R^{42}-alquinilo, R^{42}-aralquinilo, R^{42}-heteroaralquinilo, R^{43}-R^{46}, R^{42}-R^{49}, R^{52}-R^{45}, R^{42}-COOR^{47}, R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{52}-OCOR^{5}, R^{52}-COR^{5}, R^{52}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{52}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5}, R^{52}-SR^{5}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{52}-OR^{5}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}
COONR^{47}R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}-R^{44} o R^{52}-NR^{47}R^{48}; y

R^{52} es (CR^{8}R^{9})_{2-6};

entendiéndose que

alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, que presenta hasta 12 átomos de carbono;

cicloalquilo es un hidrocarburo alifático cíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono;

arilo es un anilo fenilo o naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR^{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR_{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; en el que R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo, o heteroalquilo;

heteroarilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico insustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos de carbono, en el que cada anillo monocíclico presenta 0 a 4 heteroátomos y cada anillo bicíclico presenta 0 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, con la condición de que dichos heteroátomos no sean átomos contiguos de oxígeno o azufre, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 0 a 5 sustituyentes situados en cualquier posición apropiada del sistema del anillo y seleccionados de entre R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5}, R^{43}-R^{38}, R^{43}-NR^{5}OH, R^{43}-CF_{3}, R^{43}-CF_{2}CF_{3}, R^{43}-COOR^{5}, R^{43}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}-S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; en el que R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroalquilo;

aralquilo es un alquilo sustituido por un arilo; y

heteroaralquilo es un alquilo sustituido por un heteroarilo.

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4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R^{2} es OR^{4}; y

R^{3} es H, COR^{5}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, CF_{2} (CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo, CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, CHN_{2} o CH_{2}R^{10}.

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5. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que:

R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, O(CO)_{0-1}arilo, O(CO)_{0-1}heteroarilo, OP(O)R^{11}R^{12},

104

6. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 4 ó 5 en el que:

R^{10} es halo, O(CO)_{0-1}arilo, OCO-heteroarilo, OP(O)R^{11}R^{12},

105

R^{11} y R^{12} es alquilo, aralquilo o arilo;

R^{19} es arilo;

R^{20} es alquilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, COOR^{8} o CONR^{6}R^{7}; y

R^{22} es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo.

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7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 a 6, en el que:

R^{4} es H o alquilo;

R^{3} es H o CH_{2}R^{10};

R^{10} es halo, OCO-arilo o

106

R^{19} es arilo;

R^{20} es alquilo, CF_{3} o CF_{2}CF_{3}; y

R^{21} es H.

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8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 a 7, en el que:

Y es

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R^{4} es H o alquilo;

n es 0;

R^{3} es H, CH_{2}-halo, CH_{2}-OCO-arilo o

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R^{21} es H o alquilo.

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9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en la inhibición de la actividad de la interleucina-1\beta proteasa en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado de entre enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias; dolencias inflamatorias, enfermedades inmunitarias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades óseas, tumores y leucemia en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado de entre meningitis, salpingitis, choque séptico, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocerolitis, hepatitis, pancreatitis, daño por reperfusión, hipersensibilidad, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria, septicemia, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, osteoporosis y colitis ulcerosa en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica o esclerosis múltiple.