ES2341968T3 - Procedimiento de crecimiento de cristales. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende una sustancia de interés encapsulada por una capa continua de una pluralidad de cristales de sal, cuya capa es impermeable a la sustancia de interés.
Description
Procedimiento de crecimiento de cristales.
La presente invención se refiere a composiciones
que comprenden una sustancia de interés encapsulada por una capa
continua de una pluralidad de cristales de sal, cuya capa es
impermeable a la sustancia de interés. También se proporciona un
procedimiento para proporcionar capas impermeables de cristales de
sal. Un documento en este campo es WO 03/0645514.
Muchas sustancias activas suministradas
oralmente, tales como fármacos farmacéuticos y suplementos
nutricionales tienen mal sabor y/o necesitan ser protegidos del
entorno previamente al suministro al intestino. Se han desarrollado
previamente una variedad de técnicas para aliviar este problema. Por
ejemplo, muchos comprimidos tienen revestimientos. Sin embargo, la
aplicación de revestimientos a formas de dosificación sólidas es un
procedimiento caro. Un enfoque alternativo a la encapsulación de
moléculas activas es el uso de liposomas y similares. Sin embargo,
los liposomas tienden a "tener fugas", lo que conduce a una
pérdida de la sustancia activa, especialmente sustancias de bajo
peso molecular.
Los presentes inventores han desarrollado un
procedimiento de crecimiento de cápsulas impermeables de cristales
de sal mediante el templado del crecimiento de cristales sobre un
sustrato. Mediante la selección de un sustrato adecuado con sitios
de unión cargados para los iones de sal, los cristales pueden ser
nucleados a una densidad suficiente sobre la superficie del
sustrato para formar una capa impermeable, continua. Las cápsulas
son impermeables a sustancias activas de bajo peso molecular, tales
como ácido ascórbico. Esta metodología puede ser aplicada usando
cualquier configuración de sustrato adecuada para generar capas
impermeables de cristal de la geometría
deseada.
deseada.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento de producción de una capa continua de
una pluralidad de cristales de sal, comprendiendo la sal un catión y
un anión, cuyo procedimiento comprende
- (i)
- proporcionar un sustrato que comprende una pluralidad de sitios de unión cargados negativamente para el catión y/o una pluralidad de sitios de unión cargados positivamente para el anión, y
- (ii)
- poner en contacto el sustrato con una solución de la sal bajo condiciones que causan una nucleación de los cristales de sal que comprenden el catión y el anión en una pluralidad de dichos sitios de unión,
- estando presentes la pluralidad de los sitios de unión cargados sobre la superficie del sustrato a una densidad suficiente de manera que la pluralidad de cristales de sal resultantes formen una capa continua.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, la separación media entre los
sitios de unión es sustancialmente equivalente a la separación
entre los iones en al menos uno de los planos de la red de los
cristales de sal.
En una realización preferente, el sustrato
comprende una pluralidad de partículas suspendidas. Preferentemente,
el sustrato comprende además una sustancia de interés, tal como una
sustancia farmacológicamente activa, un producto alimenticio, un
suplemento dietético, una molécula de fragancia, un agente biocida
y/ o un agente cutáneo activo.
Preferentemente, la capa continua es
sustancialmente impermeable a una molécula que tiene una masa
molecular de entre 100 y 1000 g/mol.
En un aspecto relacionado, la presente invención
proporciona una capa continua de una pluralidad de cristales de
sal, obtenida mediante el procedimiento de la invención.
La presente invención proporciona también una
composición que comprende una sustancia de interés encapsulada por
una capa continua de una pluralidad de cristales de sal, cuya capa
es sustancialmente impermeable a la sustancia de interés.
En una realización preferente, la composición se
obtiene/es obtenible mediante un procedimiento que comprende
- (i)
- proporcionar un sustrato que comprende una pluralidad de partículas suspendidas, cuyo sustrato tiene una pluralidad de sitios de unión cargados negativamente para un catión de la sal y/o una pluralidad de sitios de unión cargados positivamente para un anión de la sal, y comprende la sustancia de interés; y
- (ii)
- poner en contacto el sustrato con una solución de la sal bajo condiciones que causan una nucleación de los cristales de sal, que comprenden el catión y el anión, en una pluralidad de dichos sitios de unión,
- estando presentes la pluralidad de sitios de unión cargados sobre la superficie del sustrato a una densidad suficiente de manera que la pluralidad de cristales de sal resultantes formen una capa continua.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el sustrato es un polímero
gelificado. Preferentemente, la sal se disuelve a un pH ácido.
En una realización preferente, la sustancia de
interés es una sustancia farmacológicamente activa, un producto
alimenticio, un suplemento dietético, una molécula de fragancia, un
agente biocida y/o un agente cutáneo activo.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende una composición de la
invención, en la que la sustancia de interés es una sustancia
farmacológicamente activa, junto con un diluyente o un portador
farmacéuticamente compatible.
La presente invención proporciona además una
composición cosmética que comprende una composición de la invención,
en la que la sustancia de interés es una molécula de fragancia, un
agente biocida y/o un agente cutáneo activo, junto con un diluyente
o un portador cosméticamente compatible.
Además, la presente invención proporciona un
producto alimenticio que comprende una composición de la
invención.
Preferentemente, en dichas composiciones
farmacéuticas, productos alimenticios y/o composiciones cosméticas,
la composición de la invención está presente a entre el 0,1 y el 90%
en peso, más preferentemente a entre el 1 y el 50% en peso, más
preferentemente al menos al 5% en peso.
Si no se definen de otra manera, todos los
términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen
el mismo significado que el que entiende normalmente una persona
con conocimientos ordinarios en la técnica.
El sustrato que servirá como plantilla para el
crecimiento de la capa continua de cristales puede ser de cualquier
geometría deseada. Es preferente que el sustrato sea tridimensional
de manera que la capa de cristales pueda formarse sobre la
superficial total y encapsule el sustrato, por ejemplo, el sustrato
puede ser sustancialmente esférico. Típicamente, el sustrato es un
sólido o gel.
En una realización preferente, el sustrato es
proporcionado como una suspensión de partículas, tales como
partículas de polímero gelificado. El sustrato puede ser formado
in situ, es decir, en solución, a partir de materiales
solubles, por ejemplo, mediante precipitación, cristalización o
gelificación y similares.
El sustrato comprende sitios de unión cargados
para un catión y/o un anión de la sal que se desea hacer crecer en
el sustrato. Estos sitios de unión estarán cargados positiva o
negativamente, dependiendo de si se unirán a aniones o a cationes,
respectivamente. Los ejemplos de sitios de unión incluyen grupos
básicos y grupos ácidos. Ejemplos específicos incluyen grupos
hidroxilo, aminas y carboxilatos.
Los sustratos pueden estar cargados por todas
partes o predominantemente en la superficie. Por ejemplo, un
sustrato no cargado puede ser revestido con un compuesto cargado
para formar un sustrato adecuado para el uso en el procedimiento de
la invención.
Los sustratos deberían tener una densidad
suficiente de sitios de unión cargados para asegurar que los
cristales de sal serán nucleados a una densidad suficiente de
manera que los cristales resultantes contactarán, unos con los
otros, o se solaparán para formar una capa continua, impermeable.
Típicamente, esto puede conseguirse cuando la separación media
entre los sitios de unión es menor de 10 veces la separación entre
los iones en al menos un plano de la red cristalina,
preferentemente menor de 5 veces. Por ejemplo, la separación media
entre los sitios de unión es típicamente menor de 5 nm.
Los sustratos preferentes incluyen polímeros,
particularmente polímeros gelificantes. Es especialmente preferente
el uso de biopolímeros gelificantes tales como pectina, carragenina
y alginato de sodio.
En una realización, el sustrato comprende una
sustancia de interés. Consecuentemente, cuando la capa de cristal
se forma alrededor del sustrato, la sustancia de interés es
encapsulada dentro de la capa. Los ejemplos de sustancias de
interés incluyen sustancias farmacológicamente activas, suplementos
nutricionales, tales como vitaminas, antioxidantes y otros
micronutrientes, otros productos alimenticios, moléculas de
fragancia y otros ingredientes cosméticos que se desea aplicar a la
piel, agentes antibacterianos/biocidas y otros agentes cutáneos
activos.
En otra realización, el sustrato es la sustancia
de interés. Por ejemplo, los presentes inventores han descubierto
que los polifenoles, tales como galato de epigalocatequina (EGCg)
pueden ser encapsulados con carbonato de calcio tras la
cristalización del EGCg de la solución. Cuando la sustancia de
interés es el sustrato, la sustancia de interés es disuelta,
típicamente, en un solvente adecuado para formar una solución
metaestablemente saturada previamente a la adición de los iones
requeridos para formar la capa de cristal. La sustancia de interés
debería ser, preferentemente, de polaridad suficiente para formar
complejos con el catión o el anión de la sal añadida para formar un
cristal, por ejemplo, que tenga grupos hidroxilo y grupos éster para
formar complejos con Ca^{2+}.
En otra realización, el sustrato no es la
sustancia de interés.
El procedimiento de la invención implica poner
en contacto el sustrato con una solución que comprende los iones de
la sal que se desea cristalizar bajo condiciones que causan una
nucleación de los cristales de sal que contienen esos iones. Se
apreciará que hay una variedad de procedimientos para cristalizar
sales a partir de una solución. Por ejemplo, colocando el sustrato
en una solución supersaturada de la sal, proporcionando el sustrato
los sitios de nucleación, resultará en un crecimiento de cristal.
Como alternativa, puede generarse una solución supersaturada
después de que el sustrato ha sido contactado con o ha sido
sumergido en la solución. Esto puede conseguirse, por ejemplo,
iniciando una reacción química o cambiando las condiciones de manera
que se disuelva más sal, por ejemplo, mediante un cambio de pH o de
temperatura. Otros procedimientos incluyen una reacción de doble
descomposición en la que las dos sales solubles son mezcladas para
formar una sal de interés insoluble.
Es generalmente preferente lavar las capas de
cristal resultantes, tales como encapsulados, varias veces, por
ejemplo, al menos tres veces, con solvente, para retirar los
reactivos excedentes y/o la sustancias de interés no
incorporadas.
Opcionalmente, las capas de cristal resultantes
pueden ser secadas, por ejemplo, mediante secado por
congelación.
Consecuentemente, en el contexto de la presente
invención, una solución de la sal significa una solución que
contiene los iones de la sal que se desea cristalizar sobre el
sustrato, o sus precursores. De esta manera, por ejemplo, el ión de
bicarbonato es un precursor del ión de carbonato ya que la acción
alcalina sobre el bicarbonato conduce a la formación de carbonato.
Los iones de la sal que se desea cristalizar sobre el sustrato
pueden existir solo transitoriamente en solución previamente a la
cristalización, o pueden ser disueltos inicialmente en solución en
combinación con un anión/catión diferente. Un ejemplo particular de
esto se proporciona en el Ejemplo 1, en el que una solución de
cloruro de calcio (fuente de iones de calcio) es combinada con una
solución de bicarbonato de sodio (siendo el bicarbonato un precursor
de carbonato) que es tratada, a continuación, con NaOH para inducir
una supersaturación de carbonato de calcio, que es la sal que
cristaliza sobre el sustrato.
Cuando el sustrato es proporcionado como un
polímero gelificante, la adición de iones a la solución puede ser
usada para gelificar el polímero. Por ejemplo, los iones de calcio
gelifican pectina y alginato mientras que los iones de sodio
gelifican carragenina-kappa.
Los cationes preferentes son los iones de
metales del grupo I y del grupo II, tales como iones de sodio,
potasio, magnesio o calcio, así como iones de metales de
transición. Los aniones preferentes son iones carbonato, fosfato y
sulfato. El anión más preferente es el ión carbonato.
En una realización, la sal es soluble al pH
gástrico y/o al pH del sudor humano, pero es insoluble a un pH
neutro o superior. Las capas y los encapsulados formados de dicha
sal se desintegrarán, por lo tanto, cuando lleguen al estómago o
sean aplicados a zonas sudorosas de la piel pero permanecerán
intactas a un pH mayor. Dichas sales incluyen sales tales como
carbonatos, que sufren una reacción química en presencia de ácidos,
y no solo las que simplemente se disuelven.
La capa de cristal resultante puede ser formada
a partir de una única sal, o a partir de una mezcla de sales.
Cuando el sustrato es la sustancia de interés, se prevé que en
algunos casos la capa de cristal impermeable puede comprender
también la forma de sal del sustrato. Por ejemplo, si el catión es
calcio y el anión es carbonato y el sustrato de interés [X] es
capaz de formar una sal de calcio, entonces la capa de cristal puede
comprender tanto carbonato de calcio como la sal de calcio de
[X].
En una realización preferente, los cristales
formados son de calidad alimenticia y/o farmacéuticamente
aceptables.
Cuando se encapsulan sustancias de interés que
son sensibles a la oxidación y/o a la degradación/inactivación, es
preferente tomar una o más de entre las precauciones siguientes
durante el procedimiento de encapsulación, y después, cuando sea
aplicable.
- \bullet
- Retirar el oxígeno de todos los fluidos y del equipo y añadir antioxidante soluble al solvente y mantener la solución.
- \bullet
- Mantener todo el proceso en una ventana de pH y química en la que las sales precipitadas son insolubles y los ingredientes no se degradan.
- \bullet
- Retirar el precipitado (encapsulados de partículas resultantes) del solvente, lavar repetidamente y agitar para retirar las sustancias químicas entre las partículas.
- \bullet
- Almacenar el precipitado en condiciones en las que la sal de altamente insoluble.
\vskip1.000000\baselineskip
La capa continua de una pluralidad de cristales,
tal como una capa formada mediante el procedimiento de la
invención, está caracterizada porque es sustancialmente impermeable
a moléculas de bajo peso molecular, tales como moléculas que tienen
una masa molecular de entre 100 y 1000 g/mol. Esto es el resultado
de la pluralidad de cristales que forman contactos estrechos, unos
con los otros, y en muchos casos, solapándose, para formar una
estructura continua sinterizada. Esto puede conseguirse usando el
procedimiento de la invención porque los sitios de unión sobre el
sustrato dirigen la nucleación de muchos cristales a una densidad
alta.
Preferentemente, el grado de impermeabilidad de
las capas de cristal de la invención es tal que cuando una
sustancia de interés que tiene una masa molecular de 100 a 1000
g/mol es encapsulada dentro de tal capa, cuya sustancia de interés
es soluble en agua y no se une de manera irreversible al agua, y a
continuación, las cápsulas resultantes son incubadas en agua
durante siete días, al menos el 90%, más preferentemente el 95%,
más preferentemente el 97, 98 o 99% de la sustancia de interés es
retenida dentro de la cápsula.
Un ensayo adecuado para impermeabilidad puede
ser realizado tal como se indica a continuación: encapsular una
sustancia de interés dentro de la capa de cristal que se desea
ensayar y, a continuación, lavar las partículas resultantes en agua
al menos tres veces para retirar la sustancia de interés excedente
que reviste el exterior de las partículas. A continuación, las
partículas son divididas en dos lotes. El primero es colocado en
agua durante 7 días. El segundo se rompe, química o físicamente
(típicamente químicamente, tal como añadiendo ácido), en un volumen
determinado de agua como el primer lote, cualquier desecho residual
es retirado, mediante centrifugación por ejemplo, y se determina la
cantidad de sustancia de interés liberada. Después de 7 días, el
primer lote es lavado al menos tres veces, es resuspendido en el
mismo volumen de agua, las partículas se rompen y se determina la
cantidad de sustancia de interés liberada. A continuación, el % de
impermeabilidad puede ser determinado dividiendo la cantidad de
sustancia de interés liberada del primer lote entre la cantidad de
sustancia de interés liberada del segundo lote y multiplicando el
resultado por 100.
La morfología y el crecimiento de los cristales
pueden ser modificados, opcionalmente, con la presencia en la
solución de modificadores de crecimiento. Estos incluyen ácidos
orgánicos de bajo peso molecular, tales como ácido tartárico, ácido
ascórbico, ácido galacturónico (que produce prismas hexagonales con
carbonato de calcio), ácido fumárico, ácido málico, ácido aspártico
y ácido sórbico (que produce escalenoedros con carbonato de
calcio). Los modificadores de crecimiento preferentes son de calidad
alimenticia y/o de calidad farmacéutica.
El procedimiento de la invención puede ser
usado, por ejemplo, para encapsular una o más sustancias de interés
en una capa impermeable de cristales de sal para formar
partículas.
En una realización, la sustancia de interés es
soluble en agua y/o tiene una masa molecular de entre 100 y
1000 g/mol.
1000 g/mol.
Los encapsulados preferentes comprenden al menos
1 \mug, más preferentemente al menos 10 ó 100 \mug de la
sustancia de interés por mg de sal cristalizada presente en los
encapsulados.
Hay una variedad de usos para tales partículas.
Por ejemplo, pueden ser usadas para suministrar sustancias
farmacológicamente activas a humanos o animales mediante una ruta
oral. La sal debería ser seleccionada de manera que se
disolverá/descompondrá en el pH del estómago pero no en el pH mayor
de la boca o el exófago. Típicamente, las partículas se combinarán
con un diluyente o un portador farmacéuticamente compatible para
producir una composición farmacéutica. Dichos diluyentes y
portadores son bien conocidos en la técnica. Las partículas pueden
ser formuladas como formas de dosificación sólidas, líquidas o
geles.
Similarmente, las partículas pueden ser usadas
para suministrar suplementos dietéticos, tales como vitaminas (por
ejemplo, vitamina C), antioxidantes, tales como polifenoles (por
ejemplo, galato de epigalocatequina (EGCg)) y otros
micronutrientes. De nuevo, las partículas pueden ser formuladas como
formas de dosificación sólidas, líquidas o
geles.
geles.
Las partículas pueden ser incorporadas también
en productos alimenticios.
En estos casos, la encapsulación de la sustancia
de interés permitirá enmascarar el sabor y puede proteger también
la sustancias activas sensibles de la oxidación, etc.
En otra realización, las partículas pueden ser
usadas para suministrar sustancias de interés a la piel de un
individuo. La sal debería ser seleccionada de manera que se
disuelva/descomponga con el contacto con el sudor. Las sustancias
de interés incluirán moléculas de fragancia y otros ingredientes
cosméticos que se deseen aplicar a la piel, agentes
antibacterianos/biocidas, y otros agentes cutáneos activos.
Típicamente, las partículas se combinarán con un
portador cosmética/dermatológicamente aceptable para formar un
producto adecuado para una aplicación tópica. Dichos portadores son
bien conocidos en la técnica. Las composiciones tópicas pueden
realizarse en una amplia variedad de tipos de producto. Estos
incluyen, pero no se limitan a, lociones, cremas, geles, barras,
pulverizadores, ungüentos y pastas. Estos tipos de productos pueden
comprender varios tipos de sistemas portadores incluyendo, pero no
limitándose a, soluciones, emulsiones, geles y sólidos.
La presente invención se describirá ahora
adicionalmente con referencia a los ejemplos siguientes, que son
solo ilustrativos y no limitativos.
La Figura 1 muestra micrografías electrónicas de
encapsulados de la presente invención. A: el sustrato es pectina
alta en metoxi. B: el sustrato es pectina baja en metoxi. C: el
sustrato es carragenina-kappa.
La Figura 2 muestra micrografías electrónicas de
encapsulados de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 5 ml de una solución 0,01 M de
cloruro de calcio (CaCl_{2}) a 5 ml de solución de biopolímero al
0,2% (p/p) en 0,02 M bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) mientras se
agitaba usando un seguidor magnético. Los biopolímeros usados
incluyen pectina baja en metoxi, pectina alta en metoxi,
carragenina-kappa y alginato de sodio.
Los iones presentes en solución gelifican o
espesan inmediatamente el biopolímero. Los iones de calcio gelifican
la pectina y el alginato mientras que los iones de sodio gelifican
la carragenina-kappa.
El pH fue incrementado a 10,5 usando 1 M
hidróxido de sodio (NaOH). Esto induce una supersaturación de
carbonato de calcio (CaCO_{3}) y conduce a la nucleación de
carbonato de calcio, después de un retraso de tiempo de hasta
varias decenas de minutos, sobre el gel de biopolímero formado
previamente. Una cubierta cristalina compuesta de muchos cristales
distintos de CaCO_{3} crece, de esta manera, sobre la plantilla de
gel. La tasa de nucleación y la tasa de crecimiento de CaCO_{3},
y por lo tanto, el grosor de la cubierta cristalina, son moderados
mediante el biopolímero y las concentraciones relativas de los
ingredientes.
La solución fue almacenada a 4ºC para ralentizar
el crecimiento bacteriano. Las muestras se dejaron durante un
mínimo de tres días antes de lavarlas con 0,1 M NaOH, tintado y toma
de imágenes. Los ejemplos de cápsulas y cubiertas cristalinas se
muestran en la Figura 1. En el tercer panel, las cápsulas han sido
sometidas a altas presiones causando que algunas de las esferas se
rompan. La naturaleza hueca de las esferas es claramente
evidente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 5 ml de una solución 0,01 M cloruro
de calcio (CaCl_{2}) a 5 ml de alginato de sodio al 0,2% (p/p) y
una solución de ácido ascórbico al 20% (p/p) en 0,02 M bicarbonato
de sodio (NaHCO_{3}) mientras se agitaba usando un seguidor
magnético. Los iones presentes en la solución gelificaron
inmediatamente el alginato de sodio.
El pH fue incrementado a 10,5 usando 1 M
hidróxido de sodio (NaOH). Esto induce una supersaturación de
carbonato de calcio (CaCO_{3}) y conduce a la nucleación de
carbonato de calcio, después de un retraso de tiempo de hasta
varias decenas de minutos, sobre el gel de biopolímero formado
previamente. Una cubierta cristalina compuesta de muchos cristales
distintos de CaCO_{3} crece, de esta manera, sobre la plantilla de
gel. La morfología del cristal de la cubierta de CaCO_{3} se
determinó mediante la nucleación de cristales sobre la plantilla de
alginato de sodio y el efecto de modificación del crecimiento del
ácido ascórbico en solución, conduciendo a grandes cristales de
CaCO_{3} con una punta octaédrica creciendo desde las partículas
de alginato.
Las muestras se dejaron durante un mínimo de
tres días antes de lavarlas con 0,1 M NaOH, tintado y toma de
imágenes. Los ejemplos de cápsulas y cubiertas cristalinas se
muestran en la Figura 2.
El carbonato de calcio (u otra sal) es nucleado
en presencia de una plantilla que contiene grupos ácidos (por
ejemplo, ácido carboxílico) o grupos básicos (por ejemplo, amina)
con cationes o aniones unidos de la sal, cuando la solución excede
determinado grado de supersaturación. Esto puede conseguirse
mediante la formación de carbonato de calcio (u otra sal) mediante
una reacción química o mediante la disolución de carbonato de
calcio adicional (u otra sal) mediante un cambio de PH, por
ejemplo.
La presencia de calcio, carbonato o cationes o
aniones apropiados en el sustrato forma sitios preferentes para el
crecimiento de cristales ya que éstos actuarán como regiones de
supersaturación incrementada y, por lo tanto, se comportarán como
núcleos de cristales.
La separación media de los grupos ácidos o
básicos se cree que influencia fuertemente, o incluso determina, el
hábito cristalino de los cristales de carbonato de calcio que se
forman sobre el sustrato de gel de polímero. Por ejemplo, la
separación de los grupos ácido carboxílico en poli(ácido acrílico)
en solución es de 0,503 nm, que se corresponde a la separación de
los átomos de calcio en el plano cristalino (110) que se expresa
cuando el carbonato de calcio se hace crecer en presencia de
poli(ácido acrílico). Para los sistemas biopoliméricos usados en el
presente caso, el valor 0,503 nm será la separación mínima de los
grupos ácidos y en algunos casos, será considerablemente mayor.
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento optimizado es tal como se
indica a continuación:
- \bullet
- Realizar una solución metaestablemente saturada de la sustancia o las sustancias de interés, siendo la sustancia o las sustancias de interés de suficiente polaridad para formar complejos con el catión o el anión de la sal añadida para formar un cristal, por ejemplo, que tengan grupos hidroxilo o grupos éster para formar complejos con Ca^{2+}.
- \bullet
- Retirar el oxígeno de todos los fluidos y del equipo y añadir antioxidantes solubles al solvente y mantener la solución.
- \bullet
- A la solución con la sustancia de interés en ella, durante la agitación, añadir una solución altamente supersaturada de iones de la sal objetivo para proporcionar la capa continua encapsuladora.
- \bullet
- Mantener todo el procedimiento en una ventana química y de pH en la que las sales precipitadas sean insolubles y los ingredientes no se degraden. Retirar el precipitado del solvente, lavar repetidamente y agitar para retirar las sustancias químicas entre las partículas.
- \bullet
- Almacenar el precipitado en condiciones en las que la sal sea altamente insoluble y la sustancia activa no sea propensa a la degradación.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento anterior fue realizado, por
separado, con polvo de té verde, mezclas de teaflavina o galato de
epigalocatequina (EGCg).
Del 60 al 90% de los elementos esterificados del
polvo de té verde con ácido L-ascórbico como
antioxidante fueron precipitados con carbonato de calcio con la
adición de cloruro de calcio molar y suficiente carbonato de sodio
para neutralizar la mezcla. El precipitado, después de tres lavados,
era estable cuando se dejó en agua desionizada purgada con
nitrógeno con ascorbato de calcio como antioxidante. Todos los
líquidos y el equipo fueron purgados con nitrógeno.
En el caso del polvo de té verde, un análisis
del material encapsulado demostró una buena encapsulación de
catequinas galatadas. La capacidad de carga típica era de
600-800 mg de EGCg en 600 mg de calcio.
En el caso de las mezclas de teaflavina, se
observó una buena encapsulación de teaflavinas, encapsulándose
preferentemente teaflavinas galatadas, debido a la presencia de la
fracción galato que contiene un grupo éster polar que forma
complejos con los iones de calcio.
Las diversas características y realizaciones de
la presente invención, indicadas en las secciones individuales
anteriores, se aplican, según sea apropiado, a otras secciones,
mutatis mutandis. Consecuentemente, las características
especificadas en una sección pueden combinarse con las
características especificadas en otras secciones, según sea
apropiado.
Varias modificaciones y variaciones de los
procedimientos y los productos descritos de la invención serán
evidentes para las personas con conocimientos en la técnica, sin
alejarse del alcance de la invención. A pesar de que la invención
se ha descrito en conexión con realizaciones preferentes
específicas, debería entenderse que la invención, tal como se
reivindica, no debería limitarse excesivamente a dichas
realizaciones específicas. De hecho, se pretende que las diversas
modificaciones de los modos de realización de la invención
descritos, que son evidentes para las personas con conocimientos en
los campos relevantes, estén dentro del alcance de las
reivindicaciones siguientes.
Claims (18)
1. Composición que comprende una sustancia de
interés encapsulada por una capa continua de una pluralidad de
cristales de sal, cuya capa es impermeable a la sustancia de
interés.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el sustrato es un polímero gelificado.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que el sustrato es la sustancia de interés.
4. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal se disuelve a un pH
ácido.
5. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la sal es seleccionada de
entre una sal de metal del grupo I y una sal de metal del grupo
II.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia de interés es
una sustancia farmacológicamente activa, un producto alimenticio, un
suplemento dietético, una molécula de fragancia, un agente biocida
y/o un agente cutáneo activo.
7. Composición farmacéutica que comprende una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en
la que la sustancia de interés es una sustancia farmacológicamente
activa, junto con un diluyente o un portador farmacéuticamente
compatible.
8. Composición cosmética que comprende una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en
la que la sustancia de interés es una molécula de fragancia, un
agente biocida y/o un agente cutáneo activo, junto con un diluyente
o un portador cosméticamente compatible.
9. Producto alimenticio que comprende una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. Procedimiento de producción de una capa
continua de una pluralidad de cristales de sal, comprendiendo la sal
un catión y un anión, cuyo procedimiento comprende
- (i)
- proporcionar un sustrato que comprende una pluralidad de sitios de unión cargados negativamente para el catión y/o una pluralidad de sitios de unión cargados positivamente para el anión, y
- (ii)
- poner en contacto el sustrato con una solución de la sal bajo condiciones que causen una nucleación de los cristales de sal que comprende el catión y el anión en una pluralidad de dichos sitios de unión,
estando presentes la pluralidad de sitios de
unión cargados sobre la superficie del sustrato en una densidad
suficiente de manera que la pluralidad de cristales de sal
resultantes formen una capa continua.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la separación entre los sitios de unión es equivalente a la
separación de al menos uno de los planos de la red de los cristales
de sal.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 o
la reivindicación 11, en el que el sustrato comprende una pluralidad
de partículas suspendidas.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en el que el sustrato es un polímero
gelificado.
14. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en el que la sal se disuelve a un pH
ácido.
15. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, en el que el catión es seleccionado de
entre un ión de metal del grupo I y un ión de metal del grupo
II.
16. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 15, en el que el anión es seleccionado de
entre fosfato, carbonato y sulfato.
17. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 16, en el que el sustrato comprende además
una sustancia de interés.
18. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 17, en el que la capa es impermeable a una
molécula que tiene una masa molecular de entre 100 y 1000 g/mol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04256347 | 2004-06-18 | ||
| EP04256347.8A EP1524328B1 (en) | 2003-10-15 | 2004-10-14 | Method of selective region vapor phase aluminizing |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2341968T3 true ES2341968T3 (es) | 2010-06-30 |
Family
ID=35457033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05076016T Expired - Lifetime ES2341968T3 (es) | 2004-06-18 | 2005-05-02 | Procedimiento de crecimiento de cristales. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1629836B1 (es) |
| AT (1) | ATE465809T1 (es) |
| DE (1) | DE602005020880D1 (es) |
| ES (1) | ES2341968T3 (es) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954381A (en) * | 1986-12-30 | 1990-09-04 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Preparation of porous substrates having well defined morphology |
| US5631013A (en) * | 1995-08-07 | 1997-05-20 | Church & Dwight Co., Inc. | Cosmetic deodorant products containing encapsulated co-micronized bicarbonate ingredient |
| US6328967B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-12-11 | Allergenics, Inc. | Delivery system to modulate immune response |
| DE10203629A1 (de) * | 2002-01-30 | 2003-07-31 | Ulrich Zimmermann | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln sowie verbesserte Mikrokapsel |
-
2005
- 2005-05-02 EP EP05076016A patent/EP1629836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-02 DE DE602005020880T patent/DE602005020880D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-02 AT AT05076016T patent/ATE465809T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-05-02 ES ES05076016T patent/ES2341968T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1629836A3 (en) | 2006-09-13 |
| EP1629836A2 (en) | 2006-03-01 |
| DE602005020880D1 (de) | 2010-06-10 |
| ATE465809T1 (de) | 2010-05-15 |
| EP1629836B1 (en) | 2010-04-28 |
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