ES2341982T3 - Uso de analogos de la amigdalina para el tratamiento de la psoriais. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de fórmula (I) donde n es un número entero entre y 4; R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H,CH3, CH2-CH3, C(CH3)3, COOH, CONH2 y C=CH; R2, R3, R4 y R5 son rdicales independientemente seleccionados del grupo que consiste n H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo y (C1-C4)-alquilo; y R6 es un rdical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl1 Br, (C1-C)-aIcoxilo, (C1-C 4)-alquilo, R7, CH=CH-R7 y O-CH2-R7; donde R7 s fenilo o un fenilo mono- o di-sustituido independientemente po F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo o (C1 C4)-alquilo, presentan un índce quimiotáctico similar a la amigdalina (producto natural con u perfil quimiotáctico similar al péptido T), lo cual los hace útles para el tratamiento de dermopatías inflamatorias y/o alérgics, como la psoriasis, con la ventaja de ser mucho menos tóxicos ue la amigdalina

Description

Uso de análogos de la amigdalina para el tratamiento de la psoriasis.

La presente invención se incluye dentro del campo de la terapia y profilaxis de la psoriasis y otras dermopatías inflamatorias y/o alérgicas.

Estado de la técnica anterior

Las dermopatías inflamatorias o alérgicas suponen una fuente de problemas físicos y psicológicos para los seres humanos y otros animales. Algunas de ellas, como la psoriasis, todavía no tienen curación. La psoriasis es una enfermedad crónica y recurrente. Se desconoce la causa del acelerado crecimiento celular de la psoriasis, pero se cree que los mecanismos inmunes tienen un papel importante.

El péptido T es un octapéptido de secuencia ASTTTNYT, correspondiente a un segmento de la secuencia de la proteína gp120 del virus de inmunodeficiencia humana. El análisis de su perfil farmacológico refleja que el péptido T resulta eficaz en el tratamiento de la psoriasis (cfr. E. M. Faber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, vol. 25, p. 658; T. Talme et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, vol. 287, p. 553). Sin embargo, su baja absorción, su inestabilidad metabólica y sus efectos immunogénicos hacen desaconsejable su utilización como fármaco. Dado que la psoriasis todavía no tiene un tratamiento totalmente satisfactorio, resulta interesante disponer de nuevos fármacos antipsoriasis.

A partir de estudios estructura-actividad basados en las propiedades quimiotácticas de análogos del péptido T (cfr. M. Marastoni et al., Int. J. Pept. Proetin Res. 1993, vol. 41, pp. 441-454), se ha propuesto un modelo de conformación bioactiva de dicho péptido (cfr. N.B. Centeno et al., J. Comp.-Aided Mol. Design 1998, vol. 12, p. 7-14). Además, este estudio ha conducido a definir un farmacóforo, así como sus posiciones necesarias para una buena actividad quimiotáctica de monocitos (cfr. O. Llorens et al., Lett. Pept. Sci. 1998, vol. 5, pp. 179-182). Este farmacóforo se ha usado después para ensayos in silico de diferentes bases de datos de compuestos, conduciendo al producto natural amigdalina (VII) como peptidomimético del péptido T. Estudios subsiguientes de quimiotaxis han demostrado que la amigdalina (VII) exhibe un perfil quimiotáctico similar al del péptido T y, consecuentemente, una presumible actividad antipsoriásica similar (cf. O. Llorens et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, vol. 8, pp. 781-786). Pero la amigdalina (VII) es un producto natural con un perfil tóxico. Se sabe que su toxicidad se debe a la liberación de iones cianuro in vivo.

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Explicación de la invención

Los inventores han encontrado que un grupo de compuestos análogos estructurales de la amigdalina tienen un perfil quimiotáctico similar a la amigdalina, lo que los convierte en potencialmente útiles para el tratamiento profiláctico y/o curativo de dermopatías inflamatorias y/o alérgicas y, en particular, para el tratamiento de la psoriasis. Nada en el estado de la técnica sugiere que los compuestos de fórmula (I) posean la actividad asociada a la presente invención.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus enantiómeros o de las mezclas de estos, o de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, o de los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; donde n es un número entero entre 0 y 4; R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, CH_{3}, CH_{2}-CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, COOH, CONH_{2} y C\equivCH; R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo y (C_{1}-C_{4})-alquilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo, (C_{1}-C_{4})-alquilo, R7, CH=CH-R7 y O-CH_{2}-R7; donde R7 es fenilo o un fenilo mono- o di-sustituido independientemente por F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo o (C_{1}-C_{4})-alquilo; para la obtención de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o curativo de una dermopatía inflamatoria y/o alérgica, en particular de la psoriasis. Así pues, la presente invención está relacionada con el tratamiento profiláctico y/o curativo de un paciente que sufre una dermopatía inflamatoria y/o alérgica, particularmente la psoriasis, comprendiendo este método la aplicación (en particular por vía oral, parenteral o tópica) de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de sus enantiómeros o de las mezclas de éstos, o de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, o de los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja respecto a la amigdalina de poseer una toxicidad mucho menor.

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En una realización preferida n es un número entero entre 0 y 2. También es preferido el uso de los compuestos (I) donde R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, metoxilo y metilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, metoxilo, metilo, 2-fenilvinilo y fenilo. Y resulta especialmente preferido el uso de los siguientes compuestos particulares, cuya preparación se describe en los ejemplos adjuntos:

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4-metoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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bencil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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(1RS)-1-feniletil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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(1RS)-1-fenilpropil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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(1RS)-1-fenil-2,2-dimetilpropil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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ácido (2R)-(6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosiloxi)fenilacético;

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(2R)-2-[(6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosiloxi]fenilacetamida;

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(1RS)-1-fenil-2-propinil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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2-bromobencil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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2-clorobencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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2,4-dimetoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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(Z)-4-estilbenometil [6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido];

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4-bifenilmetil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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4-etoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido;

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4-t-butilbencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido; y

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2-feniletil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse desprotegiendo los respectivos intermedios heptaacetilados (II), p.ej. mediante hidrólisis, preferiblemente mediante tratamiento con metóxido sódico en metanol a temperatura de reflujo.

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Los intermedios heptaacetilados (II) pueden obtenerse por glicosidación de los respectivos alcoholes de fórmula (III) con el intermedio tricloroacetimidato (IV), p.ej. en diclorometano a temperatura baja y con una cantidad catalítica de BF_{3}.OEt_{2}.

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El intermedio acetimidato (IV), puede obtenerse a partir del intermedio alcohol (V), p.ej. mediante reacción con tricloroacetonitrilo, como se ilustra en los ejemplos.

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El intermedio alcohol (V), ya conocido en la literatura química, puede obtenerse por hidrogenación catalítica, preferiblemente con Pd(OH)_{2} como catalizador, de la heptaacetilamigdalina (VI). Ésta, ya conocida en la literatura, se puede obtener por acetilación de la amigdalina (VII), como se ilustra en los ejemplos.

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Como se ilustra mediante el estudio de quimiotaxis de los ejemplos, los compuestos de fórmula (I) tienen un perfil similar a la amigdalina y, por lo tanto, una potencial actividad contra dermopatías como la psoriasis.

Los compuestos utilizados en la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I), sus enantiómeros o las mezclas de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; donde n es un número entero entre 0 y 4; R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, CH_{3}, CH_{2}-CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, COOH, CONH_{2} y C\equivCH; R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo y (C_{1}-C_{4})-alquilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo, (C_{1}-C_{4})-alquilo, R7, CH=CH-R7 y O-CH_{2}-R7; donde R7 es fenilo o un fenilo mono- o di-sustituido independientemente por F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo o (C_{1}-C_{4})-alquilo.

Exposición detallada de modos de realización Obtención de la heptaacetilamigdalina (VI) ó (R)-\alpha-[(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosil (1\rightarrow6)-2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-glucopiranosil)oxi]fenilacetonitrilo

Este producto está descrito en C. Bliard et al., Tetrahedron Lett. 1993, 32, 5083-5084; H. Gross et al., Ztschr. Chem., 1978, 201; I. Farkas et al., Liebigs Ann. Chem., 1976, 440. Sobre una disolución de amigdalina (9,15 g, 20,0 mmol) en diclorometano (200 mL) se añade una cantidad catalítica (0,2 g) de 4-dimetilaminopiridina manteniendo la mezcla en agitación a 0ºC. A continuación se añade lentamente anhídrido acético (35 mL, 375 mmol) manteniendo la temperatura a 0ºC. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 12 h. Se evapora el disolvente y el residuo resultante se disuelve en AcOEt (150 mL) y la fase orgánica se lava sucesivamente con tres volúmenes de agua, tres volúmenes de disolución acuosa saturada de CuSO_{4} y tres volúmenes de disolución acuosa saturada de NaCl. La disolución se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora rindiendo el producto del título, como sólido blanco (14,8 g, 98%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 7,43 (1H, s), 5,52 (1H, s), 5,25 (1H, t, J=9.3), 5,10-4,96 (4H, m), 4,87 (1H, t, J=9,3), 4,64 (1H, d, J=7,8), 4,38 (1H, d, J=7,8), 4,25 (1H, dd, J=4,8, J=12,4), 4,08 (1H, dd, J=2,1, J=12,4), 3,82 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,60 (2H, m), 2.10-1,90 (21H, m); ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 170,05, 170,06, 170,02, 169,51, 169,47, 169.42, 168,93, 132,09, 130,38, 129,24, 127,63, 117,12, 100,41, 97,78, 73,64, 72,48, 72,35, 71,83, 71,28, 70,80, 68,62, 68,09, 67,83, 67,67, 61,68, 20,90-20,60 (7C).

Obtención del Intermedio (V) ó 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosil (1\rightarrow6)-2, 3, 4-tri-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido

Este producto está descrito en M. Bergmann et al, Chem. Ber. 1929, 62, 2783. Siguiendo una adaptación del procedimiento descrito para la transformación de la hepta-O-benzoilamigdalina en hepta-O-benzoil-D-gentiobiosa (cf. T. Ziegler et al, Carbohydr. Chem. 1991, 10, 813-831), una suspensión de la heptaacetilamigdalina (VI) obtenida en el paso anterior (9,0 g, 12 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (3,6 g) en una mezcla de tolueno-acetona (3:2 v:v, 500 mL) se somete a hidrogenación a temperatura ambiente a una presión de 1,0 bares hasta que el control por cromatografía en capa fina indica la completa conversión de la amigdalina en un nuevo producto con menor movilidad (3-5 h). La mezcla se filtra y se evapora el filtrado. El residuo obtenido se disuelve en acetato de etilo (200 mL) y se lava sucesivamente con un volumen de ácido clorhídrico 1N y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora a sequedad el filtrado. El residuo resultante se recristaliza de etanol para dar 6,80 g (86%) del producto del título, como sólido blanco. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 5,50 (1H, dd, J=9,6, J=10,2), 5,19 (1H, t, J= 9,6), 5,07 (1H, t, J= 9,6), 4,94 (1H, dd, J=8,1, J=9,6), 4,88-4,81 (2H, m), 4,55 (1H, d, J=8,0), 4,26-4,12 (2H, m), 3,85-3,80 (1H, m), 3,72-3,65 (1H, m), 3,63-3,56 (2H). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 170,27, 170,17, 170,09, 169,70, 169,39, 169,36, 169,21, 101,05, 89,95, 72,55, 71,96, 71,18, 71,00, 69,85, 69,13, 68,76, 68,07, 67,96, 62,51, 61,60, 20,50-20.30 (7 C).

Obtención del Intermedio tricloroacetoimidato (IV) ó O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosil (1\rightarrow6)-2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-glucopiranosil)tricloroacetimidato

Se añade una cantidad catalítica de NaH al 60% en aceite mineral (aprox. 0,025 mmol) sobre una disolución del Intermedio (V) (500 mg, 0,8 mmol) y tricloroacetonitrilo (0,5 mL, 5,0 mmol) en diclorometano (20 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que por cromatografía de capa fina se observa la completa desaparición del producto de partida en la mezcla de reacción y su conversión en un nuevo producto con mayor movilidad en cromatografía de capa fina (habitualmente se deja entre 15 y 30 min). Se evapora a sequedad y el residuo resultante (constituido esencial-
mente por el tricloroacetimidato crudo) se usa inmediatamente en la siguiente reacción de glicosilación sin purificar.

Los compuestos de los Ejemplos de compuestos (I) descritos a continuación se prepararon utilizando el Intermedio tricloroacetimidato (IV) y los respectivos alcoholes (III), para dar los respectivos intermedios heptaacetilados (II), que por hidrólisis rindieron dichos compuestos (I).

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Ejemplo 1 de referencia

Obtención del compuesto (I-1) ó 4-metoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H; R6 = OCH_{3}) a) Obtención del intermedio heptaacetilado (II-1) ó O-4-metoxibenzil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido

Bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se añade lentamente una disolución de alcohol 4-metoxibencílico (III-1) (323,1 mg, 2.34 mmol) en 15 mL de diclorometano sobre una disolución del Intermedio tricloroacetimidato (IV) (500 mg) en 10 mL de diclorometano anhidro manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC. Se añade una cantidad catalítica de BF_{3}.OEt_{2} (0,12 mol-eq) y se agita a esta temperatura durante 15 min. A continuación se retira el baño frigorífico, dejando subir lentamente la temperatura de la mezcla de reacción hasta alcanzar la ambiente y se deja tres horas en agitación. La reacción se detiene añadiendo 20 mL de una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae con tres porciones de 20 mL de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavan con disolución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y el filtrado se evapora a sequedad produciendo un residuo sólido marrón, que se purifica por cromatografía "flash" (hexano/AcOEt 9:1) para dar, por combinación y evaporación de las fracciones de interés,
119,5 mg (0,16 mmol, 20% de rendimiento calculado a partir de hepta-O-acetilgentiobiosa) del producto del título.

b) Obtención del compuesto (I-1) por desprotección del intermedio heptaacetilado (II-1)

El derivado heptaacetil-O-4-metoxibencil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido obtenido (119,5 mg,
0,16 mmoles) se disuelve en 5 mL de MeOH y se añaden 25 \muL de una disolución 0,1M de NaOMe en MeOH recién preparada. La mezcla se calienta a reflujo con agitación hasta la desaparición del producto de partida, se enfría y se evapora a sequedad para dar 68,5 mg (0,15 mmoles, 94%) del producto del título como un sólido incoloro, higroscópico, de pureza superior al 95% por HPLC. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 7,34 (2H, d, J= 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J= 9,0 Hz), 4,88 (1H, d, J= 11,8 Hz), 4,59 (1H, d, J= 11,8 Hz), 4,42 (1H, d, J=7,5), 4,34 (1H, d), 4,18 (1H, dd, J=1,5, J=11,4,), 3,91-3,80 (2H, m), 3,78 (3H, s) 3,65-3,58 (1H, m,), 3,45-3,22 (7H, m). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 160,90, 130,99, 130,90, 114,64, 104,87, 103,07, 78,02, 77,93, 77,13, 75,11, 75,03, 71,70, 69,74, 62,72, 55,66(2C). IR (KBr), \nu_{max} (cm^{-1}): 3500-3100, 2970-2940, 1635, 1620, 1545, 1525.

Ejemplo 2 Obtención del compuesto (I-2) ó bencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 22%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,45-7,26 (5H, m), 4,93 (1H, d, J=12,0), 4,66 (1H, d, J=12,0), 4,42 (1H, d, J=7,8), 4,37 (1H, d, J=7,5), 4.18 (1H, dd, J=1.8, J=11.7), 3,90-3,75 (2H, m, ), 3,67 (1H, dd, J=5,4, J=11,9), 3,48-3,21 (8H, m). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 139,01, 129,27, 129,20, 128,68, 104,89, 103,40, 78,04, 78,00, 79,96, 77,16, 75,10, 75,10, 71,95, 71,57, 71,55, 69,76, 62,72. IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 2970-2940, 1645, 1550, 1505.

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Ejemplo 3 Obtención del compuesto (I-3) ó (1RS)-1-feniletil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = CH_{3}; R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 33%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,45-7,22 (5H, m), 5,05-4,95(1H, m), 4,49-4,32 (2H, m), 4,16-4,02 (2H, m), 3,90-3,60 (2H, m), 3,20-3,05 (8H, m) 2,60-2,70(3H, m). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 145,09, 144,08, 129,39, 129,10, 128,58, 128,23, 127,95, 127,44, 104,81, 104,79, 102,35, 78,04 (2C), 77,85, 77,85, 77,28, 77,27, 77,01, 76,18, 75,15 (2C), 75,10(2C), 71,50, 71,49, 69,62 (2C), 62,65 (2C), 24,72, 22,20. IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 2970-2940, 1645, 1550, 1505.

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Ejemplo 4 Obtención del compuesto (I-4) ó (1RS)-1-fenilpropil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = CH_{2}-CH_{3}; R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 63%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,45-7,22 (5H, m), 5,05-4,95(1H, m), 4,51-4,32 (2H, m), 4,16-4,02 (2H, m), 3,90-3,60 (2H, m), 3,20-3,05 (8H, m) 2,60-2,70(2H, m), 1,04 (t, 3H). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 144,97, 144,21, 129,39, 129,12, 128,43, 128,32, 128,11, 127,44, 104,81, 104,79, 102,35, 78,14, 78,11, 78,08, 77,95, 77,48, 77,33, 77,11, 76,38, 75,13 (2C), 75,10(2C), 71,50, 71,49, 69,62 (2C), 62,65 (2C), 24,72, 22,40, 14,34. IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 2970-2940, 1645, 1550, 1510.

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Ejemplo 5 Obtención del compuesto (I-5) ó (1RS) 1-fenil-2,2-dimetilpropil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = C(CH_{3})_{3}; R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 60%, como mezcla de epímeros 3:2 en el carbono bencílico por RMN. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,42-7,19 (5H, m), 4,66 (1H, s), 4,57 (1H, d, J=7,8), 4,39-4,34 (2H, m), 4,11-3,99 (4H, m), 3,90-3,76 (4H), 3,70-3,56 (2H, m), 3,31-3,26 (6H,m), 0,96 (9H, s). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 142,04, 140,12, 130,41, 129,66, 128,27, 127,99, 127,87, 105,46, 104,94, 104,52, 100,97, 91,11, 86,63, 78,06, 77,91, 77,59, 77,46, 77,33, 75,96, 75,15, 71,95, 71,56, 71,40, 69,71, 69,54, 62,68, 62,50, 37,07, 35,99, 26,93, 26,71. IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 2970-2940, 1645, 1510.

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Ejemplo 6 Obtención del compuesto (I-6) ó ácido (2R) (6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosiloxi)-fenilacético (n = 0; R1 = COOH; R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 34%. H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,60-7,25 (5H, m), 5,29 (1H, s), 4,50 (1H, d, J=7.5), 4,33 (1H, d, J=7.5), 4,20-4,08 (2H, m), 3,91-3,65 (4H, m), 3,35-3,16 (6H, m), ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 173,53, 137,80, 129,63, 129,44, 128,99, 128,57, 104,94, 103,11, 101,23, 79,04, 77,93, 77,74, 77,32, 77,36, 75,15, 71,49, 71,37, 69,87, 62,65.

Ejemplo 7 Obtención del compuesto (I-7) ó (2R) 2-[(6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosiloxi]fenil-acetamida (n = 0; R1 = CONH_{2}; R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 22%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,60-7,25 (5H, m), 5,54 (1H, s), 4,45 (1H, d, J=7.8), 4,38 (1H, d, J=7.6), 4,20-4,08 (1H, m), 3,91-3,65 (4H, m), 3,35-3,04 (6H, m), ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 176,53, 138,76, 129,31, 128,58, 104,95, 103,40, 81,23, 77,84, 77,41, 75,11, 74,99, 71,38, 69,92, 62,58.

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Ejemplo 8 Obtención del compuesto (I-8) ó (1RS) 1-fenil-2-propinil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = C\equivCH; R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 55%. Obtenido como mezcla de epímeros 1:1 en el carbono bencílico. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,60-7,57 (2H, m), 7,40-7,31 (3H, m), 5,75 (0,5H, bs), 5,67 (0,5H, bs), 4,80 (1H, d, J=7,8), 4,51 (0,5 H, d, J=7,8), 4,42 (0,5 H, d, J=7,6), 4,23-4,14 (2H, m), 3,91-3,65 (4H, m), 3,35-3,26 (6H, m), 3,13 (0,5 H, d, J=2,4), 3,08 (0,5 H, d, J=1,6). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 139,47, 139,27, 129,64, 129,52, 129,41, 129,27, 129,07, 128,76, 104,91, 104,80, 101,23, 101,10, 83,56, 81,95, 77,93, 77,81, 77,77, 77,36, 77,18, 76,44, 75,15, 75,03, 74,90, 74,74, 71,55, 71,44, 70,10, 69,75, 69,55, 62,67. IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 3080, 2970-2940, 2100, 1645, 1550, 1505.

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Ejemplo 9 Obtención del compuesto (I-9) ó 2-bromobencil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = H; R2 = Br; R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 83%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,68 (1H, dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 7,55 (1H, d, J= 7,5), 7,35 (1H, t, J= 7,5), 7,19 (1H, td, J= 7,5, 1,5 Hz), 4,95 (1H, d, J= 13,2), 4,76 (1H, d, J= 13,2), 4,45-4,39 (2H, m), 4,17 (1H, dd, J=, 1,8, J= 11,6), 3,89-3,80 (2H, m), 3,69-3,64 (1H, m), 3,56-3,44 (1H, m), 3,42-3,20 (7H, m). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 138,55, 133,41, 130,64, 130,17, 128,55, 123,38, 104,79, 103,92, 77,98 (2C), 77,88, 77,23, 75,11(2C), 71,54, 71,40, 71,32, 69,65, 62,70. IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 2970-2940, 1645, 1550, 1505.

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Ejemplo 10 Obtención del compuesto (I-10) ó 2-clorobencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = H; R2 = Cl; R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 77%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,65-7,62 (1H, m), 7,34-7,20 (3H, m), 4,95 (1H, d, J= 13,5), 4,74 (1H, d, J= 13,5), 4,43 (1H, d, J= 7,3), 4,40 (1H, d, J= 7,3), 4,16 (1H, dd, J= 1,9, 11,5), 3,90-3,79 (2H, m), 3,68-3,63 (2H, m), 3,54-3,20 (7H, m). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 136,91, 133,79, 130,64, 130,12, 129,98, 127,98, 104,81, 103,944, 77,98(2C), 77,90, 77,20, 75,10(2C), 71,53, 71,40, 69,70, 62,07. IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 2970-2950, 1645, 1540, 1510.

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Ejemplo 11 Obtención del compuesto (I-11) ó 2,4-dimetoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = H; R2 = OCH_{3}; R3 = R4 = R5 = H; R6 = OCH_{3})

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 13%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 6,88 (1H, d, J= 2,0), 6,75 (2H, m), 4,78 (1H, d, J= 11,9 Hz), 4,69 (1H, d, J= 11,9 Hz), 4,44 (1H, d, J= 7,5), 4,37 (1H, d, J= 7,4), 4,18 (1H, dd, J= 1,5, 11,4), 3,91-3,80 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,65-3,58 (1H, m), 3,45-3,20 (8H, m). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 160,90, 158,35, 130,39, 130,10, 114,63, 104,81, 104,03, 78,22, 77,53, 77,13, 75,11, 75,03, 71,70, 69,74, 66,42, 62,72, 55,13. IR (KBr), \nu_{max} (cm^{-1}): 3500-3100, 2970-2940, 1635, 1620, 1545, 1525.

Ejemplo 12 Obtención del compuesto (I-12) ó 2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 1; R1 = H; R2 = F; R3 = H; R4 = Cl; R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 33%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,26-7,23 (2H, m), 7,06-7,04 (1H, m), 4,35 (1H, d, J= 7,6), 4,31 (1H, d, J= 7,9)), 4,13 (1H, dd, J=2,1, J=11,7), 4,02-3,94 (1H, m), 3,88-3,73 (3H, m), 3,68-3,55 (3H, m), 3,48-3,26 (6H, m), 3,21-3,15 (2H, m). IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 2970-2940, 1650, 1550, 1510.

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Ejemplo 13 Obtención del compuesto (I-13) ó (Z)-4-estilbenometil [6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido] (n = 0; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H; R6 = 2-fenilvinilo)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 93%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,56-7,17 (11H, m), 4,91 (1H, d, J= 12,3), 4,68 (1H, d, J=12,3), 4,44-4,38 (2H, m), 4,21 (1H, dd, J= 8,7, 2,1), 3,91-3,81 (3H, m), 3,50-3,30 (8H, m). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 142,00, 137,05, 135,48, 128,49, 128,27, 127,80, 127,33, 126,80, 126,23, 126,13, 104,58, 103,77, 77,38, 77,34, 75,25, 72,01, 71,60, 71,62, 69,46, 62,67.

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Ejemplo 14 Obtención del compuesto (I-14) ó 4-bifenilmetil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H; R6 = fenilo)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 73%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,63-7,28 (9H, m), 4,97 (1H, d, J_{AB}=12,0), 4,72 (1H, d, J_{AB}=12,0), 4,43 (1H, d, J_{AB}=7,8), 4,40 (1H, d, J_{AB}=7,60),4,19 (1H, dd, J= 2.10,11,60), 3,90-3,80 (2H, m), 3,80-3,47 (3H, m), 3,39-3,25 (6H). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 142,19, 141,89, 138,17, 129,85, 129,76, 128,77, 127,94, 127,88, 104,91, 103,35, 78,03, 78,01, 77,22, 75,12 (2C), 72,03, 71,58 (2C), 71,52, 69,79, 62,74.

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Ejemplo 15 Obtención del compuesto (I-15) ó 4-etoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H; R6 = OCH_{2}CH_{3})

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 77%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,28 (2H, d, J= 9,2), 6,82 (2H, d, J= 9,2), 4,80 (1H, d, J_{AB}=11,4), 4,54 (1H, d, J_{AB}=11,4), 6,83 (2H, d, J= 9,2), 4,39 (1H, d, J= 7,5), 4,31 (1H, d, J= 7,8), 4,14 (1H, dd, J= 1,8, 11,7), 3,98 (2H, q, J= 6,9), 3,87-3,75 (2H, m), 3,68-3,60 (1H, m), 3,34-3,18 (6H, m), 1,33 (3H, t, J=6,9). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 160,10, 130,96, 130,79, 115,21, 104,85, 103,05, 77,98, 77,92, 77,09, 75,09, 75,02, 71,69, 71,49, 69,73, 64,41, 62,70, 58,12, 15,16. IR (film evaporado), \nu_{max} (cm^{-1}): 3600-3100, 2970-2940, 1650, 1530, 1515.

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Ejemplo 16 Obtención del compuesto (I-16) ó 4-t-butilbencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 0; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H; R6 = C(CH_{3})_{3})

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 93%. ^{1}H-RMN (200 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,37-7,32 (2H, m), 7,24-7,18 (2H, m), 5,01 (1H, d, J_{AB}=12,2), 4,65 (1H, d, J_{AB}=12,2), 4,40-4,35 (2H, m), 3,90-3,75 (2H, m), 3,65 (1H, dd, J= 5.5, J= 11,9), 3,38-3,22 (6H, m), 1,35 (9H, s). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 126,97, 133,54, 127,41, 125,39, 104,48, 103,5, 78,02, 77,08, 75,05, 71,51, 71,63, 71,43, 69,74, 64,77, 62,70, 31,29.

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Ejemplo 17 Obtención del compuesto (I-17) ó 2-feniletil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido (n = 1; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H)

Partiendo del Intermedio tricloroacetimidato (IV) y haciéndolo reaccionar con el correspondiente alcohol, de forma análoga a la del Ejemplo 1, se obtuvo el producto del título con un rendimiento del 88%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta(ppm): 7,29-7,25 (5H, m), 4,36 (1H, d, J= 7,8), 4,31 (1H, d, J= 7,8), 4,17-4,03 (2H, m), 3,90-3,60 (4H, m), 3,48-3,16 (8H, m), 2,93 (2H, t, J= 8,2). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 140,03, 130,03, 129,36, 127,20, 104,82, 104,41, 77,98, 77,96, 77,01, 75,04, 75,02, 71,88, 71,54, 71,34, 69,73, 62,71, 37,21.

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Actividad de los compuestos (I) en ensayos de quimiotaxis de monocitos

Se aislaron células mononucleares de sangre heparinizada de voluntarios humanos mediante sedimentación sobre placas Ficoll. Se llevó a cabo la quimiotaxis en una cámara de Boyden modificada, usando un filtro Millipore de 8 mm que separaba los compartimentos superior e inferior. Se colocaron células mononucleares (0.5 x 10^{6}) en un tampón fosfato de Krebs-Ringer (Krebs-Ringer phosphate ó KRP), en los pocillos superiores. Los compuestos (I) se disolvieron en DMSO a 10^{-2} mol/L, se diluyeron antes de usarse con KRP conteniendo 1 mg/mL de albúmina de suero bovino y se ensayaron en el compartimento inferior a una concentración final de entre 10^{-12} y 10^{-7} mol/L. Para obtener una comparación precisa, los resultados de los diferentes análogos se han expresados en términos del índice quimiotáctico, que es la razón entre la migración hacia el atrayente ensayado y la migración hacia el tampón. La migración en presencia del tampón solo fue de 35 \pm 2 mm (media \pm error estándar de la media). La migración máxima para CHO-Met-Leu-Phe-OH (FMLP) se dio a 10^{-8} mol/L y fue de 68 mm \pm 3 en estos experimentos (índice quimiotáctico 1.94 \pm 0.03). Para confirmar que los análogos se unían al receptor CD4, sus efectos quimiotácticos se bloquearon mediante concentraciones bajas (0.1-0.2 mg/mL) de OKT4, un anticuerpo monoclonal específico para las moléculas CD4. En este ensayo la migración a la respuesta no se afectó por el OKT4. Los resultados se muestran en la Tabla adjunta.

8

Claims (22)

1. Compuesto de fórmula (I) o de sus enantiómeros o de las mezclas de éstos, o de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, o de los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores;

donde n es un número entero entre 0 y 4; R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, CH_{3}, CH_{2}-CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, COOH, CONH_{2} y C\equivCH; R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo y (C_{1}-C_{4})-alquilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo, (C_{1}-C_{4})-alquilo, R7, CH=CH-R7 y O-CH_{2}-R7;

donde R7 es fenilo o un fenilo mono- o di-sustituido independientemente por F, Cl, Br, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo o (C_{1}-C_{4})-alquilo;

para uso en el tratamiento profiláctico y/o curativo de una dermopatía inflamatoria y/o alérgica.

9

2. Compuesto para uso según la reivindicación 1, donde n es un número entero entre 0 y 2.

3. Compuesto para uso según la reivindicación 2, donde R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, metoxilo y metilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, metoxilo, metilo, 2-fenilvinilo y fenilo.

4. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 4-metoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

5. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es bencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

6. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (1RS)-1-feniletil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

7. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (1RS)-1-fenilpropil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

8. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (1RS)-1-fenil-2,2-dimetilpropil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

9. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es el ácido (2R) (6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosiloxi)fenilacético.

10. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (2R)-2-[(6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosiloxi]fenilacetamida.

11. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (1RS)-1-fenil-2-propinil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

12. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2-bromobencil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

13. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2-clorobencil-6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

14. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2,4-dimetoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

15. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

16. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (Z)-4-estilbenometil [6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido].

17. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 4-bifenilmetil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

18. Compuesto para uso según la reivindicación 2, que es 4-etoxibencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

19. Compuesto para uso según la reivindicación 2, que es 4-t-butilbencil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

20. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2-feniletil 6-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranósido.

21. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-20, donde la dermopatía es la psoriasis.

22. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-20, donde el tratamiento se realiza por vía oral, parenteral o tópica.