ES2341996T3 - Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas. - Google Patents
Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2341996T3 ES2341996T3 ES06772091T ES06772091T ES2341996T3 ES 2341996 T3 ES2341996 T3 ES 2341996T3 ES 06772091 T ES06772091 T ES 06772091T ES 06772091 T ES06772091 T ES 06772091T ES 2341996 T3 ES2341996 T3 ES 2341996T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- less
- composition
- imatinib mesylate
- chloride
- ammonium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Composición estable de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas, que comprende: (a)partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante de superficie.
Description
Formulaciones de mesilato de imatinib en forma
de nanopartículas.
La invención se refiere de manera general a
compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y
enfermedades relacionadas. Más específicamente, la invención se
refiere a composiciones de mesilato de imatinib en forma de
nanopartículas. Las composiciones de imatinib me-
silato en forma de nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.
silato en forma de nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.
El mesilato de imatinib, conocido por su nombre
químico como metanosulfonato de
4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida,
tiene como fórmula molecular C_{29}H_{31}N_{7}O\cdot
CH_{4}SO_{3}, y un peso molecular de 589.7.
CH_{4}SO_{3}, y un peso molecular de 589.7.
El mesilato de imatinib presenta la siguiente
estructura química:
El mesilato de imatinib es un polvo cristalino
con tinciones de blanco a blanquecino a amarronado o amarillento.
El mesilato de imatinib es soluble en tampones acuosos \leq pH 5.5
y es de ligeramente soluble a insoluble en tampones acuosos neutros
a básicos. En disolventes no acuosos, el mesilato de imatinib es de
totalmente soluble a muy ligeramente soluble en dimetilsulfóxido,
metanol o etanol, pero es insoluble en n-octanol,
acetona y acetonitrilo.
El mesilato de imatinib se comercializa bajo el
nombre comercial de Gleevec® en forma de comprimidos recubiertos,
fabricados por Novartis Pharma Stein AG (Stein, Suiza), y
distribuidos por Novartis Pharmaceuticals Corporation (East
Hanover, Nueva Jersey). Gleevec® está disponible en dosificaciones
de mesilato de imatinib con cantidades equivalentes a 100 mg o 400
mg de la base libre de imatinib. Gleevec® contiene ingredientes
inactivos que incluyen dióxido de silicio coloidal; crospovidona;
hidroxipropilmetilcelulosa; estearato de magnesio; y celulosa
microcristalina con recubrimientos que comprenden oxido de hierro,
rojo; óxido de hierro, amarillo; hidroxipropilmetilcelulosa;
polietilenglicol y talco.
El mesilato de imatinib está indicado para el
tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) positiva al
cromosoma Philadelphia (CML) y tumores gastrointestinales estromales
(GIST) malignos no resectables y/o metastáticos positivos a Kit
(CD117).
Generalmente Gleevec® se receta en dosis de 400
mg/día para pacientes adultos con CML en fase crónica y 600 mg/día
para pacientes adultos en fase acelerada o crisis blástica.
Adicionalmente Gleevec® está recomendado en dosis de 400 mg/día o
600 mg/día para pacientes adultos con GIST maligno no resecable y/o
metastático. Gleevec® generalmente se receta para administración
oral, junto con la comida y un vaso de agua grande, en dosis de 400
mg o 600 mg administrados en una toma diaria, y en dosis de 800 mg
en dos tomas diarias de 400 mg.
Se han descrito compuestos de mesilato de
imatinib, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 5.521.184
de Zimmermann por "Derivados de pirimidina y procedimientos para
su preparación" y la solicitud de patente estadounidense No.
2004/0127571 de Bhalla et al. por "Método de tratamiento de
la leucemia con una combinación de ácido hidromáxico
suberoilanilida y mesilato de imatinib".
El mesilato de imatinib tiene un gran valor
terapéutico en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, los
tumores gastrointestinales estromales, y enfermedades relacionadas.
Sin embargo, debido a que los comprimidos convencionales de
mesilato de imatinib que no están en forma de nanopartículas son
solamente muy ligeramente solubles en agua a 37ºC, la disolución de
los comprimidos convencionales de mesilato de imatinib se reduce en
ayunas en comparación con el estado alimentado. Así, el mesilato de
imatinib tiene una biodisponibilidad limitada en condiciones de
ayuno en comparación con condiciones de alimentación, lo que limita
los resultados terapéuticos para todos los tratamientos que
requieren mesilato de imatinib.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones del principio activo en forma
de nanopartículas, descritas por primera vez en la patente U.S. No.
5.145.684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en
un principio activo o un agente de diagnóstico poco soluble que
tiene adsorbido sobre su superficie un estabilizante de superficie
no reticulado. La patente '684 no describe las composiciones en
forma de nanopartículas de mesilato de imatinib.
Los métodos de preparación de composiciones
nanoparticuladas se describen en, por ejemplo, las patentes U.S.
Nos. 5.518.187 y 5.862.999, ambas por "Método de molido de
sustancias farmacéuticas"; la patente U.S. No.
5.718.388, por "Método continuo de molido de sustancias farmacéuticas"; y la patente U.S. No. 5.510.118 por "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas".
5.718.388, por "Método continuo de molido de sustancias farmacéuticas"; y la patente U.S. No. 5.510.118 por "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas".
Las composiciones de principios activos en forma
de nanopartículas también se describen, por ejemplo, en las
patentes U.S. Nos. 5.298.262 por "Uso de modificadores del punto
de vaporización iónico para prevenir la agregación de partículas
durante la esterilización"; 5.302.401 por "Método para reducir
el crecimiento del tamaño de partícula durante la
liofilización"; 5.318.767 por "Composiciones de contraste para
Rayos X útiles en diagnóstico médico por imagen"; 5.326.552 por
"Nueva formulación para agentes de contraste para rayos X con
surfactantes no iónicos de alto peso molecular"; 5.328.404 por
"Método de imagen por rayos X con propanodiolatos aromáticos
yodados"; 5.336.507 por "Uso de fosfolípidos cargados para
reducir la agregación de nanopartículas"; 5.340.564 por
"Formulaciones que comprenden Olin 10-G para
prevenir la agregación de partículas durante la esterilización e
incrementar la estabilidad"; 5.346.702 por "Uso de
modificadores del punto de vaporización no iónico para minimizar la
agregación de nanopartículas durante la esterilización";
5.349.957 por "Preparación y propiedades magnéticas de partículas
magnéticas de dextrano muy pequeñas"; 5.352.459 por "Uso de
modificadores de superficie purificados para prevenir la agregación
de partículas durante la esterilización"; 5.399.363 y 5.494.683,
ambas por "Nanopartículas contra el cáncer modificadas
superficialmente"; 5.401.492 por "Partículas de manganeso no
magnéticas e insolubles en agua como agentes de mejora de resonancia
magnética"; 5.429.824 por "Uso de Tiloxapol como estabilizante
de nanopartículas"; 5.447.710 por "Método para la preparación
de agentes de contraste de rayos X intravasculares en forma de
nanopartículas con surfactantes no iónicos de alto peso
molecular"; 5.451.393 por "Composiciones de contraste de rayos
X para diagnóstico por imagen"; 5.466.440 por "Formulaciones
de agentes de contraste de rayos X orales para diagnóstico
gastrointestinal en combinación con papillas de contraste
farmacéuticamente aceptables"; 5.470.583 por "Método de
preparación de composiciones en forma de nanopartículas que
contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación";
5.472.683 para "Mezcla de anhídridos carbámicos para diagnóstico
en forma de nanopartículas como agentes de contraste de rayos X
para imagen intravascular y del sistema linfático"; 5.500.204 por
"Dímeros de diagnóstico nanoparticulado como agentes de contraste
intravasculares y del sistema linfático para rayos X"; 5.518.738
por "Formulaciones UNSAID en forma de nanopartículas";
5.521.218 por "Derivados de yododipamida en forma de
nanopartículas para su utilización como agentes de contraste de
rayos X"; 5.525.328 por "Agentes de contraste diatrizoxiéster
en forma de nanopartículas para el diagnóstico por imagen
intravascular y del sistema linfático"; 5.543.133 por
"Procedimiento de preparación de composiciones de contraste para
rayos X que contienen nanopartículas"; 5.552.160 por
"Nanopartículas NSAID con superficies modificadas"; 5.560.931
por "Formulaciones de compuestos en forma de nanopartículas
dispersas en aceites comestibles o ácidos grasos"; 5.565.188 por
"Copolímeros de polialquileno como modificadores de superficie
para nanopartículas"; 5.569.448 por "Copolímero surfactante no
iónico sulfatado como recubrimiento estabilizante para composiciones
en forma de nanopartículas"; 5.571.536 por "Formulaciones de
compuestos en forma de dispersiones de nanopartículas en aceites
comestibles o ácidos grasos"; 5.573.749 por "Mezcla de
anhídridos carboxílicos en forma de nanopartículas como agentes de
contraste de rayos X para el diagnóstico por imagen intravascular y
del sistema linfático"; 5.573.750 por "Diagnóstico por imagen.
agentes de contraste para rayos X"; 5.573.783 por "Matrices
peliculares en forma de nanopartículas redispersables con
recubrimientos protectores"; 5.580.579 por "Adhesión especifica
hacia el sitio en el tracto gastrointestinal utilizando
nanopartículas estabilizadas mediante polímeros de poli(óxido de
etileno) lineales de alto peso molecular"; 5.585.108 por
"Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales orales
en combinación con papillas farmacéuticamente aceptables";
5.587.143 por "Copolímeros surfactantes de óxido de
butileno-óxido de etileno como recubrimientos estabilizantes para
composiciones en forma de nanopartículas"; 5.591.456 por
"Naproxeno molido con hidroxipropilcelulosa como estabilizante de
dispersión"; 5.593.657 por "Nuevas formulaciones de sales de
bario estabilizadas por estabilizantes no iónicos y aniónicos";
5.622.938 por "Surfactante con base de glúcidos para
nanocristales"; 5.628.981 por "Formulaciones mejoradas de
agentes de contraste para rayos X para el diagnóstico
gastrointestinal oral y de agentes terapéuticos gastrointestinales
orales"; 5.643.552 por "Mezcla de anhídridos carbónicos
nanoparticulados de diagnóstico como agentes de contraste para
rayos X para el diagnóstico por imagen intravascular y del sistema
linfático"; 5.718.388 por "Procedimiento continuo de molido de
sustancias farmacéuticas"; 5.718.919 por "Nanopartículas que
contienen el enantiómero R(-) del ibuprofeno"; 5.747.001 por
"Aerosoles que contienen dispersiones de nanopartículas de
Beclometasona"; 5.834.025 por "Reducción de las reacciones
fisiológicas adversas inducidas por la administración intravenosa
de una formulación en forma de nanopartículas"; 6.045.829
"Formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) que utilizan
estabilizantes de superficie celulósicos"; 6.068.858 por
"Procedimientos para la preparación de formulaciones
nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH) que utilizan estabilizantes de
superficie celulósicos"; 6.153.225 por "Formulaciones
inyectables de naproxeno en forma de nanopartículas"; 6.165.506
por "Nueva forma farmacéutica sólida de naproxeno en forma de
nanopartículas"; 6.221.400 por "Métodos de tratamiento de
mamíferos que utilizan formulaciones nanocristalinas de inhibidores
de la proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)";
6.264.922 por "Aerosoles nebulizados que contienen dispersiones de
nanopartículas"; 6.267.989 por "Métodos para prevenir el
crecimiento de cristales y la agregación de partículas en
composiciones en forma de nanopartículas"; 6.270.806 por "Uso
de lípidos derivatizados con PEG como estabilizantes de superficie
para composiciones en forma de nanopartículas"; 6.316.029 por
"Forma farmacéutica sólida oral de desintegración rápida";
6.375.986 por "Composiciones sólidas en forma de nanopartículas
para dosificación que comprenden una combinación sinérgica de un
estabilizante de superficie polimérico y dioctilsulfosuccinato de
sodio"; 6.428.814 por "Composición bioadhesiva en forma de
nanopartículas que tienen estabilizantes de superficie
catiónicos"; 6.431.478 por "Molido a pequeña escala"; y
6.432.381 por "Métodos para dirigir la liberación farmacológica al
tracto gastrointestinal superior y/o inferior"; 6.592.903 por
"Dispersiones en forma de nanopartículas que comprenden una
combinación sinérgica de un estabilizante de superficie polimérico
y dioctilsulfosuccinato de sodio"; 6.582.285 por "Aparato para
el molido sanitario en húmedo"; 6.656.504 por "Composiciones en
forma de nanopartículas que comprenden ciclosporina amorfa";
6.742.734 por "Sistema y método para el molido de materiales";
6.745.962 por "Molido a pequeña escala y su método"; 6.811.767
por "Aerosoles de gotas líquidas de fármacos en forma de
nanopartículas"; y 6.908.626 por "Composiciones con
características combinadas de liberación inmediata y liberación
controlada"; 6.969.529 por "Composiciones en forma de
nanopartículas que comprenden copolímeros de vinilpirrolidona y
acetato de vinilo como estabilizantes de superficie"; 6.976.647
por "Sistema y método para moler materiales". Adicionalmente,
el documento de patente U.S No. 20020012675. A1, por
"Composiciones en forma de nanopartículas de liberación
controlada"; U.S No. 20050276974 por "Formulaciones de fibrato
en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20050238725 por
"Composiciones en forma de nanopartículas que comprenden un
péptido como estabilizante de superficie"; U.S. No. 20050233001
por "Formulaciones de megestrol en forma de nanopartículas";
U.S. No. 20050147664 por "Composiciones que comprenden
anticuerpos y métodos para su uso para dirigir la liberación de
principios activos en forma de nanopartículas", U.S. No.
20050063913 por "Nuevas composiciones de metaxalona"; U.S. No.
20050042177 por "Nuevas composiciones de sildenafilo en forma de
base libre"; U.S. No. 20050031691 por "Composiciones de
principios activos en forma de nanopartículas estabilizadas con
gel"; U.S. No. 20050019412 por "Nuevas composiciones de
glipizida"; U.S. No. 20050004049 por "Nuevas composiciones de
griseofulvina"; U.S. No. 20040258758 por "Formulaciones de
topiramato en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040258757 por
"Composiciones de dosificación líquidas de principios activos
estables en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040229038 por
"Formulaciones de meloxicam en forma de nanopartículas"; U.S.
No. 20040208833 por "Nuevas formulaciones de fluticasona";
U.S. No. 20040195413 por "Composiciones y procedimientos para el
molido de materiales"; U.S. No. 20040156895 por "Formas
farmacéuticas sólidas que comprenden pululano"; U.S. No.
20040156872 por "Nuevas composiciones de nimesulida"; U.S. No.
20044141925 por "Nuevas composiciones de triamcinolona"; U.S.
No. 20040115134 por "Nuevas composiciones de nifedipino"; U.S.
No. 20040105889 por "Formas farmacéuticas líquidas de baja
viscosidad"; U.S. No. 20040105778 por "Irradiación Gamma de
principios activos sólidos en forma de nanopartículas"; U.S. No.
20040101566 por "Nuevas composiciones de peróxido de benzoilo";
U.S. No. 20040057905 por "Composiciones de dipropionato de
beclometasona en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040033267
por "Composiciones en forma de nanopartículas de inhibidores de
la angiogénesis"; U.S. No. 20040033202 por "Formulaciones de
esteroles en forma de nanopartículas y nuevas combinaciones de
esteroles"; U.S. No. 20040018242 por "Formulaciones de
nistatina en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040015134 por
"Sistemas de liberación de fármacos y métodos"; U.S. No.
20030232796 por "Formulaciones de policosanol en forma de
nanopartículas y nuevas combinaciones de policonasol"; U.S. No.
20030215502 por "Formas farmacéuticas de disolución rápida con una
friabilidad reducida"; U.S. No. 20030185869 por "Composiciones
en forma de nanopartículas que comprenden lisozimas como
estabilizante de superficie"; U.S. No. 20030181411 por
"Composiciones en forma de nanopartículas de inhibidores de la
quinasa de proteína activada por mitógeno (MAP)"; U.S. No.
20030137067 por "composiciones con características combinadas de
liberación inmediata y liberación controlada"; U.S. No.
20030108616 por "Composiciones en forma de nanopartículas que
comprenden copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como
estabilizantes de superficie"; U.S. No. 20030095928 por
"Insulina en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20030087308 por
"Procedimiento de cribado de alto rendimiento utilizando molido a
pequeña escala o microfluídica"; U.S. No. 20030023203 por
"Sistemas de liberación de fármacos y métodos"; U.S. No.
20020179758 por "Sistema y procedimiento para material de
molido"; y U.S. No. 20010053664 por "Aparato para molido
sanitario en húmedo", describen composiciones de principios
activos en forma de nanopartículas.
Se han descrito nanopartículas de superficie
modificada y sus composiciones, útiles en el tratamiento del cáncer
y otras enfermedades neoplásicas en, por ejemplo, las patentes U.S.
Nos. 5.399.363 y 5.494.683, ambas por "Nanopartículas anticáncer
de superficie modificada".
Se han descrito composiciones de partículas
pequeñas amorfas en, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 4.783.484
por "Composición en forma de partículas y su uso como agente
antimicrobiano"; 4.826.689 por "Procedimiento de preparación
de partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos orgánicos
insolubles en agua"; 4.997.454 por "Procedimiento de
preparación de partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos
insolubles"; 5.741.522 por "Partículas porosas no agregadas
ultrapequeñas de tamaño uniforme para capturar burbujas de gas y
métodos"; y 5.776.496, por "Partículas porosas ultrapequeñas
para mejorar la reflexión de retorno ("backscatter") de
ultrasonidos".
Existe la necesidad en la técnica de
formulaciones de mesilato de imatinib que superen, entre otros
problemas, la variabilidad de la absorción entre la administración
en condiciones de ayuno/alimentación que se observa en las formas
de dosificación de mesilato de imatinib convencionales. La presente
invención, que supera dichos problemas, se refiere a una
composición en forma de nanopartículas que comprende mesilato de
imatinib, o una sal del mismo, para el tratamiento de leucemia
mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y
enfermedades relacionadas.
Las composiciones descritas en el presente
documento típicamente incluyen mesilato de imatinib en forma de
nanopartículas, o una sal del mismo, con un tamaño de partícula
medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm y al menos un
estabilizante de superficie. El estabilizante de superficie
típicamente está adsorbido en o asociado con la superficie de las
partículas en forma de nanopartículas del mesilato de imatinib.
Opcionalmente, las composiciones pueden incluir un portador
farmacéuticamente aceptable y cualquier excipiente apropiado.
Las composiciones en forma de nanopartículas de
mesilato de imatinib, o de una sal del mismo, descritas en el
presente documento pueden ser efectivas en el tratamiento de varias
enfermedades o desórdenes, incluyendo, pero que suponga una
limitación, leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales
estromales y enfermedades relacionadas.
Una forma farmacéutica preferida de la invención
es una forma farmacéutica sólida, aunque puede utilizarse cualquier
forma farmacéutica farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se dirige a una
composición farmacéutica que comprende partículas de un mesilato de
imatinib, o de una sal del mismo, en forma de nanopartículas, al
menos un estabilizante de superficie, y un portador
farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente
deseado.
Una realización de la invención comprende una
composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas,
donde el perfil farmacocinético del mesilato de imatinib en forma de
nanopartículas no está afectado por las condiciones de ayuno o
alimentación de un sujeto que ingiere la composición.
En otra realización, la invención comprende una
composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas,
donde la administración de la composición a un sujeto en condiciones
de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a
un sujeto en condiciones de alimentación.
Otra realización de la invención está dirigida a
composiciones de mesilato de imatinib que comprenden uno o más
compuestos adicionales que son útiles en el tratamiento de la
leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales, y
enfermedades relacionadas.
La presente invención también describe un
procedimiento de preparación de la composición de mesilato de
imatinib en forma de nanopartículas. Dicho procedimiento comprende
poner en contacto el mesilato de imatinib en forma de
nanopartículas, o una sal del mismo, con al menos un estabilizante
de superficie durante un tiempo y en unas condiciones suficientes
para proporcionar una composición de mesilato de imatinib con un
tamaño de partícula medio efectivo inferior a 2000 nm. El
estabilizante o estabilizantes pueden ponerse en contacto con el
mesilato de imatinib en forma de nanopartículas antes, durante, o
después de la reducción de tamaño de la partícula de mesilato
de
imatinib.
imatinib.
La presente invención también se refiere a
métodos de tratamiento que incluyen, sin suponer una limitación, el
tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales
estromales y enfermedades relacionadas, utilizando las nuevas
composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
descritas en el presente documento. Dichos métodos comprenden
administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un mesilato de
imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas. El
experto en la materia conoce otros métodos de tratamiento que
utilizan las composiciones en forma de nanopartículas de la
invención.
Tanto la descripción general anterior como la
siguiente descripción detallada se proporcionan a modo de ejemplo y
de explicación con la intención de proporcionar explicaciones
adicionales de la invención reivindicada. El experto de la materia
extraerá otros objetos, ventajas, y características nuevas de la
siguiente descripción detallada de la invención.
La presente invención se dirige a composiciones
en forma de nanopartículas que comprenden un mesilato de imatinib,
o una sal del mismo. Las composiciones comprenden un mesilato de
imatinib, o una sal del mismo, y preferiblemente al menos un
estabilizante de superficie adsorbido o asociado a la superficie del
fármaco. Las partículas del mesilato de imatinib, o de una sal del
mismo, tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a
aproximadamente 2000 nm.
Las ventajas de las composiciones de mesilato de
imatinib en forma de nanopartículas de la invención en comparación
con una composición convencional del mismo mesilato de imatinib que
no se encuentra en forma de nanopartículas, incluyen, aunque sin
que suponga una limitación: (1) comprimidos de tamaño inferior u
otro tamaño de forma farmacéutica sólida; (2) se necesitan dosis de
fármaco inferiores para obtener el mismo efecto farmacológico; (3)
un aumento de la biodisponibilidad; (4) perfiles farmacocinéticos de
las composiciones de mesilato de imatinib sustancialmente similares
cuando se administran en condiciones de ayuno y alimentación; (5)
bioequivalencia de las composiciones de mesilato de imatinib; (6)
composiciones de mesilato de imatinib con una velocidad de
disolución incrementada; (7) las nanopartículas de mesilato de
imatinib de la presente invención se redispersan al añadirlas a una
solución; y (8) las composiciones de mesilato de imatinib pueden
utilizarse en conjunción con otros principios activos útiles para el
tratamiento de la leucemia mieloide crónica, los tumores
gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas.
La presente invención también incluye
composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, o
una sal del mismo, con uno o más portadores, adyuvantes, o
vehículos, genéricamente denominados portadores, fisiológicamente
aceptables no tóxicos. Las composiciones pueden formularse para
inyección parenteral (por ejemplo.; intravenosa, intramuscular, o
subcutánea), administración en forma sólida, líquida, o aerosol,
administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvo,
cremas, o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o tópica,
y similares.
Una forma farmacéutica preferida de la invención
es una forma farmacéutica sólida, aunque puede utilizarse cualquier
forma farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formas
farmacéuticas sólidas incluyen, sin suponer una limitación,
comprimidos, cápsulas, sellos, comprimido para disolver en la boca,
polvo, píldoras, o gránulos, y la forma farmacéutica sólida puede
ser, por ejemplo, una forma farmacéutica de disolución rápida, forma
farmacéutica de liberación controlada, una forma farmacéutica
liofilizada, una forma farmacéutica de liberación retardada, una
forma farmacéutica de liberación sostenida, una forma farmacéutica
de liberación en pulsos, una forma farmacéutica mixta de liberación
controlada y liberación inmediata, o combinaciones de los mismos.
Se prefiere una forma farmacéutica sólida en comprimidos.
En el presente documento se describe la presente
invención mediante la utilización de varias definiciones, tal como
se establecen a continuación y a lo largo de la solicitud.
El término "tamaño de partícula medio efectivo
inferior a aproximadamente 2000 nm", tal como se utiliza en el
presente documento, significa que al menos aproximadamente el 50% de
las partículas de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
tienen un tamaño inferior a aproximadamente 2000 nm, en peso (o
mediante otra técnica de medición apropiada, como por ejemplo en
número, volumen, etc.) cuando se mide mediante, por ejemplo,
fraccionamiento por sedimentación en flujo ("sedimentation flow
fractionation"), espectroscopia de correlación fotónica,
dispersión de luz, centrifugación en disco, y otras técnicas
conocidas por el experto en la materia.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
experto en la materia entenderá el término "aproximadamente" y
como éste variará en cierta medida dependiendo del contexto en el
que se utilice. Si ciertos usos del término no son claros para el
experto en la materia en el contexto en el que se utiliza,
"aproximadamente" significará hasta más o menos un 10% del
término en particular.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "estable", en relación a las partículas estables de
mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, implica, aunque no
se limita a uno o más de los siguientes parámetros: (1) las
partículas no floculan o se aglomeran de forma apreciable debido a
las fuerzas de atracción entre partículas ya que de otra manera
incrementaría significativamente el tamaño de partícula con el paso
del tiempo; (2) que la estructura física de las partículas no se
altera con el paso del tiempo, por ejemplo el paso de una fase
amorfa a una fase cristalina; (3) que las partículas son estables
químicamente; y/o (4) donde, en la preparación de las
nanopartículas de la presente invención, el mesilato de imatinib no
se ha sometido a una etapa de calentamiento por encima o a la
temperatura de fusión del mesilato de imatinib.
El término "convencional" o "principio
activo que no se encuentra en forma de nanopartículas" se refiere
a un principio activo que está solubilizado o que tiene un tamaño
de partícula medio efectivo superior a aproximadamente 2000 nm. Los
principios activos en forma de nanopartículas tal como se definen en
el presente documento presentan un tamaño de partícula medio
efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.
La expresión "fármacos poco solubles en
agua" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a
fármacos que tienen una solubilidad en agua inferior a
aproximadamente 30 mg/ml, inferior a aproximadamente 20 mg/ml,
inferior a aproximadamente 10 mg/ml, o inferior a aproximadamente 1
mg/ml.
Tal como se utiliza en el presente documento, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
dosis de fármaco que proporciona la respuesta farmacológica
específica para la cual se administra el fármaco en un número
significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Hay que
enfatizar que una cantidad terapéuticamente efectiva que se
administre a un sujeto en particular en una ocasión particular no
siempre será efectiva en el tratamiento de las
enfermedades/desórdenes descritos en el presente documento, incluso
cuando el experto en la materia supondría que dicha dosis debería
ser terapéuticamente efectiva.
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una
de sus sales, en forma de nanopartículas de la invención se
proponen para mostrar una biodisponibilidad incrementada, y requerir
dosis inferiores en comparación con las formulaciones
convencionales conocidas de mesilato de imatinib.
En una realización de la invención, la
composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, al
administrarse a un mamífero, produce resultados terapéuticos a una
dosis que es inferior a la de una forma farmacéutica que no está en
forma de nanopartículas de la misma composición de mesilato de
imatinib.
La invención preferiblemente también proporciona
composiciones que comprenden mesilato de imatinib, o una sal del
mismo, en forma de nanopartículas que tienen un perfil
farmacocinético deseable cuando se administran a mamíferos. El
perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden
mesilato de imatinib, o una sal del mismo, preferiblemente incluye,
pero sin suponer una limitación: (1) una C_{max} del mesilato de
imatinib, cuando se ensaya en el plasma de un mamífero después de la
administración, que es preferiblemente mayor que la C_{max} de
una composición que no está en forma de nanopartículas del mismo
mesilato de imatinib, administrada en la misma dosis; y/o (2) una
AUC del mesilato de imatinib, cuando se ensaya en el plasma de un
mamífero después de la administración, que es preferiblemente mayor
que la AUC de una formulación que no está en forma de
nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, administrada en la
misma dosis; y/o (3) una T_{max} del mesilato de imatinib, cuando
se ensaya en el plasma de un mamífero después de la administración,
que es preferiblemente inferior que la T_{max} de una formulación
que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de
imatinib, administrada en la misma dosis.
En una realización, una composición que
comprende un mesilato de imatinib que muestra, en un ensayo
farmacocinético comparativo con una formulación que no está en forma
de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, administrado en
la misma dosis, una T_{max} no superior a aproximadamente un 90%,
no superior a aproximadamente un 80%, no superior a aproximadamente
un 70%, no superior a aproximadamente un 60%, no superior a
aproximadamente un 50%, no superior a aproximadamente un 30%, no
superior a aproximadamente un 25%, no superior a aproximadamente un
20%, no superior a aproximadamente un 15%, no superior a
aproximadamente 10%, o no superior a aproximadamente un 5% de la
T_{max} que muestra la composición de mesilato de imatinib que no
está en forma de nanopartículas.
En otra realización, la composición que
comprende un mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
muestra, en un ensayo farmacocinético comparativo con una
formulación que no está en forma de nanopartículas del mismo
mesilato de imatinib, administrado a la misma dosis, una C_{max}
que al menos es aproximadamente un 50%, al menos es aproximadamente
un 100%, al menos es aproximadamente un 200%, al menos es
aproximadamente un 300%, al menos aproximadamente un 400%, al menos
aproximadamente un 500%, al menos aproximadamente un 600%, al menos
aproximadamente un 700%, al menos aproximadamente un 800%, al menos
aproximadamente un 900%, al menos aproximadamente un 1000%, al
menos aproximadamente un 1100%, al menos aproximadamente un 1200%,
al menos aproximadamente un 1300%, al menos aproximadamente un
1400%, al menos aproximadamente un 1500%, al menos aproximadamente
un 1600%, al menos aproximadamente un 1700%, al menos
aproximadamente un 1800%, o al menos aproximadamente un 1900% mayor
que la C_{max} que muestra la composición de mesilato de imatinib
que no está en forma de nanopartículas.
En otra realización, la composición que
comprende un mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
muestra, en un ensayo farmacocinético comparativo con una
formulación que no está en forma de nanopartículas del mismo
mesilato de imatinib, administrado a la misma dosis, una AUC que es
al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 50%,
al menos aproximadamente un 75%, al menos aproximadamente un 100%,
al menos aproximadamente un 125%, al menos aproximadamente un 150%,
al menos aproximadamente un 175%, al menos aproximadamente un 200%,
al menos aproximadamente un 225%, al menos aproximadamente un 250%,
al menos aproximadamente un 275%, al menos aproximadamente un 300%,
al menos aproximadamente un 350%, al menos aproximadamente un 400%,
al menos aproximadamente un 450%, al menos aproximadamente un 500%,
al menos aproximadamente un 550%, al menos aproximadamente un 600%,
al menos aproximadamente un 750%, al menos aproximadamente un 700%,
al menos aproximadamente un 800%, al menos aproximadamente un 850%,
al menos aproximadamente un 900%, al menos aproximadamente un 950%,
al menos aproximadamente un 1000%, al menos aproximadamente un
1050%, al menos aproximadamente un 1100%, al menos aproximadamente
un 1150%, o al menos aproximadamente un 1200% mayor que la AUC que
muestra la composición de mesilato de imatinib que no está en forma
de nanopartículas.
En una realización de la invención, la T_{max}
del mesilato de imatinib, cuando se ensaya en el plasma de un
mamífero, es inferior que de aproximadamente 6 a aproximadamente 8
horas. En otras realizaciones de la invención, la T_{max} del
mesilato de imatinib es inferior a aproximadamente 6 horas, inferior
a aproximadamente 5 horas, inferior a aproximadamente 4 horas,
inferior a aproximadamente 3 horas, inferior a aproximadamente 2
horas, inferior a aproximadamente 1 hora, o inferior a
aproximadamente 30 minutos después de la administración.
El perfil farmacocinético deseable, tal como se
utiliza en el presente documento, es el perfil farmacocinético
medido después de la dosis inicial de mesilato de imatinib o una sal
del mismo. Las composiciones pueden formularse de cualquier manera
como se describe en el presente documento como es conocido por el
experto en la materia.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención comprende composiciones de mesilato
de imatinib donde el perfil farmacocinético del mesilato de
imatinib no está afectado sustancialmente por las condiciones de
ayuno o alimentación de un sujeto que ingiere la composición. Esto
significa que no existe una diferencia sustancial en la cantidad de
fármaco absorbido o la velocidad de la absorción del fármaco cuando
las composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
se administran en condiciones de ayuno en comparación con
condiciones de alimentación.
La absorción del mesilato de imatinib en las
composiciones convencionales de mesilato de imatinib, es decir,
GLEEVEC®, incrementa cuando se administra con comida. Esta
diferencia en la absorción observada en las composiciones
convencionales de mesilato de imatinib no es deseable. Las
composiciones de mesilato de imatinib de la invención superan este
problema, ya que las composiciones de mesilato de imatinib reducen
o preferiblemente eliminan sustancialmente los niveles de absorción
significativamente diferentes cuando se administran en condiciones
de ayuno en comparación con cuando se administra en condiciones de
alimentación.
Los beneficios de una forma farmacéutica que
elimina sustancialmente el efecto de la alimentación incluyen un
aumento del cumplimiento del tratamiento por el sujeto, ya que el
sujeto no necesita tener en cuenta si está tomando la dosis con o
sin comida. Esto es significativo, ya que cuando existe un
cumplimiento incorrecto del tratamiento por parte del sujeto puede
observarse un empeoramiento del desorden médico para el cual se
prescribe el
fármaco.
fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona una composición
de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas donde la
administración de la composición a un sujeto en condiciones de ayuno
es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto
en condiciones de alimentación.
La diferencia en la absorción de las
composiciones de mesilato de imatinib de la invención, cuando se
administran en condiciones de alimentación frente a condiciones de
ayuno, preferiblemente es inferior a aproximadamente un 60%,
inferior a aproximadamente un 55%, inferior a aproximadamente un
50%, inferior a aproximadamente un 45%, inferior a aproximadamente
un 40%, inferior a aproximadamente un 35%, inferior a
aproximadamente un 30%, inferior a aproximadamente un 25%, inferior
a aproximadamente un 20%, inferior a aproximadamente un 15%,
inferior a aproximadamente un 10%, inferior a aproximadamente un 5%,
o inferior a aproximadamente un 3%.
En una realización de la invención, la invención
comprende composiciones que comprenden al menos una composición de
imatinib mesilato en forma de nanopartículas, donde la
administración de la composición a un sujeto en condiciones de
ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un
sujeto en condiciones de alimentación, en particular tal como se
define mediante las regulaciones de la C_{max} y la AUC
establecidas por la U.S. Food and Drug Administration y la European
Regulatory Agency (EMEA). Bajo las regulaciones de la FDA
estadounidense, dos productos o procedimientos son bioequivalentes
si los intervalos de confianza al 90% (CI) para la AUC y la
C_{max} se encuentran entre 0.80 y 1.25 (las medidas de T_{max}
no son relevantes para la bioequivalencia en cuanto a propósitos de
registro). Para demostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o
condiciones de administración según las regulaciones de la EMEA
europea, el 90% CI de la AUC debe encontrarse entre 0.80 y 1.25 y
la 90% CI de la C_{max} debe encontrarse entre 0.70 y 1.43.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una
de sus sales, en forma de nanopartículas de la invención se
proponen con unos perfiles de disolución inesperadamente dramáticos.
Al administrar un principio activo es preferible que se disuelva
rápidamente, ya que disoluciones más rápidas generalmente generan
una acción más rápida y una mayor biodisponibilidad. Para mejorar
el perfil de disolución y la biodisponibilidad del mesilato de
imatinib sería útil aumentar la disolución del fármaco de manera que
pueda obtenerse un valor cercano al 100%.
Las composiciones de mesilato de imatinib de la
invención preferiblemente tienen un perfil de disolución en el que
en aproximadamente 5 minutos al menos se disuelve aproximadamente el
20% de la composición. En otras realizaciones de la invención, se
disuelve al menos aproximadamente el 30% o al menos aproximadamente
el 40% de la composición de mesilato de imatinib en aproximadamente
5 minutos. En otras realizaciones adicionales de la invención, se
disuelve al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente
el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente
el 70%, o al menos aproximadamente el 80% de la composición de
mesilato de imatinib en aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en
otra realización de la invención, preferiblemente se disuelve al
menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al
menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 100% de
la composición de mesilato de imatinib en aproximadamente
20 minutos.
20 minutos.
La disolución preferiblemente se mide en un
medio discriminante. Dicho medio de disolución producirá dos curvas
de disolución muy diferenciadas al ensayar dos productos que tengan
perfiles de disolución muy diferentes en los jugos gástricos; es
decir, que el medio de disolución es predictivo de la disolución
in vivo de una composición. Un ejemplo de medio de
disolución es un medio acuoso que contiene el surfactante
laurilsulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad
disuelta puede llevarse a cabo mediante espectrofotometría. Puede
utilizarse el método de aspas rotatorias (Farmacopea Europea) para
medir la disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Una característica adicional de las
composiciones de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de la
invención es que las composiciones se redispersan de manera que el
tamaño de partícula medio efectivo de las partículas redispersadas
de mesilato de imatinib es inferior a aproximadamente 2 micras. Esto
es significativo, ya que si al administrar las composiciones de
mesilato de imatinib de la invención no se redispersara
sustancialmente a un tamaño de partícula correspondiente a
nanopartículas, la forma farmacéutica podría perder los beneficios
de formular el mesilato de imatinib en un tamaño de partícula
correspondiente a nanopartículas.
Esto es así porque las composiciones de
principio activo en forma de nanopartículas se benefician del
tamaño de partícula pequeño del principio activo; si el principio
activo no se redispersa en tamaños de partícula pequeños al
administrarse, se forman grumos o partículas de principio activo
aglomeradas, debido a la energía libre de superficie extremadamente
alta del sistema de nanopartículas y el potencial termodinámico que
fuerza una reducción neta de la energía libre. Con la formación de
tales partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma
farmacéutica puede caer.
Además, las composiciones de mesilato de
imatinib en forma de nanopartículas de la invención muestran una
excelente redispersión de las partículas de la composición de
mesilato de imatinib en forma de nanopartículas al administrarse a
un mamífero, como por ejemplo un humano o un animal, tal como se
demuestra mediante la reconstitución/redispersión en un medio
acuoso de relevancia biológica en el que el tamaño de partícula
medio efectivo de las partículas de la composición de mesilato de
imatinib redipersadas es inferior a aproximadamente 2 micras. Dicho
media acuoso de relevancia biológica puede ser cualquier medio
acuoso que muestre la fuerza iónica y el pH deseados, que forman la
base de la relevancia biológica del medio. El pH y la fuerza iónica
deseados son aquellos que son representativos de las condiciones
fisiológicas que se encuentran en el cuerpo humano. Dichos medios
acuosos de relevancia biológica pueden ser, por ejemplo, soluciones
acuosas de electrolitos o soluciones acuosas de cualquier sal,
ácido, o base, o una combinación de los mismos, que muestra el pH y
la fuerza iónica deseados.
El pH de relevancia biológica es conocido en la
técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía de ligeramente
inferior a 2 (aunque típicamente mayor que 1) hasta 4 o 5. En el
intestino delgado el pH varía entre 4 y 6, y en el colon puede
variar de 6 a 8. La fuerza iónica considerada de relevancia
biológica también es bien conocida en la técnica. El fluido
gástrico en condiciones de ayuno tiene una fuerza iónica de
aproximadamente 0.1 M mientras que en condiciones de alimentación
el fluido intestinal tiene una fuerza iónica de aproximadamente
0.14. Ver por ejemplo, Lindahl et al., "Characterization of
Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women",
Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).
Se cree que el pH y la fuerza iónica de la
solución de ensayo es más importante que su composición química
específica. Así, pueden obtenerse valores de pH y fuerza iónica
apropiados a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes,
bases fuertes, sales, pares de bases conjugadas simples o múltiples
(es decir, ácidos débiles y las correspondientes sales de dicho
ácido), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc.
Soluciones de electrolitos representativas
pueden ser, sin que suponga una limitación, soluciones de HCl, con
concentraciones entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 0.1 N,
y soluciones de NaCl, con concentraciones entre aproximadamente
0.001 y aproximadamente 0.1 M, y sus mezclas. Por ejemplo, las
soluciones de electrolitos pueden ser, sin que suponga una
limitación, aproximadamente 0.1 N HCl o inferior, aproximadamente
0.01 N HCl o inferior, aproximadamente 0.001 N HCl o inferior,
aproximadamente 0.1 M NaCl o inferior, aproximadamente 0.01 M NaCl
o inferior, aproximadamente 0.001 M NaCl o inferior, y sus mezclas.
De estas soluciones de electrolitos, 0.01 M HCl y/o 0.1 M NaCl, son
las más representativas de las condiciones fisiológicas de humano en
ayuno, debido a las condiciones de pH y de fuerza iónica del tacto
gastrointestinal proximal.
Las concentraciones de electrolitos de 0.001 N
HCl, 0.01 N HCl, y 0.1 N HCl corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1,
respectivamente. Así, una solución 0.01 N HCl simula las condiciones
ácidas típicas que se encuentran en el estómago. Una solución 0.1 M
NaCl proporciona una aproximación razonable a las condiciones de
fuerza iónica que se encuentran en el cuerpo, incluyendo los
fluidos gastrointestinales, aunque para simular las condiciones de
alimentación en el tracto gastrointestinal humano pueden emplearse
concentraciones superiores a 0.1 M.
Los ejemplos de soluciones de sales, bases, o
combinaciones de los mismos, que muestran el pH y la fuerza iónica
deseados, incluyen, sin que suponga una limitación, ácido
fosfórico/sales fosfato + sodio, sales cloruro de calcio y potasio,
ácido acético/sales acetato + sodio, sales cloruro de calcio, sodio
y potasio, ácido carbónico/sales bicarbonato +
sales cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales citrato + sales cloruro de sodio, potasio y calcio.
sales cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales citrato + sales cloruro de sodio, potasio y calcio.
En otras realizaciones de la invención, las
partículas redispersadas de mesilato de imatinib, o una sal del
mismo, (redispersadas en agua, un medio de relevancia biológica, o
cualquier otro medio apropiado) tienen un tamaño de partícula medio
efectivo inferior a aproximadamente inferior a aproximadamente 1900
nm, inferior a aproximadamente 1800 nm, inferior a aproximadamente
1700 nm, inferior a aproximadamente 1600 nm, inferior a
aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1400 nm,
inferior a aproximadamente 1300 nm, inferior a aproximadamente 1200
nm, inferior a aproximadamente 1100 nm, inferior a aproximadamente
1000 nm, inferior a aproximadamente 900 nm, inferior a
aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior
a aproximadamente 650 nm, inferior a aproximadamente 600 nm,
inferior a aproximadamente 550 nm, inferior a aproximadamente 500
nm, inferior a aproximadamente 450, inferior a aproximadamente 400
nm, inferior a aproximadamente 350 nm, inferior a aproximadamente
300 nm, inferior a aproximadamente 250 nm, inferior a
aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 150 nm, inferior
a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm, o
inferior a aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión
de luz, microscopia, u otros métodos apropiados. Tales métodos
apropiados para medir el tamaño de partícula medio efectivo son
conocidos por aquellos con un conocimiento ordinario de la
materia.
La redispersibilidad puede ensayarse utilizando
cualquier medio conocido en la técnica. Ver, por ejemplo, las
secciones experimentales de la patente estadounidense No. 6.375.986
por "Composiciones de dosificación sólida en forma de
nanopartículas que comprenden un estabilizante de superficie
polimérico y sulfosuccinato sódico de dioctilo".
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una
sal del mismo, adicionalmente pueden comprender uno o más
compuestos útiles en el tratamiento de leucemia mieloide crónica,
tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas,
o las composiciones de mesilato de imatinib pueden administrarse en
conjunción con tales compuestos. Ejemplos de tales compuestos
incluyen, sin que suponga una limitación, agentes anticáncer como
por ejemplo inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes,
anti-metabolitos, antibióticos intercaladores,
inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo
celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de
respuesta biológica, anti-hormonas y
anti-andrógenos. Por ejemplo, los compuestos
adicionales pueden incluir, gefitinib, pertuzamib, paclitaxel,
cisplatino, carboplatino, gemcitabina, bevacizumab, temoxolomida,
sutent, leflunomida, docetaxel, imatinib, laptinib, canertinib,
doxorubincin, vatalanib, sorafenib, leucovorin, capecitabina,
cetixuimab, y combinaciones de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona composiciones que
comprenden partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo,
y al menos un estabilizante de superficie. Los estabilizantes de
superficie preferiblemente están adsorbidos o asociados a la
superficie de las nanopartículas del mesilato de imatinib, pero no
reaccionan químicamente con las partículas de mesilato de imatinib
o entre ellos. Las moléculas del estabilizante de superficie
adsorbidas individualmente están esencialmente libres de retículas
intermoleculares.
La presente invención también incluye
composiciones de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con uno
o más portadores, adyuvantes, o vehículos, genéricamente denominados
portadores, no tóxicos fisiológicamente aceptables. Las
composiciones pueden formularse para inyección parenteral (por
ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración
en forma sólida, líquida, o aerosol, administración vaginal, nasal,
rectal, ocular, local (polvo, cremas o gotas), bucal,
intracisternal, intraperitoneal, o tópica, y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la invención comprenden
mesilato de imatinib, o una sal del mismo. Las partículas de
mesilato de imatinib, o una sal del mismo, pueden estar en fase
cristalina, en una fase semicristalina, en una fase amorfa, en una
fase semiamorfa, o en una combinación de las mismas.
\newpage
El mesilato de imatinib tiene la fórmula
molecular (fórmula I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la invención pueden utilizarse combinaciones
de más de un estabilizante de superficie. Los estabilizantes de
superficie útiles que pueden utilizarse en la invención incluyen,
sin suponer una limitación, excipientes farmacéuticos orgánicos e
inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros;
oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y
surfactantes. Los ejemplos de estabilizantes de superficie incluyen
compuestos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y
zwiteriónicos o surfactantes.
Los ejemplos representativos de estabilizantes
de superficie incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (conocida
actualmente como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa,
polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, sulfosuccinato de
dioctilo, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, goma
de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de
benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol
de cetoestearilo, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de
sorbitán, éteres de polioxietilenalquilo (por ejemplo, éteres de
macrogol como por ejemplo cetomacrogol 1000), derivados de
polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos y
polioxietileno sorbitán (por ejemplo, los productos comerciales
Tween® como por ejemplo, Tween® 20 y Tween® 80 (ICI Speciality
Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax® 3550 y 934
(Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio
coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio,
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de
magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA),
polímero
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como
tiloxapol, superiona, y triton), poloxámeros (por ejemplo,
Pluronic® F68 y F108, que son copolímeros de óxido de etileno y
óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic® 908,
también conocido como Poloxamine® 908, que es un copolímero
tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de
propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte
Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic® 1508
(T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Triton®
X-200, que es un poliéter sulfonato de alquilo
arilo (Rohm and Haas); Crodesta® F-110, que es una
mezcla de estearato de sucrosa y sucrosa, diestearato (Croda Inc.);
p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido
como Olin®-IOG o Surfactant® 10-G (Olin Chemicals,
Stamford, CT); Crodestas® SL-40 (Croda, Inc.); y
SA9OHCO que es C_{18}H_{37}CH_{2}
(CON(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2}
(Eastman Kodak Co.);
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranósido;
n-decil
\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil
\beta-D-tioglucósido;
n-hexil
\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-nonil
\beta-D-glucopiranósido;
octanoilo-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
octil \beta-D-tioglucopiranósido;
PEG-fosfolípido, PEG-colesterol,
derivados de PEG-colesterol,
PEG-vitamina A, PEG-vitamina E,
lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de
vinilo, como por ejemplo Plasdone® S630 y similares.
Ejemplos de estabilizantes de superficie
catiónicos útiles incluyen, sin suponer una limitación, polímeros,
biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y
compuestos no poliméricos, como por ejemplo estabilizantes
zwiteriónicos,
poli-n-metilpiridinio, cloruro de
antrilpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina,
polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato
trimetilamoniobromuro (PMMTMABr), bromuro de
hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y
polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil
metacrilato dimetil sulfato.
\newpage
Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen,
sin suponer una limitación, lípidos catiónicos, compuestos
cuaternarios de amonio, sulfonio, fosfónio, como por ejemplo cloruro
de esteariltrimetilamonio, bromuro de
bencil-di(2-cloroetilo)etilamonio,
bromuro o cloruro de trimetilamonio de coco, bromuro o cloruro de
metil dihidroxietilolamonio de coco, cloruro de decil trietil
amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio,
cloruro o bromuro de C_{12-15} dimetil hidroxietil
amonio, bromuro o cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco,
metilsulfato de miristiril trimetil amonio, bromuro o cloruro de
lauril dimetil bencil amonio, bromuro o cloruro de lauril dimetil
(etenoxi) 4 amonio, cloruro de N-alquil
(C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro
de N-alquil
(C_{14-18})dimetil-bencil
amonio, monohidrato de cloruro de
N-tetradecilmetilbencil amonio, cloruro de dimetil
didecil amonio, cloruro de N-alquil y
(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil
amonio, haluro de trimetilamonio, sales de
alquil-trimetilamonio y sales de
dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil
amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio y/o una sal
etoxilada de trialquilo amonio, cloruro de dialquilbenceno
dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio,
N-tetradecildimetilbencil amonio, hidrocloruro,
cloruro de N-alquil (C_{12-14})
dimetil 1-naftilmetil amonio y dodecildimetilbencil
amonio, cloruro de bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil
amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil
bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17}
trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro
de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruro de
dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de
tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de
dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro
de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLYQUAT 10^{TM},
bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio,
ésteres de colina (como por ejemplo ésteres de ácidos grasos con
colina), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de
estearalconio (como por ejemplo cloruro de esteariltrimonio y
cloruro de diestearildimonio), cloruro o bromuro de cetil
pirimidinio, sales haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas,
MIRAPOL^{TM} y ALKAQUAT^{TM}(Alkaril Chemical Company),
sales de alquil piridinio; aminas, como por ejemplo alquilaminas,
dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas,
N,N-dialquilaminoalquil acrilatos, y vinil piridino,
sales amina, como por ejemplo acetato de lauril amina, acetato de
estearil amina, sal alquilpiridinio, y sal alquilimidazolio, y
óxidos de amina; sales imidazolio; acrilamidas cuaternarias
protonadas; polímeros metilados cuaternarios, como por ejemplo
poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli-[cloruro de
N-metil vinil piridinio]; y guar catiónico.
Tales ejemplos de estabilizantes de superficie
catiónicos y otros estabilizantes de superficie se describen en J.
Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological
Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor),
Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J.
Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker,
1990).
Estabilizantes de superficie no poliméricos son
cualquier compuesto no polimérico, como por ejemplo cloruro de
benzalconio, un compuesto carbonio, un compuesto fosfonio, y un
compuesto oxonio, un compuesto halonio, un compuesto organometálico
catiónico, un compuesto cuaternario de fósforo, un compuesto
piridínico, un compuesto anilínico, un compuesto amonio, un
compuesto hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un
compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y
compuestos de amonio cuaternario de fórmula
NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para compuestos de fórmula
NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
- (i)
- ninguno de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (ii)
- uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
- (iii)
- tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (iv)
- todos R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (v)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos;
- (vi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono
- \quad
- o más;
- (vii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, donde n>1;
- (viii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
- (ix)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
- (x)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
- (xi)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo fenilo; o
- (xii)
- dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
Tales compuestos incluyen, sin suponer una
limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro
de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio,
cloruro de cetalconio, cloruro de cetrimonio, cloruro de
cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de
cloroalilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de
diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de dodecil
dimetil etilbencil amonio (Quaternium-14),
Quaternium-22, Quaternium-26,
Quaternium-18 hectorita, hidrocloruro de
dimetilaminoetilcloruro, hidrocloruro de cisteína, éter fosfato de
dietanolamonio POE (10) oletilo, éter fosfato de dietanolamonio POE
(3) oleilo, grasa de cloruro de alconio, dimetil diocta
decilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno,
benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de
lauriltrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de
guanidina, piridoxina HCl, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro
de meglúmina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio,
cloruro de oleiltrimonio, polyquaternium-1,
hidrocloruro de procaina, cocobetaina, estearalconio bentonita,
estearalconiohectonita, estearil trihidroxietil propilenediamina
dihidrofluoruro, grasa de cloruro de trimonio, y bromuro de
hexadeciltrimetil amonio.
Los estabilizantes de superficie son comerciales
y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la técnica. La
mayoría de estos estabilizantes de superficie son excipientes
farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el Handbook of
Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American
Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great
Britain (The Pharmaceutical Press, 2000).
La composición de mesilato de imatinib y el
estabilizante de superficie pueden estar presentes en las
composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en
cualquier proporción (p/p) apropiada. Por ejemplo, en algunas
realizaciones las composiciones farmacéuticas incluyen la
composición de mesilato de imatinib y el estabilizante de
superficie en una relación de aproximadamente 20:1, 15:1, 10:1, 8:1,
7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (p/p), o cualquier intervalo definido
por dichas proporciones (por ejemplo, pero sin suponer una
limitación, aproximadamente 20:1 - 2:1, aproximadamente 10:1 - 4:1,
y aproximadamente 8:1 - 5:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden comprender también uno o más agentes
aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de
suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservantes,
tampones, agentes humectantes, desintegrantes, agentes
efervescentes, y otros excipientes. Tales excipientes son conocidos
en la técnica.
Monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y varios
almidones son ejemplos de agentes de relleno; los ejemplos de
agentes aglutinantes incluyen varias celulosas y
polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, como por
ejemplo Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y
celulosa microcristalina silificada (ProSolv SMCC^{TM}).
Lubricantes apropiados, incluyendo agentes que
actúan en la fluidez del polvo a comprimir, son el dióxido de
silicio coloidal, como por ejemplo Aerosil® 200, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de
sílice.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen cualquier
edulcorante natural o artificial, como por ejemplo sacarosa,
xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo. Los
ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial
de MAFCO), sabor de chicle y sabores de frutas, y similares.
Los ejemplos de conservantes son sorbato de
potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales,
otros ésteres del ácido parahidroxibenzoico, como por ejemplo
butilparabeno, alcoholes como por ejemplo alcohol etílico o
bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos
cuaternarios como por ejemplo cloruro de benzalconio.
Los diluyentes apropiados incluyen agentes de
relleno inertes farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo
celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico,
sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los
ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, como por
ejemplo Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa, como por ejemplo
lactosa monohidrato, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato
cálcico dibásico como por ejemplo Emcompress®; manitol; almidón;
sorbitol; sacarosa; y glucosa.
Los desintegrantes apropiados incluyen
polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de cereal,
almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados,
croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato de almidón y sodio, y
mezclas de los mismos.
Los ejemplos de agentes efervescentes son
parejas efervescentes como por ejemplo un ácido orgánico y un
carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen,
por ejemplo, los ácidos algínico, succínico, adípico, fumárico,
málico, tartárico, y cítrico y anhídridos y sales de ácido. Los
carbonatos y bicarbonatos apropiados incluyen, por ejemplo,
carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio,
bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina
y sodio, carbonato de L-lisina, y carbonato de
arginina. Alternativamente, puede estar presente únicamente
bicarbonato de sodio como componente de la pareja efervescente.
Las composiciones de la invención comprenden
partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma
de nanopartículas que presentan un tamaño de partícula medio
efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 micras),
inferior a aproximadamente 1900 nm, inferior a aproximadamente 1800
nm, inferior a aproximadamente 1700 nm, inferior a aproximadamente
1600 nm, inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a
aproximadamente 1400 nm, inferior a aproximadamente 1300 nm,
inferior a aproximadamente 1200 nm, inferior a aproximadamente 1100
nm, inferior a aproximadamente 1000 nm, inferior a aproximadamente
900 nm, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a
aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior
a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm,
inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 250
nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente
150 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a
aproximadamente 75 nm, o inferior a aproximadamente 50 nm, medido
mediante métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos
apropiados.
El término "tamaño de partícula medio efectivo
inferior a aproximadamente 2000 nm" se refiere a que al menos el
50% de las partículas de mesilato de imatinib tienen un tamaño de
partícula inferior a aproximadamente 2000 nm, en peso (o mediante
otra técnica de medida apropiada, como por ejemplo en número,
volumen, etc.), es decir, inferior a aproximadamente 200 nm, 1900
nm, 1800 nm, etc. cuando se mide mediante las técnicas citadas
anteriormente. En otras realizaciones de la invención, al menos
aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 60%, al menos
aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, al menos
aproximadamente el 95%, o al menos aproximadamente el 99% de las
partículas de mesilato de imatinib tienen un tamaño de partícula
inferior a la media efectiva, es decir, inferior a aproximadamente
2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc.
En la presente invención, el valor del D_{50}
de una composición de mesilato de imatinib es el tamaño de
partícula por debajo del cual se encuentran el 50% de las partículas
de mesilato de imatinib, en peso (o mediante otra técnica de medida
apropiada, como por ejemplo en número, volumen, etc.). De manera
similar, el D_{90} es el tamaño de partícula por debajo del cual
se encuentran el 90% de las partículas de mesilato de imatinib, en
peso (o mediante otra técnica de medida apropiada, como por ejemplo
en número, volumen, etc).
\vskip1.000000\baselineskip
Las cantidades relativas de mesilato de
imatinib, o de una sal del mismo, y uno o más estabilizantes de
superficie puede variar ampliamente. La cantidad óptima de los
componentes individuales puede depender, por ejemplo, del mesilato
de imatinib en concreto que se ha seleccionado, del balance
lipofílico-hidrofílico (HLB), el punto de fusión, y
la tensión superficial de las soluciones acuosas del estabilizante,
etc.
La concentración del mesilato de imatinib puede
variar de aproximadamente un 99.5% a aproximadamente un 0.001%, de
aproximadamente un 95% a aproximadamente un 0.1%, o de
aproximadamente un 90% a aproximadamente un 0.5%, en peso, basado
en el peso seco combinado total del mesilato de imatinib y al menos
un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes.
La concentración de al menos un estabilizante de
superficie puede variar de aproximadamente un 0.5% a
aproximadamente un 99.999%, de aproximadamente un 5.0% a
aproximadamente un 99.9%, o de aproximadamente un 10% a
aproximadamente un 99.5%, en peso, basado en el peso seco combinado
total del mesilato de imatinib y al menos un estabilizante de
superficie, sin incluir otros excipientes.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se proporcionan varias
formulaciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas.
Estos ejemplos no pretenden en ningún caso suponer una limitación de
las reivindicaciones, pero sí proporcionar ejemplos de
formulaciones de mesilato de imatinib en comprimidos que pueden
utilizarse en los métodos de la invención. Estos ejemplos de
comprimidos también pueden comprender un agente de
recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una
sal del mismo, en forma de nanopartículas pueden prepararse
utilizando, por ejemplo, técnicas de molido, homogeneización,
precipitación, criogenización o emulsión de matriz. Los ejemplos de
procedimientos de preparación de composiciones de principio activo
en forma de nanopartículas se describen en la patente '684. También
se describen procedimientos para la preparación de composiciones de
principio activo en forma de nanopartículas en la patente U.S. No.
5.518.187 por "Procedimiento para el molido de sustancias
farmacéuticas"; patente U.S. No. 5.718.388 por "Procedimiento
continuo de molido de sustancias farmacéuticas"; patente U.S.
No. 5.862.999 por "Procedimiento para el molido de sustancias
farmacéuticas"; patente U.S. No. 5.665.331 por
"Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en
forma de nanopartículas con modificadores del crecimiento
cristalino"; patente U.S. No. 5.662.883 por
"Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos
en forma de nanopartículas con modificadores del crecimiento
cristalino"; patente U.S. No. 5.560.932 por
"Microprecipitación de agentes farmacéuticos en forma de
nanopartículas"; patente U.S. No. 5.543.133 por "Procedimiento
de preparación de composiciones de contraste de rayos X que
contienen nanopartículas"; patente U.S. No. 5.534.270 por
"Procedimiento de preparación de nanopartículas estables de
fármacos"; patente U.S. No. 5.510.118 por "Procedimiento de
preparación de composiciones terapéuticas que contienen
nanopartículas"; y patente U.S. No. 5.470.583 por
"Procedimiento de composiciones en forma de nanopartículas que
contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación".
Las composiciones o dispersiones en forma de
nanopartículas de mesilato de imatinib resultantes pueden
utilizarse en formulaciones de dosificación sólida o líquida, como
por ejemplo dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas,
cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de
disolución rápida, formulaciones liofilizadas, comprimidos,
cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de
liberación prolongada, formulaciones de liberación en pulsos,
formulaciones mixtas de liberación inmediata y de liberación
controlada, etc.
El molido de un mesilato de imatinib, o una sal
del mismo, para obtener una dispersión en forma de nanopartículas
comprende dispersar las partículas de mesilato de imatinib en un
medio de dispersión líquido donde el mesilato de imatinib es poco
soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia
de un medio de abrasión para reducir el tamaño de partícula del
mesilato de imatinib al tamaño de partícula medio efectivo deseado.
El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de
azafrán, etanol, t-butanol, glicerina,
polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol. Un medio de dispersión
preferido es agua.
Las partículas de mesilato de imatinib puede
reducirse en tamaño en presencia de al menos un estabilizante de
superficie. Alternativamente, las partículas de mesilato de imatinib
pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes de
superficie después de la abrasión. Otros compuestos, como por
ejemplo un diluyente, pueden añadirse a la composición de mesilato
de imatinib/estabilizante de superficie durante el procedimiento de
reducción de tamaño. Las dispersiones pueden prepararse de manera
continua o por lotes.
La microprecipitación es otro procedimiento para
preparar el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de
nanopartículas deseado. Este es un procedimiento de preparación de
dispersiones estables de principios activos poco solubles en
presencia de uno o más estabilizantes de superficie y uno o más
agentes activos de superficie que mejoran la estabilidad de
coloides libres de cualquier traza de disolventes tóxicos o de
impurezas de metales pesados solubilizadas. Tal procedimiento
comprende, por ejemplo: (1) disolver el mesilato de imatinib en un
disolvente apropiado; (2) añadir la formulación del paso (1) a una
solución que comprende al menos un estabilizante de superficie; y
(3) precipitar la formulación del paso (2) utilizando un
no-disolvente apropiado. El procedimiento puede
continuarse con la eliminación de cualquier sal que se haya formado,
si están presentes, mediante diálisis o diafiltración y la
concentración de la dispersión por medios convencionales.
En la patente U.S. No. 5.510.118, por
"Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que
contienen nanopartículas" se describen ejemplos de procedimientos
de homogeneización para la preparación de composiciones de
principios activos en forma de nanopartículas. Dicho procedimiento
comprende dispersar partículas de un mesilato de imatinib, o una
sal del mismo, en un medio líquido de dispersión, seguido de someter
la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula
de un mesilato de imatinib hasta el tamaño de partícula medio
efectivo deseado. El tamaño de las partículas de mesilato de
imatinib puede reducirse en presencia de al menos un estabilizante
de superficie. Alternativamente, las partículas de mesilato de
imatinib pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes de
superficie tanto antes como después de la abrasión. Pueden añadirse
otros compuestos, como por ejemplo un diluyente, a la composición de
mesilato de imatinib/estabilizante de superficie tanto antes,
durante o después del procedimiento de reducción de tamaño. Las
dispersiones pueden prepararse de forma continua o por lotes.
Otro procedimiento para preparar la composición
deseada de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de
nanopartículas es mediante congelación en spray en líquido (SFL).
Esta tecnología comprende el uso de una solución orgánica u
organoacuosa de mesilato de imatinib con estabilizantes, que se
inyecta en un líquido criogénico, como por ejemplo nitrógeno
líquido. Las gotas pequeñas de la solución de mesilato de imatinib
se congelan a una velocidad suficiente para minimizar la
cristalización y el crecimiento de las partículas, formando así
partículas nanoestructuradas de mesilato de imatinib. Dependiendo de
la elección del sistema de disolventes y de las condiciones de
procesado, las partículas de mesilato de imatinib en forma de
nanopartículas pueden tener distintas morfologías de partícula. En
la etapa de separación, el nitrógeno y el disolvente se eliminan en
condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las
partículas de mesilato de imatinib.
Como tecnología complementaria a la SFL, también
puede utilizarse enfriamiento ultra rápido (URF) para crear
partículas nanoestructuradas de mesilato de imatinib equivalentes
con un área superficial muy mejorada. La URF comprende una solución
orgánica u organoacuosa de mesilato de imatinib con estabilizantes
en un sustrato criogénico.
Otro procedimiento para formar la composición
deseada de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de
nanopartículas es mediante emulsión de matriz. La emulsión de matriz
crea partículas de mesilato de imatinib con nanoestructura y con
una distribución del tamaño de partícula controlada y de disolución
rápida. El procedimiento comprende la preparación de una emulsión
de aceite en agua, que a continuación se hincha con una solución no
acuosa que comprende el mesilato de imatinib y estabilizantes. La
distribución del tamaño de partícula de las partículas de mesilato
de imatinib es el resultado directo del tamaño de las gotas de la
emulsión antes de ser cargadas con el mesilato de imatinib, una
variable del procedimiento que puede controlarse y optimizarse.
Además, mediante la selección de disolventes y estabilizantes, se
consigue la estabilidad de la emulsión con la maduración de Ostwald
suprimida, o exenta de ella. A continuación, se elimina el
disolvente y el agua, y se recuperan las partículas estabilizadas
de mesilato de imatinib con nanoestructura. Pueden obtenerse
diferentes morfologías de las partículas de mesilato de imatinib
mediante el control apropiado de las condiciones del
procedimiento.
La solicitud internacional de patente No. WO
97/144407 de Pace et al., publicada el 24 de abril de 1997,
describe partículas de compuestos biológicamente activos insolubles
en agua con un tamaño medio de 100 nm a 300 nm que se preparan
mediante disolución del compuesto en una solución y a continuación
rociando la solución en un fluido supercrítico, un gas comprimido,
o un líquido, en presencia de los modificadores de superficie
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona un método para aumentar
los niveles en plasma de un mesilato de imatinib, o una sal del
mismo, en un sujeto. Dicho método comprende la administración de una
cantidad efectiva de una composición de acuerdo con la invención
que comprende composiciones de mesilato de imatinib en forma de
nanopartículas.
En una realización de la invención, la
composición de mesilato de imatinib, de acuerdo con la práctica
estándar en farmacocinética, preferiblemente presenta un perfil de
concentración máxima en plasma en menos de aproximadamente 6 horas,
en menos de aproximadamente 5 horas, en menos de aproximadamente 4
horas, en menos de aproximadamente 3 horas, en menos de
aproximadamente 2 horas, en menos de aproximadamente 1 hora, o en
menos de aproximadamente 30 minutos después de la dosis inicial de
la composición.
Las composiciones de la invención son útiles en
el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores
gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas. Los
compuestos de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de la
invención pueden administrarse a un sujeto mediante medios
convencionales que incluyen, sin suponer una limitación, vía oral,
rectal, óptica, ocular, parenteral (por ejemplo, intravenosa,
intramuscular, o subcutánea, intracisternal, pulmonar,
intravaginal, intraperitoneal, local (por ejemplo, polvo, pomadas o
gotas), o como spray nasal o bucal. Tal como se utiliza en el
presente documento, el término "sujeto" se refiere a un
animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un humano o
no-humano. Los términos paciente y sujeto pueden
utilizarse indistintamente.
Las composiciones apropiadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente
aceptables, y polvo estéril para reconstitución en soluciones o
dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de portadores,
diluyentes, disolventes, o vehículos acuosos o no acuosos
apropiados que incluyen agua, etanol, polioles (propileneglicol,
polietilenglicol, glicerol, y similares), las mezclas apropiadas de
los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables como por ejemplo oleato de etilo.
Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso
de recubrimientos como por ejemplo la lecitina, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersiones, y mediante el uso de surfactantes.
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una
sal del mismo, en forma de nanopartículas también pueden comprender
adyuvantes como por ejemplo agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes y dispersantes. La prevención del crecimiento de
microorganismos puede asegurarse mediante varios agentes
antibacterianos y antifúngicos, como por ejemplo parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos, como por ejemplo azúcares,
cloruro sódico, y similares. Se puede conseguir una absorción
prolongada de la forma de dosificación inyectable mediante el uso de
agentes que disminuyen la absorción, como por ejemplo el
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen, sin suponer una limitación, cápsulas,
comprimidos, pastillas, polvo y gránulos. En tales formas de
dosificación, el principio activo se mezcla con al menos uno de los
siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o portadores), como
por ejemplo citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) agente de
relleno o alarmantes, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa,
glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,
sacarosa y acacia; (d) humectantes, como por ejemplo glicerol; (e)
agentes desintegrantes, como por ejemplo agar-agar,
carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico,
ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (f) retardantes
de solución, como por ejemplo parafina; (g) aceleradores de la
absorción, como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; (h)
agentes humectantes, como por ejemplo alcohol cetílico y
monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, como por ejemplo caolín
y bentonita; y (j) lubricantes, como por ejemplo talco, estearato
de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos,
laurilsulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas,
comprimidos y pastillas, las formas de administración pueden
comprender también agentes tampón.
Las formas de administración líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de un
mesilato de imatinib, las formas de administración líquidas pueden
comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en el campo de
la técnica, como por ejemplo agua u otros disolventes, agentes
solubilizantes y emulsionantes. Los ejemplos de emulsionantes son
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, como
por ejemplo aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite
de sésamo; glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo,
polietilenglicoles, ésteres de sorbitán y ácidos grasos, o mezclas
de estas sustancias, y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la
composición también puede incluir adyuvantes, como por ejemplo
agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, edulcorantes,
saborizantes y perfumantes.
Tal como se utiliza en el presente documento, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" en relación a
una dosis de mesilato de imatinib se refiere a una dosis que
proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual se
administra un mesilato de imatinib en un número significativo de
sujetos que necesitan dicho tratamiento. Hay que enfatizar que
"una cantidad terapéuticamente efectiva" que se administre a un
sujeto en particular en una ocasión particular no siempre será
efectiva en el tratamiento de las enfermedades descritas en el
presente documento, incluso cuando el experto en la materia
supondría que dicha dosis debería ser terapéuticamente efectiva.
También debe entenderse que las dosis de mesilato de imatinib, en
casos particulares, se miden como dosis orales, o en referencia a
niveles de fármaco medidos en sangre.
La persona con un conocimiento estándar de la
materia apreciará que las cantidades efectivas de un mesilato de
imatinib pueden estar determinadas empíricamente y que puede
utilizarse en forma pura o, cuando existen, en forma de sal, éster
o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los niveles de
dosificación concretos de un mesilato de imatinib en las
composiciones en forma de nanopartículas de la invención puede
variarse para obtener una cantidad de un mesilato de imatinib que
sea efectiva en obtener una respuesta terapéutica adecuada para una
composición y una vía de administración concretos. El nivel de
dosificación seleccionado depende, por lo tanto, del efecto
terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia del
mesilato de imatinib administrado, la duración deseada del
tratamiento y otros factores.
Las unidades de dosificación de la composición
pueden contener dichas cantidades en los submúltiplos que puedan
utilizarse para conformar la dosis diaria. Se entiende, sin embargo,
que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente en
concreto dependerá de una variedad de factores: el tipo y el grado
de respuesta celular o fisiológica que se busca; la actividad del
agente o la composición concreta utilizada; la edad, peso corporal,
estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de
administración, la ruta de administración; y la velocidad de
excreción del principio activo; la duración del tratamiento; los
medicamentos utilizados en combinación o coincidentes con el
principio activo en concreto; y factores similares conocidos en
medicina.
El siguiente ejemplo profético se proporciona
para ilustrar la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El propósito de este ejemplo fue la preparación
de una composición que comprende mesilato de imatinib o una sal del
mismo.
Una dispersión acuosa al 5% (p/p) de mesilato de
imatinib, combinada con uno o más estabilizantes de superficie,
como por ejemplo hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) y
sulfosuccinato de dioctilo (DOSS), podrían molerse en una cámara de
10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA;
ver, por ejemplo, patente U.S. No. 6.431.478), junto con un medio
de abrasión PolyMill® (Dow Chemical Co.) de 500 micras (por ejemplo,
con una carga de medio del 89%). En un ejemplo del procedimiento,
la mezcla puede molerse a una velocidad de 2500 rpms durante 60
minutos.
A continuación del molido, el tamaño de
partícula de las partículas molidas de mesilato de imatinib puede
medirse en agua destilada deionizada, utilizando un analizador de
tamaño de partícula Horiba LA 910. Para obtener una composición
correcta, la media inicial y/o D_{50} del tamaño de partícula del
mesilato de imatinib molido debería ser inferior a 2000 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido
gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden
excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a
este respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 5521184 A, Zimmermann [0008]
\bullet US 20040127571 A, Bhalla [0008]
\bullet US 5145684 A [0010]
\bullet US 5518187 A [0011] [0093]
\bullet US 5862999 A [0011] [0093]
\bullet US 5718388 A [0011] [0093]
\bullet US 5510118 A [0011] [0093] [0098]
\bullet US 5298262 A [0012]
\bullet US 5302401 A [0012]
\bullet US 5318767 A [0012]
\bullet US 5326552 A [0012]
\bullet US 5328404 A [0012]
\bullet US 5336507 A [0012]
\bullet US 5340564 A [0012]
\bullet US 5346702 A [0012]
\bullet US 5349957 A [0012]
\bullet US 5352459 A [0012]
\bullet US 5399363 A [0012] [0013]
\bullet US 5494683 A [0012] [0013]
\bullet US 5401492 A [0012]
\bullet US 5429824 A [0012]
\bullet US 5447710 A [0012]
\bullet US 5451393 A [0012]
\bullet US 546644 A [0012]
\bullet US 5470583 A [0012] [0093]
\bullet US 5472683 A [0012]
\bullet US 5500204 A [0012]
\bullet US 5518738 A [0012]
\bullet US 5521218 A [0012]
\bullet US 5525328 A [0012]
\bullet US 5543133 A [0012] [0093]
\bullet US 6165506 A [0012]
\bullet US 6221400 B [0012]
\bullet US 6264922 B [0012]
\bullet US 6267989 B [0012]
\bullet US 6270806 B [0012]
\bullet US 6316029 B [0012]
\bullet US 6375986 B [0012] [0063]
\bullet US 6428814 B [0012]
\bullet US 6431478 B [0012] [0116]
\bullet US 6432381 B [0012]
\bullet US 6592903 B [0012]
\bullet US 6582285 B [0012]
\bullet US 6656504 B [0012]
\bullet US 6742734 B [0012]
\bullet US 6745962 B [0012]
\bullet US 6811767 B [0012]
\bullet US 6908626 B [0012]
\bullet US 6969529 B [0012]
\bullet US 6976647 B [0012]
\bullet US 20020012675 A1 [0012]
\bullet US 20050276974 A [0012]
\bullet US 20050238725 A [0012]
\bullet US 20050233001 A [0012]
\bullet US 20050147664 A [0012]
\bullet US 20050063913 A [0012]
\bullet US 20050042177 A [0012]
\bullet US 20050031691 A [0012]
\bullet US 20050019412 A [0012]
\bullet US 20050004049 A [0012]
\bullet US 20040258758 A [0012]
\bullet US 20040258757 A [0012]
\bullet US 20040229038 A [0012]
\bullet US 20040208833 A [0012]
\bullet US 20040195413 A [0012]
\bullet US 20040156895 A [0012]
\bullet US 20040156872 A [0012]
\bullet US 20044141925 A [0012]
\bullet US 20040115134 A [0012]
\bullet US 20040105889 A [0012]
\bullet US 20040105778 A [0012]
\bullet US 20040101566 A [0012]
\bullet US 20040057905 A [0012]
\bullet US 20040033267 A [0012]
\bullet US 20040033202 A [0012]
\bullet US 20040018242 A [0012]
\bullet US 20040015134 A [0012]
\bullet US 20030232796 A [0012]
\bullet US 20030215502 A [0012]
\bullet US 20030185869 A [0012]
\bullet US 20030181411 A [0012]
\bullet US 20030137067 A [0012]
\bullet US 20030108616 A [0012]
\bullet US 20030095928 A [0012]
\bullet US 20030087308 A [0012]
\bullet US 20030023203 A [0012]
\bullet US 20020179758 A [0012]
\bullet US 20010053664 A [0012]
\bullet US 4783484 A [0014]
\bullet US 4826689 A [0014]
\bullet US 4997454 A [0014]
\bullet US 5741522 A [0014]
\bullet US 5776496 A [0014]
\bullet US 5665331 A [0093]
\bullet US 5662883 A [0093]
\bullet US 5560932 A [0093]
\bullet US 5534270 A [0093]
\bullet WO 97144407 A, Pace [0102]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletLindahl et al.
Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in
Men and Women. Pharm. Res., 1997, vol. 14 (4),
497-502 [0057]
\bullet J. Cross; E. Singer.
Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation.
Marcel Dekker, 1994 [0073]
\bullet Cationic Surfactants: Physical
Chemistry. Marcel Dekker, 1991 [0073]
\bullet J. Richmond. Cationic
Surfactants: Organic Chemistry. Marcel Dekker, 1990
[0073]
\bullet Handbook of Pharmaceutical Excipients.
American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society
of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000
[0076]
Claims (22)
1. Composición estable de mesilato de imatinib,
o una sal del mismo, en forma de nanopartículas, que comprende:
- (a)
- partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y
- (b)
- al menos un estabilizante de superficie.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición de la reivindicación 1, donde
las partículas de mesilato de imatinib se seleccionan del grupo que
consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase
semicristalina, una fase semiamorfa y mezclas de las mismas.
3. La composición de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, donde el tamaño de partícula medio efectivo de
las partículas de mesilato de imatinib se selecciona del grupo que
consiste en inferior a aproximadamente 1900 nm, inferior a
aproximadamente 1800 nm, inferior a aproximadamente 1700 nm,
inferior a aproximadamente 1600 nm, inferior a aproximadamente 1500
nm, inferior a aproximadamente 1400 nm, inferior a aproximadamente
1300 nm, inferior a aproximadamente 1200 nm, inferior a
aproximadamente 1100 nm, inferior a aproximadamente 1000 nm,
inferior a aproximadamente 900 nm, inferior a aproximadamente 800
nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente
600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a
aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior
a aproximadamente 250 nm, inferior a aproximadamente 200 nm,
inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm
e inferior a aproximadamente 50 nm.
4. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde la composición se formula:
- (a)
- para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ocular, óptica, local, bucal, nasal y tópica;
- (b)
- en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones liofilizadas, comprimidos y cápsulas;
- (c)
- en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en formulaciones de liberación controlada, formulaciones de disolución rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación en pulsos y mezclas de formulaciones de liberación inmediata y de formulaciones de liberación controlada; o
- (d)
- cualquier combinación de (a), (b) y (c).
\vskip1.000000\baselineskip
5. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que además comprende uno o más excipientes,
portadores o combinaciones de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
6. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde:
- (a)
- el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, se encuentra en una cantidad que se selecciona del grupo que consiste en de aproximadamente un 99.5% a aproximadamente un 0.001%, de aproximadamente un 95% a aproximadamente un 0.1% y de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 0.5%, en peso, respecto al peso seco total combinado de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes;
- (b)
- el estabilizante de superficie está presente en una cantidad que se selecciona del grupo que consiste en de aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 99.999% en peso, de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 99.9% en peso y de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 99.5% en peso, respecto al peso seco total combinado de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes; o
- (c)
- una combinación del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que además comprende al menos un
estabilizante de superficie primario y al menos un estabilizante de
superficie secundario.
8. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde el estabilizante de superficie se
selecciona del grupo que consiste en un estabilizante de superficie
aniónico, un estabilizante de superficie catiónico, un
estabilizante de superficie no iónico, un estabilizante de
superficie zwitterionico y un estabilizante de superficie
iónico.
9. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde el estabilizante de superficie se
selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetilpiridinio,
gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma de acacia,
colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio,
estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol de
cetoestearilo, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de
sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de
polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de polioxietileno y
ácidos grasos de sorbitán, polietilenglicoles, bromuro de
dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de
sílice coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio,
carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas,
hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no
cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol
polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un
fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, ésteres dialquílicos del
ácido sulfosuccínico de sodio, laurilsulfato de sodio, sulfonato de
poliéter de alquilarilo, mezclas de estearato de sacarosa y
diestearato de sacarosa,
p-isononilfenoxipoli-(glicidol),
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranósido;
n-decil
\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil
\beta-D-tioglucósido;
n-hexil
\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-noil
\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
octil \beta-D-tioglucopiranósido;
lisozima, PEG-fosfolípido,
PEG-colesterol, derivado de
PEG-colesterol, PEG-vitamina A,
PEG-vitamina E, copolímeros aleatorios de acetato
de vinilo y vinilpirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero
catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un
alginato catiónico, un compuesto catiónico no polimérico,
fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, bromuro de
polimetilmetacrilato de trimetilamonio, compuestos sulfonio, dimetil
sulfato de
polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilmetacrilato,
bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos fosfonio, compuestos
de amonio cuaternario, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de
coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de
metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil amonio,
cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de
decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de
C_{12-15} dimetil hidroxietil amonio, bromuro
cloruro de C_{12-15} dimetil hidroxietil amonio,
cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil
hidroxietil amonio de coco, metilsulfato de miristil trimetil
amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril
dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil
(etenoxi)_{4} amonio, bromuro de lauril dimetil
(etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil
(C_{12-18})dimetilbenzil amonio, cloruro
de N-alquil
(C_{14-18})dimetil-bencil
amonio, monohidrato del cloruro de
N-tetradecilidmetilbencil amonio, cloruro de
dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y
(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil
amonio, haluro de trimetilamonio, sales de
alquil-trimetilamonio, sales de
dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil
amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio, sal
etoxilada de trialquil amonio, cloruro de dialquilbenceno
dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio,
N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro
monohidratado, cloruro de
N-alquil(C_{12-14}) dimetil
1-naftilmetil amonio, cloruro de
dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil
amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil
metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de
C_{12} trimetil amonio, bromuros de C_{15} trimetil amonio,
bromuros de C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil
trietil amonio, cloruro de polidialildimetilamonio, cloruros de
dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de
tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de
dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro
de metil trioctilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de
bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio,
compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio,
cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de
polioxietilalquilaminas cuaternizadas, sales de alquil piridinio;
aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio,
acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios
metilados, y guar catiónico.
10. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde la composición es bioadhesiva.
11. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde la composición no produce niveles de
absorción significativamente diferentes cuando se administra en
condiciones de alimentación en comparación con condiciones de
ayuno.
12. La composición que comprende mesilato de
imatinib, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde al administrarse a un humano la
composición no produce niveles de absorción significativamente
diferentes cuando se administra en condiciones de alimentación en
comparación con condiciones de ayuno.
13. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, donde la administración de la composición
a un sujeto en ayuno es bioequivalente a la administración de la
composición a un sujeto alimentado.
14. La composición estable en forma de
nanopartículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que
comprende:
- (a)
- partículas de mesilato de imatinib, o de una sal del mismo, que tiene un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y
- (b)
- al menos un estabilizante de superficie,
donde al administrarse a un mamífero la
composición produce resultados terapéuticos a una dosis que es
inferior a la de la forma farmacéutica que no está en forma de
nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del
mismo.
15. La composición de mesilato de imatinib, o
una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, que comprende mesilato de imatinib o una sal del mismo
donde la composición tiene:
- (a)
- una C_{max} para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración que es mayor que la C_{max} de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis;
- (b)
- una AUC para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración que es mayor que la AUC de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis;
- (c)
- una T_{max} para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es menor que la T_{max} de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis; o
- (d)
- cualquier combinación de (a), (b) y (c).
\vskip1.000000\baselineskip
16. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, que además comprende uno o más principios
activos útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica,
tumores gastrointestinales estromales y enfermedades
relacionadas.
17. La composición de la reivindicación 16,
donde el principio activo se selecciona del grupo que consiste en
inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos,
antibióticos intercaladores, inhibidores de factores de
crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de
la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica,
antihormonas y antiandrógenos.
18. Una composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para uso en terapia.
19. Una composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para uso en el tratamiento de leucemia
mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales o
enfermedades relacionadas.
20. Uso de una composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores
gastrointestinales estromales o enfermedades relacionadas.
21. Un procedimiento de preparación del mesilato
de imatinib, o una sal del mismo, que comprende poner en contacto
partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con al
menos un estabilizante de superficie durante un tiempo y unas
condiciones suficientes para proporcionar una composición de
mesilato de imatinib en forma de nanopartículas con un tamaño de
partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.
22. El procedimiento de la reivindicación 21,
donde poner en contacto comprende molido, molido en húmedo,
homogeneización, congelación, emulsión de matriz, precipitación o
combinaciones de los mismos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68714605P | 2005-06-03 | 2005-06-03 | |
| US687146P | 2005-06-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2341996T3 true ES2341996T3 (es) | 2010-06-30 |
Family
ID=37498974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06772091T Active ES2341996T3 (es) | 2005-06-03 | 2006-06-05 | Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060275372A1 (es) |
| EP (1) | EP1895984B8 (es) |
| JP (1) | JP2008542397A (es) |
| KR (1) | KR20080017067A (es) |
| CN (1) | CN101232870A (es) |
| AT (1) | ATE459341T1 (es) |
| AU (1) | AU2006255177A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0613540A2 (es) |
| CA (1) | CA2610448A1 (es) |
| DE (1) | DE602006012671D1 (es) |
| EA (2) | EA015102B1 (es) |
| ES (1) | ES2341996T3 (es) |
| IL (1) | IL187841A0 (es) |
| MX (1) | MX2007015309A (es) |
| NO (1) | NO20076691L (es) |
| WO (1) | WO2006133046A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200710763B (es) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2550702A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Kensuke Egashira | Organic compounds |
| US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
| SG170047A1 (en) | 2006-05-30 | 2011-04-29 | Elan Pharma Int Ltd | Nanoparticulate posaconazole formulations |
| WO2008027600A2 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Imatinib compositions |
| US8466154B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-06-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
| EP1920767A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-14 | Abbott GmbH & Co. KG | Melt-processed imatinib dosage form |
| US20080293648A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-11-27 | Saha Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Cancer Treatment |
| WO2008112722A2 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Imatinib mesylate |
| US20080234286A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Chemagis Ltd. | Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor |
| PL2305263T3 (pl) * | 2007-06-07 | 2012-12-31 | Novartis Ag | Stabilizowane amorficzne formy mesylanu imatinibu |
| AU2012201613B2 (en) * | 2007-06-07 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Stabilized amorphous forms of Imatinib mesylate |
| EP2081556A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable imatinib compositions |
| ITRM20080684A1 (it) * | 2008-12-19 | 2010-06-20 | Giovanni Cesareni | Uso di inibitori della tirosin chinasi c-abl per la preservazione degli oociti. |
| EP3167875A1 (en) | 2009-05-27 | 2017-05-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions |
| US20130085145A1 (en) * | 2010-06-21 | 2013-04-04 | Suven Life Sciences Limited | Imatinib mesilate pharmaceutical tablet |
| TR201010618A2 (tr) * | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
| US9750700B2 (en) * | 2011-06-22 | 2017-09-05 | Natco Pharma Limited | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof |
| WO2013008253A2 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Dr. Reddys Laboratories Limited | Imatinib formulations |
| WO2013077815A1 (en) * | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Ak Farma İlaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Imatinib solid dosage forms reconstituted just before use |
| US20160015708A1 (en) | 2012-02-21 | 2016-01-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
| RU2517216C2 (ru) * | 2012-08-22 | 2014-05-27 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД") | Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения |
| EP2749269A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Process for the preparation of adsorbates of imatinib |
| CN105050585A (zh) * | 2013-03-04 | 2015-11-11 | Vtv治疗有限责任公司 | 稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物 |
| EP3782604A1 (en) | 2013-07-31 | 2021-02-24 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
| EA029062B9 (ru) * | 2013-09-20 | 2018-05-31 | Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа |
| RU2551359C9 (ru) * | 2013-11-28 | 2021-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Мамонт Фарм" | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
| CN104739785A (zh) * | 2013-12-25 | 2015-07-01 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种具高溶出行为的甲磺酸伊马替尼片的组成及制备方法 |
| CN106856249B (zh) * | 2016-12-19 | 2019-07-09 | 河南超威电源有限公司 | 一种以阿拉伯胶作为稳定剂制备胶体电解液的方法 |
| WO2019016673A2 (en) * | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Kashiv Pharma Llc | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ORAL ADMINISTRATION OF IMATINIB |
| AU2018306149B2 (en) | 2017-07-26 | 2021-09-16 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid dosage forms of imatinib |
| CN108904809A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-11-30 | 黎庆有 | 一种靶向抗肿瘤药物 |
| CN110664757B (zh) * | 2018-11-19 | 2022-08-02 | 成都瑞沐生物医药科技有限公司 | 纳米晶滴眼剂、其制备方法及其应用 |
| US11464776B2 (en) | 2019-05-16 | 2022-10-11 | Aerovate Therapeutics, Inc. | Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof |
| US20200360477A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Aerovate Therapeutics, Inc. | Inhalable formulations for kinase inhibition |
| CN118986905B (zh) * | 2024-08-14 | 2025-04-29 | 郑州大学第一附属医院 | 一种甲磺酸阿帕替尼片及其制备方法 |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| US4783484A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
| JPH05500203A (ja) * | 1989-02-17 | 1993-01-21 | ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド | 鼻腔内搬送用及び局所適用脂質賦形剤 |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| CA2112905A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Michael R. Violante | Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles |
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| AU660852B2 (en) | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
| US5349957A (en) * | 1992-12-02 | 1994-09-27 | Sterling Winthrop Inc. | Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles |
| US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
| US5340564A (en) * | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
| US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
| US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5401492A (en) * | 1992-12-17 | 1995-03-28 | Sterling Winthrop, Inc. | Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents |
| US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| US5264610A (en) * | 1993-03-29 | 1993-11-23 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aromatic propanedioates |
| WO1995009171A1 (en) * | 1993-09-29 | 1995-04-06 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Novel cephalosporin derivative |
| US5718388A (en) * | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
| TW384224B (en) * | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
| US5525328A (en) * | 1994-06-24 | 1996-06-11 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5466440A (en) * | 1994-12-30 | 1995-11-14 | Eastman Kodak Company | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
| US5628981A (en) * | 1994-12-30 | 1997-05-13 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents |
| US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| US5571536A (en) * | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5560931A (en) * | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5593657A (en) * | 1995-02-09 | 1997-01-14 | Nanosystems L.L.C. | Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers |
| US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
| US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5622938A (en) * | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
| US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
| US5500204A (en) * | 1995-02-10 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
| US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
| JP4484247B2 (ja) * | 1995-02-24 | 2010-06-16 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル |
| US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
| US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
| US5643552A (en) * | 1995-03-09 | 1997-07-01 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5573749A (en) * | 1995-03-09 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5521218A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-28 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents |
| WO1998035666A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
| US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US20050004049A1 (en) * | 1997-03-11 | 2005-01-06 | Elan Pharma International Limited | Novel griseofulvin compositions |
| US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US6969529B2 (en) * | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
| US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| US6478771B1 (en) * | 1998-11-13 | 2002-11-12 | Elan Pharma International Limited | Drug delivery systems and methods |
| US6270806B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
| US6267989B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
| AU5300000A (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-18 | Elan Pharma International Limited | Small-scale mill and method thereof |
| US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US20040026546A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-02-12 | Czekai David A | Apparatus for sanitary wet milling |
| US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
| JP4223390B2 (ja) * | 2001-06-05 | 2009-02-12 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 材料をフライス削りするシステムおよび方法 |
| DE60203506T2 (de) * | 2001-06-22 | 2006-02-16 | Marie Lindner | Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics |
| US20030095928A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-05-22 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate insulin |
| ES2292848T3 (es) * | 2001-10-12 | 2008-03-16 | Elan Pharma International Limited | Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada. |
| EP1471887B1 (en) * | 2002-02-04 | 2010-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer |
| US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
| WO2003080027A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| EP1490025B1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-02-13 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors |
| US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| US9101540B2 (en) * | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| ATE419835T1 (de) * | 2002-05-06 | 2009-01-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen |
| CA2488617A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Eugene R. Cooper | Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations |
| ATE428423T1 (de) * | 2002-08-20 | 2009-05-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren |
| ATE487470T1 (de) * | 2002-09-11 | 2010-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse |
| RU2359698C2 (ru) * | 2002-09-13 | 2009-06-27 | Сайдекс, Инк. | Капсулы, содержащие водные наполняющие композиции, стабилизированные производным циклодекстрина |
| CA2499189A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | University Of South Florida | Method of treating leukemia with a combination of suberoylanilide hydromaxic acid and imatinib mesylate |
| EP1556091A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-07-27 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| CA2504610C (en) * | 2002-11-12 | 2012-02-21 | Elan Pharma International Ltd. | Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan |
| US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
| US20050042177A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
| ATE415946T1 (de) * | 2003-08-08 | 2008-12-15 | Elan Pharma Int Ltd | Neue metaxalon-zusammensetzungen |
| EP1686962B9 (en) * | 2003-11-05 | 2012-10-03 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer |
| US20050147664A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-07-07 | Elan Pharma International Ltd. | Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery |
| WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
| AU2006235487B2 (en) * | 2005-04-12 | 2011-12-22 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
-
2006
- 2006-06-05 EA EA200702641A patent/EA015102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-05 MX MX2007015309A patent/MX2007015309A/es active IP Right Grant
- 2006-06-05 US US11/446,565 patent/US20060275372A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-05 AU AU2006255177A patent/AU2006255177A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-05 EA EA201100022A patent/EA201100022A1/ru unknown
- 2006-06-05 CA CA002610448A patent/CA2610448A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-05 CN CNA2006800283292A patent/CN101232870A/zh active Pending
- 2006-06-05 KR KR1020077030987A patent/KR20080017067A/ko not_active Withdrawn
- 2006-06-05 AT AT06772091T patent/ATE459341T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-05 ES ES06772091T patent/ES2341996T3/es active Active
- 2006-06-05 DE DE602006012671T patent/DE602006012671D1/de active Active
- 2006-06-05 WO PCT/US2006/021657 patent/WO2006133046A2/en not_active Ceased
- 2006-06-05 JP JP2008514949A patent/JP2008542397A/ja active Pending
- 2006-06-05 BR BRPI0613540-4A patent/BRPI0613540A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-06-05 EP EP06772091A patent/EP1895984B8/en active Active
-
2007
- 2007-12-03 IL IL187841A patent/IL187841A0/en unknown
- 2007-12-11 ZA ZA200710763A patent/ZA200710763B/xx unknown
- 2007-12-28 NO NO20076691A patent/NO20076691L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602006012671D1 (de) | 2010-04-15 |
| EA201100022A1 (ru) | 2011-06-30 |
| IL187841A0 (en) | 2008-03-20 |
| AU2006255177A1 (en) | 2006-12-14 |
| CA2610448A1 (en) | 2006-12-14 |
| JP2008542397A (ja) | 2008-11-27 |
| EP1895984B8 (en) | 2010-05-12 |
| EP1895984A2 (en) | 2008-03-12 |
| MX2007015309A (es) | 2008-03-05 |
| ATE459341T1 (de) | 2010-03-15 |
| CN101232870A (zh) | 2008-07-30 |
| NO20076691L (no) | 2008-02-25 |
| EP1895984B1 (en) | 2010-03-03 |
| EA015102B1 (ru) | 2011-06-30 |
| WO2006133046A3 (en) | 2007-07-26 |
| KR20080017067A (ko) | 2008-02-25 |
| WO2006133046A2 (en) | 2006-12-14 |
| ZA200710763B (en) | 2009-09-30 |
| BRPI0613540A2 (pt) | 2011-01-18 |
| HK1118467A1 (en) | 2009-02-13 |
| EA200702641A1 (ru) | 2008-04-28 |
| US20060275372A1 (en) | 2006-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2341996T3 (es) | Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas. | |
| AU2006309295B2 (en) | Nanoparticulate acetaminophen formulations | |
| US8309133B2 (en) | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations | |
| US20070148100A1 (en) | Nanoparticulate aripiprazole formulations | |
| US20040105889A1 (en) | Low viscosity liquid dosage forms | |
| US20060165806A1 (en) | Nanoparticulate candesartan formulations | |
| KR20080016952A (ko) | 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제 | |
| CA2508301A1 (en) | Low viscosity liquid dosage forms | |
| JP2009543797A (ja) | ナノ粒子ソラフェニブ製剤 | |
| US20110159054A1 (en) | Nanoparticulate bicalutamide formulations | |
| ES2335608T3 (es) | Formulaciones de ebistina nanoparticuladas. | |
| HK1118467B (en) | Nanoparticulate imatinib mesylate formulations | |
| MX2007015304A (es) | Formulaciones de acetaminofen en nanoparticulas |