ES2342007T3

ES2342007T3 - 1h-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidos eficaces como inhibidores de (parp).

Info

Publication number: ES2342007T3
Application number: ES06837694T
Authority: ES
Inventors: Thomas D. Penning; Sheela A. Thomas; Gui-Dong Zhu; Jianchun Gong; Vincent L. Giranda; Viraj B. Gandhi
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2005-11-15
Filing date: 2006-11-15
Publication date: 2010-06-30
Anticipated expiration: 2026-11-15
Also published as: WO2007059230A3; WO2007059230A2; US7595406B2; CA2628461C; EP1966157A2; JP5162465B2; JP2009515986A; EP1966157B1; ATE461923T1; TW200736229A; CN101309908A; US7462724B2; DE602006013191D1; CA2628461A1; US20070112047A1; US20070270476A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C10, nitro, NRARB, y (NRARB)carbonilo; X1 es fenilo, donde X1 está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, ciano, halógeno, y haloalquilo C1-C10; W es X2-Y-NR6R7 o Y-NR6R7; X2 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde arilo es fenilo o naftilo, y donde heteroarilo es benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-oxido de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, o triazinilo, donde X2 está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, ciano, halógeno, y haloalquilo C1-C10; Y es alquilenilo C1-C6; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, (alcoxi C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10,, fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, y hidroxialquilo C1-C10; R7 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C3-C8 fusionado a fenilo, donde R7 puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, (alcoxi C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, (alquil C1-C10)carbonilo, (alquil C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10, carboxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C10, NRCRD; (NRCRD)-alquilo C1-C10, (NRCRD)carbonilo, (NRCRD)carbonil-alquilo C1-C10, (NRCRD)sulfonilo, y oxo; y RA, RB, RC, y RD se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, y (alquil C1-C10)carbonilo.

Description

1H-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidos eficaces como inhibidores de (PARP).

Campo técnico

La presente invención se refiere a 1H-benzimidazol-4-carboxamidas, su preparación, y su uso como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa para la preparación de fármacos.

Antecedentes

La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS) tiene un papel esencial en la facilitación de la reparación del ADN, el control de la transcripción del ARN, la mediación de la muerte celular, y la regulación de la respuesta inmunitaria. Estas acciones convierten los inhibidores de PARP en dianas de una amplia gama de trastornos. Los inhibidores de PARP tienen una eficacia demostrada en numerosos modelos de enfermedad, particularmente en modelos de lesión por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección contra efectos adversos de los compuestos citotóxicos, y potenciación de la terapia citotóxica del cáncer. La PARP también ha sido indicada en infecciones retrovirales y de este modo los inhibidores pueden tener uso en la terapia antiretroviral. Los inhibidores de PARP han sido eficaces en la prevención de la lesión por isquemia-reperfusión en modelos de infarto de miocardio, ictus, otros traumas neurales, trasplante de órganos, así como en la reperfusión del ojo, el riñón, el intestino y la musculatura esquelética. Los inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias tales como la artritis, la gota, enfermedades inflamatorias del intestino, inflamaciones del SNC tales como la EM y la encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveitis. Los inhibidores de PARP también han mostrado beneficio en varios modelos de enfermedad degenerativa incluyendo la diabetes (así como sus complicaciones) y la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de PARP pueden mejorar la toxicidad hepática siguiente a sobredosis de acetaminofeno, toxicidades cardíaca y renal de agentes antineoplásicos basados en doxorrubicina y platino, así como en el deterioro cutáneo resultante de las mostazas azufradas. En algunos modelos de cáncer, se ha demostrado que los inhibidores de PARP potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los animales que portan tumores.

El documento DE 199 20 926 A1 describe benzimidazoles que tienen anillos heteroaromáticos en el anillo de imidazol como inhibidores de PARP.

White, A.W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 2433-2437 describen inhibidores de 2-arilbenzimidazol-4-carboxamida sustituidos con amina de la enzima PARP-1.

Compendio de la invención

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I)

1

o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde

R_{1}, R_{2}, y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, ciano, haloalcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, nitro, NR_{A}R_{B}, y (NR_{A}R_{B})carbonilo;

X_{1} es fenilo, donde X_{1} está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{10}, ciano, halógeno, y haloalquilo C_{1}-C_{10};

W es X_{2}-Y-NR_{6}R_{7} o Y-NR_{6}R_{7};

X_{2} se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde arilo es fenilo o naftilo, y donde heteroarilo es benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-oxido de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, o triazinilo, donde X_{2} está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{10}, ciano, halógeno, y haloalquilo C_{1}-C_{10};

Y es alquilenilo C_{1}-C_{6};

R_{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonil-alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, fenilo, naftilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{10}, y hidroxialquilo C_{1}-C_{10};

R_{7} se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} fusionado a fenilo, donde R_{7} puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonil-alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10}, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{10})carbonil-alquilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, carboxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{10}, ciano, haloalcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, NR_{C}R_{D}, (NR_{C}R_{D})-alquilo C_{1}-C_{10}, (NR_{C}R_{D})carbonilo, (NR_{C}R_{D})carbonil-alquilo C_{1}-C_{10}, (NR_{C}R_{D})sulfonilo, y oxo; y

R_{A}, R_{B}, R_{C}, y R_{D} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, y (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo.

Otras realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) como se ha definido antes

2

o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde

R_{1}, R_{2}, y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;

X_{1} está sustituido opcionalmente con halógeno;

X_{2} es fenilo;

R_{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{10}; y

R_{7} se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} fusionado a fenilo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde R_{1}, R_{2}, y R_{3} son hidrógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde W es Y-NR_{6}R_{7,}

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde R_{7} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde R_{6} es hidrógeno; y R_{7} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde X_{1} es fenilo y X_{2} es fenilo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde X_{1} es fenilo y W es Y-NR_{6}R_{7}

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde R_{2} es halógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, combinados con un portador terapéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para inhibir la PARP en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar el cáncer en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para disminuir el volumen del tumor en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar la leucemia, el cáncer de colon, los glioblastomas, los linfomas, los melanomas, los carcinomas de mama, o los carcinomas cervicales en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método de potenciación de la terapia citotóxica contra el cáncer en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método de potenciación de la radioterapia en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar la lesión por isquemia-reperfusión asociada con, pero no limitada a, infarto de miocardio, ictus, otros traumas neurales, y trasplante de órganos, en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método de reperfusión incluyendo, pero no limitado a, reperfusión del ojo, riñón, intestino y musculatura esquelética, en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar enfermedades incluyendo, pero no limitado a, artritis, gota, enfermedades inflamatorias del intestino, inflamación de SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveitis en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos tales como la artritis reumatoide y el choque séptico en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar enfermedades degenerativas incluyendo, pero no limitadas a, la diabetes y la enfermedad de Parkinson, en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar la hipoglucemia en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar infecciones retrovirales en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (1) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar la toxicidad hepática siguiente a la sobredosis de acetaminofeno en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar las toxicidades cardíaca y renal de agentes antineoplásicos basados en la doxorrubicina y el platino en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar el deterioro cutáneo resultante de las mostazas azufradas en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

También se ha descrito el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para inhibir la enzima PARP en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar el cáncer en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la leucemia, el cáncer de colon, los glioblastomas, los linfomas, los melanomas, los carcinomas de mama, o los carcinomas cervicales en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para la potenciación de la terapia citotóxica contra el cáncer en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente
aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para la potenciación de la radiación en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la lesión por isquemia-reperfusión asociada con, pero no limitada a, infarto de miocardio, ictus, otros traumas neurales, y trasplante de órganos, en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la reperfusión incluyendo, pero no limitada a, reperfusión del ojo, riñón, intestino y musculatura esquelética, en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias incluyendo, pero no limitadas a, artritis, gota, enfermedades inflamatorias del intestino, inflamación de SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveitis en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos tales como la artritis reumatoide y el choque séptico en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar enfermedades degenerativas incluyendo, pero no limitadas a, la diabetes y la enfermedad de Parkinson, en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (1) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la hipoglucemia en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar infecciones retrovirales en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la toxicidad hepática siguiente a sobredosis de acetaminofeno en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar las toxicidades cardíaca y renal de los agentes antineoplásicos basados en la doxorrubicina y el platino en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar el deterioro cutáneo resultante de las mostazas azufradas en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

Definiciones

Según se utilizan a lo largo de esta memoria y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

El término "alquenilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.

El término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.

El término "alcoxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.

El término "alcoxicarbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo; etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.

El término "alcoxicarbonilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria.

El término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.

El término "alquilcarbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.

El término "alquilenilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, -CH_{2}-, -CH (CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH (CH_{3})CH_{2}-.

El término "alquinilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.

El término "arilo," según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo.

Los grupos arilo pueden estar sustituidos opcionalmente como se ha descrito antes.

El término "carbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -C(O)-.

El término "carboxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -CO_{2}H.

El término "ciano" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -CN.

El término "cicloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos, los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

Los grupos cicloalquilo están sustituidos opcionalmente como se ha descrito antes.

El término "cicloalquilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.

El término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.

El término "haloalcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.

El término "haloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.

El término "heteroarilo," según se utiliza en la presente memoria, significa benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-oxido de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, o triazinilo. El heteroarilo está conectado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido en el heteroarilo mientras mantenga la valencia apropiada.

Los grupos heteroarilo están sustituidos opcionalmente como se ha descrito antes.

El término "hidroxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -OH.

El término "hidroxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un grupo hidroxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.

El término "nitro" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NO_{2}.

El término "NR_{A}R_{B}" según se utiliza en la presente memoria, significa dos grupos, R_{A} y R_{B}, que están anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R_{A} y R_{B} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de N_{R}A_{R}B incluyen, pero no están limitados a, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino.

El término "(NR_{A}R_{B})carbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo NR_{A}R_{B}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NR_{A}R_{B})carbonilo incluyen, pero no están limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo.

El término "NR_{C}R_{D}" según se utiliza en la presente memoria, significa dos grupos, R_{C} y R_{D}, que están anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R_{C} y R_{D} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de NR_{C}R_{D} incluyen, pero no están limitados a, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino.

El término "(NR_{C}R_{D})carbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo NR_{C}R_{D}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NR_{C}R_{D})carbonilo incluyen, pero no están limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo.

El término "(NR_{C}R_{D})carbonilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo (NR_{C}R_{D})carbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria.

El término "(NR_{C}R_{D})sulfonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo NR_{C}R_{D}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NR_{C}R_{D})sulfonilo incluyen, pero no están limitados a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo, y (etilmetilamino)sulfonilo.

El término "oxo" según se utiliza en la presente memoria, significa un radical =O.

Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, donde están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros se denominan (R) o (S) dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) utilizados en la presente memoria son las configuraciones definidas en las Recomendaciones de la IUPAC 1974 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30, incorporada a la presente como referencia. La presente invención contempla diferentes estereoisómeros y sus mezclas y están incluidos específicamente en el alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran mediante (1) anclaje de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del agente auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de los enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.

Los compuestos de la presente invención fueron nombrados por ACD/ChemSketch versión 5.06 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les adjudicaron nombres que parecían coincidir con la nomenclatura ACD.

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Determinación de la actividad biológica Inhibición de PARP

Se adquirieron dinucleótido de nicotinamida[2,5',8-3H]adenina y cuentas de estreptavidina SPA de Amersham Biosiences (RU), la Poli (ADP-Ribosa) Polimerasa (PARP) humana recombinante purificada a partir de E. coli y 6-Biojin-17-NAD^{+}, se adquirieron de Trevigen, Gaithersburg, MD. El NAD^{+}, la Histona, la aminobenzamida, la 3-amino benzamida y Calf Thymus DNA (dcDNA) se adquirieron de Sigma, St. Louis, MO. La horquilla de oligonucleótido que contenía la secuencia MCAT se obtuvo de Qiagen. Los oligos se disolvieron hasta 1 mM en tampón de recocido que contenía Tris HCl 10 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, y NaCl 50 mM, se incubaron durante 5 min a 95ºC, seguido de recocido a 45ºC durante 45 minutos. La histona H1 (electroforéticamente pura en 95%) se adquirió de Roche, Indianápolis, IN. La histona H1 biotinilada se preparó tratando la proteína con Sulfo-NHS-LC-Biotin de Pierce Rockford, IL. La reacción de biotinilación se llevó a cabo añadiendo lentamente e intermitentemente 3 equivalentes de Sulfo-NHS-LC-Biotin 10 mM a Histona H1 100 \muM en solución salina tamponada con fosfato, pH 7,5, a 4ºC sometiéndola a vórtice suavemente a lo largo de 1 min seguido de posterior incubación a 4ºC durante 1hr. Las microplacas recubiertas de Estreptavidina (FlashPlate Plus) se adquirieron de Perkin Elmer, Boston, MA.

El análisis de PARP1 se realizó en tampón de análisis PARP que contenía Tris 50 mM pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl_{2} 4 mM, las reacciones con PARP contenían NAD^{+}-[H^{3}] 1,5 \muM (1,6 \muCi/mmol), histona H1 biotinilada 200 nM, s1DNA 200 nM, y enzima PARP 1 nM. Las auto-reacciones que utilizaban la detección basada en cuentas de SPA se llevaron a cabo en volúmenes de 100 \mul en placas de 96 pocillos de color blanco. Las reacciones se iniciaron añadiendo 50 \mul de mezcla de sustrato 2X NAD^{+} a 50 \mul de 2X mezcla enzimática que contenía PARP y ADN. Estas reacciones se terminaron mediante la adición de 150 \mul de benzamida 1,5 mM (\sim1000 veces sobre su CI_{50}). Se transfirieron 170 \mul de las mezclas de reacción detenidas a Flash Plates con estreptavidina, se incubaron durante 1hr, y se contaron utilizando un contador de centelleo de microplacas TopCount. Los datos de K_{i} se determinaron a partir de las curvas inhibición a diferentes concentraciones de sustrato y se muestran en la Tabla 1 para los compuestos de la presente invención.

TABLA 1

3

Análisis de PARP celular

Las células C41 se trataron con un compuesto de la presente invención durante 30 minutos en placas de 96 pocillos. Después se activó PARP dañando el ADN con H_{2}O_{2} 1 mM durante 10 minutos. Las células se lavaron después con PBS enfriado con hielo una vez y se fijaron con metanol:acetona (7:3) precongelados a -20ºC durante 10 minutos. Después de secar al aire, las placas se rehidrataron con PBS y se bloquearon con leche en polvo no grasa al 5% en PBS-Tween (0,05%) (disolución de bloqueo) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células se incubaron con anticuerpo anti-PAR 10H (1:50) en disolución de bloqueo a 37ºC durante 60 minutos seguido de lavado con PBS-Tween 20 5 veces, e incubación con anticuerpo anti-ratón de cabra acoplado a 5(6)-isotiocianato fluoresceína (1:50) y 1 pg/ml de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) en solución de bloqueo a 37ºC durante 60 minutos. Después de lavar con PBS-Tween 20 5 veces, el análisis se realizó utilizando un Lector de Microplaca parqa Fluorescencia Fmax (Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), ajustado a la longitud de onda de excitación de 490 nm y la longitud de onda de emisión de 528 nm del 5(6)-isotiocianato de fluoresceína (FITC) o la longitud de onda de excitación de 355 nm y la longitud de onda de emisión de 460 nm (DAPI). La actividad PARP (señal FITC) se normalizó con los números de células (DAPI).

El análisis celular mide la formación de poli ADP-ribosa por PARP en las células y demuestra que los compuestos de la presente invención penetran las membranas celulares e inhiben PARP en células intactas. Las CE_{50} de los compuestos representativos de la presente invención se proporcionan en la Tabla 2.

TABLA 2

4

Como inhibidores de PARP, los compuestos de la presente invención tienen numerosas aplicaciones terapéuticas relacionadas con la lesión por isquemia-reperfusión, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades degenerativas, la protección de los efectos adversos de los compuestos citotóxicos, y la potenciación de la terapia citotóxica contra el cáncer. En particular, los compuestos de la presente invención potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, diminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los mamíferos que portan tumores. Los compuestos de Fórmula (I) pueden tratar la leucemia, el cáncer de colon, los glioblastomas, los linfomas, los melanomas, los carcinomas de mama, y los carcinomas cervicales.

Otras aplicaciones terapéuticas incluyen, pero no están limitadas a, infecciones retrovirales, artritis, gota, enfermedades inflamatorias del intestino, inflamación de SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, uveitis, diabetes, enfermedad de Parkinson, infarto de miocardio, ictus, otros traumas neurales, trasplante de órganos, reperfusión del ojo, reperfusión del riñón, reperfusión del intestino, reperfusión de la musculatura esquelética, toxicidad hepática siguiente a sobredosis de acetaminofeno, toxicidades cardíaca y renal de agentes antineoplásicos basados en la doxorrubicina y el platino, y deterioro cutáneo resultante de mostazas azufradas. (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683 D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kröger et al. Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19).

Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores y otros, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención se puede emplear en forma de zwitterión o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Mediante una "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención se quiere significar una cantidad suficiente del compuesto para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados por un inhibidor de PARP a una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se debe entender, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico responsable dentro del alcance de criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se vaya a tratar y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se encuentra en el conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.

Se pretende que el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluya aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas y están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la presente invención o separadamente haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado. Los ácidos representativos incluyen, pero no están limitados a acético, cítrico, aspártico, benzoico, bencenosulfónico, butírico, fumárico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, láctico, maleico, metanosulfónico, pamoico, pectínico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, fosfórico, glutámico, y p-toluenosulfónico. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.

Un compuesto de la presente invención se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención combinado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables hacen referencia a una carga, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación sólido, semisólido o líquido de cualquier tipo. Las composiciones se pueden administrar parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (por ejemplo mediante polvos, pomadas, gotas o parches transdérmicos), rectalmente, o bucalmente. El término "parenteral" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, intraesternales, subcutáneas e intraarticulares.

Las composiciones farmacéuticas para la inyección parenteral comprenden disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para su reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), carboximetilcelulosa y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de sustancias de revestimiento tales como lecitina, el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales y como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods en Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), págs. 33 et seq.

La dosis diaria total de las composiciones de la invención que se va a administrar a un ser humano y otro anfitrión mamífero en dosis únicas o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,0001 a 300 mg/kg de peso corporal al día y más usualmente de 1 a 300 mg/kg de peso corporal. La dosis, de 0,0001 a 300 mg/kg de peso corporal, se puede administrar dos veces al día.

Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los ejemplos siguientes son: DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; Et_{2}O para éter dietílico; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; LDA para diisopropilamiduro de litio; MeOH para metanol; psi para libras por pulgada cuadrada; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano, y TMS para trimetilsilano.

Los compuestos que tienen la fórmula I se pueden elaborar mediante procedimientos sintéticos, cuyos ejemplos se muestran en la presente memoria más abajo. Se debe entender que el orden de las etapas en los procedimientos puede variar, que los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción se pueden sustituir por las mencionadas específicamente, y que los radicales vulnerables se pueden proteger y desproteger, según sea necesario.

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Esquema 1

5

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Como se ha mostrado en Esquema 1, los compuestos de fórmula 6 que son representativos de los compuestos de fórmula (I), donde X_{1} es fenilo o tiofenilo y W es Y-NR_{6}R_{7} se pueden preparar como se ha esbozado. Por lo tanto, cuando una mezcla de los compuestos de fórmula 1 y los compuestos de fórmula 2 donde R_{5} es hidrógeno o alquilo, R_{8} y R_{9} son ambos un alquilacetal o R_{8} y R_{9} tomados juntos forman un acetal cíclico, o R_{8} y R_{9} juntos forman oxo, se calienta en presencia de un ácido o en condiciones tales como metanol a reflujo que contenía Pd/C se proporcionarán los compuestos de fórmula 4 (o fórmula 5 si se parte de una cetona o un aldehído no protegidos). Alternativamente, los compuestos de fórmula 1 cuando se tratan con los compuestos de fórmula 3 (que contienen un grupo cetona o aldehído protegido o no protegido similar a los compuestos de fórmula 2) utilizando reactivos para la formación de amidas convencionales, tales como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), proporcionaran una amida intermedia, que cuando se trata con un ácido, tal como ácido acético calentando proporcionará los compuestos de fórmula 4 (o 5 si se parte de una cetona o un aldehído no protegidos). Cuando los compuestos de fórmula 4 que contienen una cetona o un aldehído protegidos tales como un cetal o acetal se tratan con una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido acético, clorhídrico diluido o sulfúrico se proporcionarán los compuestos de fórmula 5. Los compuestos de fórmula 5 cuando se tratan con las aminas R_{6}R_{7}NH en presencia de un agente reductor, tal como pero no limitado a cianoborohidruro de sodio u otras condiciones conocidas por los expertos en la técnica que efectuarán una aminación reductiva, proporcionarán los compuestos de fórmula 6 que son representativos de los compuestos de la presente invención.

Esquema 2

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6

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Como se ha esbozado en el Esquema 2, los compuestos de fórmula 12 que son representativos de los compuestos de fórmula (I) donde X_{1} y X_{2} son fenilo se pueden preparar como corresponde. Los compuestos de fórmula 1 cuando se tratan con los compuestos de fórmula 7 o de fórmula 8, donde X_{1} es fenilo y Q es cloro, bromo o yodo, de acuerdo con las condiciones esbozadas en el Esquema 1, que se utilizan para generar benzimidazoles, proporcionarán los compuestos de fórmula 9. Además, los compuestos de fórmula 9 cuando se tratan con los ácidos borónicos de fórmula 10, donde X_{2} es fenilo en presencia de un catalizador de paladio tal como pero no limitado a [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y carbonato de sodio en condiciones de calentamiento proporcionarán los compuestos de fórmula 11. Los compuestos de fórmula 11 cuando se tratan con las aminas de fórmula R_{6}R_{7}NH en condiciones de aminación reductiva conocidas por los expertos en la técnica, o según se esboza en el Esquema 1, proporcionarán los compuestos de fórmula 12.

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Esquema 3

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7

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De un modo similar, los compuestos de fórmula 17, que son representativos de los compuestos de fórmula (I), donde X_{1} es fenilo y W es Y-NR_{6}R_{7} se sintetizan como corresponde. Los compuestos de fórmula 1 cuando se tratan con los compuestos de fórmula 13 o 14, donde R_{8} y R_{9} son cada uno -0-alquilo o juntos forman un acetal cíclico, de acuerdo con los procedimientos esbozados en el Esquema 1, proporcionarán los compuestos de fórmula 15. El grupo acetal de los compuestos de fórmula 15 se puede desproteger en condiciones catalizadas con ácido para proporcionar los compuestos de fórmula 16. Los compuestos de fórmula 16 cuando se tratan en condiciones de aminación reductiva según se esboza en los Esquemas 1 o 2 proporcionarán los compuestos de fórmula 17.

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Esquema 4

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8

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Esquema 4

El Esquema 4 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula 22 donde X_{1} es tiazolilo y W es Y-NR_{6}R_{7}. Los compuestos de fórmula 1 se pueden acoplar a los compuestos de fórmula 18 (que contienen una amina con un grupo protector P) utilizando, por ejemplo, Pd/C o bisulfito de sodio, calentando, para producir compuestos de fórmula 20. Alternativamente, los compuestos de fórmula 1 se pueden acoplar a los compuestos de fórmula 19 (que contienen una amina con un grupo protector P) utilizando reactivos para la formación de amidas convencionales, tales como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), para producir la amida intermedia, que se trató con un ácido, tal como ácido acético, calentando, para proporcionar los compuestos de fórmula 20. La desprotección de la amina proporcionó los compuestos de fórmula 21. Los compuestos de fórmula 21 pueden experimentar aminación reductiva con una cetona o un aldehído 22 utilizando condiciones conocidas por los expertos normales en la técnica para producir los compuestos de fórmula 23. Los compuestos de fórmula 23 pueden experimentar opcionalmente una segunda aminación reductiva con una cetona o un aldehído 24 para producir los compuestos de fórmula 25.

Los siguientes Ejemplos 1-5 y 8-24 están destinados a ilustrar y no limitar el alcance de la invención como se ha definido en las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante una variedad de rutas sintéticas. Los Ejemplos 6-7 y 25-27 se refieren a compuestos de referencia.

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Ejemplo 1

2-{4-[1-(ciclohexilmetilamino)etil]fenil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 1A

2-(4-acetilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El ácido 4-acetilbenzoico (1,64 g, 10 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL) y piridina (10 mL) se agitó a 40ºC durante 10 minutos. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 1,7 g, 10,5 mmoles) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 30 minutos. Se añadió dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (sintetizado como se ha descrito en el documento US 6737421, columna 11, Ejemplo 2, etapa (e), 2,2 g, 10 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió alcohol isopropílico (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con alcohol isopropílico y se secó para producir 2,1 g de un sólido de color amarillo brillante. La sustancia bruta se agitó en agua (30 mL) con hidróxido de sodio al 50% (1 mL) a temperatura ambiente durante 7,5 horas. La disolución se filtró y el sólido (1,84 g) se recogió y se agitó en ácido acético (25 mL) a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró, se agitó en diclorometano, se filtró, y se secó para proporcionar 1,78 g (64% para dos etapas) del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,27 (ancho, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,78 (ancho, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).

Ejemplo 1B

2-{4-[1-(ciclohexilmetilamino)etil]fenil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 1A (0,1 g, 0,4 mmoles) y ciclohexilmetilamina (0,2 mL, 1,5 mmoles) en metanol (1 mL) se trató con cianoborohidruro de sodio (0,05 g, 0,8 mmoles) y ácido acético (0,1 mL). La mezcla se agitó a 70ºC durante 72 horas después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC en una columna C_{18} con acetonitrilo/agua al 0-100%/ácido trifluoroacético al 0,1% para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (s, 4H), 7,35-7,40 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,35 (s, 6H), 2,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 2H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,37 (s, 2H), 1,09 (s, 1H).

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Ejemplo 2

2-[4-(1-ciclobutilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 1A (0,07 g, 0,3 mmoles) y ciclobutilamina (0,34 mL, 4,8 mmoles) en metanol (1 mL) se trató con cianoborohidruro de sodio (0,016 g, 0,3 mmoles) y ácido acético (0,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano al 0-10%/hidróxido de amonio al 0,1% para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,34 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,16 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 2,09 (s, 1H), 1,88 (s, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,60 (s, 1H), 1,52 (s, 1H), 1,36 (s, 3H).

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Ejemplo 3

2-{4'-[(ciclohexilmetilamino)metil]bifenil-4-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 3A

2-(4-bromofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

A una mezcla de dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (sintetizado como se ha descrito en el documento US 6737421, columna 11, Ejemplo 2, etapa (e), 5 g, 22,3 mmoles) y 4-bromobenzaldehído (4,13 g, 22,3 mmoles) en metanol (200 mL) se le añadió Pd/C al 10% (1,3 g). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, después se enfrió y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano al 0-10% para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 17%). EM (ESI) m/e 317 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 3B

2-(4'-formilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 3A (1,18 g, 3,8 mmoles) y ácido 4-formilfenilborónico (0,57 g, 3,8 mmoles) en dioxano (15 mL) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,32 g, 0,4 mmoles) y carbonato de sodio (1,8 g, 17 mmoles). La mezcla se calentó a 95ºC durante 24 horas, después se enfrió y se filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar el producto bruto, que se utilizó sin purificación adicional. EM (ESI) m/e 342 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 3C

2-{4'-[(ciclohexilmetilamino)metil]bifenil-4-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de la sal trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 1 A. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,33 (s, 1H), 8,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86-7,93 (m, 2H), 7,78 (s, 3H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,36 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,18-4,47 (m, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,65 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (s, 2H), 1,61 (s, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,24-1,32 (m, 1H), 1,18 (s, 1H).

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Ejemplo 4

2-(4'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de la sal trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 1A y ciclopropilamina por ciclohexilmetilamina. RMN H^{1} (DMSO-D6) \delta 9,00 (s, 2H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 3H) 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,76 (s, 1H), 0,79-0,86 (m, 4H).

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Ejemplo 5

2-(4'-ciclobutilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de la sal trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 1A y ciclobutilamina por ciclohexilmetilamina. RMN H^{1} (DMSO-D6) \delta 9,05 (s, 2H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,73-7,80 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,37 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,66 (s, 1H), 2,20 (m, 5H), 1,80 (m, 2H).

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Ejemplo 6

2-[S-(1-ciclopropilaminoetil)tiofen-2-il]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 6A

(2-amino-3-carbamoilfenil)amiduro de ácido 5-acetiltiofeno-2-carboxílico

A una disolución de ácido 5-acetiltiofeno-2-carboxílico (1,80 g, 10,55 mmoles) en piridina (12 mL) y N,N-dimetilformamida (12 mL) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,88 g, 11,60 mmoles) y la mezcla se agitó a 45ºC durante 4 horas. Se añadió dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (sintetizado como se ha descrito en el documento US 6737421, columna 11, Ejemplo 2, etapa (e), 2,36 g, 10,55 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El sólido resultante de color amarillo se recogió mediante filtración, se lavó con agua y acetato de etilo y se secó para producir el compuesto del título (2,91 g, 91%). EM (APCI): 304 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 6B

2-(5-acetiltiofen-2-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

A una disolución del Ejemplo 6A (1,70 g) en N,N-dimetilformamida caliente (60 mL) se le añadió ácido acético (50 mL) y la solución se calentó a 125ºC durante 3 horas. Después de enfriar, el sólido resultante de color amarillo se recogió mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para producir el compuesto del título (1,52 g, 95%). EM (APCI): 286 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 6C

2-[5-(1-ciclopropilaminoetil)tiofen-2-il]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El Ejemplo 6B (100 mg, 0,35 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (3 mL) calentando. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ciclopropilamina (49 \muL, 0,70 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió cloruro de cinc (48 mg, 0,35 mmoles). Después de 1 hora de agitación adicional, se añadió cianoborohidruro de sodio (44 mg, 0,70 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió metanol (3 mL) y la solución se calentó a 80ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua. Se añadió ácido trifluoroacético agitando hasta que se formó una disolución transparente. Esta disolución se filtró y se purificó mediante HPLC (columna Zorbax, C-18, 250x2,54, Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua; B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato (65,8 mg). RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 0,78-0,84 (m, 1H), 0,86-0,97 (m, 3 H), 1, 85 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,69-2,75 (m, 1H), 4,95 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H).

\newpage

Ejemplo 7

2-{5-[1-(ciclohexilmetilamino)etil]tiofen-2-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de sal de ácido trifluoroacético utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6C, sustituyendo ciclohexilmetilamina por ciclopropilamina. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 0,92-1,09 (m, 2H), 1,17-1,37 (m, 3H), 1,64-1,85 (m, 10H), 2,76 (dd, J = 12,4, 7,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 12,6, 6,75 Hz, 1H), 4,78-4,86 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H).

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Ejemplo 8

2-(3'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 8A

2-(3'-formilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B, sustituyendo ácido 3-formilfenilborónico por ácido 4-formil-fenilborónico. EM (ESI) m/e 342 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 8B

2-(3'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el Ejemplo 8A por el Ejemplo 1A y ciclopropilamina por ciclohexilmetilamina. RMN H^{1} (DMSO-D6) \delta 9,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88-7,93 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 3H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35-741 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,29 (m, 1H), 0,42 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 0,36 (s, 2H).

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Ejemplo 9

2-(2'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 9A

2-(2'-formilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B, sustituyendo ácido 2-formilfenilborónico por ácido 4-formil-fenilborónico. EM (ESI) m/e 342 (M+H)^{+}.

Ejemplo 9B

2-(2'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo el Ejemplo 9A por el Ejemplo 1A, y ciclopropilamina por ciclobutilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,04 (s, 1H), 0,30 (s, 2H), 0,19 (s, 2H).

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Ejemplo 10

2-[3-(2-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 10A

2-(3-[1,3]dioxolan-2-ilmetilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución de ácido 3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)benzoico (1,0 g, 4,80 mmoles) en una mezcla de piridina (5 mL) y N,N-dimetilformamida (5 mL) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (0,856 g, 5,28 mmoles) a 45ºC durante 2 horas. Se añadió dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (sintetizado como se ha descrito en el documento US 6737421, columna 11, Ejemplo 2, etapa (e), 1,08 g, 4,80 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con metanol al 10% en acetato de etilo/hexano 2:1. El producto se disolvió en ácido acético (20 mL) y la solución se calentó a 60ºC durante 2 horas y a 80ºC durante 1,5 horas, se enfrió y se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice con metanol al 10% en acetato de etilo/hexano 2:1 para producir 1,13 g del compuesto del título. EM (APCI) m/z 324 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 10B

2-[3-(2-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 10A (300 mg, 0,88 mmoles) en ácido acético (10 mL) y agua (20 mL) se calentó a 70ºC durante 20 horas. Después de enfriar, la solución concentró para producir un sólido de color amarillo claro. A una disolución del aldehído bruto (80 mg) en dimetilsulfóxido (2 mL) y metanol (3 mL) se le añadió ciclopropilamina (60 \muL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro de sodio (54 mg, 0,86 mmoles) y la mezcla se calentó a 55ºC durante la noche. Las sustancias volátiles se eliminaron y el residuo se purificó mediante HPLC (columna Zorbax, C-18, 250x2,54, Fase móvil A: 0,1% ácido trifluoroacético en agua; B: 0,1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo; gradiente de 0-100%) para proporcionar 8,8 mg del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. A una disolución de esta sal en metanol/diclorometano 1:1 (1 mL) se le añadió HCl 1M en éter (3 mL). La concentración proporcionó el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro. RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 0,91-1,03 (m, 4H), 2,83-2,89 (m, 1H), 3,23-3,29 (m, 2H), 3,49-3,55 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 3H), 8,03:8,13 (m, 3 H), 8,20 (s, 1H).

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Ejemplo 11

2-(4-ciclopropilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 11A

2-(4-dietoximetilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

A una suspensión de dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (sintetizado como se ha descrito en el documento US 6737421, columna 11, Ejemplo 2, etapa (e), 5,0 g, 22,3 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (DMA, 65 mL) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,87 g, 44,6 mmoles) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 20 minutos. Después de enfriar, se añadieron mono(dietilacetal) de tereftaldehído (5,1 g, 24,48 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (10 mL) y bisulfito de sodio (4,81 g, 40,16 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas, se enfrió y el disolvente se eliminó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (4,5 g, 54%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 340 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 11B

2-(4-formilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

A una suspensión del Ejemplo 11A (4,5 g, 13,14 mmoles) en etanol (100 mL) y agua (100 mL) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (2,9 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró parcialmente, y el residuo se neutralizó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y etanol frío y se secó para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 73%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 266 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 11C

2-(4-ciclopropilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 11B (100 mg, 0,38 mmoles) y ciclopropilamina (43 mg, 0,75 mmoles) en metanol/N,N-dimetilformamida 1:1 (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Sen añadieron cianoborohidruro de sodio (47 mg, 0,75 mmoles) y cloruro de cinc (51 mg, 0,38 mmoles) y la mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC (Zorbax C-8, ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo/agua). La sal trifluoroacetato se disolvió en metanol, se trató con cloruro de hidrógeno anhidro en éter, y se concentró para producir el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro (41 mg, 35%). RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 0,89-1,03 (m, 4H), 2,77-2,96 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,7, 0,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

\newpage

Ejemplo 12

2-(4-ciclobutilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de sal hidrocloruro (60 mg, 50%) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11C, y sustituyendo ciclobutilamina por ciclopropilamina. RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,89-2,04 (m, 2H), 2,23-2,46 (m, 4H), 3,83-3,96 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H).

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Ejemplo 13

2-(4-ciclopentilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de sal hidrocloruro (72 mg, 57%) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11C, sustituyendo ciclopentilamina Por ciclopropilamina. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 1,64-1,83 (m, 4H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,14-2,30 (m, 2H), 3,63-3,76 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H).

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Ejemplo 14

6-cloro-2-{4-[(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)metil]fenil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 14A

2-amino-5-cloro-3-nitrobenzamida

Etapa A

Preparación de 2-amino-3-nitrobenzamida

A una disolución de ácido 2-amino-3-nitrobenzoico (preparado utilizando el procedimiento descrito en el documento US 6737421, Ejemplo 2, parte b) en dimetoxietano (DME, 7,1 mL/g), se le añadió cloruro de tionilo (1,33 equivalentes). La mezcla se agitó a 50ºC durante 12 horas, se enfrió y se añadió lentamente a hidróxido de amonio concentrado (22 equivalentes). La mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas, se añadió agua, y la mezcla se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con agua e isopropanol, y se secó a vacío para producir el compuesto del título (rendimiento 89%).

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Etapa B

Preparación de 2-amino-5-cloro-3-nitrobenzamida

Una disolución del producto de etapa B (5,0 g, 27,6 mmoles) en acetonitrilo (1250 mL) se trató con N-clorosuccinimida (3,87 g, 29 mmoles) a 60ºC durante 24 horas. Después de enfriar, el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó para producir el compuesto del título (4,0 g, 67%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 216 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 14B

2,3-diamino-5-cloro-benzamida

A una disolución del Ejemplo 14A (4,0 g, 18,6 mmoles) en tetrahidrofurano (500 mL) y etanol (500 mL) se le añadió níquel Raney (50% en agua, 2,0 g). La mezcla se agitó en hidrógeno (balón) a temperatura ambiente durante 6 horas. La materia sólida se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para producir el compuesto del título (rendimiento 100%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 186 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 14C

6-cloro-2-(4-dietoximetilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11A, sustituyendo el Ejemplo 14B por dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (rendimiento 47%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 374 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 14D

6-cloro-2-(4-formilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11B, sustituyendo el Ejemplo 14C por el Ejemplo 11A (rendimiento 82%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 300 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 14E

El compuesto del título se preparó en forma de sal hidrocloruro (rendimiento 50%) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11C, sustituyendo el Ejemplo 14D por el Ejemplo 11B y 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftaleno por ciclopropilamina. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 1,90-2,00 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,83-2,93 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 2H), 4,65 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H).

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Ejemplo 15

2-(4-ciclopropilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 15A

2-bromo-4-fluoro-6-nitrofenilamina

A una disolución de 4-fluoro-2-nitroanilina (20 g, 128 mmoles) en diclorometano (600 mL) y ácido acético (200 mL) se le añadió lentamente bromo (13 mL, 256 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con una disolución de bisulfito de sodio y se concentró y el residuo recristalizó en hexano/diclorometano para proporcionar el compuesto del título (22,7 g, 76%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 236 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 15B

2-amino-5-fluoro-3-nitrobenzonitrilo

Una suspensión del Ejemplo 15A (22,7 g, 96,2 mmoles), cianuro de cinc (22,6 g, 192 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (7,78 g, 6,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (300 mL) se calentó a 80ºC durante 22 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró. La recristalización en metanol proporcionó el compuesto del título (13,9 g, 80%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 182 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 15C

2-amino-5-fluoro-3-nitro-benzamida

Una suspensión del Ejemplo 15B (13,9 g, 77 mmoles) en poli(ácido fosfórico) (400 g) se agitó a 115ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se añadieron agua y diclorometano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se filtró y recristalizó en metanol para producir el compuesto del título (11,2 g, 74%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 200 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 15D

2,3-diamino-5-fluorobenzamida

A una disolución del Ejemplo 15C (11,2 g, 56,28 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) y etanol (50 mL) se le añadió níquel Raney (50% en agua, 11,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en hidrógeno [4,22 kg/cm^{2} (60 psi)] durante 2 horas. La materia sólida se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (9,1 g, 96%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 170 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 15E

2-(4-dietoximetilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11A, sustituyendo el Ejemplo 15D por dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (rendimiento 50%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 358 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 15F

6-fluoro-2-(4-formilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11B, sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 11A (rendimiento 95%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 284 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 15G

2-(4-ciclopropilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de la sal hidrocloruro (rendimiento 14%) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11C, sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 11B. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 0,91-1,02 (m, 4H), 2,81-2,92 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 7,72 (dd, J = 7,6, 2,14 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

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Ejemplo 16

2-(4-Ciclobutilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de la sal hidrocloruro (rendimiento 22%) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11C, sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 11B y ciclobutilamina por ciclopropilamina. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 1,89-2,01 (m, 2H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 2H), 3,83-3,94 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 7,74 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H).

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Ejemplo 17

2-(4-Ciclopentilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de la sal hidrocloruro (rendimiento 23%) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11C, sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 11B y ciclopentilamina por ciclopropilamina. RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,66-1,82 (m, 4H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,15-2,28 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 7,75 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

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Ejemplo 18

2-[4-(2-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de sal hidrocloruro utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, sustituyendo ácido 4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)benzoico por ácido 3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)benzoico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 0,92-1,01 (m, 4H), 2,81-2,88 (m, 1H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 3 H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H).

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Ejemplo 19

2-[4-(2-ciclobutilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de la sal hidrocloruro utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, sustituyendo ácido 4-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)benzoico por ácido 3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)benzoico en el Ejemplo 10A y sustituyendo ciclobutilamina por ciclopropilamina en Ejemplo 10B. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 1,89-2,00 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 3,15-3,21 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 7,68-7,73 (m, 3H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H).

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Ejemplo 20

2-(4-ciclopropilaminometil-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 20A

4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo

Una disolución de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (10,0 g, 43 mmoles), cianuro de cinc (10,0 g, 86 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (2,5 g, 0,64 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 mL) se purgó con nitrógeno y la mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El sólido se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano 1:5 para proporcionar el compuesto del título (6,1 g, 80%). EM (DCI): m/z 180 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 20B

2-fluoro-4-formilbenzoato de metilo

El Ejemplo 20A (310 mg, 1,73 mmoles) se disolvió en ácido acético acuoso al 60% (10 mL) templando. Se añadió níquel Raney (60 mg) y la mezcla se agitó en hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La materia sólida se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano 1:4 para producir el compuesto del título (220 mg, 70%). EM (DCI): m/z 183 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 20C

4-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluorobenzoato de metilo

Una disolución del Ejemplo 20B (2,0 g, 11 mmoles), 1,2-etanodiol (1,0 g, 16 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (10 mg) en benceno (10 mL) se calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark durante aproximadamente 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se lavó con una disolución de hidróxido de sodio al 10% y agua. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexano 1:5 para producir el compuesto del título (2,1 g, 80%). EM (DCI): m/z 227 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 20D

Ácido 4-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluorobenzoico

A una disolución del Ejemplo 20C (2,0 g) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (5 mL) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (1 g) en agua (5 mL). Se añadió metanol hasta que se formó una solución transparente y la solución agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a aproximadamente 5 mL. El residuo se aciduló con HCl 2N a pH 2 y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (1,5 g, 79%). EM (DCI): m/z 213 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 20E

2-(4-[1,3]-dioxolan-2-il-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 20D (1,5 g, 7,1 mmoles) en piridina (5 mL) y N,N-dimetilformamida (20 mL) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (1,4 g, 8,5 mmoles) a 40ºC durante 30 minutos. Se añadió dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (sintetizado como se ha descrito en el documento US 6737421, columna 11, Ejemplo 2, etapa (e), 1,58 g, 7,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron y el residuo se suspendió en 10 mL) de ácido acético. La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche, se enfrió, y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo para producir el compuesto del título (500 mg, 22%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 329 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 20F

2-(2-fluoro-4-formilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 20E (500 mg, 1,5 mmoles) en ácido acético (5 mL) y agua (10 mL) se calentó a 80ºC durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró para producir el compuesto del título (400 mg, 94%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 285 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 20G

2-[4-(ciclopropilamino)-2-fluorofenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

A una disolución del Ejemplo 20F (85 mg, 0,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mL) y metanol (10 mL) se le añadió ciclopropilamina (34 mg, 0,6 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (38 mg) y la mezcla se calentó a 55ºC durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC (columna Zorbax, C-18, 250x2,54, Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,1% en H_{2}O; B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo; gradiente de 0-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato (62 mg). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 0,96 (d, J = 5,5 Hz, 4H); 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 4,42 (s, 2H); 7,43 (t, J= 7,8 Hz, 1H); 7,47-7,61 (m, 2H); 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H).

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Ejemplo 21

2-[4-(1-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 1A (0,07 g, 0,3 mmoles) y ciclopropilamina (0,33 mL, 4,8 mmoles) en metanol (1 mL) se trató con cianoborohidruro de sodio (0,016 g, 0,3 mmoles) y ácido acético (0,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol al 0-10%/hidróxido de amonio al 0,1% para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 2H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,71-7,78 (m, 4H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,59 (m; 1H), 2,57 (s, 1Hz), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,81-0,87 (m, 1H), 0,75-0,79 (m, 1H), 0,66-0,72 (m, 2H).

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Ejemplo 22

2-(4-ciclobutilaminometil-2-fluorofenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 22A

4-[1,3]dioxan-2-il-2-fluorobenzoato de metilo

Una disolución de 2,0 g (11 mmoles) del Ejemplo 20B, 1,67 g (22 mmoles) de 1,3-propanodiol, 62 mg (1,1 mmoles) de 1,2-etanodiol, 20 mL de benceno y 10 mg de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico se calentó a reflujo durante aproximadamente 6 horas con un aparato Dean-Stark hasta que no se separó más agua. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio al 10% y agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano 1:5) para producir el compuesto del título (1,9 g, 73%). EM (DCI): m/z 241 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 22B

Ácido 4-[1,3]dioxan-2-il-2-fluorobenzoico

A una disolución del Ejemplo 22A (1,9 g) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (5 mL) se le añadió hidróxido de litio (1 g) en agua (5 mL). Se añadió metanol hasta la homogeneidad y la solución agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró hasta 5 mL y el residuo se aciduló a pH 2 con ácido clorhídrico 2 N. Se añadieron acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (1,7 g, 95%). EM (DCI): m/z 227 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 22C

2-(4-[1,3]dioxan-2-il-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 22B (770 mg, 3,4 mmoles) en piridina (5 mL) y N,N'-dimetilformamida (10 mL) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (763 mg, 3,4 mmoles) a 40ºC durante 30 minutos. Se añadió dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (826 mg, 5,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a reflujo durante la noche en 20 mL de xileno y 2 mL de ácido acético. Después de enfriar y concentrar, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo para producir el compuesto del título (550 mg, 50%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 342 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 22D

2-(2-fluoro-4-formilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 22C (550 mg, 1,6 mmoles) en ácido acético (5 mL) y agua (10 mL) se calentó a 70ºC durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró para producir el compuesto del título (430 mg, 93%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 285 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 22

2-(4-cilobutilaminometil-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

A una suspensión del Ejemplo 22D (50 mg, 0,17 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadió ciclobutilamina (36 mg, 0,5 mmoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 4 horas. Se añadió cianoborohidruro de sodio (38 mg) y la mezcla se calentó a 55ºC durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC (columna Zorbax, C-18, 250x2,54, Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua; B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo; gradiente de 0-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato (62 mg). RMN H^{1} (DMSO-D_{6}): \delta 1,70-1,96 (m, 2H); 2,09-2,33 (m, 4H); 3,77 (t, J = 7,1 Hz, 1H); 4,18 (s, 2H); 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,55 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 12,1, 1,4 Hz, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 9,14 (s, 1H) 9,34 (s, 2H).

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Ejemplo 23

2-(4-ciclohexilaminometil-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento por el Ejemplo 22, sustituyendo ciclohexilamina por ciclobutilamina. RMN H^{1} (DMSO-D_{6}): \delta 1,10-1,19 (m, 1H), 1,20-1,41 (m, 4H), 1,63 (d ancho, J = 12,6 Hz, 1H), 1,80 (d ancho, J = 12,9 Hz, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 3,03-3,11 (m, 1H), 4,29-4,34 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 12,3, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3, 1H), 8,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,94 (s ancho, 2H), 9,14 (s ancho, 1H).

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Ejemplo 24

2-(4-ciclopentilaminometil-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento por el Ejemplo 22, sustituyendo ciclopentilamina por ciclobutilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 1,51-1,62 (m, 2H), 1,65-1,78 (m, 4H), 1,96-2,08 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 1H), 4,26-4,33 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,78 (s ancho, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 9,15 (s ancho, 2H).

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Ejemplo 25

2-{2-[(ciclopentilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Ejemplo 25A

2-({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo

A una disolución de tioamida de N-benciloxicarbonilglicina (1,49 g, 6,64 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (25 mL) se le añadió hidrogenocarbonato de potasio (2,66 g, 26,56 mmoles) y bromopiruvato de etilo (3,47 mL, 27,54 mmoles) a -20ºC y la mezcla se agitó a -20ºC durante la noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el producto filtrado se concentró y el residuo se disolvió en 1,2-dimetoxietano. Después de enfriar a -20ºC, se añadió gota a gota una disolución de anhídrido trifluoroacético (2,85 mL, 20,52 mmoles) y 2,6-lutidina (5,14 mL, 44,29 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) a lo largo de 10 minutos. Después de agitar durante 45 minutos, la solución se concentró y se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 60% para proporcionar el producto del título (1,8 g, 85%): MS (DCI/NH_{3}) m/z 321 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 25B

Ácido 2-({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxílico

A una disolución del Ejemplo 25A (1,8 g, 5,62 mmoles) en una mezcla 5:1 de metanol y agua (120 mL) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,18 g, 28,09 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró parcialmente y el residuo se llevó a pH 2 utilizando ácido clorhídrico 2M. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,23 g, 75%): MS (DCI/NH_{3}) m/z 293 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 25C

{4-[4-(aminocarbonil)-1H-benzimidazol-2-il]-1,3-tiazol-2-il}metilcarbamato de bencilo

Una disolución del Ejemplo 25B (1,7 g, 5,82 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) y piridina (20 mL) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (990 mg, 6,11 mmoles) a 50ºC durante 2 horas. Se añadió dihidrocloruro de 2,3-diaminobenzamida (1,3 g, 5,82 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en ácido acético (50 mL) y se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la solución concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 70% en hexanos para proporcionar el compuesto del título (1,75 g, 74%): MS (DCI/NH_{3}) m/z 408 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 25D

2-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-1H-benzimidazol-4-carboxamida

Una disolución del Ejemplo 25C(1,7 g, 4,17 mmoles) en ácido trifluoroacético (15 mL) se calentó a 50ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC (Zorbax C-18, ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo/agua) para proporcionar un producto en forma de la sal trifluoroacetato. La sal se disolvió en metanol y se añadió una disolución de ácido clorhídrico 1,8 M en éter dietílico (30 mL). La concentración proporcionó el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro (910 mg, 80%): MS (DCI/NH_{3}) m/z 274 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 25E

2-{2-[(ciclopentilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

A una disolución del Ejemplo 25D (50 mg, 0,18 mmoles) en metanol (5 mL) se le añadió ciclopentanona (32 \muL, 0,36 mmoles) y trietilamina (25 \muL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió cianoborohidruro de sodio (34 mg, 0,54 mmoles). Después de agitar durante 60 horas, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC (Zorbax C-18, ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. La sal se disolvió en metanol y se añadió una disolución de ácido clorhídrico 1,8 M en éter dietílico (30 mL). La concentración proporcionó el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro (16 mg, 20%): RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,71-1,77 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,21-2,30 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 26

2-(2-[(ciclohexilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de una sal de HCl de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25E, sustituyendo ciclohexanona por ciclopentanona. RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,25-1,34 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,32-3,41 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 27

2-(2-[(ciclobutilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó en forma de una sal de HCl de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25E, sustituyendo ciclobutanona por ciclopentanona. Rendimiento: 11%. RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,93-2,05 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H).

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Claims

1. Un compuesto de Fórmula (I)

100

o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde

W es X_{2}-Y-NR_{6}R_{7} o Y-NR_{6}R_{7};

Y es alquilenilo C_{1}-C_{6};

R_{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonil-alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10},, fenilo, naftilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{10}, y hidroxialquilo C_{1}-C_{10};

R_{7} se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} fusionado a fenilo, donde R_{7} puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{10})carbonil-alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10}, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{10})carbonil-alquilo C_{1}-C_{10}, alquinilo C_{1}-C_{10}, carboxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{10}, ciano, haloalcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, NR_{C}R_{D}; (NR_{C}R_{D})-alquilo C_{1}-C_{10}, (NR_{C}R_{D})carbonilo, (NR_{C}R_{D})carbonil-alquilo C_{1}-C_{10}, (NR_{C}R_{D})sulfonilo, y oxo; y

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{1}, R_{2}, y R_{3} son hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde W es Y-NR_{6}R_{7}.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde Y es -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{6} es hidrógeno; y R_{7} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}, donde R_{7} no está sustituido.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R_{7} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X_{2} es fenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R_{2} es halógeno.

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9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

2-{4-[1-(ciclohexilmetilamino)etil]fenil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[4-(1-ciclobutilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-{4'-[(ciclohexilmetilamino)metil]bifenil-4-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4'-ciclobutilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(3'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(2'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[3-(2-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclopropilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclobutilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclopentilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

6-cloro-2-{4-[(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)metil]fenil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclopropilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciclobutilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciclopentilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[4-(2-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[4-(2-ciclobutilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclopropilaminometil-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[4-(1-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclobutilaminometil-2-fluorofenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclohexilaminometil-2-fluorofenil)-1H benzimidazol-4-carboxamida; y

2-(4-ciclopentilaminometil-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida.

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10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables, combinados con un portador terapéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la inflamación en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

12. Un compuesto de Fórmula (I) de reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la sepsis en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

13. Un compuesto de Fórmula (I) de reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del choque séptico en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

14. Un compuesto de Fórmula (I) de reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.