ES2342905T3 - Comprimido bicapa para la prevencion de los accidentes cardiovasculares. - Google Patents
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Abstract
Comprimido bicapa para la prevención de los accidentes cardiovasculares que comprende los siguientes compartimientos: - un compartimiento (i) que comprende como principio activo un compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable; y - un compartimiento (ii) que comprende como principios activos un compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable y un compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque ambos compartimientos se encuentran aislados entre sí.
Description
Comprimido bicapa para la prevención de los
accidentes cardiovasculares.
La invención se encuadra en el sector técnico de
las composiciones farmacéuticas para la prevención de los accidentes
cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. Más específicamente la
invención se refiere a un comprimido bicapa que comprende una
combinación de un compuesto de simvastatina, un compuesto de
lisinopril y un compuesto de ácido fólico.
\vskip1.000000\baselineskip
La enfermedad cardiovascular es la principal
causa de mortalidad y morbilidad en el mundo desarrollado y se está
convirtiendo en la principal causa de mortalidad y morbilidad a
nivel mundial. Aunque se conocen bien los factores de riesgo
cardiovascular, el control de los mismos es sub-óptimo incluso en
los países más desarrollados. Sin duda alguna, los cambios en la
alimentación y el estilo de vida disminuyen el riesgo
cardiovascular. Sin embargo, no se ha trabajado suficiente en
identificar de la manera más eficiente y
costo-efectiva de implementar esos cambios en el
estilo de vida. Por otra parte, el tratamiento y la prevención de la
enfermedad cardiovascular son caros y su coste está aumentando.
Es bien conocido que el bajo cumplimiento de los
tratamientos prescritos y auto-administrados es un
gran problema en el tratamiento de las enfermedades crónicas, como
es el caso de la enfermedad cardiovascular. En los países
desarrollados, se estima que el cumplimiento a los tratamientos
crónicos es del 50%. Las implicaciones del pobre cumplimiento del
tratamiento son importantes tanto para el individuo como para la
sociedad. Para el paciente se reducen los beneficios del
tratamiento, dando lugar a un infra-tratamiento,
dificultando al médico la evaluación de la eficacia y la
determinación de la mejor dosificación. Para la sociedad, el pobre
cumplimiento conlleva la generación de desechos químicos, el aumento
del costo sanitario y la automedicación.
La complejidad de la dosificación y los efectos
adversos son los factores relacionados con el medicamento que más
influencia tienen en el cumplimiento de la prescripción. Tanto la
complejidad de la dosificación como los efectos adversos incrementan
de manera rápida con el uso de múltiples terapias para la enfermedad
a tratar o por el tratamiento de más de una enfermedad en el mismo
paciente, dando lugar a un menor cumplimiento de la medicación.
En este contexto, Wald y Law (Br. Med. J. 326,
No. 7404, 1419-23, 2003) acuñaron el término
"polypill" (polipíldora) referido a la hipotética combinación
de fármacos tales como estatinas, antihipertensivos, aspirina y
vitaminas, como el ácido fólico, para ser usados en un comprimido
único diario. Estos autores recomendaron el uso de la polipíldora
como una manera de evitar las complicaciones de la enfermedad
cardiovascular con unas reacciones adversas mínimas en base a
meta-análisis llevados a cabo con estudios clínicos
de corta duración. De este modo la prevención cardiovascular basada
en la polipíldora conteniendo diversos componentes eficaces en el
tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular evitarían una
alta proporción de cardiopatias isquémicas e ictus. Concluyeron que
la estrategia de la polipíldora sería segura y que su uso
generalizado tendría un impacto superior en la prevención de las
enfermedades cardiovasculares en los países occidentales que
cualquier otra intervención y estimaron que la polipíldora podría
llegar a reducir la incidencia de la enfermedad coronaria y del
ictus en un 88 y un 80% respectivamente.
Los autores analizaron los pacientes más
adecuados para tomar la polipíldora. Serían candidatos los pacientes
que hubieran padecido un síndrome coronario agudo o un ictus
isquémico, pacientes con angina crónica estable, episodios
isquémicos transitorios, y diabéticos. Entre la población sin
enfermedad previa, el factor más determinante es la edad. Como que
el 96% de las muertes por síndrome coronario agudo o ictus sucede en
mayores de 55 años, el tratamiento preventivo de los mayores de 55
años evitaría casi todas esas muertes. Es decir, la mejor estrategia
sería tratar a todos los pacientes con enfermedad isquémica y a
todos los mayores de 55 años.
En esta dirección, se han publicado diversas
patentes acerca de polipíldoras para la prevención
cardiovascular.
La patente US6576256 cubre la combinación de un
hlpocolesterolemiante, un inhibidor del sistema
renína-angiotensina, aspirina y al menos una
vitamina elegida entre vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.
La solicitud de patente WO0115674 cubre el uso
de un agente inhibidor del sistema
renina-angiotensina, un agente hipolipemiante, un
diurético y aspirina.
La solicitud de patente WO0176632 cubre la
combinación de hidroclorotiazida, atenolol y enalapril como agentes
antihipertensivos, atorvastatina como agente regulador de lípidos,
aspirina como antiagregante plaquetario y ácido fólico para rebajar
los niveles séricos de homocisteína.
La solicitud de patente WO03020243 cubre la
combinación de un agente hipolipemiante, un inhibidor de la
renina-angiotensina y aspirina.
La solicitud de patente WO2004080488 cubre la
combinación de aspirina, un inhibidor de la HMG CoA reductasa y una
sustancia antihipertensiva.
La solicitud de patente WO2005011586 cubre la
combinación de un antagonista de los receptores
\beta-adrenérgicos o un diurético, o ambos, un
hipocolesterolemiante, un inhibidor del sistema
renina-angiotensina y aspirina.
La solicitud de patente WO2005025673 cubre una
combinación de un hipoglicemiante de la familia de las biguanidas,
un hipolipemiante y un antihipertensivo.
Por otra parte, la simvastatina es uno de los
inhibidores de la HMG CoA reductasa más ampliamente prescritos en la
terapia de la hipercolesterolemia. Presenta además la ventaja frente
a otros compuestos de su familia de que sus impurezas son bien
conocidas tanto cualitativa- como cuantitativamente.
Análogamente, el lisinopril es uno de los
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina más
ampliamente prescritos en la terapia de la hipertensión. Desde el
punto de vista farmacotécnico presenta la ventaja frente a otros
compuestos de su familia de que se obtiene con menos impurezas y de
que es uno de los más solubles en agua, lo cual redunda en una mayor
facilidad de absorción.
A su vez, existe una evidencia creciente de que
los altos niveles de homocistefna están asociados a un riesgo
aumentado de enfermedad coronaria y cerebrovascular isquémicas. En
este sentido, el ácido fólico se considera un regulador o
normalizador de los valores elevados de homocisteína. El mecanismo
de la asociación es desconocido, pero es bien conocido que el ácido
fólico disminuye los niveles plasmáticos de homocisteína al aumentar
su catabolismo.
No existe ningún artículo que haga referencia a
la combinación de estos tres principios activos, ya sea a nivel de
farmacología o de clínica, entendiendo por combinación tanto la
administración de los tres componentes en una sola forma
farmacéutica como la administración concomitante de los tres en
varias formas. Tampoco existe ninguna patente que ejemplifique dicha
combinación, ya sea la formulación de los tres compuestos como
principios activos únicos en una sola forma farmacéutica o bien la
administración concomitante de los tres por separado.
Así, parece recomendable disponer de una
combinación de simvastatina, lisinopril y ácido fólico que comprenda
en una y misma forma farmacéutica una dosificación óptima de los
tres principios activos para la prevención de los accidentes
cardiovasculares en la población de alto riesgo. En particular, son
poblaciónes de alto riesgo las personas mayores de 55 años, los
enfermos con historia de angor pectoris, ictus, arteriosclerosis,
claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria,
enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada,
hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión, infarto de
miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia, nefropatía,
niveles séricos de homocisteína elevados, paro cardíaco o
restenosis, los fumadores, los obesos y los sedentarios.
La Figura 1 muestra la forma y las dimensiones
estándar de un comprimido bicapa objeto de la presente invención de
360 mg.
La Figura 2 muestra el perfil de liberación
in vitro de cada uno de los principios activos del comprimido
bicapa elaborado por compresión directa y de los principios activos
por separado correspondientes a cada compartimiento.
La Figura 3 muestra el perfil de liberación
in vitro de cada uno de los principios activos del comprimido
bicapa elaborado por granulación vía húmeda y de los principios
activos por separado correspondientes a cada compartimiento.
La presente invención resuelve la necesidad
anteriormente mencionada de disponer de una combinación de
simvastatina, lisinopril y ácido fólico en una única forma
farmacéutica a dosis óptimas, al proporcionar un comprimido bicapa
que comprende los dos siguientes compartimientos:
- -
- un compartimiento (i) que comprende como principio activo un compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable; y
- -
- un compartimiento (ii) que comprende como principios activos un compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable y un compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable;
caracterizado porque ambos compartimientos se
encuentran aislados entre sí.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida de la presente
invención, el compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable
utilizado es simvastatina libre, el compuesto de lisinopril
farmacéuticamente aceptable se elige indistintamente entre
lisinopril libre y lisinopril dihidrato y el compuesto de ácido
fólico farmacéuticamente aceptable se elige indistintamente entre
ácido fólico libre y ácido fólico dihidrato. De preferencia el
compuesto de ácido fólico es ácido fólico libre.
La cantidad de simvastatina utilizada en cada
comprimido se encuentra en una cantidad comprendida entre 2.5 y 20
mg, ambos inclusive, preferentemente entre 5 y 10 mg, el compuesto
de lisinopril está en una cantidad comprendida entre 1 y 10 mg,
ambos inclusive, preferentemente entre 2.5 y 5 mg, y el ácido fólico
está en una cantidad comprendida entre 0.1 y 1 mg ambos inclusive,
preferentemente entre 0.2 y 0.5 mg, ambos inclusive.
La simvastatina es altamente sensible a la luz y
a la humedad. Este es el motivo por el cual en el comprimido de la
presente invención este compuesto está aislado en un compartimiento
distinto del ocupado por el lisinopril y el ácido fólico.
En una realización preferida de la presente
invención, el comprimido se obtiene por compresión directa.
En una realización preferida de la presente
invención, el comprimido se obtiene por granulación por vía
húmeda.
En una realización preferida de la presente
invención, cuando el comprimido se obtiene por compresión directa
comprende los siguientes excipientes apropiados:
- -
- para el compartimiento (i) un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y
- -
- para el compartimiento (ii) un agente diluyente, un agente disgregante, un agente deslizante y un agente antiadherente.
\vskip1.000000\baselineskip
El agente disgregante del compartimiento (i) se
elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico,
la crospovidona, el lauril sulfato sódico, diversas formas de
celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH
101 y la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas,
de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté
comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente deslizante del compartimiento (i) se
elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el
talco, el trisilicato de magnesio, y análogos, y sus mezclas, de tal
manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido
entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente diluyente del compartimiento (i) se
elige entre la celulosa microcristalina silicificada, diversas
formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa
microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, la
lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el
fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol,
la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de
maíz, el caolín, la bentonita, y análogos, y sus mezclas, de tal
manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido
entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente lubrificante del compartimiento (i) se
elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y análogos,
y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes
lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del
compartimiento ambos inclusive.
El agente antiadherente del compartimiento (i)
se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico,
el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los
polietilenglicoles de P.M. \geq 6000, y análogos, y sus mezclas,
de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté
comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente diluyente del compartimiento (ii) se
elige entre la celulosa microcristalina silicificada, diversas
formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa
microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, la
lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el
fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol,
la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de
maíz, el caolin, la bentonita, y análogos, y sus mezclas, de'tal
manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido
entre el 20 y el 95% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente deslizante del compartimiento (ii) se
elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el
talco, el trisilicato de magnesio, y análogos, y sus mezclas, de tal
manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido
entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente disgregante del compartimiento (ii) se
elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico,
la crospovidona, el lauril sulfato sódico, diversas formas de
celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH
101 y la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas,
de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté
comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente antiadherente del compartimiento (ii)
se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico,
el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los
polietilenglicoles de P.M. \geq 6000, y análogos, y sus
mezclas.
En una realización preferida de la presente
invención, cuando el comprimido se obtiene por granulación por vía
húmeda comprende los siguientes excipientes apropiados:
- -
- para el compartimiento (i) un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante, un agente solubilizante, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y
- -
- para el compartimiento (ii) un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante y un agente antiadherente.
\vskip1.000000\baselineskip
El agente disgregante del compartimiento (i) se
elige entre la crospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón
glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, diversas formas de
celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH
101 y la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas,
de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté
comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente deslizante del compartimiento (i) se
elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el
talco, el trisilicato de magnesio, y análogos, y sus mezclas, de tal
manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido
entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente diluyente del compartimiento (i) se
elige entre la celulosa microcristalina silicificada, diversas
formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa
microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, la
lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el
fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol,
la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de
maíz, el caolin, la bentonita, y análogos, y sus mezclas, de tal
manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido
entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente aglutinante del compartimiento (i) se
elige entre la povidona k-30, la
hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón
pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y análogos, y sus
mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes
esté comprendido entre el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento
ambos inclusive.
El agente solubilizante del compartimiento (i)
se elige entre el lauril sulfato sódico, el polisorbato 80, los
glicéridos dé lauroíio macrogol-32, y análogos, y
sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes
solubilizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 3% del peso del
compartimiento ambos inclusive.
El agente lubrificante del compartimiento (i) se
elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y análogos,
y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes
lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del
compartimiento ambos inclusive.
El agente antiadherente del compartimiento (i)
se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico,
el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los
polietilenglicoles de P.M. \geq 6000, y análogos, y sus mezclas,
de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté
comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente disgregante del compartimiento (ii) se
elige entre la crospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón
glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, diversas formas de
celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH
101 y la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas,
de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté
comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente deslizante del compartimiento (ii) se
elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el
talco, el trisilicato de magnesio, y análogos, y sus mezclas, de tal
manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido
entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
El agente diluyente del compartimiento (ii) se
elige entre la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa
microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que
el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20
y el 50% del peso del compartimiento ambos inclusive.
El agente aglutinante del compartimiento (ii) se
elige entre la povidona k-30, la
hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón
pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y análogos, y sus
mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes
esté comprendido entre el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento
ambos inclusive.
El agente antiadherente del compartimiento (ii)
se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico,
el estearato caldco, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los
polietilenglicoles de P.M. \geq 6000, y análogos, y sus mezclas,
de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté
comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos
inclusive.
\newpage
Los agentes deslizantes antes referidos se
eligen de manera que la sílice coloidal anhidra pueda oscilar entre
el 0.1 y el 1.0%, el almidón de maíz entre el 1.0 y el 10.0%, el
talco entre el 1.0 y el 10.0%, y el trisilicato de magnesio entre el
0.1 y el 1.0%, de modo que el peso total de los agentes deslizantes
esté comprendido entre el 0.1 y el 10% ambos inclusive.
Los agentes lubrificantes antes referidos se
eligen entre el talco, cuya proporción puede oscilar entre el 1.0 y
el 10.0%, el benzoato sódico, cuya proporción puede oscilar entre el
2.0 y el 5.0%, y el poloxamer, de tal manera que el peso total de
los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% ambos
inclusive.
Los agentes antiadherentes antes referidos se
eligen de manera que el estearato magnésico pueda oscilar entre el
0.25 y el 5.0%, el estearil fumarato sódico entre el 0.5 y el 2%, el
estearato cálcico entre el 0.5 y el 1.0%, el estearato de zinc entre
el 0.5 y el 1.5%, el ácido esteárico entre el 1.0 y el 3.0%, y los
polietilenglicoles de P.M. \geq 6000 entre el 0.25 y el 5.0%, de
modo que el peso total de los agentes antiadherentes esté
comprendido entre el 0.25 y el 5% ambos inclusive.
Los agentes aglutinantes antes referidos se
eligen de manera que la povidona pueda oscilar entre el 0.5 y el
5.0%, la hidroxipropilmetilcelulosa entre el 2.0 y el 5.0%, la
carboximetilcelulosa sódica entre el 1.0 y el 6.0%, el almidón
pregelatinizado entre el 5.0 y el 10.0%, y el engrudo de almidón de
maíz entre el 10.0 y el 20.0%, de modo que el peso total de los
agentes aglutinantes esté comprendido entre el 0.5 y el 20% ambos
inclusive.
Los agentes solubilizantes antes referidos se
eligen de manera que el lauril sulfato sódico pueda oscilar entre el
1.0 y el 2.0%, el polisorbato 80 (Tween® 80, Química Massó,
Barcelona, España) entre el 0.1 y el 3.0%, y los glicéridos de
lauroílo macrogol-32 (Gelucire® 44/14, Gattefosse
SA, Saint Priest, Francia) entre el 0.5 y el 1.0%, de modo que el
peso total de los agentes solubilizantes esté comprendido entre el
0.1 y el 3% ambos inclusive.
En una realización preferida de la presente
invención, el comprimido comprende además un recubrimiento protector
de la luz y la humedad. Dicho recubrimiento se efectúa mediante
polímeros formadores de cubierta, a elegir entre un polímero
acrílico y un derivado celulósico. Cuando se utiliza el polímero
acrílico, éste es el copolímero metacrílico butilado básico. Cuando
se utiliza el derivado celulósico, se elige entre la
hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la
metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, y sus mezclas. Opcionalmente
puede comprender uno o más lubrificantes, uno o más plastificantes,
y uno o más opacificantes.
El recubrimiento protector de la luz y la
humedad se efectúa mediante polímeros formadores de cubierta. Son
polímeros formadores de cubierta adecuados para los comprimidos de
la presente invención los polímeros acrílicos tipo Eudragit®,
preferentemente uno de liberación inmediata como el Eudragit® EPO
(copolímero metacrílico butilado (básico), los derivados celulósicos
a elegir entre la hidroxipropilmetilcelulosa, la
hidroxipropilcelulosa, la metilceluolosa, la hidroxietilcelulosa y
análogos, y sus mezclas, las mezclas de dichos polímeros celulósicos
formadores de cubierta con lubrificantes y opacificantes, o bien las
mezclas de tales polímeros con plastificantes y opcionalmente con
opacificantes, ya preparadas y a punto para dispersar y aplicar,
como el Opadry ® II (Colorcon, West Point, USA), el Sepifilm ® LP
(Seppic, Paris, Francia), y análogos, y sus mezclas.
En una realización preferida de la presente
invención, el comprimido resultante presenta un peso total
comprendido entre 150 y 400 mg, ambos inclusive, preferentemente
entre 180 y 380 mg.
En una realización preferida de la presente
invención, el comprimido se utiliza para la prevención de los
accidentes cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.
En una realización más preferida de la presente
invención, el comprimido se utiliza en los pacientes de alto riesgo
tales como seres humanos mayores de 55 años, enfermos con historia
de angor pectoris, ictus, arterioescleríosis, claudicación
intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular
periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis,
hipercolesterolemia, hipertensión arterial, infarto de miocardio,
insuficiencia cardiada congestiva, isquemia, nefropatía, niveles
séricos de homocisteína elevados, paro cardiaco o restenosis,
personas fumadoras, personas obesas y personas sedentarias.
Una realización preferida de la presente
invención es proporcionar un método para la prevención de los
accidentes cardiovasculares en pacientes de alto riesgo
comprendiendo la administración del comprimido descrito.
Una realización más preferida de la presente
invención es contribuir con un método para la prevención de los
accidentes cardiovasculares en pacientes de alto riesgo tales como
seres humanos mayores de 55 años, enfermos con historia de angor
pectoris, ictus, arterioescleriosis, claudicación intermitente,
diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica,
función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia,
hipertensión arterial, infarto de miocardio, insuficiencia cardiada
congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de homocisteína
elevados, paro cardiaco o restenosis, personas fumadoras, personas
obesas y personas sedentarias, comprendiendo la administración del
comprimido descrito.
\newpage
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser
limitativos de su alcance.
En la elaboración de (as formulaciones se
utilizaron los siguientes excipientes:
- Celulosa microcristalina PH 101, Avicel® - FMC, Barcelona, España;
- Celulosa microcristalina PH 102, Avicel® - FMC, Barcelona, España;
- Celulosa microcristalina. silicificada , Prosolv® HD 90 - JRS Pharma, Riegate, Surrey, UK;
- Croscarmellosa sódica, Ac-Di-Sol® - FMC, Filadelfia, USA;
- Crospovidona, Polyplasdone® - ISP Technologies Inc, Calvert City, KY, USA;
- Glicéridos de laurollo macrogol-32, Gelucire® 44/14 - Gattefosse SA - Saint Priest, Francia;
- Povidona k-30, Plasdone® k29-32 - ISP Technologies Inc, Texas City, TX, USA; y
- Sílice coloidal anhidra, Aerosil® 200 - Degussa Corporation, Persippany, USA.
Se pesaron individualmente todos los componentes
de la formulación y se tamizaron por un tamiz de 0.5 mm de diámetro
a excepción del estearato magnésico. Se mezclaron en túrbula durante
15 minutos y se reservó la mezcla. Posteriormente se tamizó por 0.5
mm de diámetro el estearato magnésico y se añadió a la mezcla
anterior agitando en túrbula durante 5 minutos más para la obtención
de la mezcla final para comprimir.
La mezcla final así obtenida quedó lista para
comprimir en máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista dé
punzones de 9 mm de diámetro, siendo el peso nominal del comprimido
180 mg. Sin embargo, para la obtención de los comprimidos bicapa
dicha mezcla se reservó hasta la fabricación del segundo
compartimiento (B).
Se dispersaron en mortero el ácido fólico
previamente pesado, añadiendo tracciones de un 5% del total de la
celulosa microcristalina de la fórmula también previamente pesada
mediante diluciones progresivas. Se pesó el resto de la fórmula
menos el estearato magnésico y se añadió a la mezcla anterior. Se
tamizó por 0.5 mm y se mezcló en túrbula durante 15 minutos.
Finalmente, se pesaron y tamizaron por 0.5 mm el
estearato magnésico y se añadió a la mezcla anterior mezclando en
túrbula durante 5 minutos más.
La mezcla final así obtenida quedó lista para
comprimir en máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de
punzones de 9 mm de diámetro siendo el peso nominal del comprimido
180 mg. Sin embargo, para la obtención de los comprimidos bicapa
dicha mezcla se reservó para proceder a la fabricación de
comprimidos bicapa junto con la mezcla anteriormente preparada
correspondiente al Primer Compartimiento (A).
Para fabricar los comprimidos bicapa, se pesaron
por separado las cantidades de polvo requeridas para cada
compartimiento (180 mg de mezcla correspondiente al Primer
Compartimiento (A) y 180 mg de mezcla correspondiente al Segundo
Compartimiento (B)). Se utilizó la misma máquina de comprimir
excéntrica Manesty F3, provista de punzones cóncavos de 9 mm de
diámetro. Se comprimió manualmente la formulación del compartimiento
del lisinopril dihidrato y el ácido fólico (B) introduciendo la
mezcla en el interior de la matriz de la máquina de comprimir y
seguidamente, sin expulsar el comprimido formado de la matriz, se
retrocedió en el ciclo de compresión y se llenó el espacio restante
dentro de la matriz con la formulación del compartimiento de
simvastatina (A) y se completó el ciclo hasta expulsar el comprimido
bicapa. Los comprimidos así obtenidos dieron un peso de 360 mg, una
resistencia a la ruptura de 180-220 N y una
friabilidad inferior a 0.1% sin que se produjera laminación o
separación de las dos capas.
Forman parte de los componentes intragranulares
el principio activo (simvastatina), el disgregante (crospovidona),
el aglutinante (povidona k-30), el solubilizante
(Gelucire® 44/14) y el 95% del diluyente (celulosa microcristalina
PH1Q1). Los excipientes extragranulares son el deslizante (sílice
coloidal anhidra), el lubrificante y antiadherente (talco y
estearato magnésico) y el 5% restante del diluyente (celulosa
microcristalina).
Se pesaron los componentes intragranulares,
excepto el aglutinante y el solubilizante, se tamizaron por 0.5 mm y
se mezclaron en túrbula durante 10 min. Se colocó la mezcla en el
mortero para después efectuar el amasado.
En un recipiente aparte, se preparó la solución
aglutinante necesaria para realizar el amasado, añadiendo también en
esta solución el solubilizante (Gelucire® 44/14).
Se amasó y se pasó por la granuladora de húmedos
con un tamiz de 1.2 mm y a 100 rpm. Se dejó secar durante
20-24 h el granulado obtenido en una estufa a 40ºC.
Transcurrido este tiempo, se retiró de la estufa y se pasó por la
granuladora oscilante con tamiz de 0.8 mm.
Se reservaron aproximadamente 2 g pana la
determinación de la humedad en termobalanza durante 60 min a
90ºC.
Se pesó el resto del granulado para así poder
calcular los componentes extragranulares necesarios para completar
la fórmula. Una vez calculada la cantidad de cada uno de los
componentes extragranulares, se pesaron y se tamizaron por 0.5 mm
todos a excepción del estearato magnésico.
Se mezcló en túrbula el granulado intragranular
y los excipientes extragranulares durante 15 minutos.
Se pesó y tamizó por 0.5 mm el estearato
magnésico y se añadió a la mezcla anterior obtenida, mezclando en
túrbula durante 5 minutos finales.
La mezcla final así obtenida quedó lista para
comprimir en máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de
punzones de 9 mm de diámetro siendo el peso nominal del comprimido
180 mg. Sin embargo, para la obtención de los comprimidos bicapa
dicha mezcla se reservó hasta la fabricación del segundo
compartimiento (D).
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Forman parte de los excipientes intragranulares
el lisinopril dihidrato, el disgregante (crospovidona), el
aglutinante (povidona k-30) y el 95% del diluyente
(celulosa microcristalina PH101 y PH102). El ácido fólico se
incorpora en la solución aglutinante con el fin de obtener una buena
distribución del mismo dentro de la mezcla y al final también forma
parte del intragranular. Los excipientes extragranulares son el
deslizante (sílice coloidal anhidra), el antiadherente (estearato
magnésico) y el 5% restante del diluyente (celulosa microcristalina
PH101 y PH102).
Se pesaron los componentes intragranulares, se
tamizó por 0,5 mm y se homogeneizó en túrbula durante 10 min. Se
colocó en el mortero para efectuar el amasado.
En un recipiente aparte se preparó la solución
aglutinante necesaria para realizar el amasado (con povidona
k-30). Se dispersó el ácido fólico en la solución
aglutinante, para añadirse posteriormente al amasado sin dejar de
agitar magnéticamente dicha solución.
Se amasó y se pasó por la granuladora de húmedos
con un tamiz de 1.2 mm y a 100 rpm. Se dejó secar durante
20-24 h el granulado obtenido en una estufa a 40ºC,
Transcurrido este tiempo, se retiró de la estufa y se pasó por la
granuladora oscilante con tamiz de 0.8 mm.
Se reservaron aproximadamente 2 g para la
determinación de la humedad en termobalanza durante 60 min a
90ºC.
Se pesó el resto del granulado para así poder
calcular los componentes extragranulares necesarios para completar
la fórmula. Una vez calculada la cantidad de cada uno de los
componentes extragranulares, se pesaron y tamizaron por 0.5 mm todos
a excepción del estearato magnésico.
Se mezcló en túrbula el granulado intragranular
y los excipientes extragranulares durante 15 minutos.
Se pesó y tamizó por 0.5 mm el estearato
magnésico y se añadió a la mezcla anterior obtenida, mezclando en
túrbula durante 5 minutos finales.
La mezcla final así obtenida quedó lista para
comprimir en máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de
punzones de 9 mm de diámetro siendo el peso nominal del comprimido
180 mg. Sin embargo, para la obtención de los comprimidos bicapa
dicha mezcla se reservó para proceder a la fabricación de
comprimidos bicapa junto con la mezcla anteriormente preparada
correspondiente al Primer Compartimiento (C).
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Para fabricar los comprimidos bicapa, se pesaron
por separado las cantidades de polvo requeridas para cada
compartimiento (180 mg de mezcla correspondiente al Primer
Compartimiento (C) y 180 mg de mezcla correspondiente al Segundo
Compartimiento (D)). Se utilizó la misma máquina de comprimir
excéntrica Manesty F3, provista de punzones cóncavos de 9 mm de
diámetro. Se comprimió manualmente la formulación del compartimiento
del lisinopril dihidrato y el ácido fólico (D) introduciendo la
mezcla en el interior de la matriz de la máquina de comprimir y
seguidamente, sin expulsar el comprimido formado de la matriz, se
retrocedió en el ciclo de compresión y se llenó el espacio restante
dentro de la matriz con la formulación del compartimiento de
simvastatina (C) y se completó el ciclo hasta expulsar el comprimido
bicapa. Los comprimidos así obtenidos dieron un peso de 360 mg, una
resistencia a la ruptura de 180-220 N y una
friabilidad inferior a 0.1% sin que se produjera laminación o
separación de las dos capas.
Para las dos formulaciones se obtuvieron unas
desviaciones inferiores a un 5% en el valor teórico del peso y en
las dimensiones de los comprimidos, determinadas de acuerdo con las
metodologías expuestas en los Ejemplos 3.1 y 3.6
respectivamente.
Para ambas formulaciones se obtuvieron unos
valores de disgregación, determinados de acuerdo con la metodología
del Ejemplo 3.4, que resultaron inferiores a 5 minutos, y de
friabilidad, determinados de acuerdo con la metodología del Ejemplo
3.3, que resultaron del 0%. Las dos formulaciones presentaron una
liberación superior al 95% a los 30 minutos. La valoración y
uniformidad de contenido para cada uno de los principios activos se
encontraron comprendidas entre el 90 y el 110%, determinadas con las
técnicas descritas en el Ejemplo 4.
Se determinaron también para las mezclas
respectivas, los ángulos de reposo de acuerdo con la metodología
descrita en el Ejemplo 3.7. Se estableció que los ángulos de reposo
de 25-30º implican unas propiedades de flujo
excelentes, en tanto que ángulos de reposo de 31-35º
implican unas propiedades de flujo buenas, de 36-40º
aceptables y de 41º en adelante inaceptables. Los resultados se
muestran en la Tabla 1.
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Igualmente se determinaron los factores de
compresibilidad e índices de Hausner de acuerdo con la metodología
descrita en el Ejemplo 3.9. Se consideraron aceptables los Indices
de Hausner de 1,26-1,34 y los factores de
compresibilidad de 21-25% y excelentes
1,00-1,11 y 1-10% respectivamente.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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En la elaboración de las formulaciones se
utilizaron los siguientes excipientes:
- Estearina, L2SM® - Cognis Iberia, Castellbisbal, España; y
- Copolímero metacrílico butilado básico, Eudragit® EPO- Röhm & Haas GmbH, Darmstadt, Alemania.
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Los comprimidos bicapa obtenidos en el Ejemplo 1
se recubrieron con el objetivo de protegerlos de la humedad, de la
luz y mejorar sus características organolépticas (enmascaramiento
del sabor).
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Condiciones de recubrimiento
empleadas:
Para la preparación de la suspensión del
polímero, sobre el agua purificada se añadió el lauril sulfato
sódico hasta su disolución, mediante agitación de ancla.
Seguidamente, se dispersó la estearina y finalmente el polímero
Eudragit® EPO. El tiempo total de la preparación fue de 15
minutos.
Para la preparación de la suspensión de
pigmentos, sobre el agua purificada se dispersaron, mediante la
ayuda de agitación magnética, el talco, el dióxido de titanio y el
estearato magnésico por orden consecutivo. El tiempo total de
preparación fue de 15 minutos.
Una vez preparadas las dos dispersiones, se
añadió la suspensión de pigmentos sobre la suspensión del polímero,
agitándose con un turboagitador a velocidad media durante 30 minutos
finales.
Los comprimidos bicapa recubiertos así obtenidos
mostraron resistencia a la abrasión mecánica producida por el propio
sistema de recubrimiento debido a las fricciones que entre
comprimidos y entre comprimidos y superficie interior del bombo de
recubrimiento. Los comprimidos bicapa recubiertos dieron los mismos
resultados para los parámetros farmacotécnicos y de liberación de
cada uno de los principios activos que los comprimidos bicapa sin
recubrir. La valoración y uniformidad de contenido para cada uno de
los principios activos se encontró comprendida entre el 90 y el
110%.
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1. Uniformidad de masa: Para este ensayo
se empleó la balanza analítica AG245
(Mettler-Toledo, Columbus, USA). Se tomaron 20
comprimidos y se pesaron unitariamente calculándose la media, la
desviación estándar y el coeficiente de variación de los pesos
obtenidos. Para comprimidos de 180 mg, se permitió una desviación
del 7.5% y para comprimidos de 360 mg se permitió una desviación del
5.0%.
2. Resistencia a la rotura: Para este
ensayo se empleó el durómetro PTB-311 (Pharma Test,
Hainburg, Alemania). Se tomaron 10 comprimidos para medir la
resistencia a la rotura y se registraron los valores individuales,
calculándose la dureza media, la desviación estándar y el
coeficiente de variación.
3. Friabilidad: Para este ensayo se
empleó el friabilómetro TAR10 (Erweka GmbH, Austria). Se tomaron 20
comprimidos y se pesaron en la balanza analítica AG245, se registró
dicho peso y se introdujeron en el friabilómetro durante 5 minutos a
25 rpm. Transcurrido dicho tiempo, los comprimidos se recuperaron
del interior del equipo, se limpiaron de posibles partículas de
polvo que se hubieran generado por la abrasión y se volvieron a
pesar en la misma balanza analítica. La friabilidad se calculó por
diferencia entre el peso inicial y el peso final de los 20
comprimidos en porcentaje, resultando inferior al 1%.
4. Disgregación: Se realizó este ensayo
en el disgregador PTZ-E (Pharma Test, Hainburg,
Alemania) tomando 6 comprimidos e introduciéndolos en cada uno de
los compartimientos existentes en el cestillo indicado para ello. El
ensayo se realizó en baño de agua termostatado a 37 \pm 1ºC y
utilizando como medio de disgregación agua purificada a la misma
temperatura. Se calculó la media, la desviación estándar y el
coeficiente de variación.
5. Pérdida por desecación: Se realizó el
ensayo en una termobalanza MA-30 (Sartorius,
Goettingen, Alemania). Se molturaron 3 comprimidos en mortero de
vidrio y sobre el platillo de la termobalanza se pesó el polvo
obtenido. Transcurridos 60 minutos a una temperatura de 90ºC el
proceso finalizó indicando la pérdida de peso el porcentaje de
humedad obtenido.
6. Dimensiones de los comprimidos: Se
realizó el ensayo con un pie de rey para medir el diámetro y la
altura de 10 comprimidos. Se calculó la media, la desviación
estándar y el coeficiente de variación.
7. Velocidad de deslizamiento y ángulo de
reposo: Se determinaron en un equipo PTG (Pharma Test, Hainburg,
Alemania). La velocidad de deslizamiento mide la habilidad de un
polvo o granulado para fluir verticalmente bajo determinadas
circunstancias. El ángulo de reposo es una característica
relacionada con la fricción entre partículas o la resistencia al
movimiento entre partículas. Así, el instrumento proporcionó la
lectura de ambos parámetros directamente después de llenar el embudo
de dicho equipo con la mezcla a ensayar. La mezcla fluyó a través
del embudo formando un cono en la base del equipo, midiéndose el
tiempo transcurrido en deslizarse a través del embudo (velocidad de
deslizamiento), así como la altura y el diámetro del cono formado en
la base, pudiéndose calcular entonces el ángulo de reposo (\alpha)
según la siguiente ecuación:
tan (\alpha)
= Altura cono/0.5 x diámetro
base
8. Densidad aparente y compactada: Se
realizó en un equipo volumétrico STAV 2003 (J. Engelsmann,
Ludwigshafen, Alemania). En la probeta graduada del mismo se empleó
la cantidad suficiente de la mezcla a ensayar hasta llegar a un
volumen de 50-100 mL, pesando la masa
correspondiente al volumen ensayado. Se registró el volumen que
ocupaba la masa antes y después de su compactación. Se calculó la
densidad aparente dividiendo la masa por el volumen antes de
compactar y la densidad compactada dividiendo la masa por el volumen
después de compactar. Ambas densidades se expresaron en mg/mL.
9. Índice de Carr (Factor de compresibilidad)
e índice de Hausner: Ambos índices se calcularon a partir de la
densidad aparente (\rhoa) y la densidad aparente compactada
(\rhoac) según las siguientes ecuaciones:
Factor de compresibilidad (%)= 100 x (\rhoac -
\rhoa)/\rhoac
Índice de Hausner - \rhoac/pa
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Valoración: Se pesaron individualmente
tres comprimidos en diferentes matraces de 100 mL y se añadieron 90
mL de fase móvil. Se sonicó durante 5 minutos, se dejó enfriar y se
enrasó hasta 100 mL con fase móvil. Se tomaron 2 mL de la solución
anterior y se llevaron a 10 mL también con fase móvil, alcanzando
una concentración final de 20 \mug/mL. Se filtró por filtros PVDF
de 0.45 \mum y se encapsuló en un vial para HPLC.
Uniformidad de contenido: Se molturaron 5
comprimidos y se pesó la cantidad de mezcla equivalente a 5 mg de
principio activo, llevando este peso a matraces de 50 mL con unos 40
mL de fase móvil en su interior. Se sonicó durante 5 minutos, se
dejó enfriar y se enrasó hasta 50 mL con fase móvil. Se tomaron 2 mL
de la solución anterior y se llevaron a 10 mL también con fase
móvil, alcanzando una concentración final de 20 \mug/mL. Se filtró
por filtros PVDF de 0.45 \mum y se encapsuló en un vial para
HPLC.
Valoración: Se pesaron individualmente
tres comprimidos en diferentes matraces de 50 mL con 40 mL de fase
móvil. Se sonicó durante 5 minutos, se dejó enfriar y se enrasó
hasta 50 mL con fase móvil. Se tomaron 2 mL de la solución anterior
y se llevaron a 10 mL también con fase móvil, alcanzando una
concentración final de 20 \mug/mL. Se filtró por filtros PVDF de
0.45 \mum y se encapsuló en un vial para HPLC.
Uniformidad de contenido: Se molturaron 5
comprimidos y se pesó la cantidad de mezcla equivalente a 1 mg de
principio activo, llevando éste peso a matraces de 25 mL con 20 mL
de fase móvil en su interior. Se sonicó durante 5 minutos, se dejó
enfriar y se enrasó a 25 mL con fase móvil. Se tomaron 2 mL de la
solución anterior y se llevaron a 10 mL también con fase móvil,
alcanzando una concentración final de 20 \mug/mL. Se filtró por
filtros PVDF de 0.45 \mum y se encapsuló en un vial para HPLC.
Valoración: Se pesaron individualmente
tres comprimidos en diferentes matraces de 100 mL se introdujeron 90
mL de fase móvil. Se sonicó durante 5 minutos, se dejó enfriar y se
enrasó a 100 mL con más fase móvil. La concentración final resultó
ser de 4 \mug/mL. Se filtró por filtros PVDF de 0.45 \mum y se
encapsuló en un vial para HPLC.
Uniformidad de contenido: Se molturaron 5
comprimidos y se tomaron 55 mg de la mezcla (55.55 \mug p.a.)
llevándose esta cantidad a matraces de 25 mL con 20 mi de fase móvil
en su interior. Se sonicó durante 5 minutos aproximadamente, se dejó
enfriar y se enrasó a 25 mL. La concentración final fue de 4.44
\mug/mL. Se filtró por filtros PVDF de 0.45 \mum y se encapsuló
en un vial para HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Figura 2 se muestra el perfil de
liberación in vitro de cada uno de los principios activos del
comprimido bicapa elaborado por compresión directa y de los
principios activos por separado correspondientes a cada
compartimiento. Las velocidades de disolución observadas para cada
uno de los principios activos de los comprimidos bicapa son del
mismo orden que las de los principios activos por separado.
En la Figura 3 se muestra el perfil de
liberación in vitro de cada uno de los principios activos del
comprimido bicapa elaborado por granulación vía húmeda y de los
principios activos por separado correspondientes a cada,
compartimiento. En este caso cabe destacar el enlentecimiento de las
velocidades de disolución que se observan para cada uno de los
principios activos de los comprimidos bicapa respecto a las de los
principios activos por separado, liberando aun así la totalidad de
las dosis a los 30 minutos.
Claims (15)
-
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1. Comprimido bicapa para la prevención de los accidentes cardiovasculares que comprende los siguientes compartimientos:- -
- un compartimiento (i) que comprende como principio activo un compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable; y
- -
- un compartimiento (ii) que comprende como principios activos un compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable y un compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable;
caracterizado porque ambos compartimientos se encuentran aislados entre sí.\vskip1.000000\baselineskip
- 2. Un comprimido según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable es simvastatina libre, el compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable se elige entre lisinopril libre y lisinopril dihididrato y el compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable se elige entre ácido fólico libre y ácido fólico dihidrato.
- 3. Un comprimido según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto simvastatina libre está presente en una cantidad comprendida entre 2.5 y 20 mg, ambos inclusive, lisinopril dihidrato o lisinopril libre está presente en una cantidad comprendida entre 1 y 10 mg, ambos inclusive, y el ácido fólico libre está presente en una cantidad comprendida entre 0.1 y 1 mg, ambos inclusive; o la simvastatina libre está presente en una cantidad comprendida entre 5 y 10 mg, ambos inclusive, lisinopril dihidrato o lisinopril libre está presente en una cantidad comprendida entre 2.5 y 5 mg, ambos inclusive, y el ácido fólico libre está presente en una cantidad comprendida entre 0.2 y 0.5 mg, ambos inclusive.
- 4. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que se obtiene por compresión directa y- el compartimiento (i) además comprende como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y- el compartimiento (ii) además comprende como excipientes un agente diluyente, un agente disgregante, un agente deslizante y un agente antiadherente.
\vskip1.000000\baselineskip
- 5. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque:- el agente disgregante del compartimiento (i) se elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, la crospovidona, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente deslizante del compartimiento (i) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maiz, el talco, el trisilicato de magnesio y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente diluyente del compartimiento (i) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maiz, el caolín, la bentonita y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente lubrificante del compartimiento (i) se elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente antiadherente del compartimiento (i) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. \geq 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente diluyente del compartimiento (ii) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita y agentes similares y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 95% del peso del compartimiento ambos inclusive.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- el agente deslizante del compartimiento (ii) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente disgregante del compartimiento (ii) se elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, la crospovidona, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente antiadherente del compartimiento (ii) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. \geq 6000, y sus mezclas.\vskip1.000000\baselineskip
- 6. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se obtiene por granulación por vía húmeda y:- el compartimiento (i) comprende además como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante, un agente solubilizante, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y- el compartimiento (ii) además comprende como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante y un agente antiadherente.
\vskip1.000000\baselineskip
- 7. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque:- el agente disgregante del compartimiento (i) se elige entre la cospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente deslizante del compartimiento (i) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maiz, el talco, el trisilicato de magnesio y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente diluyente del compartimiento (i) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente aglutinante del compartimiento (i) se elige entre la povidona k-30, la hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido ente el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente solubilizante del compartimieno (i) se elige entre el lauril sulfato sódico, el polisorbato 80, los glicéridos de lauroilo macrogol-32, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes solubilizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 3% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente lubrificante del compartimiento (i) se elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente antiadherente el compartimiento (i) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. \geq 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente disgregante del compartimiento (ii) se elige entre la crospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102 y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente deslizante del compartimiento (ii) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.
\newpage
- el agente diluyente del compartimiento (ii) se elige entre la celulosa microcristalina PH 101, la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 50% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente aglutinante del compartimiento (ii) se elige entre la povidona k-30, la hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido entre el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento ambos inclusive.- el agente antiadherente del compartimiento (ii) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. \geq 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.\vskip1.000000\baselineskip
- 8. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque además comprende un recubrimiento protector de la luz y la humedad.
- 9. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 8 donde el recubrimiento protector de la luz y la humedad se efectúa mediante polímeros formadores de cubierta.
- 10. Un comprimido según la reivindicación 9, caracterizado porque los polímeros formadores de cubierta se eligen entre un polímero acrílico y un derivado celulósico.
- 11. Un comprimido según la reivindicación 10, caracterizado porque el polímero acrílico es el copolímero metacrílico butilado básico, o el derivado celulósico se elige entre la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa y sus mezclas.
- 12. Un comprimido según la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende opcionalmente uno o más lubrificantes, uno o más plastificantes, uno o más opacificantes.
- 13. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene un peso total comprendido entre 150 y 400 mg, ambos inclusive, o entre 180 y 380 mg, ambos inclusive.
- 14. El uso de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para la prevención de accidentes cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.
- 15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizado porque los pacientes de alto riesgo son seres humanos mayores de 55 años, enfermos con historia de angor pectoris, ictus, arteriosclerosis,, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de hemocisteina elevados, paro cardiaco o restenosis, personas fumadoras, personas obesas y personas sedentarias.
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