ES2342947T3 - Polimeros de amina reticulados. - Google Patents

Abstract

Un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula IX **(Ver fórmula)** en la que, en la fórmula IX cada r es independientemente 0, 1 ó 2; cada n es independientemente igual o mayor que 3; y cada R1 es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R1 vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; con la condición de que dicha amina de fórmula (IX) no sea una amina de fórmula V'' **(Ver fórmula)** en la que n'' es 3, 4 ó 5, y con la condición de que dicha amina de fórmula (IX) no sea 1,4-diaminobutan[4]:propil-N-alquilamina, 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)4:propilamina o 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)4:propil-N-alquilamina, DAB-4 **(Ver fórmula)** o DAB-8 **(Ver fórmula)** en la que la amina está reticulada con un agente reticulante.

Description

Polímeros de amina reticulados.

Antecedentes de la invención

En pacientes con función renal normal, el equilibrio de calcio y fósforo se mantiene a través de la interacción de la hormona paratiroidea (PTH) y el calcitriol, un metabolito activo de la vitamina D. La PTH proporciona un mecanismo para controlar las concentraciones extracelulares de calcio y fosfato regulando la reabsorción intestinal, la excreción renal y el intercambio de estos iones entre el fluido extracelular y el hueso.

Sin embargo, con la insuficiencia renal progresiva se produce una mayor retención de fósforo en el riñón que está fallando. Para restablecer el equilibrio de fósforo se activa un aumento compensatorio en los niveles de PTH que aumenta la reabsorción renal de calcio, mientras que disminuye la reabsorción tubular de fósforo. El efecto neto del hiperparatiroidismo compensatorio en esta etapa temprana de la enfermedad renal es que los niveles séricos de fósforo se mantienen dentro del intervalo normal.

La retención de fósforo como resultado de la menor capacidad del riñón enfermo para excretar el fosfato filtrado conduce a una disminución en el calcio sérico libre que, a su vez, estimula la secreción de más PTH. Con cada reducción progresiva en la función renal se logra un nuevo estado estacionario en que el fosfato sérico vuelve a ser normal a expensas de un alto nivel sostenido de PTH. Este ciclo se repite a medida que disminuye la función renal hasta que se produce un hiperparatiroidismo grave y sostenido; en último término, el mecanismo compensatorio ya no es capaz de controlar los niveles séricos de fósforo, cada vez mayores. Cuando la velocidad de filtración glomerular ha descendido hasta <20% de la normal, se hace evidente una hiperfosfatemia abierta. En pacientes con enfermedad renal de etapa final (cuando el mecanismo compensatorio mediado por PTH ya no es eficaz), el aumento del fosfato plasmático se produce no sólo como resultado de una menor excreción sino también como resultado de unos niveles altos continuados de PTH, que exacerban aún más el problema liberando calcio y fósforo desde el hueso.

Las manifestaciones clínicas de la hiperfosfatemia son variadas y presentan unos riesgos de mortalidad considerables. Una hiperfosfatemia grave puede inducir una hipocalcemia, que agrava aún más el desequilibrio en los niveles de PTH aumentando la producción de esta hormona. La hiperfosfatemia inhibe la síntesis renal de calcitriol, lo cual provoca una exacerbación del trastorno de hipocalcemia. La aparición de hipocalcemia grave con tetania y calcificaciones ectópicas es la manifestación más grave de la hiperfosfatemia. La calcificación puede producirse en las articulaciones, los tejidos blandos, los pulmones, los riñones y la conjuntiva. La calcificación de tejidos blandos se ha relacionado con el riesgo cardiovascular, y la enfermedad cardiovascular es la causa de muerte en más del 45% de todos los pacientes en diálisis. La osteodistrofia renal con efectos en los huesos y en los músculos es habitual en pacientes con enfermedad renal en etapa final (ESRD), así como pruritis grave. El alto nivel de PTH asociado con la enfermedad renal grave y en desarrollo tiene acciones indirectas sobre el sistema nervioso central y periférico y los tejidos miocárdicos, creando otros trastornos como la hiperlipemia, el retraso en el crecimiento muscular, la arteriosclerosis, la pérdida de hueso y la inmunodeficiencia.

La prevención y el tratamiento de la hiperfosfatemia se logra mediante una diversidad de medios, incluyendo el control dietético de la ingesta de fósforo, la diálisis y los ligantes de fosfato orales. Sin embargo, la diálisis no elimina bien los iones fosfato del suero debido al lento equilibrio entre el fósforo intracelular y extracelular. En vez de esto, los otros tratamientos se centran en una dieta que controla el fósforo y en la administración de ligantes de fosfato en las comidas. Sin embargo, una dieta baja en fósforo no es una opción a largo plazo, puesto que es difícil que el paciente la cumpla y la ingesta de fósforo dietético diaria no puede ser menor que aproximadamente 1000 mg/día, sin restringir la ingesta de proteínas más de 1,2 g/kg/día de proteínas recomendada para los pacientes en hemodiálisis.

Los ligantes de fosfato orales comprenden dos clases principales: sales metálicas inorgánicas y resinas poliméricas, a menudo denominadas ligantes exentos de metales. Los ejemplos de la primera categoría incluyen compuestos como carbonato de aluminio, carbonato de calcio, acetato de calcio (PhosLo) y carbonato de lantano (Fosrenol). Aunque las sales de aluminio y de calcio han sido el tratamiento preferido durante años, éstas producen iones metálicos solubles que atraviesan la membrana gastrointestinal y entran en la corriente sanguínea produciendo efectos tóxicos. Por ejemplo, se ha demostrado que las sales de carbonato de aluminio están implicadas en casos de encefalopatía y osteopatía de aluminio debido la absorción ósea del aluminio. Los ligantes de calcio también generan grandes cantidades de cationes de calcio soluble, cuya absorción puede producir hipercalcemia. Además, aunque el efecto causativo no está totalmente demostrado, se ha responsabilizado a un producto con alto contenido en calcio y con fosfato de la calcificación de tejidos blandos y de la enfermedad cardiovascular. Parece que el carbonato de lantano produce menos absorción de metales pero se ha establecido una acumulación ósea de lantano y el efecto a largo plazo de esta acumulación en seres humanos todavía no está clara.

Los ligantes exentos de metales incluyen resinas de intercambio iónico y resinas de polialilamina reticuladas. La resinas de intercambio iónico incluyen colestiramina, hidrocloruro de colestipol y Dowex. Estas resinas se han propuesto como alternativa a las sales metálicas pero su baja capacidad y su falta de palatabilidad han impedido su uso más amplio en el ámbito clínico. Las polialilaminas reticuladas, como el hidrocloruro de sevelámero (Renagel), han sido introducidas como la siguiente generación de resinas ligantes de fosfato exentas de metales. Sin embargo, los ensayos clínicos en fase 1 realizados con voluntarios sanos indican que la capacidad de unión in vivo de Renagel es mucho menor que lo que se esperaba a partir de los estudios in vitro. Como consecuencia, los pacientes con ESRD siguen necesitando un alta dosificación de Renagel para cumplir con los objetivos clínicos, conduciendo a unos efectos adversos como molestias gastrointestinales y problemas con el cumplimiento por parte del paciente.

Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar mejores terapias de unión de fosfato con unos efectos secundarios reducidos para pacientes con hiperfosfatemia.

Breve sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a polímeros como se define en las reivindicaciones 1 y 2 y a composiciones poliméricas que comprenden restos amina reticulados. Las composiciones poliméricas pueden comprender uno o más polímeros de amina reticulados. A continuación se describen con detalle varias realizaciones de la invención, incluyendo este aspecto de la invención, como sigue. En general, cada una de estas realizaciones puede utilizarse en diversas y específicas combinaciones, y en cada permutación, con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritos anterior o posteriormente en la presente. Sin embargo, para empezar, con fines simplemente ilustrativos se describen algunas realizaciones de polímeros que no pertenecen a la invención.

Un primer polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula I

1

en la que n es independientemente igual o mayor que 3; m es igual o mayor que 1; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n y cada m es independientemente de 3 a 20, aún más preferiblemente cada n y cada m es independientemente 3-10. En algunas realizaciones, m es igual a 1 ó 2. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

Un segundo polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula II

2

en la que p es 1, 2, 3 ó 4; cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, con la condición de que cuando p = 1, ambos R_{2} y R_{3} no son H, y cuando p = 2, 3 ó 4, R_{2} y R_{3} son H, alquilo o -C(R_{1})_{2}-R_{4}-N(R_{1})_{2}, siendo R_{4} un enlace o metileno; y la amina está reticulada con un agente reticulante. En algunas realizaciones, R_{2} y R_{3} pueden ser cada uno independientemente una amina. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cada R_{2} y R_{3} son independientemente H o alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Un tercer polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula III

3

en la que q es 0, 1 ó 2; y cada R_{1} es independientemente H o o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Un cuarto polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula IV

4

en la que cada n es independientemente igual o mayor que 3; cada r es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 20, aún más preferiblemente cada n es independientemente 3-10. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Otro polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado, en el que dicho polímero comprende una amina de fórmula IV'

5

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en la que cada n es independientemente igual o mayor que 3; cada r es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 20, aún más preferiblemente cada n es independientemente 3-10. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Un quinto polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula V

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6

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en la que cada n es independientemente igual o mayor que 3; cada r es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Otro polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII

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7

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con la condición de que dicha amina no es un compuesto de fórmula V

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8

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y no es la siguiente amina de fórmula V'

9

en la que cada n es independientemente igual o mayor que 3; cada r es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Otro polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII

10

con la condición de que dicha amina no es un compuesto de fórmula V''

11

y no es la siguiente amina de fórmula V'

12

en la que cada n es independientemente igual o mayor que 3; cada r es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Otro polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII

13

con la condición de que dicha amina no es un compuesto de fórmula V

14

no es un compuesto de fórmula V''

15

y no es la siguiente amina de fórmula V'

16

en la que cada n es independientemente igual o mayor que 3; cada r es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Otro polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII

17

con la condición de que dicha amina no es una amina de fórmula V'

18

en la que cada n es independientemente igual o mayor que 3; cada r es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Una realización de la invención es, consiste esencialmente en o comprende un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula VIII

19

con la condición de que dicha amina no es una amina de fórmula V'

20

y no es una amina como se reivindica en la reivindicación 2, en la que n es independientemente igual o mayor que 3; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Las diferentes "n" en la fórmula pueden ser iguales; las diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser iguales y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Otra realización de la invención es, consiste esencialmente en o comprende un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula IX

21

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con la condición de que dicha amina no es una amina de fórmula V'

22

y no es una amina como se reivindica en la reivindicación 1, en la que n es independientemente igual o mayor que 3; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Las diferentes "n" en la fórmula pueden ser iguales; las diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser iguales y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

Otra realización preferida de la invención es, consiste esencialmente en o comprende un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula X como se define en la reivindicación 3,

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y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Las diferentes "n" en la fórmula pueden ser iguales; las diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser iguales y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

Otra realización de la invención es, consiste esencialmente en o comprende un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula V'''

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en la que n' es igual o mayor que 6, y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, n' es 6-20, aún más preferiblemente n' es igual a 6-10, y lo más preferiblemente n' es igual a 6-8. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

Los polímeros de la invención pueden utilizarse en procedimientos para tratar (por ejemplo, un trastorno) un animal, incluyendo un ser humano. El procedimiento implica, en general, administrar una cantidad eficaz de un polímero o de una composición polimérica descritos en la presente, como un polímero de amina reticulado o una composición que consiste esencialmente en o que comprende un polímero de amina reticulado, en cada caso como se describe en la presente.

En otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos que comprenden el uso de un polímero o de una composición polimérica o de una composición farmacéutica descritos en la presente, como un polímero de amina reticulado o una composición que consiste esencialmente en o que comprende un polímero de amina reticulado, en cada caso como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para su uso como un producto farmacéutico para tratar un trastorno en un animal, incluyendo un ser humano. Cada una de las realizaciones de la invención puede emplearse en diversas y específicas combinaciones, y en cada permutación, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede combinarse con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritos anterior o posteriormente en la presente.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende uno o más polímeros, como un polímero de amina reticulado, de la presente invención con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los polímeros y/o las composiciones polímericas descritos en la presente tienen varias aplicaciones terapéuticas, y estas aplicaciones terapéuticas se consideran con relación a cada aspecto de la invención, incluyendo el primer, el segundo, el tercer o el cuarto aspecto de esta invención. Por ejemplo, los polímeros de la invención, como los polímeros de amina reticulados (así como las composiciones que los contienen), son útiles para eliminar el fosfato del tracto gastrointestinal. Por consiguiente, los polímeros de la invención, como los polímeros de amina reticulados (así como las composiciones que los contienen) pueden ser útiles para tratar trastornos como la hiperfosfatemia. En algunas realizaciones, los polímeros de amina reticulados se emplean para el tratamiento de trastornos de desequilibrio de fosfato (por ejemplo, trastornos que implican o que son el resultado de este desequilibrio) y de enfermedades renales. Cada una de las realizaciones de la invención puede utilizarse en diversas y específicas combinaciones, y en cada permutación, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede combinarse con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritos anterior o posteriormente en la presente.

En otro aspecto, los polímeros de amina reticulados o las composiciones que comprenden dichos polímeros son útiles para eliminar otros solutos aniónicos, como los iones cloruro, bicarbonato y/u oxalato. Por tanto, en un enfoque, este aspecto de la invención puede dirigirse a procedimientos para eliminar solutos aniónicos, en especial para eliminar solutos aniónicos como los iones cloruro, bicarbonato y/u oxalato. Los polímeros que eliminan iones oxalato pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos de desequilibrio de oxalato. Los polímeros que eliminan los iones cloruro pueden utilizarse para tratar la acidosis, por ejemplo. En algunas realizaciones, los polímeros de amina reticulados son útiles para eliminar ácidos biliares y compuestos relacionados.

La invención proporciona también, en otro aspecto, composiciones que contienen un polímero de unión a aniones, como un polímero de unión a fosfato, y preferiblemente como cualquiera de los anteriores polímeros o cualquier otro polímero descrito en la presente, incluyendo polímeros de amina reticulados, en los que el polímero está en forma de partículas y en los que las partículas poliméricas están encerradas en una envuelta externa. Cada una de las realizaciones de la invención puede utilizarse en diversas y específicas combinaciones, y en cada permutación, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede combinarse con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritos anterior o posteriormente en la presente.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas. En una realización de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica contiene un polímero de unión a aniones, como un polímero de unión a fosfato, y preferiblemente como un polímero de la invención como se describe en la presente, incluyendo polímeros de amina reticulados, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica es una formulación líquida en la que el polímero se dispersa en un vehículo líquido de agua y con excipientes adecuados. En algunas realizaciones alternativas de este aspecto de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un polímero de unión a aniones que se une a un anión diana, preferiblemente un polímero de unión a fosfato, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados, en la que la composición está en forma de un comprimido masticable o que se disgrega en la boca. En algunas realizaciones dentro de esta realización, el comprimido masticable puede contener uno o más excipientes farmacéuticos seleccionados del grupo que consiste en sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa, sorbitol y sus combinaciones. En algunas realizaciones dentro de esta realización, el comprimido masticable puede producirse mediante un proceso en el que el polímero se prefórmula con el excipiente para formar una disolución sólida. En algunas realizaciones, el anión diana del polímero es el fosfato. En algunas realizaciones, el polímero de unión a aniones es más de aproximadamente 50% del peso del comprimido. En algunas realizaciones, el comprimido tiene forma cilíndrica con un diámetro de aproximadamente 22 mm y una altura de aproximadamente 4 mm, y el polímero de unión a aniones comprende más de aproximadamente 1,6 g del peso total del comprimido. En algunos de los comprimidos masticables de la invención, los excipientes se eligen del grupo que consiste en agentes edulcorantes, ligantes, lubricantes y disgregantes. Opcionalmente, el polímero está presente en forma de partículas con un diámetro medio menor que aproximadamente 40 \mum. En algunas de estas realizaciones, el agente edulcorante se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa y sorbitol, y sus combinaciones. En otras realizaciones alternativas de este aspecto de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un polímero de unión a aniones que se une a un anión diana, preferiblemente un polímero de unión a fosfato, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la composición no produce o esencialmente no produce o minimiza el grado de efectos secundarios indeseables, opcionalmente efectos secundarios relacionados con el hinchamiento, por ejemplo después de ser administrada a un sujeto animal, como un ser humano. En otras realizaciones de este aspecto de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un polímero de unión a aniones que se une a un anión diana, preferiblemente un polímero de unión a fosfato, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la composición no produce o esencialmente no produce o minimiza el grado de uno o más de estreñimiento, dispepsia, hinchamiento y sus combinaciones, por ejemplo después de ser administrada a un sujeto animal, como un ser humano. Cada una de las realizaciones de la invención puede utilizarse en diversas y específicas combinaciones, y en cada permutación, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede combinarse con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritos anterior o posteriormente en la presente.

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Otro procedimiento para utilizar los polímeros de la invención es un procedimiento para eliminar el fosfato del tracto gastrointestinal de un animal administrando una cantidad eficaz de un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula VIII

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con la condición de que dicha amina no es una amina de fórmula V'

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y no es una amina según se reivindica en la reivindicación 2, en la que n es independientemente igual o mayor que 3; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Las diferentes "n" en la fórmula pueden ser iguales; las diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser iguales y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Otro procedimiento que emplea polímeros de la invención es un procedimiento para eliminar el fosfato del tracto gastrointestinal de un animal administrando una cantidad eficaz de un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula IX

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con la condición de que dicha amina no es una amina de fórmula V'

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y no es una amina según se reivindica en la reivindicación 1, en la que n es independientemente igual o mayor que 3; y cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n es independientemente de 3 a 10, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-10. Las diferentes "n" en la fórmula pueden ser iguales; las diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser iguales y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Los agentes reticulantes preferidos son 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina. Las proporciones molares entre reticulante a amina preferidas comprenden entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

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Otro procedimiento que emplea polímeros de la invención es un procedimiento para eliminar el fosfato del tracto gastrointestinal de un animal administrando una cantidad eficaz de un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula X según se define en la reivindicación 3.

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En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un polímero que contiene restos amina reticulados. Estos polímeros, incluyendo los homopolímeros y los copolímeros, comprenden unidades repetidas de amina reticuladas. Sin embargo, para empezar, con fines simplemente ilustrativos se describen varias realizaciones que comprenden polímeros que no pertenecen a la invención.

En una primera realización, dicho polímero comprende una amina de fórmula I como se describió anteriormente. Una segunda realización es un polímero de amina reticulado, en el que dicho polímero comprende una amina de fórmula II como se describió anteriormente. Una tercera realización es un polímero de amina reticulado, en el que dicho polímero comprende una amina de fórmula III como se describió anteriormente. Una cuarta realización es un polímero de amina reticulado, en el que dicho polímero comprende una amina de fórmula IV como se describió anteriormente. Una quinta realización es un polímero de amina reticulado, en el que dicho polímero comprende una amina de fórmula V como se describió anteriormente.

Los polímeros que comprenden un amina de fórmula II se han descrito anteriormente con p = 1-4. Además, en algunas realizaciones, las aminas de fórmula II incluyen aminas en las que p es mayor que 4. En diversas realizaciones, p puede ser mayor que 6, mayor que 12, mayor que 16 o mayor que 20. En otras realizaciones, p puede ser menor que 25, menor que 20, menor que 15 o menor que 10. En las fórmulas descritas en la presente, preferiblemente cada n es independientemente de 3 a 50, aún más preferiblemente cada n es independientemente 6-20, y lo más preferiblemente cada n es independientemente 3-10. También se pretende que en ciertas realizaciones, cada n a lo largo de la fórmula sea diferente, pudiendo ser las diferentes n a lo largo de la fórmula iguales, y algunas de las n a lo largo de la fórmula son iguales. Preferiblemente, cada R_{1} es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina. Preferiblemente, cada m es independientemente de 1 a 20, aún más preferiblemente cada m es independientemente 2-15, y lo más preferiblemente cada m es independientemente de 5 a 10. Preferiblemente, cada R_{2} y R_{3} son independientemente H o alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_{2-6} no sustituido y alquilo C_{2-6} sustituido con amina.

Las aminas representadas por las fórmulas generales I-VI pueden sintetizarse mediante procedimiento muy conocidos en la técnica. Estas técnicas de síntesis incluyen la conversión catalítica a partir de alcoholes, la aminación reductora de compuestos de carbonilo, las adiciones de Michael, y la hidrogenación de nitrilos (véase, por ejemplo, Karsten Eller et al., Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2002, de Wiley-VCH VerlagGmbH&Co. KGaA). También están disponibles en el mercado varios monómeros de amina pequeños y/o aminas con unidades conectoras intermedias.

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Por ejemplo, la tetrametilentetraamina, mostrada a continuación, se sintetiza mediante hidrogenación catalítica del diaminomaleonitrilo (DAMN) disponible en el mercado

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La polimerización puede lograrse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, cuyos ejemplos se ilustran en detalle en los ejemplos descritos en la presente. Por ejemplo, la reacción de reticulación se realiza en disolución en bruto (es decir, utilizando los compuestos de amina brutos y los compuestos reticulantes brutos) o en un medio dispersado. Cuando se emplea un proceso en bruto, los disolventes se seleccionan de manera que puedan codisolverse los reactivos y no interfieran con la reacción de reticulación de la amina. Los disolventes adecuados incluyen agua, alcoholes de bajo punto de ebullición (metanol, etanol, butanol), dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, metiletilcetona y similares.

Los procesos en medios dispersados incluyen la suspensión inversa, la suspensión directa y los aerosoles y similares. La fase continua puede seleccionarse de disolventes apolares, como tolueno, benceno, hidrocarburos, disolventes halogenados, dióxido de carbono supercrítico y similares. Con un proceso de suspensión directa puede utilizarse el agua, aunque las salmueras salinas también son útiles para "desalar" la amina y los reactivos de reticulación en una fase separada de gotas, como se describe en la patente de EEUU 5.414.068.

Las proporciones molares entre reticulante a amina controlan el grado de material de gel formado, así como la densidad del reticulante. Una proporción demasiado baja puede conducir a una reticulación incompleta y a la formación de oligómeros solubles, mientras que una proporción demasiado alta puede producir una red extremadamente tupida con pocas propiedades de unión. El componente de amina puede ser cualquiera o una combinación de varias aminas, y lo mismo se aplica al componente reticulante. Puede requerirse una optimización para cualquier combinación nueva de aminas y reticulantes, puesto que la funcionalidad de cualquiera de éstos puede influir en el grado de formación de gel y en las características de hinchamiento. En algunas realizaciones, las proporciones molares entre reticulante a amina comprende entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

La reacción de reticulación se realiza en un modo discontinuo o semicontinuo. En este último modo, se añade la amina o el reticulante como carga inicial y después el correactivo se dosifica durante un periodo de tiempo dado. En una realización, en primer lugar se prepara un prepolímero soluble añadiendo el componente de monómero de amina completo y después añadiendo de forma continua una fracción del reticulante, formando un jarabe. El jarabe entonces se emulsiona como gotitas en una fase oleosa continua y el resto de la fracción de reticulante se añade para formar las esferas reticuladas. Cuando el reticulante es un compuesto de haluro de alquilo puede utilizarse una base para captar el ácido formado durante la reacción. Son adecuadas bases inorgánicas u orgánicas. Se prefiere el NaOH. La proporción entre base a reticulante es preferiblemente de entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.

Los polímeros de la invención son materiales reticulados, lo cual significa que no se disuelven en disolventes y, como mucho, se hinchan en disolventes. La velocidad de hinchamiento se expresa como la proporción en peso del gel hinchado en un tampón al polímero reticulado secado. La velocidad de hinchamiento en tampón isotónico fisiológico, que representa el medio de uso, es decir, el tracto gastrointestinal, de forma típica está en el intervalo de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 100, preferiblemente de aproximadamente 2 a 20.

Los polímeros descritos en la presente muestran propiedades de unión a fosfato. La capacidad de unión a fosfato es una medida de la cantidad de ion fosfato que un ligante de fosfato puede unir en una disolución dada. Por ejemplo, las capacidades de unión de los ligantes de fosfato pueden medirse in vitro, por ejemplo en agua o en disolución salina, o in vivo, por ejemplo, a partir de la excreción urinaria de fosfato, o ex vivo, por ejemplo utilizando líquidos aspirados, por ejemplo quimo obtenido a partir de animales de laboratorio, pacientes o voluntarios. Las mediciones pueden realizarse en una disolución que contenga sólo ion fosfato, o al menos ningún otro soluto competitivo que compita con los iones fosfato por la unión a la resina polimérica. En estos casos, se emplearía un tampón que no interfiera. Como alternativa, las mediciones pueden realizarse en presencia de otros solutos competitivos, por ejemplo otros iones o metabolitos que compiten con los iones fosfato (el soluto diana) por la unión a la resina.

La capacidad de unión a fosfato de un polímero puede calcularse como V*(C_{inicio}-C_{eq})/P, expresada en mmol/g, en que V es el volumen fijado de disolución utilizado, en litros; C_{inicio} es la concentración inicial de iones fosfato de la disolución, en mM; C_{eq} es la concentración en equilibrio de iones fosfato en la disolución, en mM, después de haber añadido un peso P, en gramos, de polímero y dejar que alcance el equilibrio.

La capacidad de unión a fosfato puede variar de aproximadamente 0,5 mmol/g a aproximadamente 10 mmol/g, preferiblemente de aproximadamente 2,5 mmol/g a aproximadamente 8 mmol/g, y aún más preferiblemente de aproximadamente 3 mmol/g a aproximadamente 6 mmol/g. En la técnica se conocen varias técnicas para determinar la capacidad de unión a fosfato. Los ejemplos de técnicas adecuadas se describen en la sección de ejemplos que aparece a continuación.

Las aminas que pueden utilizarse en la presente invención son, de forma típica, pero sin limitarse a aminas pequeñas que actúan como monómeros o partes de unidades monoméricas para las reacciones de polimerización. Los ejemplos de aminas que son adecuadas para la síntesis de los polímeros descritos anteriormente incluyen, pero no se limitan a las aminas que aparecen en la tabla 1.

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TABLA 1

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Los agentes reticulantes, de forma típica, son compuestos que tienen al menos dos grupos funcionales que se seleccionan del grupo halógeno, grupo carbonilo, grupo epoxi, grupo éster, grupo anhídrido de ácido, grupo haluro de ácido, grupo isocianato, grupo vinilo, y grupo cloroformiato. El agente reticulante puede estar unido al esqueleto de carbono o al nitrógeno colgante de la amina del polímero. Los ejemplos de reticulantes que son adecuados para la síntesis de los polímeros descritos anteriormente incluyen, pero no se limitan a los reticulantes que aparecen en la tabla 2.

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TABLA 2

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Otros aspectos que no pertenecen a la invención pero que se mencionan para fines ilustrativos son un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VI

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y procedimientos para utilizarla, en la que cada m es independientemente igual o mayor que 3, y la amina está reticulada con un agente reticulante.

Composiciones de núcleo-envuelta

Un aspecto de la invención son composiciones de núcleo-envuelta que comprenden un núcleo polimérico y una envuelta. En algunas realizaciones, el núcleo polimérico comprende los polímeros reticulados descritos en la presente. El material de la envuelta puede estar anclado químicamente al material del núcleo o puede estar revestido físicamente. En el primer caso, la envuelta puede hacerse crecer sobre el componente del núcleo por medios químicos, por ejemplo mediante injerto químico del polímero de la envuelta al núcleo utilizando polimerización viva desde sitios activos anclados sobre el polímero del núcleo; reacción intrafacial, es decir, una reacción química localizada en la superficie de la partícula del núcleo, como una policondensación interfacial; y empleando copolímeros en bloque como agentes suspensores durante la síntesis de la partícula del núcleo.

La reacción interfacial y el uso de copolímeros en bloque son las técnicas preferidas cuando se emplean procedimientos químicos. En la vía de reacción interfacial, de forma típica la periferia de la partícula del núcleo se modifica químicamente haciendo reaccionar moléculas pequeñas o macromoléculas en la interfase del núcleo. Por ejemplo, una amina que contiene una partícula del núcleo que se une a iones se hace reaccionar con grupos reactivos de un polímero que contiene amina como grupos epoxi, isocianato, ésteres activados y haluro para formar una envuelta reticulada alrededor del núcleo.

En otra realización, en primer lugar se prepara la envuelta utilizando policondensación interfacial o coacervación del disolvente para producir cápsulas. El interior de la cápsula entonces se rellena con precursores formadores de núcleo para construir el núcleo dentro de la cápsula de la envuelta.

En algunas realizaciones que emplean la estrategia de copolímeros en bloque, puede utilizarse un copolímero en bloque anfifílico como agente suspensor para formar la partícula del núcleo en un proceso de formación de partículas en suspensión directo o inverso. Cuando se emplea un proceso en suspensión de agua en aceite inverso, entonces el copolímero en bloque comprende un primer bloque soluble en la fase oleosa continua y otro bloque hidrófilo contiene grupos funcionales que pueden reaccionar con el polímero del núcleo. Cuando se añade a la fase acuosa, junto con el precursor formador del núcleo, y la fase oleosa, el copolímero en bloque se coloca en la interfase de agua en aceite y actúa como agente suspensor. El bloque hidrófilo reacciona con el material de núcleo o correacciona con los precursores formadores de núcleo. Después de aislar las partículas de la fase oleosa, los copolímeros en bloque forman una envuelta fina unida covalentemente a la superficie del núcleo. La naturaleza química y la longitud de los bloques puede variar para cambiar las características de permeación de la envuelta hacia solutos de interés.

Cuando el material de la envuelta se adsorbe físicamente sobre el material del núcleo pueden utilizarse técnicas conocidas de microencapsulación, como coacervación del disolvente, revestimiento con pulverización en lecho fluido, o procesos de multiemulsión. Un procedimiento preferido de microencapsulacón es el revestimiento con pulverización en lecho fluido en la configuración Wurster. En otra realización, el material de envuelta actúa sólo temporalmente retrasando el hinchamiento de la partícula del núcleo cuando ésta se encuentra en la boca y en el esófago, y opcionalmente se disgrega en el estómago o en el duodeno. Por tanto, la envuelta se selecciona para impedir el transporte del agua hacia el interior de la partícula del núcleo, creando una capa de alta hidrofobicidad y permeabilidad al agua líquida muy baja.

En una realización, el material de envuelta porta de manera preferente cargas negativas cuando se encuentra en el medio de uso. Sin querer limitarse a un mecanismo de acción, se ha observado que el material de envuelta cargado negativamente revestido sobre esferas de unión a aniones potencia la unión de iones inorgánicos pequeños con una baja densidad de carga (como el fosfato) frente a iones competitivos con mayor valencia o tamaño. Por ejemplo, se ha observado que las partículas del núcleo de polímeros de amina reticulados revestidas con una envuelta polianiónica tienen una mayor capacidad de unión a iones fosfato, medido en un entorno GI sintético. Los aniones competitivos, como citrato, ácidos biliares y ácidos grasos, entre otros, tienen una afinidad relativamente menor con el núcleo que se une a aniones, probablemente como resultado de su limitada permeabilidad a través de la envuelta.

Los materiales de envuelta preferidos son polímeros que portan cargas negativas en el intervalo de pH que normalmente se encuentra en el intestino. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a polímeros que tienen grupos ácidos colgantes, como ácido carboxílico, sulfónico, hidrosulfónico, sulfámico, fosfórico, hidrofosfórico, fosfónico, hidrofosfónico, fosforamídico, fenólico, borónico y sus combinaciones. El polímero puede estar o no protonado; en este último caso, el anión ácido puede neutralizarse como cationes farmacéuticamente aceptables, como Na, K, Li, Ca, Mg y NH_{4}.

En otra realización, el polianión puede administrarse como un precursor que, en último término, se activa como un polianión; por ejemplo, ciertas formas de éster o anhídrido lábiles de ácidos polisulfónicos o policarboxílicos son propensas a la hidrólisis en el entorno ácido del estómago y pueden convertirse en los aniones activos.

Los polímeros de la envuelta pueden ser lineales, ramificados, hiperramificados, segmentados (es decir, un esqueleto polimérico dispuesto en una secuencia de bloques contiguos de los cuales al menos uno contiene grupos ácidos colgantes), en forma de peine, en forma de estrella o reticulados en una red totalmente interpenetrada y semiinterpenetrada (IPN). Los polímeros de la envuelta tienen una composición aleatoria o en bloque y están unidos covalente o físicamente al material de núcleo. Los ejemplos de estos polímeros de la envuelta ácidos incluyen, pero no se limitan a poli(ácido acrílico), poli(sulfonato de estireno), carboximetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carragenano, alginato o ésteres de poli(ácido metacrílico), copolímeros de ácido acrílico/maleico, polímeros de estireno/ácido maleico, copolímeros de ácido itacónico/acrílico, y copolímeros de ácido fumárico/acrílico.

En algunas realizaciones preferidas, los polímeros de la envuelta se seleccionan de polímero farmacéuticamente aceptables, como Eudragit L100-55 y Eudragit L100 (ésteres del ácido metacrílico, Degussa/Roehm), Carbopol 934 (poli(ácido acrílico), Noveon), C-A-P NF (ftalato acetato de celulosa, Eastman), Eastacryl (ésteres del ácido metacrílico, Eastman), carragenano y alginato (FMC Biopolymer), Anycoat-P (Samsung Fine Chemicals, ftalato de HPMC), o Aqualon (carboximetilcelulosa, Hercules), copolímeros de metil vinil éter/ácido maleico (Gantrez), y estireno/ácido maleico (SMA).

La envuelta puede ser revestida mediante una diversidad de procedimientos. En una realización, los materiales de la envuelta se añaden en la etapa de formulación del fármaco como excipiente activo; por ejemplo, el material de la envuelta puede incluirse en una formulación sólido como un polvo, que está mezclado físicamente con el polímero de unión a fosfato y otros excipientes, opcionalmente granulados, y se comprimen para formar un comprimido. Por tanto, en algunas realizaciones, el material de la envuelta no necesita cubrir el material del núcleo en el producto de fármaco. Por ejemplo, se ha descubierto que resulta ventajoso añadir el polímero de la envuelta ácido junto con el polímero del núcleo de unión a aniones formulado en forma de comprimido, cápsula, gel, líquido, etc., oblea, extrusionados, y el polímero de la envuelta entonces puede disolverse y distribuirse de manera uniforme como un revestimiento de envuelta alrededor del núcleo mientras que el producto de fármaco se equilibra en la boca, el esófago o, en último término, en el sitio de acción, es decir, el tracto GI. Sin querer limitarse por la teoría, se plantea la hipótesis de que el material de unión a aniones cargado positivamente tiene una fuerte afinidad por el material de la envuelta polianiónico y, por tanto, tiende a formar de modo espontáneo una estructura de núcleo-envuelta por la neutralización de las cargas.

En algunas realizaciones, la envuelta es una capa fina del polímero de la envuelta. La capa puede ser una capa molecular de polianiones sobre la superficie de la partícula de núcleo. La proporción entre peso a núcleo puede ser entre aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 30%, preferiblemente comprende entre aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%.

Preferiblemente, los polímeros de la envuelta tienen un peso molecular bajo mínimo de manera que no puedan permear libremente dentro del volumen de poro del núcleo ni puedan eluir desde la superficie del núcleo. Preferiblemente, el peso molecular del polímero ácido de la envuelta (PM) es de aproximadamente 1000 g/mol, más preferiblemente de aproximadamente 5000 g/mol, y aún más preferiblemente de aproximadamente 20.000 g/mol.

La densidad de carga aniónica del material de la envuelta (la predominante en el medio de uso) es, de forma típica, de 0,5 mEq/g a 22 mEq/g, preferiblemente de 2 mEq/g a 15 mEq/g. Si se emplea un proceso de revestimiento para formar la envuelta sobre las partículas de polímero como parte de la fabricación de la forma de dosificación, entonces son aplicables los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica de la industria farmacéutica. En una realización preferida, la envuelta se forma en un aparato de revestimiento de lecho fluido (aparato de revestimiento Wurster). En una realización alternativa, la envuelta se forma mediante precipitación controlada o coacervación, en las que las partículas de polímero se suspenden en una disolución de polímero, y las propiedades del disolvente se cambian de tal forma que inducen a la precipitación del polímero o al revestimiento sobre las partículas de polímero.

Los procesos de revestimiento adecuados incluyen los procedimientos que se emplean de forma típica en la industria farmacéutica. De forma típica, la selección del procedimiento de revestimiento viene dictada por una serie de parámetros que incluyen, pero no se limitan a la forma del material de la envuelta (en bruto, disolución, emulsión, suspensión, en estado fundido), así como la forma y la naturaleza del material del núcleo (esferas esféricas, forma irregular, etc.), y la cantidad de envuelta depositada.

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Tratamiento de trastornos de desequilibrio de fosfato y de enfermedades renales

La expresión "trastorno de desequilibrio de fosfato", tal como se emplea en la presente, se refiere a trastornos en los que el nivel de fósforo presente en el cuerpo es anómalo. Un ejemplo de un trastorno de desequilibrio de fosfato incluye la hiperfosfatemia. El término "hiperfosfatemia", tal como se emplea en la presente, se refiere a un trastorno en el que el elemento fósforo está presente en el cuerpo a un nivel elevado. De forma típica, a menudo a un paciente se le diagnostica hiperfosfatemia si el nivel de fosfato sanguíneo es, por ejemplo, mayor que aproximadamente 4,5 miligramos por decilitro de sangre y/o si la velocidad de filtración glomerular se ha reducido, por ejemplo, más de aproximadamente 20%.

Otras enfermedades que pueden tratarse con las composiciones y los kits de la presente invención incluyen hipocalcemia, hiperparatiroidismo, síntesis renal deprimida de calcitriol, tetania debida a hipocalcemia, insuficiencia renal, y calcificación ectópica en tejidos blandos incluyendo calcificaciones en las articulaciones, pulmones, riñones, conjuntiva y tejidos miocárdicos. Además, la presente invención puede utilizarse para tratar la ESRD y a los pacientes en diálisis, incluyendo el tratamiento profiláctico de cualquiera de las enfermedades anteriores.

Además, los polímeros descritos en la presente pueden utilizarse junto con otras terapias, por ejemplo, las que emplean el control dietético de la ingesta de fósforo, las sales metálicas inorgánicas de diálisis y/o otras resinas poliméricas.

Las composiciones de la presente invención también son útiles para eliminar los iones cloruro, bicarbonato, de hierro, oxalato y los ácidos biliares del tracto gastrointestinal. Los polímeros que eliminan los iones oxalato pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos de desequilibrio de oxalato, como la oxalosis o la hiperoxaluria, que aumentan el riesgo de formación de piedras en el riñón. Los polímeros que eliminan los iones cloruro pueden utilizarse para tratar la acidosis, la pirosis, la enfermedad de reflujo gástrico, la acidez de estómago o la gastritis, por ejemplo. En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención son útiles para eliminar los ácidos grasos, la bilirrubina y compuestos relacionados. Algunas realizaciones también pueden unirse y eliminar moléculas de alto peso molecular como proteínas, ácidos nucleicos, vitaminas o residuos celulares.

La presente invención proporciona el uso de composiciones farmacéuticas y kits para el tratamiento de un animal. El término "animal" o "sujeto animal", tal como se emplea en la presente, incluye seres humanos así como otros mamíferos. Una realización de la invención es un procedimiento para eliminar el fosfato del tracto gastrointestinal de un animal mediante la administración de una cantidad eficaz de al menos uno de los polímeros de amina reticulados descritos en la presente.

El término "tratar" y sus equivalentes gramaticales, tal como se emplean en la presente, incluye lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Un beneficio terapéutico significa la erradicación, la mejoría o la prevención del trastorno subyaciente que se está tratando. Por ejemplo, en un paciente con hiperfosfatemia, el beneficio terapéutico incluye la erradicación o la mejoría de la hiperfosfatemia subyaciente. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación, la mejoría o la prevención de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyaciente, de forma que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente aún pueda seguir sufriendo el trastorno subyaciente. Por ejemplo, la administración de los polímeros de amina reticulados, descritos en la presente, a un paciente que sufre insuficiencia renal y/o hiperfosfatemia proporciona beneficios terapéuticos no sólo cuando el nivel de fosfato sérico del paciente ha disminuido, sino también cuando se observa una mejora en el paciente con respecto a otros trastornos que acompañan a la insuficiencia renal y/o a la hiperfosfatemia, como la calcificación ectópica y la osteodistrofia renal. Para un beneficio profiláctico, por ejemplo, los polímeros de amina reticulados pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar hiperfosfatemia o a un paciente que muestre uno o más síntomas fisiológicos de la hiperfosfatemia, aunque no se haya realizado un diagnóstico de
hiperfosfatemia.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen composiciones en las que los polímeros de amina reticulados están presentes en una cantidad eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para lograr un beneficio terapéutico y/o profiláctico. La cantidad eficaz real para una aplicación concreta dependerá del paciente (por ejemplo, de la edad, del peso), del trastorno que se está tratando, y de la vía de administración. La determinación de la cantidad eficaz está dentro de las capacidad de los expertos en la técnica, en especial a la luz de la descripción en la presente.

La cantidad eficaz para su uso en seres humanos puede determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, puede formularse una dosis para seres humanos para lograr concentraciones en la circulación y/o gastrointestinales que han demostrado ser eficaces en animales.

Las dosificaciones de los polímeros de amina reticulados en animales dependerán de la enfermedad que se está tratando, de la vía de administración, y de las características físicas del animal que se está tratando. En algunas realizaciones, los niveles de dosificación de los polímeros de amina reticulados para usos terapéuticos y/o profilácticos pueden ser de aproximadamente 1 g/día a aproximadamente 30 g/día. Se prefiere que estos polímeros se administren junto con las comidas. Los polímeros pueden administrarse una vez diaria, dos veces diarias o tres veces diarias. El intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 2 g/día a aproximadamente 20 g/día, y un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 3 g/día a aproximadamente 7 g/día. La dosis de los polímeros descritos en la presente puede ser menor que aproximadamente 50 g/día, preferiblemente menor que aproximadamente 40 g/día, más preferiblemente menor que aproximadamente g/día, aún más preferiblemente menor que aproximadamente 30 g/día, aún más preferiblemente menor que aproximadamente 20 g/día, y lo más preferiblemente menor que aproximadamente 10 g/día.

Preferiblemente, los polímeros de amina reticulados utilizados para obtener beneficios terapéuticos y/o profilácticos pueden administrarse por sí solos o en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas comprenden los polímeros de amina reticulados, uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los polímeros de amina reticulados de la presente invención pueden coadministrarse con otros agentes farmacéuticos activos dependiendo del trastorno que se está tratando. Los ejemplos de agentes farmacéuticos que pueden coadministrarse incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la bomba de protones, calcimiméticos (por ejemplo, cinacalcet), vitamina D y sus análogos, y ligantes de fosfato. Los ejemplos de ligantes de fosfato adecuados incluyen, pero no se limitan a carbonato de aluminio, carbonato de calcio, acetato de calcio (PhosLo), carbonato de lantano (Fosrenol) y Renagel. Esta coadministración puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas, y la administración separada. Por ejemplo, para el tratamiento de la hiperfosfatemia, los polímeros de amina reticulados puede coadministrarse con sales de calcio que se emplean para tratar la hipocalcemia que resulta de la hiperfosfatemia. La sal de calcio y el polímero pueden formularse juntos en la misma forma de dosificación y administrarse de modo simultáneo. Como alternativa, la sal de calcio y el polímero pueden administrarse de modo simultáneo, presentándose ambos agentes en una formulación separada. En otra alternativa, la sal de calcio puede administrarse justo antes que el polímero, o viceversa. En el protocolo de la administración separada, el polímero y la sal de calcio pueden administrarse con un intervalo de unos pocos minutos o unas pocas horas o unos pocos días.

El polímero puede administrarse mediante inyección, por vía tópica, oral, transdérmica o rectal. Preferiblemente, el polímero o la composición farmacéutica que comprende el polímero se administra por vía oral. La forma oral en que el polímero se administra puede incluir polvos, comprimidos, cápsulas, disoluciones o emulsiones. La cantidad eficaz puede administrarse en una única dosis o en una serie de dosis separadas por intervalos de tiempo apropiados, como horas.

Las composiciones farmacéuticas para su uso según la presente invención pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes que faciliten el procesamiento de los compuestos activos para formar preparaciones que puedan utilizarse de modo farmacéutico. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Las técnicas adecuadas para preparar composiciones farmacéuticas de las aminas son muy conocidas en la técnica.

En algunas realizaciones, los polímeros de la invención se proporcionan como composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos masticables. Además, del ingrediente activo, habitualmente se emplean los siguientes tipos de excipientes: un agente edulcorante para proporcionar la palatabilidad necesaria, más un ligante, porque el primero no puede proporcionar suficiente dureza al comprimido; un lubricante para minimizar los efectos friccionales en la pared del troquel y facilita la retirada del comprimido; y en algunas formulaciones se añade una pequeña cantidad de disgregante para facilitar la masticación. En general, los niveles de excipientes en los comprimidos masticables disponibles en la actualidad son del orden de 3-5 veces la cantidad del ingrediente o ingredientes activos, mientras que los agentes edulcorantes forman el grueso de los ingredientes inactivos.

La presente invención proporciona comprimidos masticables que contienen un polímero o polímeros de la invención y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la formulación de un comprimido masticable. El polímero utilizado en los comprimidos masticables de la invención preferiblemente tiene una proporción de hinchamiento mientras transita por la cavidad oral y el esófago no menor que aproximadamente 5, preferiblemente menor que aproximadamente 4, más preferiblemente menor que aproximadamente 3, más preferiblemente menor que aproximadamente 2,5 y lo más preferiblemente menor que aproximadamente 2. En algunas realizaciones, el polímero es un polímero de unión a aniones, como un polímero de unión a fosfato u oxalato; en una realización preferida, el polímero es un polímero de unión a fosfato. El comprimido que comprende el polímero, combinado con excipientes adecuados, proporciona propiedades organolépticas aceptables, como la sensación en la boca, el sabor y el pegado a los dientes, y al mismo tiempo no provoca un riesgo de obstrucción del esófago después de haber sido masticado y de haberse puesto en contacto con la saliva.

En algunos aspectos de la invención, el polímero o polímeros proporcionan propiedades mecánicas y térmicas que normalmente son llevadas a cabo por los excipientes disminuyendo, con ello, la cantidad necesaria de estos excipientes para la formulación. En algunas realizaciones, el ingrediente activo (por ejemplo, el polímero, preferiblemente un polímero de unión a aniones) constituye más de aproximadamente 30%, más preferiblemente más de aproximadamente 40%, aún más preferiblemente más de aproximadamente 50%, y lo más preferiblemente más de aproximadamente 60% en peso del comprimido masticable, comprendiendo el resto excipientes adecuados. En algunas realizaciones, el polímero, por ejemplo, un polímero de unión a aniones, comprende de aproximadamente 0,6 g a aproximadamente 2,0 g del peso total del comprimido, preferiblemente de aproximadamente 0,8 g a aproximadamente 1,6 g. En algunas realizaciones, el polímero, por ejemplo, el polímero de unión a aniones, comprende más de aproximadamente 0,8 g del comprimido, preferiblemente más de aproximadamente 1,2 g del comprimido, y lo más preferiblemente más de aproximadamente 1,6 g del comprimido. El polímero se produce para que tenga una resistencia/friabilidad y un tamaño de partícula apropiados para proporcionar las mismas calidades por las que se emplean a menudo los excipientes, por ejemplo, una dureza apropiada, una buena sensación en la boca, compresibilidad, y similares. El tamaño de partícula para los polímeros utilizados en los comprimidos masticables de la invención es menor que aproximadamente 80, 70, 60, 50, 40, 30 ó 20 micrones de diámetro medio. En realizaciones preferidas, el tamaño de partícula es menor que aproximadamente 80, más preferiblemente menor que aproximadamente 60, y lo más preferiblemente menor que aproximadamente 40 micrones.

Los excipientes farmacéuticos útiles en los comprimidos masticables de la invención incluyen un ligante, como celulosa microcristalina, sílice coloidal y sus combinaciones (Prosolv 90), carbopol, providona y goma de xantano; un agente aromatizante, como sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa o sorbitol; un lubricante, como estearato de magnesio, ácido esteárico, esterilfumarato de sodio y ácidos grasos con una base vegetal; y opcionalmente un disgregante, como croscarmelosa sodio, goma de gelano, hidroxipropil éter de celulosa con bajo nivel de sustitución, almidón glicolato de sodio. Otros aditivos pueden incluir plastificantes, pigmentos, talco y similares. Estos aditivos y otros ingredientes adecuados son muy conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Gennaro, A.R. (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª edición.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como un comprimido masticable, que comprende un polímero descrito en la presente y un excipiente adecuado. En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como un comprimido masticable, que comprende un polímero descrito en la presente, una carga y un lubricante. En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como un comprimido masticable, que comprende un polímero descrito en la presente, una carga y un lubricante, en el que la carga se elige del grupo que consiste en sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa y sorbitol, y en el que el lubricante es una sal de ácido graso de magnesio, como estearato de magnesio.

El comprimido puede tener cualquier tamaño y forma compatible con la masticabilidad y la disgregación en la boca, preferiblemente con una forma cilíndrica, con un diámetro de aproximadamente 10 mm a aproximadamente 40 mm, y una altura de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 10 mm, lo más preferiblemente con un diámetro de aproximadamente 22 mm y una altura de aproximadamente 6 mm.

En una realización, el polímero se prefórmula con un excipiente de bajo peso molecular y alta Tg/alto punto de fusión, como manitol, sorbosa, sacarosa, para formar una disolución sólida en la que el polímero y el excipiente se mezclan íntimamente. Un procedimiento de mezclado como la extrusión, el secado por pulverización, el secado en frío, la liofilización o la granulación en húmedo es útil. La indicación del nivel de mezclado viene dictada por procedimientos físicos conocidos, como la calorimetría de barrido diferencial o el análisis mecánico dinámico.

Los métodos para fabricar comprimidos masticables que contienen ingredientes farmacéuticos, incluyendo polímeros, son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente europea nº EP37852A2 y la patente de EEUU nº 6.475.510, y Remington's Pharmaceutical Sciences.

En algunas realizaciones, los polímeros de la invención se proporcionan como composiciones farmacéuticas en forma de formulaciones líquidas. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un polímero de unión a iones dispersado en un excipiente líquido adecuado. Los excipientes líquidos adecuados son conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences.

Será evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse muchos cambios y modificaciones de la descripción presentada en la presente sin apartarse del espíritu o del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

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Ejemplos incluidos para comparar polímeros que no pertenecen a la invención

Ejemplo 1

Bancos de polímeros reticulados formados en un proceso de disolución en bruto y medición de la capacidad de unión a fosfato

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Creación de bancos de polímeros

Los siguientes cinco ejemplos comprenden cada uno un banco que comprende hasta 24 polímeros reticulados. Los polímeros se prepararon en reactores discontinuos dispuestos en un formato de matriz de 4 x 6. Cada reactor tiene un volumen de 350 microlitros o de 3 ml, tiene agitación magnética, y la temperatura puede controlarse. En un procedimiento típico, la amina, los reticulantes, los disolventes y opcionalmente la base se dispensan con un robot a cada reactor, opcionalmente con agitación. Los reactores entonces se sellan y se calientan hasta la temperatura indicada durante 15 horas. La matriz del reactor entonces se desmonta y los lechos cortos de los polímeros reticulados se trasladan a viales de vidrio, se trituran, se lavan varias veces con agua desionizada y se liofilizan. A continuación en la tabla 3 se identifican los cinco bancos, junto con las correspondientes condiciones de reacción utilizadas en su creación.

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TABLA 3

39

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También se determinaron las capacidades de unión a fosfato para cada uno de los polímeros en los bancos. Una parte alícuota de resina seca de peso P (g) se mezcló con agitación suave con un volumen fijado V (l) de una disolución de ion fosfato de concentración C_{inicio} (mM) tamponada a pH 6,5. La disolución puede denominarse tampón que no interfiere, puesto que no contiene otros solutos competitivos que compitan con los iones fosfato para unirse a la resina polimérica. Después del equilibrio de la resina, la disolución se decantó mediante centrifugación y el sobrenadante se analizó para la concentración de fosfato residual mediante cromatografía iónica, C_{eq} (mM). La capacidad de unión se calculó como V*(C_{inicio}-C_{eq})/P, expresada en mmol/g como se indica en las tablas para los correspondientes polímeros.

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Resultados

Las tablas 4-8 proporcionan materiales y las cantidades utilizadas para formar los polímeros de cada uno de los 5 bancos, junto con las capacidad de unión a fosfato medidas en un tampón que no interfiere para los polímeros formados. Las entradas se corresponden con el peso de los productos químicos utilizados en cada pocillo de reacción en mg, junto con la capacidad de unión a fosfato del gel polimérico obtenido (un espacio en blanco indica que no se formó gel reticulado en esta reacción particular).

TABLA 4

40

TABLA 5

42

TABLA 6

44

TABLA 7

46

TABLA 8

47

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Ejemplo 2

Síntesis de esferas reticuladas de 1,3-diaminopropano/epiclorohidrina formadas en un proceso en suspensión

Se empleó un recipiente de reacción de 3 litros, que comprende un matraz de fondo redondo de tres bocas con cuatro pantallas laterales. El matraz de reacción estaba equipado con un baño de calentamiento de aceite, un condensador de reflujo de agua fría, y un agitador mecánico con un propulsor de 7,62 cm. A este recipiente de reacción se le introdujo una disolución de 1,3-diaminopropano (90,2 g, 1,21 mmol) disuelto en 90,2 g de agua, tensioactivo (sal sódica del ácido dodecilbencensulfónico ramificado, 6,4 g disueltos en 100 g de agua) y 1 kg de tolueno. Esta carga inicial se agitó a 600 rpm durante 2 minutos y después se disminuyó a 300 rpm durante 10 minutos antes de añadir la epiclorohidrina. La velocidad de 300 rpm se mantuvo a lo largo del resto del experimento. La disolución se calentó hasta 80ºC y también se mantuvo esta temperatura a lo largo del experimento.

\newpage

En un recipiente separado se preparó una disolución al 40% en masa de epiclorohidrina en tolueno. Utilizando una bomba de jeringa se añadieron 1,2 equivalentes de epiclorohidrina (134,7 g (1,45 mmol)) al recipiente de reacción de carga inicial a lo largo de un periodo de 3 horas. La reacción continuó durante 2 horas más antes de añadir 0,75 equivalentes de hidróxido de sodio (36,5 g (0,91 mol) en una disolución al 40% en peso. La disolución de hidróxido de sodio se añadió a la reacción mediante una bomba de jeringa a lo largo de un periodo de 2,5 horas. La reacción se mantuvo a 80ºC durante 8 horas más.

Después de este tiempo las esferas que se formaron se purificaron eliminando el tolueno, lavando con 1000 ml de acetona, seguido de metanol, una disolución al 20% de NaOH (para eliminar el tensioactivo) y después dos veces más con agua desionizada. Las esferas se liofilizaron durante 3 días para producir un polvo blanco fino que pesaba 160 g (rendimiento del 92%) y con un diámetro medio de 93 \mum.

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Ejemplo 3

Síntesis de un polímero reticulado de 1,3-diaminopropano/1,3-dicloropropano

Utilizando agua como disolvente se mezclaron 1000 mg de B-SM-22-DA con 1524 mg de X-Cl-3 y 2524 mg de agua en un vial de centelleo de 20 ml. La reacción se sometió a agitación magnética y se mantuvo a una temperatura de 80ºC durante la noche, seguido de una temperatura de 90ºC durante dos horas más. Una mezcla de reacción al 34% en peso (1716 mg) se purificó mediante tres etapas de lavado en agua/centrifugación y se produjeron 144,7 mg de polvo del polímero del presente ejemplo.

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Ejemplo 4

Síntesis de un polímero reticulado de 1,3-diaminopropano/1,3-dicloropropano

Utilizando agua como disolvente se mezclaron 2000 mg de B-SM-22-DA con 3048 mg de X-Cl-3 y 5048 mg de agua en un vial de centelleo de 20 ml. La reacción se sometió a agitación magnética y se mantuvo a una temperatura de 80ºC durante la noche.

Se añadieron 3597 mg de una disolución de NaOH al 30% en peso después de 3 horas de reacción para captar el ácido formado durante la reacción, puesto que el reticulante utilizado era un haluro de alquilo. Una mezcla de reacción al 20,3% en peso (2773,5 mg) se purificó mediante tres etapas de lavado en agua/centrifugación y se produjeron 591,3 mg de polvo del polímero del presente ejemplo.

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Ejemplo 5

Síntesis de esferas reticuladas preparadas con 1,3-diaminopropano/1,3-dicloropropano utilizando una estrategia de prepolímeros Preparación del prepolímero

El recipiente de reacción utilizado fuer un matraz de fondo redondo de dos bocas de 250 ml, equipado con un condensador de reflujo de agua fría, un agitador magnético y se realizó el ensayo en una atmósfera de argón. A este recipiente de reacción se le introdujo una disolución de 1,3-diaminopropano (31,15 g, 0,42 mol) disuelta en 30,15 g de agua. Esta carga inicial se agitó a 300 rpm. La disolución se calentó hasta 80ºC y se mantuvo a esta temperatura a lo largo del experimento. Utilizando una bomba de jeringa se añadió 1 equivalente (47,47 g, 40,0 ml, 0,42 mol) de 1,3-dicloropropano (Aldrich, al 99%) a lo largo de un periodo de 2 horas. La reacción continuó durante 2 horas más antes de añadir 10% molar (con respecto al 1,3-diaminopropano) de hidróxido de sodio (1,68 g (0,042 mol) de NaOH y constituido en una disolución al 40% en peso de agua). La disolución de hidróxido de sodio se añadió a la reacción mediante una pipeta a lo largo de un periodo de 2 minutos. La reacción se mantuvo a 80ºC durante 4 horas más. La disolución a 80ºC es viscosa y, tras enfriar hasta 25ºC, se convierte en un lecho corto sólido que puede solubilizarse con facilidad en agua.

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Purificación

Al lecho corto se le añade agua, se lava con 200 ml de agua y 200 ml de MeOH. Esto entonces se añade a un vaso de precipitado de 1 l que contiene una disolución 50/50 de MeOH/alcohol isopropílico. El polímero blanco precipita. Después de colocar la suspensión en una centrífuga se retira el sobrenadante líquido. Este proceso se repite utilizando alcohol isopropílico 2 veces más. El precipitado blanco entonces se seca a presión reducida a temperatura ambiente para eliminar el alcohol isopropílico. Peso del polímero aislado: Mn (GPC con relación a un patrón de polietilenimina) aproximadamente 600.

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Síntesis de partículas reticuladas

El prepolímero blanco (8,7 g) se colocó en un matraz con 1,3 g de la sal sódica del ácido dodecilbencensulfónico ramificado (disolución al 30% en peso en agua) y 34,8 g de tolueno. Esto produjo una disolución al 20% en peso del polímero suspendido en tolueno. El polímero se trituró hasta partículas del tamaño de micrones con un triturador mecánico (marca IKA, modelo Ultra-Turax T8). Se cargaron 2,2 g de la suspensión resultante en un matraz de reacción de 10 ml equipado con un calentador, un agitador mecánico y una bomba de jeringa. El matraz de reacción se cargó con 3779 mg más de tolueno. El matraz se calentó hasta 80ºC y el agitador se puso en marcha (500 rpm). Después de 3 horas de agitación a esta temperatura se añadieron 112,2 mg (0,0012 mol) de epiclorohidrina a lo largo de un periodo de 1,5 horas. Se dejó que la reacción se desarrollase durante 2 horas más antes de la adición de 224,4 mg (0,0056 mol) de hidróxido de sodio (en una disolución al 40% en peso de agua), que se administró a lo largo de un periodo de 2 horas. Se dejó que la reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se detuvo la agitación. Las esferas se purificaron eliminando el tolueno, lavando con metanol y después con una disolución al 20% de NaOH (para eliminar el tensioactivo) y dos veces más con agua desionizada. Las esferas se liofilizaron durante 3 días para producir un polvo blanco fino. La capacidad de unión medida en un tampón que no interfería era de 3,85 mmol/g.

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Ejemplo 6

Síntesis de esferas reticuladas de tamaño micrónico con N,N'-(tetra-3-aminopropil)-1,4-diaminobutano/epiclorohi- drina mediante suspensión inversa Materiales

Nombre: N,N,N',N'-tetrakis(3-aminopropil)-1,4-butandiamina

Fórmula molecular:

48

Peso molecular: 316,53

Número CAS: 120239-63-6

Nombre: epiclorohidrina; 1-cloro-2,3-epoxipropano; (\pm)-2-(clorometil)oxirano

Fórmula molecular:

49

Peso molecular: 92,52

Número CAS: 106-89-8

Pureza: >99%

Nombre: tolueno

Fórmula molecular: C_{7}H_{8}

Peso molecular: 92,14

Número CAS: 108-88-3

Nombre: sal sódica del ácido dodecilbencensulfónico ramificado al 30% en agua

Fórmula molecular:

50

Peso molecular: 348,48

Número CAS: 25155-30-0

Procedimiento

Se preparó la siguiente disolución madre: se añadieron 2 equivalentes molares de HCl concentrado a 1 equivalente molar de N,N,N',N'-tetrakis(3-aminopropil)-1,4-butandiamina a lo largo de un periodo de 2 horas. Entonces se añadieron agua y tensioactivo (sal sódica del ácido dodecilbencensulfónico ramificado al 30% en peso en agua) a la disolución, de forma que la disolución resultante conseguida tenía la siguiente composición en porcentaje en peso: N,N,N',N'-tetrakis(3-aminopropil)-1,4-butandiamina al 41,8% en peso, HCl al 9,4% en peso, agua al 41,4% en peso, tensioactivo (al 30% en agua) al 7,7% en peso.

A continuación se presenta un ejemplo seleccionado de una reacción que se realizó en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 litros con cuatro pantallas laterales, equipado con un baño de calentamiento de aceite, un termómetro para medir la temperatura interna de la reacción, un condensador de reflujo de agua fría, y un agitador mecánico con un propulsor de 7,62 cm. A este recipiente de reacción se le introdujeron 362,3 g de la disolución madre preparada y 1086 g de tolueno. Esta carga inicial se agitó a 600 rpm durante 2 minutos y después se disminuyó a 240 rpm durante 10 minutos antes de añadir la epiclorohidrina. Esta velocidad se mantuvo a lo largo del experimento. La disolución se calentó hasta 80ºC y se mantuvo esta temperatura a lo largo del experimento. La reacción se purgó durante 20 minutos con nitrógeno antes de la adición de epiclorohidrina y, a medida que la reacción se desarrollaba, se mantuvo un manto de nitrógeno.

En un recipiente separado se preparó una disolución madre al 40% en masa de epiclorohidrina en tolueno. Utilizando una bomba de jeringa se añadieron 2,5 equivalentes molares de epiclorohidrina en la disolución madre a lo largo de un periodo de 90 minutos. Seis horas después de añadir la epiclorohidrina, la reacción se terminó retirando el calor y se dejó que se enfriase con una purga de nitrógeno.

Las esferas se purificaron eliminando el tolueno, lavando con metanol y después con una disolución al 20% de NaOH (para eliminar el tensioactivo) hasta que se logró un pH de 11. Las esferas se lavaron con metanol y después se dejaron escurrir. Las esferas entonces se colocaron en un aparato Soxhlet con una purga de nitrógeno y se lavaron con agua desionizada durante 12 horas. Las esferas entonces se colocaron en una bandeja, se congelaron y se liofilizaron (utilizando un liofilizador) durante 3 días para producir un polvo blanco fino.

Los procedimientos descritos en los ejemplos pueden utilizarse, con o sin modificaciones, para sintetizar polímeros reticulados con otras aminas, como las aminas relacionadas con las fórmulas V''', VII, VIII y IX.

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Ejemplo 7

Capacidad de unión en un modelo de digestión

Este procedimiento se diseñó para imitar las condiciones de uso de un polímero de unión a fosfato en el tracto GI y para medir las características de unión a fosfato (soluto diana) del polímero en presencia de otros metabolitos (solutos competitivos). Se preparó una comida líquida y los polímeros de cada uno de los ejemplos 2, 3 ó 4 se añadieron a la composición de comida y ésta fue digerida artificialmente en presencia de pepsina y de jugo pancreático. La secuencia de adición de enzimas y el perfil de pH se controlaron de manera que se simuló el proceso de la digestión hasta el nivel del yeyuno. Una parte alícuota de la imitación de comida digerida se centrifugó y el sobrenadante se ensayó para el fosfato. El ensayo de unión a fosfato fue como el descrito anteriormente con un tampón que no interfiere, excepto que se utilizó el líquido de la imitación de comida digerida. Se calculó la capacidad de unión del digerido de comida como se indicó anteriormente y los resultados se indican en la tabla 9 que aparece a continuación.

TABLA 9

51

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Ejemplo 8

Revestimiento de esferas de poliamina de tamaño micrónico con una envuelta soluble en agua

Las reacciones se realizaron en un reactor de polimerización de 24 pocillos que emplea viales de 4 ml y barras de agitación. Se empleó un robot de manipulación de líquidos disponible en el mercado conducido por el programa informático Symyx Technologies para administrar los reactivos a los viales. Un procedimiento típico de reacción es el siguiente: en cada vial de 4 ml se colocan 0,3 g del material de esferas de poliamina del ejemplo 6. Se añade agua a las esferas. Se ponen en marcha los agitadores. Se prepara una disolución al 20% en peso de poli(ácido acrílico) en agua. Se añade la cantidad deseada de poli(ácido acrílico) utilizando el robot dispensador a los viales de 4 ml que se encontraban a temperatura ambiente. Las reacciones se realizaron de tal forma que las esferas de tipo poliamina representan 12% en peso del agua y del poli(ácido acrílico) añadidos. Después de la adición del poli(ácido acrílico) a la disolución de esferas en agua, la placa de reacción se calentó hasta 85ºC durante 12 horas. Las esferas en los viales de 4 ml entonces se trasladaron a un tubo de ensayo de 8 ml y se lavaron con aproximadamente 6 ml de agua desionizada para eliminar el exceso de poli(ácido acrílico). El procedimiento de lavado con agua se repitió 3 veces más. Las esferas se liofilizaron durante 3 días para producir un polvo blanco fino. Las muestras se caracterizaron para el hinchamiento, la unión a fosfato y la unión a citraro en la imitación de GI sintética como se describió en el ejemplo 7.

Los resultados se resumen en las tablas 10-13.

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TABLA 10

52

TABLA 11

53

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TABLA 12

55

TABLA 13

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Estos ejemplos muestran un significativo aumento en la unión global cuando un polímero polianiónico se deposita como material de la envuelta sobre los controles (es decir, no hay envuelta presente).

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Ejemplo 9

Capacidad de unión en aspirados ex vivo

Utilizando un tubo colocado en el lumen del intestino delgado, pacientes sanos recibieron una comida con la misma composición que la preparada para la imitación de la digestión del ejemplo 6 y entonces se toman muestras de partes alícuotas de quimo.

Los sujetos se intuban con un tubo de polivinilo de lumen doble con una bolsa con un peso de mercurio unida al extremo del tubo para facilitar el movimiento del tubo hacia el interior del intestino delgado. Utilizando fluoroscopía para dirigir la colocación, se coloca una abertura de aspiración del tubo de lumen doble en el estómago y la otra abertura se coloca en el ligamento de Treitz (en el yeyuno superior).

Después de una colocación correcta del tubo, se infusionan 550 ml de la comida de ensaya licuada (suplementada con un marcador, polietilenglicol (PEG) – 2 g/550 ml) al estómago a través de la abertura gástrica a una velocidad de 22 ml por minuto. Se requieren aproximadamente 25 minutos para que toda la comida alcance el estómago, simulando el tiempo requerido para comer las comidas normales.

El quimo del yeyuno se aspira del tubo cuyo lumen está colocado en el ligamento de Treitz. Este fluido se recoge de manera continua durante intervalos de 30 minutos a lo largo de un periodo de dos horas y media. Esto produce 5 especímenes que se mezclan, se mide su volumen y se liofilizan.

Puede realizarse un ensayo de unión a fosfato con los aspirados ex vivo. El procedimiento de unión a fosfato puede ser como el descrito anteriormente con un tampón que no interfiere, excepto que se emplea el líquido aspirado ex vivo (después de la reconstitución del material liofilizado en la cantidad apropiada de agua desionizada). Pueden calcularse las capacidas de unión a fosfato en los aspirados ex vivo de la misma manera, y se espera que sean similares a los indicados con los experimentos de imitación de comida.

Claims (19)

1. Un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula IX

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en la que, en la fórmula IX

cada r es independientemente 0, 1 ó 2;

cada n es independientemente igual o mayor que 3; y

cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido;

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con la condición de que dicha amina de fórmula (IX) no sea una amina de fórmula V'

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en la que n' es 3, 4 ó 5, y

con la condición de que dicha amina de fórmula (IX) no sea 1,4-diaminobutan[4]:propil-N-alquilamina, 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)^{4}:propilamina o 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)^{4}:propil-N-alquilamina, DAB-4

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o DAB-8

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en la que la amina está reticulada con un agente reticulante.

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2. Un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VIII

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en la que, en la fórmula (VIII)

cada n es independientemente igual o mayor que 3; y

cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido;

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con la condición de que dicha amina de fórmula (VIII) no sea una amina de fórmula V'

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en la que n' es 3, 4 ó 5, y

con la condición de que dicha amina de fórmula (VIII) no sea 1,4-diaminobutan[4]:propil-N-alquilamina,
1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)^{4}:propilamina o 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)^{4}:propil-N-alquilamina,
DAB-4

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o DAB-8

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en la que la amina está reticulada con un agente reticulante.

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3. El polímero de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha amina es una amina de fórmula X

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en la que cada n y cada R_{1} son como se define en la reivindicación 1.

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4. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada n es independientemente de
3 a 10.

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5. Un polímero de amina reticulado que comprende

a) una amina de fórmula IX

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en la que, en la fórmula IX

cada r es independientemente 0, 1 ó 2;

cada n es independientemente de 6 a 10; y

cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; o

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b) una amina de fórmula VIII

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en la que, en la fórmula VIII

cada n es independientemente de 6 a 10; y

cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido;

en el que para cada a) y b) la amina está reticulada con un agente reticulante.

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6. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha amina es una amina de fórmula V''

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en la que n' es igual o mayor que 6.

7. El polímero de la reivindicación 6, en el que n' es 6-20.

8. El polímero de la reivindicación 6, en el que n' es 6-10.

9. El polímero de la reivindicación 6, en el que n' es 6-8.

10. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el agente reticulante es un compuesto que tiene al menos dos grupos funcionales.

11. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho agente reticulante es 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina.

12. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el polímero de amina reticulado tiene una capacidad de unión a fosfato en un tampón que no interfiere que está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mmol/g a aproximadamente 10 mmol/g.

13. Una composición farmacéutica que comprende un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición polimérica que comprende uno o más polímeros de amina reticulados según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. Una composición de núcleo-envuelta que comprende un núcleo polímerico y una envuelta, en la que dicho núcleo polimérico comprende un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

16. Un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para aplicaciones terapéuticas.

17. El uso de un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para eliminar el fosfato de un animal.

18. El uso no terapéutico de un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ligante de fosfato.

19. El uso de un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII

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en la que, en la fórmula VII

cada r es independientemente 0, 1 ó 2;

cada n es independientemente igual o mayor que 3; y

cada R_{1} es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R_{1} vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido;

con la condición de que dicha amina de fórmula VII no sea una amina de fórmula V'

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en la que n' es 3, 4 ó 5;

en la que la amina está reticulada con un agente reticulante, para la fabricación de un medicamento para eliminar el fosfato de un animal.