ES2342951T3 - Lentilla intraocular fotocromica. - Google Patents
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Abstract
Una lentilla intraocular caracterizado porque lleva al menos un polímero fotocrómico farmacéuticamente aceptable que permite a dicha lentilla intraocular, en su totalidad o en parte, cambiar de color de manera reversible cuando se expone a la luz, estando formado dicho polímero fotocrómico por al menos un monómero fotocrómico que es un compuesto del tipo 3,3-diaril-3H-nafto[2,1-b]pirano sustituido polimerizable de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que - R1, R2 y R3 son tales que: - ya sea, uno o dos de entre ellos comprende un grupo divalente (co)polimerizable con un monómero, seleccionado de entre el grupo constituido por: - un grupo que comprende una función vinílica seleccionada de entre -(CnH2n)-O-(CH2)n-CH=CH2 y -(CnH2n)-O-CH=CH2 - un grupo epóxido - un grupo (met)acriloxi seleccionado entre (CnH2n)-OC-(=O)-CH=CH2 y -(CnH2n)-OC(=O)C(CH3)=CH2, - un grupo amino primario - un anhídrido y el o los demás grupos R1, R2 y R3 se seleccionan entre H, (CnH2n)-CH3, (CnH2n)-OH, no estando comprendidos n y n'' entre 0 y 15, - ya sea al menos dos de entre ellos que comprenden al menos un grupo monovalente (co)polimerizable con un monómero, seleccionándose el tercer grupo, en su caso, entre el grupo constituido por hidrógeno, halógenos y alquilos C1 a C15, - R4 a R8 y R4'' a R8'' son idénticos o diferentes y que representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un alquilo C1 a C15, un hidroxialquilo C1 a C15, un alcoxi C1 a C15. - R9 representa un hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo C1 a C15, un hidroxiloalquilo C1 a C15.
Description
Lentilla intraocular fotocrómica.
La presente invención se refiere a una lentilla
intraocular capsular, elástica o rígida, hidrófila o hidrófoba,
constituida, al menos en parte, por un copolímero que presenta
unidades monómeras fotocrómicas de manera que el implante, o una
parte de éste cambia de color de manera reversible cuando se expone
a la luz, por ejemplo a los rayos ultra-
violeta.
violeta.
El cristalino es una lentilla contenida en un
saco denominado saco capsular, situado detrás del iris. La catarata
consiste en una opacificación del cristalino.
Una operación de la catarata conocida, consiste
en recortar una gran parte de la pared anterior denominada cápsula
anterior del saco capsular y en extraer el cristalino. Se remplaza
entonces, en el saco capsular, el cristalino extraído, por una
lentilla intraocular.
Las lentillas intraoculares pueden presentarse
en forma de implante denominado "rígido" o de implante
denominado "elástico".
Los implantes denominados "elásticos"
presentan la ventaja de ser más fáciles de colocar y de estabilizar
en el saco capsular que los implantes rígidos.
Los implantes elásticos están constituidos
generalmente por una parte óptica central que forma la lentilla y
por una parte háptica que comprende uno o varios hápticos, situados
en la periferia del elemento óptico. Estos elementos hápticos
pueden ser anulares, planos o en forma de asas.
Se ha considerado ya utilizar materiales
coloreados para la fabricación de lentillas intraoculares y esto
con vistas a remediar determinados trastornos transitorios o
permanentes de la visión.
Dichos trastornos han sido descritos
principalmente por H. R. TAYLOR et al. (Department of
Ophthalmology, Royal and Victorian Hospital Melbourne), que han
demostrado la implicación de una exposición de la retina a un color
azul intenso (longitud de onda comprendida entre 450 y 500 mm) en
el pterigión y la queropatía en gotitas.
Las lentillas intraoculares coloreadas tienen
por objeto absorber determinados intervalos de longitudes de onda,
principalmente las ultravioletas a continuación "UV") y las
azules.
Dichas lentillas intraoculares coloreadas se
describen por ejemplo en la solicitud de patente francesa nº
0215454 depositada el 6 de diciembre de 2002 por la sociedad
IOLTECHNOLOGIE-PRODUCTION.
La solicitud de patente
EP-A-589.809 describe lentillas
intraoculares cuya coloración se realiza mediante la utilización de
un adyuvante de transmisión luminosa, a saber un colorante
biocompatible con el medio interno del ojo humano.
La patente
US-A-5662707 describe lentillas
intraoculares cuya coloración se realiza mediante la utilización de
un polvo polimerizable introducido durante la constitución del
polímero utilizado en la fabricación de la lentilla
intraocular.
La patente US 6 224 210 describe lentillas
oculares artificiales multifocales constituidas por un material
fotocrómico que permite hacer variar la transparencia de la lentilla
de manera inversamente proporcional a la iluminación.
Sin embargo, estas lentillas intraoculares
presentan el inconveniente de disminuir la percepción visual cuando
baja la luminosidad. Así, el paso de una zona luminosa a una zona
oscura, crea una molestia al portador de la lentilla
intraocular.
Por consiguiente los inventores han investigado
poner a punto lentillas intraoculares que permiten proteger la
retina de la agresión de radiaciones luminosas, principalmente las
azules (longitudes de onda de 450 a 500 nm) y los rayos UV
(longitudes de onda comprendidas entre 200 y 380 nm) obviando los
inconvenientes de las lentillas conocidas.
Dichas lentillas deben ser además
farmacéuticamente aceptables, es decir estar constituidas por
materiales aceptables para el organismo y que no comprenden
compuestos tóxicos o agresivos frente a los tejidos.
Así, la invención consiste en una lentilla
intraocular caracterizada porque lleva por lo menos un polímero
fotocrómico farmacéuticamente aceptable que permite a dicha lentilla
intraocular, en su totalidad o en parte, cambiar de color de manera
reversible cuando está expuesta a la luz.
La figura 1 representa el espectro de
absorbancia del monómero fotocromo metacrílico, polímero fotocrómico
preferido utilizable según la invención.
Los compuestos fotocrómicos son materiales bien
conocidos para cambiar el color cuando se exponen a la luz,
principalmente a los rayos ultravioleta.
Los inventores han seleccionado los compuestos
fotocrómicos que cambian de color de manera reversible cuando se
exponen a la luz, principalmente a los rayos ultravioleta.
Dichos compuestos son conocidos como tales y se
utilizan en numerosas aplicaciones, principalmente en el campo
óptico donde se han aplicado para pulir los vidrios de gafas de sol
o cambiar el color de las lentillas de contacto.
Una lentilla intraocular según la invención
puede conllevar una parte óptica y una parte háptica constituida
por uno o varios elementos, llevando la parte óptica al menos un
polímero fotocrómico farmacéuticamente aceptable, de manera que la
lentilla intraocular o al menos su parte óptica puede cambiar de
color de manera reversible.
Dicho polímero comprende generalmente al menos
un monómero fotocrómico y al menos otro monómero, no
fotocrómico.
El monómero fotocrómico puede ser,
principalmente, de tipo
espiro-indolino-espiranos,
espirobenzotiazolo-benzopiranos,
espiroindolino-benzotiopiranos,
espiro-indolino-oxazinas o
naftopiranos.
Monómeros fotocrómicos que convienen muy
particularmente para la realización de lentillas intraoculares según
la presente invención, se han descrito en la solicitud de patente
francesa nº 0405516, depositada el 24 de mayo de 2004, en nombre de
la sociedad POLYMEREXPERT.
La invención se refiere a una lentilla
intraocular que lleva al menos un polímero fotocrómico
farmacéuticamente aceptable que permite a dicha lentilla
intraocular, en su totalidad o en parte, cambiar de color de manera
reversible cuando se expone a la luz, estando formado dicho polímero
fotocrómico por al menos un monómero fotocrómico que es un
compuesto del tipo
3,3-diaril-3H-nafto[2,1-b]pirano
sustituido polimerizable de fórmula (I):
en la
que
- R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales que:
- \bullet
- ya sea, uno o dos de entre ellos comprende un grupo divalente (co)polimerizable con un monómero, seleccionado de entre el grupo constituido por:
- \bullet
- un grupo que comprende una función vinílica seleccionada de entre -(C_{n}H_{2n})-O-(CH_{2})_{n}-CH=CH_{2} y -(C_{n}H_{2n})-O-CH=CH_{2}
- \bullet
- un grupo epóxido
- \bullet
- un grupo (met)acriloxi seleccionado entre (C_{n}H_{2n})-OC-(=O)-CH=CH_{2} y -(C_{n}H_{2n})-OC(=O)C(CH_{3})=CH_{2},
- \bullet
- un grupo amino primario
- \bullet
- un anhídrido
y el o los demás grupos R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan entre H,
(C_{n}H_{2n})-CH_{3},
(C_{n}H_{2n})-OH, no estando comprendidos n y
n' entre 0 y 15,
- \bullet
- ya sea al menos dos de entre ellos que comprenden al menos un grupo monovalente (co)polimerizable con un monómero, seleccionándose el tercer grupo, en su caso, entre el grupo constituido por hidrógeno, halógenos y alquilos C1 a C15,
- R_{4} a R_{8} y R_{4}' a R_{8}' son
idénticos o diferentes y representan independientemente un
hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un alquilo C1 a C15, un
hidroxialquilo C1 a C15, un alcoxi C1 a C15.
- R_{9} representa un hidrógeno, un hidroxilo,
un alquilo C1 a C15, un hidroxiloalquilo C1 a C15.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), tienen por
particularidad presentar, en el núcleo bencénico del grupo nafténico
más alejado del ciclo pirano, sustituyentes susceptibles de
permitir a estos compuestos participar en reacciones de
(co)polimerizaciones en cadena o por etapa con un monómero.
Esto ha sido posible por el hecho de que los grupos R_{1},
R_{2} y R_{3} son tales que uno al menos es un grupo divalente
(co)polimerizable con un monómero o que dos al menos de
estos grupos comprenden un grupo monovalente
(co)polimerizable con un monómero.
En el caso en que el grupo polimerizable es
divalente, la incorporación tras el anclaje del monómero fotocrómico
en la materia se hará por polimerización en cadena (aniónica,
catiónica, radical, apertura de ciclo, metátesis). Los demás grupos
R_{1}, R_{2} y R_{3} inertes frente al mecanismo de
polimerización pueden elegirse entre los alquilos, el hidrógeno,
los halógenos, los hidroxilos, los alcoxi, las aminas, los ácidos
carboxílicos, los isocianatos, los silanos, que no pueden
reaccionar con el grupo polimerizable divalente. Pueden ser
activados a posteriori para una posrreticulación por
policondensación o poliadición o bien por una nueva reacción de
injerto.
En el caso en que el grupo polimerizable es
monovalente, la síntesis del polímero fotocrómico se hace por
polimerización por etapas entre monómeros u oligómeros
difuncionales, es decir llevando al menos dos sustituyentes
monovalentes. Se pueden formar entonces, por policondensación o
poliadición, principalmente poliuretanos, poliésteres, poliéteres,
poliamidas o polisilixanos. El grupo inerte restante no debe ser
reactivo frente al mecanismo de polimerización por etapas y se
selecciona entre el hidrógeno, los alquilos o los halógenos.
En el caso específico de los grupos divalentes
anhídrido cíclico y amina primaria, la polimerización sigue un
mecanismo por etapas; el anclaje del monómero fotocrómico se hace
por policondensación o poliadición de un monómero fotocrómico de
fórmula (I) del cual al menos uno de los sustituyentes R_{1},
R_{2} y R_{3} lleva al menos un grupo anhídrido o amina
primaria con un monómero u oligómero difuncional.
En la fórmula (I), los grupos R_{4} a R_{8}
y R_{4}'a R_{8}' se seleccionan con ventaja independientemente
en el grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoxi y flúor y
R_{9} es ventajosamente hidrógeno.
En función de la naturaleza de las funciones
polimerizables transportadas por el grupo nafténico, los monómeros
fotocrómicos de fórmula (I) pueden estar implicados en reacciones de
polimerización en cadena o de polimerización por etapas.
Más exactamente, el monómero de fórmula (I)
puede estar implicado en una reacción de polimerización en cadena
ya sea cuando está en forma de monómero divalente copolimerizable,
ya sea cuando está en forma de monómero tetravalente
copolimerizable que puede servir entonces de agente de
reticulación.
Un ejemplo de caso en el que el monómero de
fórmula (I) se comporta como un monómero divalente copolimerizable
es aquel en que uno de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3}
comprende una función vinílica, un grupo epóxido, un grupo
(met)acriloxi-, un grupo amino- primario, un anhídrido y los
otros dos se seleccionan entre un hidrógeno, un halógeno, un
hidroxilo, un grupo alquilo C1 a C15, un grupo hidroxiloalquilo C1 a
C15, un alcoxi C1 a C15.
Un ejemplo de caso en el que el monómero de
fórmula (I) se comporta como un monómero tetravalente
copolimerizable es aquel en que uno de los grupos R_{1}, R_{2}
y R_{3} que comprenden una función vinílica, un epóxido, un grupo
met(acriloxi), un amino- primario, un anhídrido y el tercer
grupo es un hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un grupo alquilo
C1 a C15, un hidroxiloalquilo C1 a C15.
En los dos casos anteriores, uno o dos de los
grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan ventajosamente en
el grupo constituido por
(C_{n}H_{2n})-OC(=O)-CH=CH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-OC(=O)C(CH_{3})=CH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-O-(CH_{2})_{n}-CH=CH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-O-CH=CH_{2}, y
los demás grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} son H,
(C_{n}H_{2n})-CH_{3},
(C_{n}H_{2n})-OH, estando comprendidos n y n'
entre 0 y 15.
Además, los monómeros de fórmula (I) pueden
estar implicados en reacciones de polimerizaciones por etapas, en
particular cuando están en forma de monómeros divalentes
(co)polimerizables, es decir que llevan dos grupos
monovalentes, o monómeros trivalentes copolimerizables que pueden
servir de agente de reticulación.
\newpage
Un ejemplo de tales monómeros divalentes
(co)polimerizables es el de los monómeros de fórmula (I) en
los que dos grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} comprenden un
hidroxilo, un grupo transportador de un ácido carboxílico, un
hidroxialquilo C1 a C15, un isocianato-, un epóxido, un amino-, un
anhídrido, o un grupo silano reactivo, pudiendo ser estos dos
grupos idénticos o diferentes y el tercer grupo se selecciona entre
un hidrógeno o un alquilo C1 a C15, un
halógeno.
halógeno.
Un ejemplo de monómero de fórmula (I) trivalente
(co)polimerizable es aquel en el que los tres grupos
R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente en el
grupo constituido por hidroxilos, hidroxialquilos, isocianato-, un
anhídrido, epóxidos, amino-, grupos transportadores de un ácido
carboxílico, y grupos transportadores de un silano reactivo
(Si-H o Si-C=C).
A modo de monómero de fórmula (I) preferido que
comprende al menos dos grupos polimerizables monovalentes, se
pueden citar aquellos en los que al menos dos de los grupos R_{1},
R_{2} y R_{3} se seleccionan entre los grupos
-(C_{n}H_{2n})-OH,
-(C_{n}H_{2n})-NH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-[CH-CH_{2}O]ciclo,
-(C_{n}H_{2n})-COOH,
-(C_{n}H_{2n})-Si(C_{m}H_{2m})_{2}-H
y
-(C_{n}H_{2n})-Si-CH=CH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-Si-(OC_{m}H_{2m})_{3},
-(C_{n}H_{2n})-O-C(=O)NH-R_{10}-N=C=O,
seleccionándose R_{10} entre -(C_{n}H_{2n}),
-(C_{n}H_{2n-2}),
-(C_{n}H_{2n-2})-CH_{2}-(C_{n}H_{2n-2}),
arilo o arilo-CH_{2}-arilo,
estando comprendido n entre 0 y 15, estando comprendido m entre 1 y
15 y comprendiendo los grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono;
siendo el grupo restante, si hay, H o un alquilo
C1 a C15.
C1 a C15.
Entre estos compuestos, los que comprenden tres
grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} seleccionados independientemente
en los grupos tales como los definidos anteriormente, permiten
acceder a monómeros trivalentes copolimerizables pudiendo servir de
agente de reticulación.
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En lo que respecta a los monómeros de fórmula
(I) que comprenden dos grupos R_{1}, R_{2} y R_{3}
polimerizables monovalentes, es de destacar que las funciones
polimerizables pueden ser ya sea de la misma naturaleza, o de
naturaleza diferente, por ejemplo:
- un hidroxiloalquilo y un grupo amino, siendo
el tercer grupo el hidrógeno o un grupo alquilo,
- un grupo hidroxiloalquilo y un grupo portador
de un ácido carboxílico, siendo el tercer grupo ya sea el hidrógeno
o un grupo alquilo,
- un grupo portador de un ácido carboxílico y un
grupo amino, siendo el propio tercer grupo ya sea un hidrógeno o un
grupo alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto muy particularmente preferido
de la invención, dicho monómero fotocrómico responde a la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa H o
CH_{3}.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) descritos
anteriormente pueden prepararse por una vía de síntesis que
comprende una etapa de ciclación que se denominará en lo sucesivo
etapa de cromonización, en el curso de la cual se realiza la
precipitación de un producto intermedio que responde a la fórmula II
a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos X, Y y Z son
los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} tales como los definidos
anteriormente, o precursores eventualmente protegidos de estos
grupos, siendo los diferentes grupos R_{4} a R_{9} y R_{4}' a
R_{8}' tales como los definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Se da a continuación el esquema de síntesis
completo (esquema de síntesis nº 1) de los monómeros preferidos de
la invención, en el que el grupo R_{2} es un grupo polimerizable
divalente de tipo (met)acrílico:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como éste aparece en el esquema de síntesis
anterior, que tiene por objeto una descripción detallada en los
ejemplos 1 y 2 que siguen, el producto final (producto 5) se obtiene
en etapas perfectamente industrializables por el hecho del buen
rendimiento de cada una de estas etapas y de la pureza de los
productos obtenidos.
\newpage
El producto (3) puede aislarse de manera
particularmente sencilla y eficaz por una simple filtración por el
hecho de la elección del mezcla de reacción en el que se realiza la
ciclación (cromonización) que permite sintetizarle a partir del
compuesto (2) de la etapa anterior.
Esta etapa de ciclación en el curso de la cual
se sintetiza el intermedio buscado para las etapas ulteriores
demuestra ser una etapa del procedimiento.
En efecto, es a partir de este producto (3) que
se podrá fabricar buen número de monómeros de fórmula (I) descritos
anteriormente.
En efecto, en el caso del esquema anterior, el
compuesto (3) se somete a una etapa de reducción para conducir el
producto (4) que sufre a continuación un injerto.
El experto comprenderá fácilmente a la vista de
este esquema que se pueden considerar otras etapas de
"desprotección", por ejemplo la hidrólisis de la función éster
para obtener un ácido carboxílico o incluso la reacción controlada
del éster en aldehído.
Se pueden asimismo considerar otras etapas de
injerto, por ejemplo la reacción del producto hidroxilado (4) con
un diisocianato para obtener un fotocromo con función reactiva
isocianato o incluso la funcionalización del producto (4) por
reacción de transesterificación con un éter enólico en presencia de
acetato de mercurio para conducir a una función vinílica.
Además, el experto comprenderá fácilmente que se
puede obtener en un esquema análogo al representado anteriormente
un grupo epoxi- por reacción del compuesto (4) con
epiclorhidrina.
Así, para un esquema análogo al presentado
anteriormente, se puede acceder al conjunto de monómeros de fórmula
(I) que presentan un grupo polimerizable divalente y esto, a partir
de un producto comercial tal como el producto (1) o de los
productos derivados de este producto para los que por ejemplo el
grupo R_{1} o R_{3} lleva un grupo CO_{2}H.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En lo que se refiere a los monómeros de la
invención que comprenden dos grupos monovalentes, pueden obtenerse
siguiendo el esquema de síntesis anterior (esquema de síntesis nº 2)
o un esquema derivado de éste, fácilmente previsible por el experto
en la materia.
Como en el caso anterior, pueden considerarse
otros tipos de funciones, así el grupo hidroxilo del compuesto (4')
puede transformarse en la amina o el éster (3') hidrolizado en ácido
carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Además del (o de los) monómero(s)
fotocrómico(s), el polímero según la invención puede estar
formado por al menos otro monómero, no fotocrómico, de fórmula
(III)
(III)CH_{2}=C(R_{11})-COO-(CH_{2})_{p}-Y
en la
que:
* R_{11} es H o CH_{3}
* p es 0-10
* Y se selecciona en el grupo constituido por:
hidrógeno; OH; un grupo hidroxialquilo C1-C10; un
grupo fluoroalquilo C1-C10; un grupo alcoxi
C1-C10; un grupo aciloxi C1-C10; un
grupo acilamino C1-C10; un grupo alquilsulfinilo
C1-C10; un grupo alquilsulfonilo
C1-C10; un resto
-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{t-}H
en la que t está comprendido entre 1 y 100; un resto Ar o
W-Ar, Ar representa un núcleo aromático,
principalmente fenilo, en su caso sustituido por un grupo alquilo
C1-C8, un átomo de cloro o un átomo de bromo y W que
representa O, S o NR_{12}, siendo R_{12} H o un grupo alquilo
C1-C10.
\vskip1.000000\baselineskip
El monómero de fórmula (III) se selecciona
preferentemente en el grupo constituido por un metacrilato de
alquilo, preferentemente el metacrilato de metilo, un hidroxialquil
metacrilato, un hidroxialquil acrilato, un fenoxialquil acrilato y
un fenoxialquil metacrilato.
Más preferentemente, el monómero de fórmula
(III) es el hidroxietil metacrilato o el
2-fenoxietil metacrilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto ventajoso de la invención, el
polímero que forma toda o parte de la lentilla intraocular
comprende:
* un monómero fotocrómico consistente en el
metacrilato de
3,3-difenil-3H-nafto
[2,1]-pirano, el acrilato de
3,3-difenil-3H-nafto
[2,1]-pirano o una mezcla de estos monómeros, y
* el hidroxietil metacrilato o el
2-fenoxietil metacrilato. Los polímeros conformes
con la invención pueden obtenerse por copolimerización de un
monómero fotocrómico, en particular un monómero de fórmula (I)
descrito anteriormente, con al menos un monómero no fotocrómico, en
particular un monómero de fórmula (III) descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La polimerización puede hacerse según cualquier
método convencional, en particular los indicados anteriormente, por
ejemplo polimerización en cadena (aniónica, catiónica, radical,
apertura de ciclo, metátesis) o polimerización por etapas.
La polimerización puede realizarse en presencia
de agente reticulador, tal como los diacrilatos y dimetacrilatos de
bisfenol A etoxilato (1 EO/fenol), bisfenol A etoxilato (2
EO/fenol), bisfenol A propoxilato (2 PO/fenol), bisfenol A,
2,2'-dialilbisfenol A o
bis(4-(2-metacriloiletoxi)fenil)metano.
La polimerización puede realizarse asimismo en
presencia de compuestos de iniciación de la polimerización que
pueden añadirse a los monómeros, en particular, peróxidos,
peroxidiacarbonatos, radicales azo libres, principalmente el
2,2-azobisisobutironitrilo.
Habitualmente, un polímero constitutivo de una
lentilla intraocular según la invención, conlleva una proporción de
monómeros fotocrómicos en dicho polímero comprendida entre 0,01% y
5%, preferentemente entre 0,02% y 2% (proporción másica).
La polimerización puede realizarse directamente
en un molde de manera que el polímero se recupera en forma de
boceto de lentilla intraocular.
Este boceto puede ponerse a continuación en
forma de lentilla intraocular según los métodos convencionales para
el experto en la materia, por ejemplo por fabricación o
criofabricación en torno. Los polímeros utilizados en el marco de
la invención, cuando son excitados por la luz, son preferentemente
de color amarillo a anaranjado.
Cuando la luz disminuye, el polímero pierde su
color. En estas condiciones, la lentilla intraocular de la
invención, conlleva en su totalidad o en parte dicho polímero,
permite proteger contra los rayos luminosos, principalmente los
azules y los rayos UV, permitiendo una visión de buena calidad
cuando disminuye la intensidad luminosa.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar la invención.
\newpage
Ejemplo
1
Este ejemplo se da en referencia al esquema de
síntesis nº 1, descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de tres bocas (250 ml), provisto de
un condensador, se disuelve el compuesto (1) (7 g) en 80 ml de
metanol. La reacción de esterificación se cataliza con ayuda del
ácido paratoluensulfónico (APTS, 0,48 g) introducido bajo
nitrógeno. La reacción se lleva a una temperatura de 70ºC y se deja
en agitación al menos 12 horas.
Al final de este plazo, se evapora el metanol y
se disuelve la fase orgánica residual en acetato de etilo en vista
de las extracciones líquido/líquido (acetato de etilo/agua saturada
en carbonato de potasio) a fin de purificar el éster (compuesto
(2)) esperado.
La fase orgánica resultante de diferentes
lavados se seca a continuación sobre MgSO_{4} y después se filtra.
La evaporación del acetato de etilo permite aislar de manera
cuantitativa el éster buscado (6 a 7 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un matraz de tres bocas (100 ml), provisto de
un condensador, se introducen 1,56 g de compuesto (2) con 50 ml de
acetonitrilo.
El medio se vuelve transparente cuando se
alcanza la temperatura de 50ºC, momento en el que se añaden, bajo
nitrógeno, 1,6 g (1 eq/(2)) de alcohol propargílico y 0,22 g de APTS
(0,08 eq/(2)). El mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y se agita durante dos días a esta temperatura.
El compuesto (3) se aísla simplemente por
filtración puesto que es insoluble en el mezcla de reacción. Se
purifica por lavados en acetonitrilo a 40ºC seguido de filtraciones.
Se obtiene el producto con un rendimiento del 55% sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En un matraz de tres bocas (100 ml), provisto de
un barboteador, se introducen 0,2 g de LiAlH_{4} (1,41 eq/(3))
diluido en 15 ml de TFH anhidro. Se añade a continuación, bajo
nitrógeno y gota a gota 1,5 g de (3) disuelto en 30 ml de TFH
anhidro. En el momento de la adición no se observa ningún
desprendimiento gaseoso 20 violento. El total se agita al menos 12
horas a temperatura ambiente.
Antes de aislar el producto (4), debe
neutralizarse el exceso de LiAlH_{4}. Para hacerlo, se añaden
lentamente 1,25 ml de agua más 1,25 ml de una solución de ácido
sulfúrico (H_{2}SO_{4}) al 10%. La adición de éter al medio
hace aparecer dos fases. La fase orgánica extraída se lava (agua
saturada en NaCl) y después se seca con MgSO_{4}, se filtra y se
evapora el disolvente.
El producto blanco obtenido con rendimiento
cuantitativo, corresponde al compuesto (4) esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En un matraz de tres bocas (100 ml), provisto de
un condensador, se introduce 1 g de compuesto (4) y 0,5 ml de
Et_{3}N (1,3 eq/(4)) disuelto en 30 ml de THF anhidro. La adición
del cloruro se hace gota a gota, bajo nitrógeno, a temperatura
ambiente, sin observar elevación de temperatura importante. La
reacción se deja a temperatura ambiente y en agitación durante al
menos 12 horas.
\newpage
Al término de este periodo, se evapora el
disolvente. El residuo se diluye en diclorometano y después se
extrae mediante lavados sucesivos con agua saturada en carbonato de
potasio. La fase orgánica extraída se seca con MgSO_{4}, se seca
sobre sílice y se evapora el disolvente.
Se aísla el acrilato de
3,3-difenil-3H nafto
[2,1]-pirano con un rendimiento másico del 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La síntesis es idéntica a la del ejemplo 2,
salvo que se sustituye el cloruro de acriloílo por el cloruro de
metacriloílo.
Se obtiene así el metacrilato de
3,3-difenil-3H nafto
[2,1]-pirano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En un tubo de vidrio, se introducen 72,439 g de
hidroxietilmetacrilato destilado seguido de 10,08 g de metacrilato
de metilo destilado, así como 0,210 g de etilenglicoldimetacrilato.
El cebador seleccionado es el
2,2-azobisisobutironitrilo que se disuelve en la
mezcla de monómero (0,167 g). Se añaden al mezcla de reacción 0,041
g de metacrilato de 3,3-difenil-3H
nafto [2,1]-pirano (producto del ejemplo 3). Este
último se coloca bajo atmósfera inerte y se somete al siguiente
ciclo de temperatura: 24 h a 48ºC, 9 h a 80ºC y 3 h de ebullición
posterior a 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En un tubo de vidrio, se introducen 72,439 g de
hidroxietilmetacrilato destilado seguido de 10,06 g de metacrilato
de metilo destilado, así como 0,210 g de etilenglicoldimetacrilato.
El cebador seleccionado es el
2,2-azobisisobutironitrilo que se disuelve en la
mezcla de monómero (0,167 g) con 0,04 g de acrilato de
3,3-difenil-3H nafto
[2,1]-pirano (producto del ejemplo 2).
Este último se coloca bajo atmósfera inerte y se
somete al siguiente ciclo de temperatura: 24 h a 48ºC, 9 h a 80ºC y
3 h de ebullición posterior a 90ºC.
EL polímero obtenido presenta, después de la
hidratación un contenido en agua del 28%.Incoloro, desarrolla
reversiblemente un color amarillo cuando se le somete a la luz del
sol.
El polímero se somete a pruebas de absorbancia
en forma cerrada y en forma abierta. Los resultados obtenidos se
representan en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En un tubo de vidrio, se introducen 82 g de
metacrilato de metilo y 0,21 g de etilenglicoldimetacrilato. El
cebador seleccionado es el
2,2-azobisisobutironitrilo disuelto en la mezcla de
monómero (0,167 g) con 0,04 g de metacrilato de
3,3-difenil-3H nafto
[2,1]-pirano (producto del ejemplo 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En un matraz de tres bocas (2 l), se introducen
550,0 g de 2-fenoxietil metacrilato, 0,286 g de
acrilato de 3,3-difenil-3H nafto
[2,1]-pirano (producto del ejemplo 2) y
716,15\pm10,0 mg de 2,2-azobisisobutironitrilo.
Una vez disueltas las partículas sólidas en el monómero líquido la
mezcla se agita a 800 rev/min bajo nitrógeno durante 45 minutos a
temperatura ambiente. La temperatura de la mezcla se lleva entonces
a 45\pm2ºC y se disminuye progresivamente la velocidad de
agitación hasta 150 rev/min a medida que aumenta la viscosidad de
la mezcla. Cuando se observa la desaparición del remolino, se
interrumpe la polimerización por enfriamiento rápido del mezcla de
reacción con nitrógeno líquido. Cuando la mezcla ha vuelto a
temperatura ambiente se añaden 27,8 g de bisfenol etoxilato (2
EO/fenol) dimetacrilato. El mezcla de reacción se mantiene en
agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se
desgasifica a continuación al vacío durante 5 h antes de
filtrarse.
Se lleva la mezcla a continuación a una
temperatura de 118ºC durante 13 horas y después de 135º durante 3
horas.
Claims (13)
1. Una lentilla intraocular caracterizado
porque lleva al menos un polímero fotocrómico farmacéuticamente
aceptable que permite a dicha lentilla intraocular, en su totalidad
o en parte, cambiar de color de manera reversible cuando se expone
a la luz, estando formado dicho polímero fotocrómico por al menos un
monómero fotocrómico que es un compuesto del tipo
3,3-diaril-3H-nafto[2,1-b]pirano
sustituido polimerizable de fórmula (I):
en la
que
- R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales que:
- \bullet
- ya sea, uno o dos de entre ellos comprende un grupo divalente (co)polimerizable con un monómero, seleccionado de entre el grupo constituido por:
- \bullet
- un grupo que comprende una función vinílica seleccionada de entre -(C_{n}H_{2n})-O-(CH_{2})_{n}-CH=CH_{2} y -(C_{n}H_{2n})-O-CH=CH_{2}
- \bullet
- un grupo epóxido
- \bullet
- un grupo (met)acriloxi seleccionado entre (C_{n}H_{2n})-OC-(=O)-CH=CH_{2} y -(C_{n}H_{2n})-OC(=O)C(CH_{3})=CH_{2},
- \bullet
- un grupo amino primario
- \bullet
- un anhídrido
y el o los demás grupos R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan entre H,
(C_{n}H_{2n})-CH_{3},
(C_{n}H_{2n})-OH, no estando comprendidos n y
n' entre 0 y 15,
- \bullet
- ya sea al menos dos de entre ellos que comprenden al menos un grupo monovalente (co)polimerizable con un monómero, seleccionándose el tercer grupo, en su caso, entre el grupo constituido por hidrógeno, halógenos y alquilos C1 a C15,
- R_{4} a R_{8} y R_{4}' a R_{8}' son
idénticos o diferentes y que representan independientemente un
hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un alquilo C1 a C15, un
hidroxialquilo C1 a C15, un alcoxi C1 a C15.
- R_{9} representa un hidrógeno, un
hidroxilo, un alquilo C1 a C15, un hidroxiloalquilo C1 a C15.
2. Lentilla intraocular según la reivindicación
1, caracterizada porque lleva una parte óptica y una parte
háptica constituida por uno o varios elementos, llevando la parte
óptica al menos dicho polímero fotocrómico farmacéuticamente
aceptable.
3. Lentilla intraocular según una de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque, en la fórmula
(I), R_{4} a R_{8} y R_{4}' a R_{8}' son idénticos o
diferentes y representan independientemente un hidrógeno, un
metilo, un metoxi o flúor y R_{9} es hidrógeno.
4. Lentilla intraocular según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque, en la
fórmula (I), dos de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3}
comprenden un hidroxilo, un grupo transportador de un ácido
carboxílico, un hidroxialquilo C1 a C15, un isocianato-, un epóxido,
un amino-, un anhídrido, o un grupo silano reactivo, pudiendo ser
estos dos grupos idénticos o diferentes y el tercer grupo se
selecciona entre un hidrógeno o un alquilo C1 a C15, un
halógeno.
5. Lentilla intraocular según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque, en la
fórmula (I), los tres grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} se
seleccionan independientemente en el grupo constituido por
hidroxilos, hidroxialquilos, isocianato-, un anhídrido, epóxidos,
amino-, grupos transportadores de un ácido carboxílico y grupos
transportadores de un silano reactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Lentilla intraocular según una cualquiera de
las reivindicaciones 4 o 5, caracterizada porque al menos dos
de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan entre los
grupos -(C_{n}H_{2n})-OH,
-(C_{n}H_{2n})-NH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-[CH-CH_{2}O]ciclo,
-(C_{n}H_{2n})-COOH,
-(C_{n}H_{2n})-Si(C_{m}H_{2m})_{2}-H
y
-(C_{n}H_{2n})-Si-CH=CH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-Si-(OC_{m}H_{2m})_{3},
-(C_{n}H_{2n})-O-C(=O)NH-R_{10}-N=C=O,
con:
R_{10} = -(C_{n}H_{2n}),
-(C_{n}H_{2n-2}),
-(C_{n}H_{2n-2})-CH_{2}-(C_{n}H_{2n-2}),
arilo o arilo-CH_{2}-arilo,
estando comprendido n entre 0 y 15,
estando comprendido m entre 1 y 15 y
comprendiendo los grupos arilo de 5 a 20 átomos
de carbono;
siendo el grupo restante, en su caso, H o un
alquilo C1 a C15.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Lentilla intraocular según la reivindicación
6, caracterizada porque los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3}
se seleccionan independientemente entre los grupos
-(C_{n}H_{2n})-OH,
-(C_{n}H_{2n})-NH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-[CH-CH_{2}O]ciclo,
-(C_{n}H_{2n})-COOH,
-(C_{n}H_{2n})-Si(C_{m}H_{2m})_{2}-H
y
-(C_{n}H_{2n})-Si-CH=CH_{2},
-(C_{n}H_{2n})-Si-(OC_{m}H_{2m})_{3},
-(C_{n}H_{2n})-O-C(=O)NH-R_{10}-N=C=O,
con:
R_{10} = -(C_{n}H_{2n}),
-(C_{n}H_{2n-2}),
-(C_{n}H_{2n-2})-CH2-(C_{n}H_{2n-2}),
arilo o arilo-CH_{2}-arilo,
estando comprendido n entre 0 y 15,
estando comprendido m entre 1 y 15 y
comprendiendo los grupos arilo de 5 a 20 átomos
de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Lentilla intraocular según una de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque dicho monómero
fotocrómico responde a la fórmula:
en la que R representa H o
CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Lentilla intraocular según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque dicho polímero
está formado, además, por al menos un monómero no fotocrómico de
fórmula (III)
(III)CH_{2}=C(R_{11})-COO-(CH_{2})_{p}-Y
en la
que:
* R_{11} es H o CH_{3}
* p es 0-10
* Y se selecciona en el grupo constituido por:
hidrógeno; OH; un grupo hidroxialquilo C1-C10; un
grupo fluoroalquilo C1-C10; un grupo alcoxi
C1-C10; un grupo aciloxi C1-C10; un
grupo acilamino C1-C10; un grupo alquilsulfinilo
C1-C10; un grupo alquilsulfonilo
C1-C10; un resto
-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{t-}H
en la que t está comprendido entre 1 y 100; un resto Ar o
W-Ar, Ar representa un núcleo aromático,
principalmente fenilo, en su caso sustituido por un grupo alquilo
C1-C8, un átomo de cloro o un átomo de bromo y W que
representa O, S o NR_{12}, siendo R_{12} H o un grupo alquilo
C1-C10.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Lentilla intraocular según la reivindicación
9, caracterizada porque el monómero de fórmula (III) se
selecciona en el grupo constituido por:
un metacrilato de alquilo, preferentemente el
metacrilato de metilo, un hidroxialquil metacrilato, un
hidroxialquil acrilato, un fenoxialquil acrilato y un fenoxialquil
metacrilato.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Lentilla intraocular según la reivindicación
10, caracterizada porque el monómero de fórmula (III) es el
hidroxietil metacrilato o el 2-fenoxietil
metacrilato.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Lentilla intraocular según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho polímero
comprende:
* un monómero fotocrómico consistente en el
metacrilato de
3,3-difenil-3H-nafto
[2,1]-pirano, el acrilato de
3,3-difenil-3H-nafto
[2,1]-pirano o una mezcla de estos monómeros, y
* el hidroxietil metacrilato o el
2-fenoxietil metacrilato.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Lentilla intraocular según una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la proporción
de monómero fotocrómico en el polímero está comprendida entre 0,01%
y 5%, preferentemente entre 0,02% y 2% (proporción másica).
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