ES2343104T3 - Derivados de amina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto derivado de amina de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes α descritos más adelante), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes α descritos más adelante) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente α descrito más adelante); cada R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes β descritos más adelante) o un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes β descritos más adelante en la porción arilo); cada W1, W2 y W3 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C8; cada X, Y y Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno; Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes β descritos más adelante) o un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes β descritos más adelante en la porción arilo); el sustituyente α representa (i) un grupo alquilo C1-C10, (ii) un grupo halogenoalquilo C1-C6, (iii) un grupo cicloalquilo C3-C10, (iv) un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante), (v) un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquil C4-C11-carbonilo, (vii) un grupo arilcarbonilo C7-C11 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C8-C17 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo), (ix) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante), (xi) un grupo alquilsulfonilo C1-C6, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C1-C6, (xiii) un grupo arilsulfonilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo), o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo); el sustituyente β representa (i) un grupo alquilo C1-C6, (ii) un grupo halogenoalquilo C1-C6, (iii) un grupo alcoxi C1-C6, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes δ descritos más adelante), (vii) un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes δ descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo ciano, (ix) un grupo nitro, o (x) un grupo amino (que puede tener uno o dos sustituyentes δ descritos más adelante); el sustituyente γ representa (i) un grupo alquilo C1-C6, (ii) un grupo halogenoalquilo C1-C6, (iii) un grupo alcoxi C1-C6, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C3-C10, (ix) un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes sobre la porción arilo), (xi) un grupo acilo alifático C1-C7, (xii) un grupo aciloxi alifático C1-C7, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C1-C6)amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C1-C4; el sustituyente δ representa (i) un grupo alquilo C1-C10, (ii) un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo), (iv) un grupo acilo alifático C1-C7, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo C4-C11, (vi) un grupo arilcarbonilo C7-C11 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C8-C17 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo), (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de amina.
La presente invención se refiere compuestos
derivados de amina o a sus sales farmacológicamente aceptables que
tienen mayores efectos de mejora de la tolerancia a la insulina,
efectos de disminución de los niveles de azúcar en sangre, efectos
antiinflamatorios, efectos inmunorreguladores, efectos inhibidores
de aldosa reductasa, efectos inhibidores de
5-lipoxigenasa, efectos inhibidores de la formacion
de peróxidos lipídicos, efectos de activación de PPAR, efectos
antiosteoporosis, efectos antagonistas de leucotrieno, efectos de
promoción de adipocitos, efectos inhibidores de la proliferación de
células cancerosas y efectos antagonistas de calcio.
Además, la presente invención se refiere a un
agente preventivo y/o terapéutico que contiene como un ingrediente
activo los compuestos derivados de amina mencionados anteriormente o
sus sales farmacológicamente aceptables para enfermedades tales
como diabetes, hiperlipemia, obesidad, intolerancia a la glucosa,
hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (incluyendo
retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas y enfermedades
coronarias), arteriosclerosis, diabetes gestacional, síndrome de
ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (tales como
enfermedad isquémica cardiaca), lesión celular inducida por
aterosclerosis o enfermedad isquémica cardiaca (tal como lesión
cerebral inducida por apoplejía), gota, enfermedades inflamatorias
(incluyendo artritis, dolor, pirexia, artritis reumatoide,
enteritis inflamatoria, acné, quemaduras solares, psoriasis, eccema,
enfermedades alérgicas, asma, úlcera GI, caquexia, enfermedades
autoinmunes y pancreatitis), cáncer, osteoporosis y cataratas.
Además, la presente invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de los
compuestos derivados de amina anteriores o sus sales
farmacológicamente aceptables y al menos un tipo de activador de
RXR, agente de sulfonilurea, agente inhibidor de
\alpha-glucosidasa, agente inhibidor de aldosa
reductasa, agente de biguanida, compuesto de estatina, agente
inhibidor de la síntesis de escualeno, compuesto de fibrato,
promotor de la desasimilación de LDL, antagonista de angiotensina
II, agente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina,
agente antitumoral y agente inhibidor de FBPasa (y de una forma
particularmente preferente agentes antitumorales y agentes
preventivos y/o terapéuticos para la diabetes o complicaciones
diabéticas).
Hasta ahora, se ha informado de que los
compuestos de tiazolidina, compuestos de oxazolidina y similares son
útiles como agentes preventivos o terapéuticos para diversas
enfermedades tales como diabetes e hiperlipemia.
Por ejemplo, se desvelan derivados de
oxazolidindiona que tienen efectos de disminución de los niveles de
azúcar en sangre y de lípidos en sangre en (1) Solicitud de Patente
Japonesa (Kokai) Nº Hei 7-101945 y (2) Solicitud de
Patente Japonesa (Kokai) Nº Hei 7-165735. Sin
embargo los compuestos de las invenciones, tal como se reivindican
en estas publicaciones, tienen una estructura que difiere de la
estructura de los compuestos de la presente invención en que la
oxazolidindiona tiene un grupo hidrocarburo alifático de cadena
comparativamente larga (los compuestos de la presente invención
tienen un grupo tiazolidindiona u
oxazolidindiona-metilo), y aunque pueden tener un
grupo bencimidazol o imidazopiridina, cada grupo tiene únicamente
sustituyentes comparativamente pequeños tales como grupos
hidrocarburo (se requiere que los compuestos de la presente
invención tengan una estructura de bencimidazol o imidazopiridina,
y su sustituyente es comparativamente grande y debe incluir un
grupo amino y un grupo arilo).
Además, se desvela un derivado de azolidindiona
que tiene efectos anti-diabetes en (3) la Patente de
Estados Unidos Nº 5.985.884. Sin embargo, el compuesto de la
invención tal como se reivindica en esta publicación, también tiene
una estructura diferente de los compuestos de la presente invención
ya que es incapaz de tener una estructura de bencimidazol o
imidazopiridina que tenga un grupo amino como sustituyente.
Además, un compuesto de tiazolidindiona capaz de
controlar de forma satisfactoria los valores de azúcar en sangre se
desvela en (4) Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Nº Hei
5-213913. Sin embargo, el compuesto de la invención
como se reivindica en esta publicación también tiene una estructura
diferente de los compuestos de la presente invención ya que también
requiere una estructura de piperidina en el caso de que tenga una
estructura de bencimidazol, y ya que su sustituyente es
comparativamente pequeño.
Como resultado de extensos estudios sobre la
síntesis de una serie de compuestos derivados de amina y de su
actividad farmacológica durante el transcurso de muchos años, los
inventores de la presente invención han descubierto que los
compuestos derivados de amina que tienen una estructura novedosa
tienen mayores efectos de mejora de la tolerancia a la insulina,
efectos de disminución de los niveles de azúcar en sangre, efectos
anti-inflamatorios, efectos inmunorreguladores,
efectos inhibidores de aldosa reductasa, efectos inhibidores de
5-lipoxigenasa, efectos inhibidores de la formación
de peróxidos lipídicos, efectos de activación de PPAR, efectos
anti-osteoporosis, efectos antagonistas de
leucotrieno, efectos de promoción de adipocitos, efectos
inhibidores de la proliferación de células cancerosas, y efectos
antagonistas de calcio, tienen menos efectos secundarios y tienen
un mayor grado de actividad antitumoral, conduciendo de esta manera
a completar la presente invención.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar un agente preventivo y/o terapéutico que contenga como
un ingrediente activo los compuestos derivados de amina mencionados
anteriormente o sus sales farmacológicamente aceptables, para
enfermedades tales como diabetes, hiperlipemia, obesidad,
intolerancia a la glucosa, hipertensión, hígado graso,
complicaciones diabéticas, (incluyendo retinopatía, nefropatía,
neuropatía, cataratas y enfermedades coronarias), arteriosclerosis,
diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades
cardiovasculares (tales como enfermedad isquémica cardiaca), lesión
celular inducida por aterosclerosis o enfermedad isquémica cardiaca
(tal como lesión cerebral inducida por apoplejía), gota,
enfermedades inflamatorias (incluyendo artritis, dolor, pirexia,
artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras
solares, psoriasis, eccema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera
GI, caquexia, enfermedades autoinmunes y pancreatitis), cáncer,
osteoporosis y cataratas.
Además, es otro objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan una
combinación de los compuestos derivados de amina anteriores o sus
sales farmacológicamente aceptables y al menos un tipo de activador
de RXR, agente de sulfonilurea, agente inhibidor de
\alpha-glucosidasa, agente inhibidor de aldosa
reductasa, agente de biguanida, compuesto de estatina, agente
inhibidor de la síntesis de escualeno, compuesto de fibrato,
promotor de la desasimilación de la LDL, antagonista de angiotensina
II, agente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina,
agente antitumoral y agente inhibidor de FBPasa (y de una forma
particularmente preferente agentes antitumorales y agentes para
tratar y/o prevenir la diabetes o complicaciones diabéticas).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un compuesto
derivado de amina de la fórmula (I):
en la
que:
- R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha descritos más adelante), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha descritos más adelante) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha descrito más adelante);
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de uno a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción arilo);
- W_{1}, W_{2} y W_{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{8};
- cada uno de X, Y y Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
- Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno;
- Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno;
- L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el sustituyente o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción arilo);
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (iv) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (v) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vii) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (ix) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (xi) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xiii) un grupo arilsulfonilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo);
- el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes 5 descritos más adelante), (vii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo ciano; (ix) un grupo nitro, o (x) un grupo amino (que puede tener uno o dos sustituyentes \delta descritos más adelante); el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (ix) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halógenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción de arilo), (xi) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (xii) un grupo un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
- el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halógenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción de arilo), (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (v) un grupo cicloalquilo-carbonilo C_{4}-C_{11}, (vi) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción de arilo), (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes); o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente memoria descriptiva,
el "grupo carbamoílo" se refiere a un grupo
H_{2}N(C=O)- y en el caso en el que el grupo
tiene uno o dos sustituyentes, uno o dos átomos de hidrógeno en el
átomo de nitrógeno están sustituidos con los sustituyentes.
El "grupo tiocarbamoílo" se refiere a un
grupo H_{2}N(C=S)- y en el caso en el que el
grupo tiene uno o dos sustituyentes, uno o dos átomos de hidrógeno
en el átomo de nitrógeno están sustituidos con los
sustituyentes.
El "grupo alquilo" se refiere a un grupo
monovalente formado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un
hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada.
El "grupo arilo" se refiere a un grupo
monovalente formado por la retirada de un átomo de hidrógeno unido
a un anillo de un hidrocarburo aromático.
El "grupo aralquilo" se refiere a un grupo
monovalente en el que un átomo de hidrógeno del grupo alquilo
anterior está sustituido con el grupo arilo anterior.
El "grupo alquileno" se refiere a un grupo
divalente generado por la retirada de dos átomos de hidrógeno de un
átomo de carbono de un hidrocarburo alifático de cadena lineal o
ramificada.
El "grupo halogenoalquilo" se refiere a un
grupo monovalente en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo
alquilo descrito anteriormente están sustituidos con un átomo de
halógeno.
El "grupo cicloalquilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo alifático cíclico monovalente que puede estar
condensado.
El "grupo cicloalquilcarbonilo" se refiere
a un grupo monovalente en el que el grupo cicloalquilo anterior
está sustituido con un grupo carbonilo.
El "grupo arilcarbonilo" se refiere a un
grupo monovalente en el que el grupo arilo anterior está sustituido
con un grupo carbonilo.
El "grupo aralquilcarbonilo" se refiere a
un grupo monovalente en el que el grupo aralquilo anterior está
sustituido con un grupo carbonilo.
El "grupo heterocíclico aromático" se
refiere a un grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico con una
propiedad aromática que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
entre el grupo constituido por un átomo de oxígeno, un átomo de
nitrógeno y un átomo de azufre.
El "grupo carbonilo heterocíclico
aromático" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo
heterocíclico aromático anterior está sustituido con un grupo
carbonilo.
El "grupo alquilsulfonilo" se refiere a un
grupo monovalente en el que el grupo alquilo anterior está
sustituido con un grupo sulfonilo.
El "grupo arilsulfonilo" se refiere a un
grupo monovalente en el que el grupo arilo anterior está sustituido
con un grupo sulfonilo.
El "grupo aralquilsulfonilo" se refiere a
un grupo monovalente en el que el grupo aralquilo anterior está
sustituido con un grupo sulfonilo.
El "grupo alcoxi" se refiere a un grupo
monovalente generado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un
grupo hidroxilo de un alcohol de cadena lineal o ramificada.
El "grupo dialquilamino" se refiere a un
grupo monovalente en el que dos grupos alquilo descritos
anteriormente, que son iguales o diferentes, están unidos a un
átomo de nitrógeno.
El "grupo alquilenodioxi" se refiere a un
grupo divalente en el que los dos extremos de un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificada están sustituidos con átomos de
oxígeno.
El "grupo acilo alifático" se refiere a un
grupo monovalente en el que el grupo alquilo anterior está
sustituido por un grupo carbonilo.
El "grupo aciloxi alifático" se refiere a
un grupo monovalente en el que un átomo de oxígeno está unido al
grupo carbonilo del grupo acilo alifático descrito anteriormente.
"C_{m}-C_{n}" significa que un grupo tiene
un número de m a n átomos de carbono.
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o el
sustituyente \alpha o \delta representa un "grupo alquilo
C_{1}-C_{10}",
"C_{1}-C_{10}" y "alquilo" tienen los
mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo
puede incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo, t-butilo, pentilo,
s-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo (isohexilo)
3-metilpentilo, 2-metilpentilo,
1.metilpentilo (s-hexilo),
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo,
heptilo, 1-metilhexilo,
2-metilhexilo, 3-metilhexilo,
4-metilhexilo, 5-metilhexilo,
1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo,
octilo, 1-metilheptilo,
3-metilheptilo, 4-metilheptilo,
5-metilheptilo, 6-metilheptilo,
1-propilpentilo, 2-etilhexilo,
5,5-dimetilhexilo, nonilo,
3-metiloctilo, 4-metiloctilo,
5-metiloctilo, 6-metiloctilo,
1-propilhexilo, 2-etilheptilo,
6,6-dimetilheptilo, decilo,
1-metilnonilo, 3-metilnonilo,
8-metilnonilo, 3-etiloctilo,
3,7-dimetiloctilo o
7,7-dimetiloctilo. R_{2} y \alpha son
preferentemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{8},_{ }más preferentemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}. R_{3} y \delta son
preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
más preferentemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, aún más preferentemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, aún más preferentemente un
grupo alquilo C_{1}-C_{2}, y lo más
preferentemente un grupo metilo.
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o L
representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más
adelante)", en el caso en el que el sustituyente \alpha
representa "un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más
adelante)" y en el caso en el que el sustituyente \beta
representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta)",
"C_{6}-C_{10}" y "arilo" tienen los
mismos significados que se han definido anteriormente y las
expresiones "que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta",
"que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" y "que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta" significan que el
grupo no tiene ningún sustituyente \beta, \gamma o \delta o
que el grupo tiene de 1 a 3 sustituyentes \beta, \gamma o
\delta, que son iguales o diferentes. La porción arilo puede
incluir fenilo, indenilo o naftilo.
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o L
representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16}
(que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más
adelante en la porción de arilo)", en el caso en el que el
sustituyente \alpha representa "un grupo aralquilo
C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción
arilo)" y en el caso en el que el sustituyente \beta representa
un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \delta en la porción arilo)",
"C_{7}-C_{16}" y "aralquilo" y las
expresiones "que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta",
"que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" y "que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta" tienen el mismo
significado que se ha definido anteriormente. La porción aralquilo
anterior puede incluir bencilo, naftilmetilo, indenilmetilo,
1-fenetilo, 2-fenetilo,
1-naftiletilo, 2-naftiletilo,
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo,
2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo,
1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo,
1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo,
3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo,
5-fenilpentilo, 5-naftilpentilo,
6-fenilhexilo o 6-naftilhexilo.
En el caso en el que W_{1}, W_{2} o W_{3}
representa un "grupo alquileno
C_{1}-C_{8}",
"C_{1}-C_{8}" y "alquileno" tienen
los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo
puede incluir metileno, metilmetileno, etileno, propileno,
trimetileno, 1-metiletileno, tetrametileno,
1-metiltrimetileno,
2-metiltrimetileno,
3-metiltrimetileno,
1-metilpropileno,
1,1-dimetiletileno, pentametileno,
1-metiltetrametileno,
2-metiltetrametileno,
3-metiltetrametileno,
4-metiltetrametileno,
1,1-dimetiltrimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
3,3-dimetiltrimetileno, hexametileno,
1-metilpentametileno,
2-metilpentametileno,
3-metilpentametileno,
4-metilpentametileno,
5-metilpentametileno,
1,1-dimetiltetrametileno,
2,2-dimetiltetrametileno,
3,3-dimetiltetrametileno,
4,4-dimetiltetrametileno, heptametileno,
1-metilhexametileno,
2-metilhexametileno,
5-metilhexametileno,
3-etilpentametileno, octametileno,
2-metilheptametileno,
5-metilheptametileno,
2-etilhexametileno,
2-etil-3-metilpentametileno,
o
3-etil-2-metilpentametileno.
Preferentemente, es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} de cadena lineal, más
preferentemente es un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} de cadena lineal y aún más
preferentemente es un grupo alquileno
C_{1}-C_{2} de cadena lineal. Con respecto a
W_{3}, el grupo metileno es el más
preferido.
preferido.
En el caso en el que L o el sustituyente \beta
o \gamma representa un "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}",
"C_{1}-C_{6}" y "alquilo" tienen el
mismo significado que se ha definido anteriormente. El grupo puede
incluir un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, s-butilo, t-butilo,
pentilo, s-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo (isohexilo),
3-metilpentilo,
2-metil-pentilo,
3-metilpentilo (s-hexilo),
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
o 2-etilbutilo. Preferentemente es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, y más preferentemente es un grupo
alquilo C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que el sustituyente\alpha,
\beta o \gamma representa un "grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}",
"C_{1}-C_{6}" y "grupo
halogenoalquilo" tienen los mismos significados que se han
definido anteriormente. El grupo puede incluir trifluorometilo,
triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo,
fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo, 2-fluoroetilo,
2-yodoetilo, 3-cloropropilo,
4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o
2,2-dibromoetilo. Preferentemente es un grupo
halogenoalquilo C_{1}-C_{4} y más
preferentemente es un grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que el sustituyente \alpha o
\gamma representa un "grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}",
"C_{3}-C_{10}" y "grupo cicloalquilo"
tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El grupo puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo o adamantilo. Preferentemente
es un grupo ciclopropilo, ciclohexilo o adamantilo, y más
preferentemente es un grupo ciclohexilo o adamantilo.
En el caso en el que el sustituyente \alpha o
\delta representa un "grupo cicloalquilcarbonilo
C_{4}-C_{11}",
"C_{4}-C_{11}" y "grupo
cicloalquil-carbonilo" tienen los mismos
significados que se han definido anteriormente. El grupo puede
incluir ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo,
ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo,
norbornilcarbonilo o adamantilcarbonilo, y preferentemente es
cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{7}.
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo arilcarbonilo
C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción
arilo)", "C_{7}-C_{11}", "grupo
arilcarbonilo" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes
\gamma" tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente. La porción arilcarbonilo puede incluir benzoílo,
1- ó 2-indanocarbonilo, o 1-
ó 2-naftoílo, y preferentemente es benzoílo.
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa "un grupo aralquilcarbonilo
C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción
arilo)", "C_{8}-C_{17}", "grupo
aralquilcarbonilo" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes
\gamma" tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente. La porción aralquilcarbonilo puede incluir
fenilacetilo, 3-fenilpropionilo,
4-fenilbutirilo, 5-fenilpentanoílo,
6-fenilhexanoílo, naftilacetilo,
4-naftilbutirilo o
6-naftilhexanoílo, preferentemente es
fenil-alquilcarbonilo
C_{2}-C_{7}, y más preferentemente es
fenil-alquilcarbonilo
C_{2}-C_{5}.
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo heterocíclico aromático (que puede tener de
1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante)", "grupo
heterocíclico aromático" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes
\gamma" tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente. La porción heterocíclica aromática puede incluir un
grupo heterocíclico aromático de 5 miembros tal como furilo,
tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, o tiadiazolilo; un
grupo heterocíclico aromático de 6 miembros tal como piranilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; o un grupo
heterocíclico aromático de 7 miembros tal como azepinilo,
preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros.
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante)",
"grupo carbonilo heterocíclico aromático" y "puede tener de
1 a 3 sustituyentes \gamma" tienen los mismos significados que
se han definido anteriormente. La porción carbonilo heterocíclica
aromática puede incluir un carbonilo heterocíclico aromático de 5
miembros tal como furilcarbonilo, tienilcarbonilo,
pirrolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo,
oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo,
isotiazolilcarbonilo, 1,2,3-oxadiazolilcarbonilo,
triazolilcarbonilo, o tiadiazolilcarbonilo; un carbonilo
heterocíclico aromático de 6 miembros tal como piranilcarbonilo,
nicotinoílo, isonicotinoílo, piridazinilcarbonilo,
pirimidinilcarbonilo, o pirazinilcarbonilo; o un carbonilo
heterocíclico aromático de 7 miembros tal como azepinilcarbonilo, y
preferentemente un carbonilo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros.
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6} ",
"C_{1}-C_{6}" y "grupo
alquilsulfonilo" tienen los mismos significados que se han
definido anteriormente. El grupo alquilsulfonilo puede incluir
metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo,
isopropanosulfonilo, butanosulfonilo, isobutanosulfonilo,
s-butanosulfonilo,
t-butanosulfonilo, pentanosulfonilo,
isopentanosulfonilo, 2-metilbutanosulfonilo,
neopentanosulfonilo, 1-etilpropanosulfonilo,
hexanosulfonilo, 4-metilpentanosulfonilo,
3-metilpentanosulfonilo,
2-metilpentanosulfonilo,
3,3-dimetilbutanosulfonilo,
2,2-dimetilbutanosulfonilo,
1,1-dimetilbutanosulfonilo,
1,2-dimetilbutanosulfonilo,
1,3-dimetilbutanosulfonilo,
2,3-dimetilbutanosulfonilo o
2-etilbutanosulfonilo, preferentemente un grupo
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, más
preferentemente un grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{2}, y lo más preferentemente el grupo
metanosulfonilo.
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo halogenoalquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}",
"C_{1}-C_{6}" y "grupo
halogenoalquilsulfonilo" tienen los mismos significados que se
han definido anteriormente. El grupo puede incluir
trifluorometanosulfonilo, triclorometanosulfonilo,
difluorometanosulfonilo, diclorometanosulfonilo,
dibromometanosulfonilo, fluorometanosulfonilo,
2,2,2-trifluoroetanosulfonilo,
2,2,2-tricloroetanosulfonilo,
2-bromoetanosulfonilo,
2-cloroetanosulfonilo,
2-fluoroetanosulfonilo,
2-yodoetanosulfonilo,
3-cloropropanosulfonilo,
4-fluorobutanosulfonilo,
6-yodohexanosulfonilo o
2,2-dibromoetanosulfonilo, preferentemente un grupo
halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, más
preferentemente es un grupo halogenoalquilsulfonilo
C_{1}-C_{2} y lo más preferentemente
trifluorometano-
sulfonilo.
sulfonilo.
En el caso en el que un sustituyente \alpha
representa un "grupo arilsulfonilo
C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción
arilo)", "C_{6}-C_{10}", "grupo
arilsulfonilo" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes
\gamma" tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente. La porción arilsulfonilo puede incluir
fenilsulfonilo, indenilsulfonilo o naftilsulfonilo, y
preferentemente fenilsulfonilo.
En el caso en el que un sustituyente \alpha
representa un "grupo aralquilsulfonilo
C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción
arilo)", "C_{7}-C_{16}", "grupo
aralquilsulfonilo" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes
\gamma" tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente. La porción aralquilsulfonilo incluye bencilsulfonilo,
naftilmetilsulfonilo, indenilmetilsulfonilo,
1-fenetilsulfonilo,
2-fenetilsulfonilo,
1-naftiletilsulfonilo,
2-naftiletilsulfonilo,
1-fenilpropilsulfonilo,
2-fenilpropilsulfonilo,
3-fenilpropilsulfonilo,
1-naftilpropilsulfonilo,
2-naftilpropilsulfonilo,
3-naftilpropilsulfonilo,
1-fenilbutilsulfonilo,
2-fenilbutilsulfonilo,
3-fenilbutilsulfonilo,
4-fenilbutilsulfonilo,
1-naftilbutilsulfonilo,
2-naftilbutilsulfonilo,
3-naftilbutilsulfonilo,
4-naftilbutilsulfonilo,
5-fenilpentilsulfonilo,
5-naftilpentilsulfonilo,
6-fenilhexilsulfonilo o
6-naftilhexilsulfonilo, preferentemente es
fenil-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, y más preferentemente
fenil-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}.
En el caso en el que un sustituyente \beta o
\gamma representa un "grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} ",
"C_{1}-C_{6}" y "grupo alcoxi" tienen
los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo
puede incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi,
pentiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutoxi,
neopentiloxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi,
4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi,
2-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi,
2,2-dimetilbutoxi,
1,1-dimetilbutoxi,
1,2-dimetilbutoxi,
1,3-dimetilbutoxi,
2,3-dimetilbutoxi o 2-etilbutoxi,
preferentemente un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, y
más preferentemente es un grupo alcoxi
C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que un sustituyente \beta o
\gamma representa un "átomo de halógeno", puede incluir un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de
yodo. Preferentemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro o átomo
de bromo y más preferentemente un átomo de flúor o un átomo de
cloro.
En el caso en el que un sustituyente \gamma o
\delta representa un "grupo arilo
C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos
alquilo C_{1}-C_{6}", grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, "grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes)", los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, los grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, los grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y los átomos de halógeno incluidos
como sustituyentes se definen en la definición de cada grupo
descritos anteriormente. Además del grupo arilo no sustituido que
se describe como la porción arilo anterior, el grupo puede incluir
grupos que tienen sustituyentes tales como
4-metilfenilo, 4-metilnaftilo,
3,4-dimetilfenilo,
2,3,4-trimetilfenilo,
4-propilfenilo, 4-propilnaftilo,
2-, 3-, o 4-(trifluorometil)fenilo, 2-, 3-, o
4-(trifluorometil)naftilo,
3,4-bis(trifluorometil)fenilo,
2,3,4-tris(trifluorometil)fenilo,
4-(tetrafluoropropil)fenilo,
4-(tetrafluoropropil)naftilo, 4-metoxifenilo,
4-metoxinaftilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,3,4-trimetoxifenilo,
4-propoxifenilo, 4-propoxinaftilo,
4-fluorofenilo, 4-fluoronaftilo,
3,4-difluorofenilo o
2,3,4-trifluorofenilo, preferentemente un grupo
fenilo (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes), más preferentemente es un grupo fenilo (que puede
tener un grupo seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes), y más preferentemente es un grupo fenilo.
En el caso en el que un sustituyente \gamma o
\delta representa un grupo aralquilo
C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, "grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes)", los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno incluidos como
sustituyentes se han definido en la definición de cada grupo
definida anteriormente. Además en el grupo aralquilo no sustituido
que se describe como la porción aralquilo anterior, el grupo puede
incluir grupos que tienen sustituyentes tales como
4-metilbencilo,
2,3,4-trimetilbencilo,
4-metilfenetilo,
2,3,4-trimetilfenetilo,
4-(4-metilfenil)butilo, 2-, 3- ó
4-(trifluorometil)bencilo, 3,4-bis
(trifluorometil)bencilo,
2,3,4-tris(trifluorometil)bencilo,
4-(tetrafluoropropil)bencilo,
4-(trifluorometil)fenetilo,
3,4-bis(trifluorometil)fenetilo,
2,3,4-tris(trifluorometil)fenetilo,
4-(tetrafluoropropil)fenetilo,
4-[4-(trifluorometil)fenil]butilo,
4-[4-(tetrafluoropropil)fenil]butilo,
6-[4-(trifluorometil)fenil]hexilo,
6-[4-(tetrafluoropropil)fenil]hexilo, 2-, 3-, o
4-(trifluorometil)naftilmetilo,
4-(tetrafluoropropil)naftilmetilo,
4-[4-(trifluorometil)naftil]butilo,
4-[4-(tetrafluoropropil)naftil]butilo,
4-metoxibencilo,
2,3,4-trimetoxibencilo,
4-metoxifenetilo,
2,3,4-tri-metoxifenetilo o
4-(4-metoxifenil)butilo,
4-fluorobencilo,
2,3,4-trifluorobencilo,
4-fluorofenetilo,
2,3,4-trifluorofenetilo o
4-(4-fluorofenil)butilo, preferentemente es
un grupo fenil-alquilo
C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3 grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes en el resto fenilo), más preferentemente es un grupo
fenilalquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1
a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos
halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes en el resto fenilo), aún más preferentemente es un
grupo fenilalquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener
de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos
halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes en el resto fenilo), aún más preferentemente es un
grupo fenilalquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo
halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno como
sustituyente en el resto fenilo), y lo más preferentemente es un
grupo fenilalquilo C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que el sustituyente \gamma o
\delta representa un "grupo acilo alifático
C_{1}-C_{7} ",
"C_{1}-C_{7}" y "grupo acilo
alifático" tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente. El grupo puede incluir formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo,
acriloilo, metacriloílo o crotonoílo, preferentemente un grupo acilo
alifático a C_{1}-C_{5}, más preferentemente es
un grupo acilo alifático C_{1}-C_{3}, y lo más
preferentemente acetilo.
En el caso en el que el sustituyente \gamma
representa un "grupo aciloxi alifático
C_{1}-C_{7}",
"C_{1}-C_{7}" y "grupo aciloxi
alifático" tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente. El grupo puede incluir formiloxi, acetiloxi,
propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi,
pivaloiloxi, hexanoiloxi, acriloiloxi, methacriloiloxi o
crotonoiloxi, preferentemente es un grupo aciloxi alifático
C_{1}-C_{5}, más preferentemente es un grupo
aciloxi alifático C_{1}-C_{3}, y lo más
preferentemente es acetiloxi.
En el caso en el que un sustituyente \gamma
representa un "grupo di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino",
"C_{1}-C_{6}" y "grupo dialquilamino"
tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El
grupo puede incluir dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
diisopropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino,
N-metil-N-etilamino
o
N-etil-N-isopropilamino,
preferentemente es un grupo di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino y más preferentemente
es un grupo di-(alquil
C_{1}-C_{2})amino.
En el caso en el que el sustituyente \gamma
representa un "grupo alquilenodioxi
C_{1}-C_{4}",
"C_{1}-C_{4}" y "grupo
alquilenodioxi" tienen los mismos significados que se han
definido anteriormente. El grupo puede incluir metilenodioxi,
etilenodioxi, trimetilenodioxi, tetrametilenodioxi o propilenodioxi,
preferentemente es un grupo alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, y más preferentemente es un grupo
alquilenodioxi C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que el sustituyente \delta
representa un "grupo arilcarbonilo
C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes)", los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno incluidos como
sustituyentes se definen en la definición de cada grupo definidos
anteriormente. Además los grupos acilo aromáticos no sustituidos
C_{7}-C_{11} se definen como la porción
arilcarbonilo anterior, y el grupo puede incluir grupos que tienen
sustituyentes tales como 4-metilbenzoílo,
4-metilnaftoílo,
3,4-dimetilbenzoílo,
2,3,4-trimetilbenzoílo,
4-propilbenzoílo, 4-propilnaftoílo,
2-, 3-, ó 4-(trifluorometil)benzoílo, 2, 3-, ó
4-(trifluorometil)naftoílo,
3,4-bis(trifluorometil)benzoílo,
2,3,4-tris(trifluorometil)benzoílo,
4-(tetrafluoropropil)benzoílo,
4-(tetrafluoropropil)naftoílo,
4-metoxibenzoílo, 4-metoxinaftoílo,
3,4-dimetoxibenzoílo,
2,3,4-trimetoxibenzoílo,
4-propoxibenzoílo,
4-propoxinaftoílo, 4-fluorobenzoílo,
4-fluoronaftoílo,
3,4-difluorobenzoílo, ó
2,3,4-trifluorobenzoílo, preferentemente es un grupo
benzoílo (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes), y más preferentemente es un grupo benzoílo (que
puede tener un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo
halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno como
sustituyente).
En el caso en el que el sustituyente \delta
representa un "grupo aralquilcarbonilo
C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes en la porción arilo)", el grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno incluidos como
grupos sustituyentes se definen en la definición de cada grupo
definido anteriormente. Además el grupo acilo aromático alifático
C_{8}-C_{12} sin sustituir se define como la
porción aralquilcarbonilo en la definición para el sustituyente
\alpha anterior, y el grupo puede incluir grupos que tienen
sustituyentes tales como 4-metilfenilacetilo,
4-(4-metilfenil)butirilo,
6-(4-metilnaftil)hexanoílo, 2-,
3- ó 4-(trifluorometil)fenilacetilo,
4-(tetrafluoropropil)fenilacetilo,
4-[4-(trifluorometil)fenil]butirilo,
6-[4-(trifluorometil)fenil]hexanoílo,
4-(trifluorometil)naftilacetilo,
6-[4-(trifluorometil)naftil]hexanoílo,
4-metoxifenilacetilo,
4-(4-metoxifenil)butirilo,
6-(4-metoxinaftil)hexanoílo,
4-fluorofenilacetilo,
4-(4-fluorofenil)butirilo o
6-(4-fluoronaftil)hexanoílo, preferentemente
es un grupo fenilalquilcarbonilo C_{2}-C_{7}
(que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes de la porción arilo), y lo más preferentemente es un
grupo fenil-alquilcarbonilo
C_{2}-C_{7} (que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno como
sustituyentes).
En el caso en el que el sustituyente \delta
representa un "grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede
tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6},
grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos
alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes)", los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno incluidos como
sustituyentes se definen en la definición de cada grupo definido
anteriormente. Además del grupo carbonilo heterocíclico que tiene
una porción heterocíclica aromática sin sustituir descrito como el
grupo carbonilo heterocíclico aromático en la definición para el
sustituyente \alpha anterior, los grupos que tienen sustituyentes
pueden incluir metilfurilcarbonilo, metiltienilcarbonilo,
metilpirrolilcarbonilo, metilnicotinoílo,
(trifluorometil)furilcarbonilo,
(trifluorometil)tienilcarbonilo,
(trifluorometil)pirrolilcarbonilo,
(trifluorometil)oxazolilcarbonilo,
(trifluorometil)tiazolilcarbonilo,
(trifluorometil)nicotinoílo,
(tetrafluoropropil)furilcarbonilo,
(tetrafluoropropil)tienilcarbonilo,
(tetrafluoropropil)pirrolilcarbonilo, metoxifurilcarbonilo,
metoxitienilcarbonilo, metoxipirrolilcarbonilo, metoxinicotinoílo,
fluorofurilcarbonilo, fluorotienilcarbonilo,
fluoropirrolilcarbonilo o fluoronicotinoílo, preferentemente es un
grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5- ó 6
miembros (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como
sustituyentes), más preferentemente es un grupo carbonilo
heterocíclico aromático de 5- ó 6 miembros que tiene uno
o dos heteroátomos (que pueden estar sustituidos por de 1 a 3
grupos alquilo, grupos halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno), y lo más
preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico aromático de
5- ó 6 miembros (que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno como
sustituyente).
A partir de la definición de los sustituyentes
\gamma y \delta descritos anteriormente,
en el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma)", los grupos que
tienen los sustituyentes \gamma pueden incluir 2-, 3-
ó 4-metilfenilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, 2-,
3- ó 4-isopropil-fenilo,
2,3-, 2,4- ó 3,4-diisopropilfenilo,
2,4,6- ó 3,4,5-triisopropilfenilo, 2-,
3- ó 4-(trifluorometil)fenilo,
bis(trifluorometil)fenilo,
tris(trifluorometil)fenilo, metoxifenilo,
dimetoxifenilo, 2-, 3- ó 4-fluorofenilo,
2,3-, 2,4- ó 3,4-difluorofenilo,
2,4,6- ó 3,4,5-trifluorofenilo, 2-,
3- ó 4-clorofenilo, diclorofenilo,
triclorofenilo, hidroxifenilo, 2-, 3- ó
4-cianofenilo, 2-, 3- ó
4-nitrofenilo, ciclopropilfenilo, ciclohexilfenilo,
adamantilfenilo, bifenilo, (metilfenil)fenilo,
[(trifluorometil)fenil]fenilo,
(metoxifenil)fenilo, (fluorofenil)fenilo,
(clorofenil)fenilo, bencilfenilo, (metilbencil)fenilo,
[(trifluorometil)bencil]fenilo,
(metoxibencil)fenilo, (fluorobencil)fenilo,
(clorobencil)fenilo, acetilfenilo, acetiloxifenilo,
aminofenilo, dimetilaminofenilo, dietilaminofenilo, 3,4-
ó 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4- o
2,3-etilenodioxifenilo, metilnaftilo,
dimetilnaftilo, trimetilnaftilo, iso-propilnaftilo,
diisopropilnaftilo, triisopropilnaftilo,
(trifluorometil)naftilo,
bis(trifluorometil)naftilo,
tris(tri-fluorometil)naftilo,
metoxinaftilo, dimetoxinaftilo, fluoronaftilo, difluoronaftilo,
trifluoronaftilo, cloronaftilo, dicloronaftilo, tricloronaftilo,
cianonaftilo, nitronaftilo, ciclopropilnaftilo, ciclohexilnaftilo,
adamantilnaftilo, fenilnaftilo, (metilfenil)naftilo,
(trifluorometilfenil)naftilo, (metoxifenil)naftilo,
(fluorofenil)naftilo, (clorofenil)naftilo,
bencilnaftilo, (metilbencil)naftilo,
[(trifluorometil)bencil] naftilo,
(metoxibencil)naftilo, (fluorobencil)naftilo,
(clorobencil)naftilo, acetilnaftilo, acetiloxinaftilo,
aminonaftilo, dimetilaminonaftilo, dietilaminonaftilo,
metilenodioxinaftilo o etilenodioxinaftilo, preferentemente es un
grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más
preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener uno o dos
sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es un grupo fenilo
(que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16}
(que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma)", el grupo que
tiene sustituyentes \gamma puede incluir metilbencilo,
dimetilbencilo, trimetilbencilo, isopropilbencilo,
diisopropilbencilo, triisopropilbencilo, 2-, 3- ó
4-(trifluorometil)bencilo,
bis(trifluorometil)bencilo,
tris(trifluorometil) bencilo, metoxibencilo, dimetoxibencilo,
fluorobencilo, difluorobencilo, trifluorobencilo, clorobencilo,
diclorobencilo, triclorobencilo, hidroxibencilo, cianobencilo,
nitrobencilo, ciclopropilbencilo, ciclohexilbencilo,
adamantilbencilo, fenilbencilo, (metilfenil)bencilo,
[(trifluorometil)fenil]bencilo,
(metoxifenil)bencilo, (fluorofenil)bencilo,
(clorofenil)bencilo, bencilbencilo,
(metilbencil)bencilo,
[(trifluorometil)bencil]bencilo,
(metoxibencil)bencilo, (fluorobencil)bencilo,
(clorobencil)bencilo, acetilbencilo, acetiloxibencilo,
aminobencilo, dimetilaminobencilo, dietilaminobencilo,
metilenodioxibencilo, etilenodioxibencilo, metilfenetilo,
dimetilfenetilo, trimetilfenetilo, isopropilfenetilo,
diisopropilfenetilo, triisopropilfenetilo,
(trifluorometil)fenetilo,
bis(trifluorometil)fenetilo,
tris(trifluorometil)fenetilo, metoxifenetilo,
fluorofenetilo, difluorofenetilo, trifluorofenetilo, clorofenetilo,
hidroxifenetilo, cianofenetilo, nitrofenetilo, ciclopropilfenetilo,
ciclohexilfenetilo, adamantilfenetilo, fenilfenetilo,
bencilfenetilo, acetilfenetilo, acetiloxifenetilo, aminofenetilo,
dimetilaminofenetilo, di-etilaminofenetilo,
metilenodioxifenetilo, etilenodioxifenetilo, metilnaftilmetilo,
dimetilnaftilmetilo, trimetilnaftilmetilo, isopropilnaftilmetilo,
diisopropilnaftilmetilo, triisopropilnaftilmetilo,
(trifluorometil)naftilmetilo,
bis(trifluorometil)naftilmetilo,
tris(trifluorometil)naftilmetilo, metoxinaftilmetilo,
fluoronaftilmetilo, difluoronaftilmetilo, trifluoronaftilmetilo,
cloronaftilmetilo, hidroxinaftilmetilo, cianonaftilmetilo,
nitronaftilmetilo, ciclopropilnaftilmetilo, ciclohexilnaftilmetilo,
adamantilnaftilmetilo, fenilnaftilmetilo, bencilnaftilmetilo,
acetilnaftilmetilo, acetiloxinaftilmetilo, aminonaftilmetilo,
dimetilaminonaftilmetilo, dietilaminonaftilmetilo,
metilenodioxinaftilmetilo o etilenodioxinaftilmetilo,
preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma en la porción fenilo), más preferentemente es
un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), aún más
preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{2} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma en la porción fenilo), y lo más
preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{4} (que puede tener un sustituyente
\gamma en la porción fenilo).
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo arilcarbonilo
C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma en la porción arilo)", el grupo que tiene
los sustituyentes \gamma puede incluir metilbenzoílo,
dimetilbenzoílo, trimetilbenzoílo, isopropilbenzoílo,
diisopropilbenzoílo, triisopropilbenzoílo,
(trifluorometil)benzoílo, metoxibenzoílo, fluorobenzoílo,
difluorobenzoílo, trifluorobenzoílo, clorobenzoílo,
diclorobenzoílo, hidroxibenzoílo, cianobenzoílo, nitrobenzoílo,
acetilbenzoílo, acetiloxibenzoílo, aminobenzoílo,
dimetilaminobenzoílo, metilenodioxibenzoílo, metilnaftoílo,
isopropilnaftoílo, diisopropilnaftoílo, triisopropilnaftoílo,
(trifluorometil)naftoílo, metoxinaftoílo, fluoronaftoílo,
difluoronaftoílo, trifluoronaftoílo, cloronaftoílo,
dicloronaftoílo, hidroxinaftoílo, cianonaftoílo, nitronaftoílo,
acetilnaftoílo, acetiloxinaftoílo, aminonaftoílo,
dimetilaminonaftoílo o metilenodioxinaftoílo, preferentemente es un
grupo benzoílo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma),
más preferentemente es un grupo benzoílo (que puede tener uno o dos
sustituyentes \gamma) y lo más preferentemente es un grupo
benzoílo (que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa el "grupo aralquilcarbonilo
C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma en la porción arilo)", el grupo que tiene
los sustituyentes \gamma puede incluir metilfenilacetilo,
isopropilfenilacetilo, diisopropilfenilacetilo,
triisopropilfenilacetilo, (trifluorometil)fenilacetilo,
metoxifenilacetilo, fluorofenilacetilo, difluorofenilacetilo,
trifluorofenilacetilo, clorofenilacetilo, diclorofenilacetilo,
hidroxifenilacetilo, cianofenilacetilo, nitrofenilacetilo,
acetilfenilacetilo, acetiloxifenilacetilo, aminofenilacetilo,
dimetilaminofenilacetilo, metilenodioxifenilacetilo,
4-(metilfenil)butirilo, 4-(isopropilfenil)butirilo,
4-(diisopropil-fenil)butirilo,
4-(triisopropilfenil)butirilo,
4-[(trifluorometil)fenil]butirilo,
4-(fluorofenil)butirilo, 4-(difluorofenil)butirilo,
4-(trifluorofenil)butirilo, 4-(clorofenil)butirilo,
4-(hidroxifenil)butirilo, 4-(cianofenil)butilo,
4-(nitro-fenil)butirilo,
4-(acetilfenil)butirilo, 4-(acetiloxifenil)butirilo,
4-(aminofenil)butirilo, 4-(dimetilaminofenil)butirilo
o 4-(metilenodioxifenil)butirilo, preferentemente es un grupo
fenil alquilcarbonilo C_{2}-C_{7} (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un
grupo fenil alquilcarbonilo C_{2}-C_{5} (que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), y lo más
preferentemente es un grupo fenil alquilcarbonilo
C_{2}-C_{5} (que puede tener un sustituyente
\gamma).
En el caso en le que el sustituyente \alpha
representa un "grupo heterocíclico aromático (que puede tener de
1 a 3 sustituyentes \gamma)", el grupo que tiene los
sustituyentes \gamma puede incluir metilfurilo, isopropilfurilo,
(trifluorometil)furilo, cianofurilo, nitrofurilo,
fluorofurilo, clorofurilo, metiltienilo, isopropiltienilo,
(trifluorometil)tienilo, cianotienilo, nitrotienilo,
fluorotienilo, clorotienilo, metilpirrolilo, isopropilpirrolilo,
(trifluorometil)pirrolilo, cianopirrolilo, nitropirrolilo,
fluoropirrolilo, cloropirrolilo, metilpiridilo, isopropilpiridilo,
(trifluorometil)piridilo, cianopiridilo, nitropiridilo,
fluoropiridilo o cloropiridilo, preferentemente es un grupo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (que puede tener de uno a
dos sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es un grupo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (que puede tener un
sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma)", el grupo que tiene los
sustituyentes \gamma puede incluir metilfurilcarbonilo,
isopropilfurilcarbonilo, (trifluorometil)furilcarbonilo,
cianofurilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo, fluorofurilcarbonilo,
clorofurilcarbonilo, metiltienilcarbonilo, isopropiltienilcarbonilo,
(trifluorometil)tienilcarbonilo, cianotienilcarbonilo,
nitrotienilcarbonilo, fluorotienilcarbonilo, clorotienilcarbonilo,
metilpirrolilcarbonilo, isopropilpirrolilcarbonilo,
(trifluorometil)pirrolilcarbonilo, cianopirrolilcarbonilo,
nitropirrolilcarbonilo, fluoropirrolilcarbonilo,
cloropirrolilcarbonilo, metilnicotinoílo, isopropilnicotinoílo,
(trifluorometil)nicotinoílo, cianonicotinoílo,
nitronicotinoílo, fluoronicotinoílo o cloronicotinoílo,
preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico aromático de
5- ó 6 miembros (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes
\gamma), más preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico
aromático de 5- ó 6 miembros (que puede tener uno o dos
sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es un grupo
carbonilo heterocíclico aromático de 5- ó 6 miembros (que
puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo arilsulfonilo
C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma de la porción de arilo)", el grupo que
tiene los sustituyentes \gamma puede incluir metilfenilsulfonilo,
isopropilfenilsulfonilo, (trifluorometil)fenilsulfonilo,
metoxifenilsulfonilo, fluorofenilsulfonilo, clorofenilsulfonilo,
hidroxifenilsulfonilo, cianofenilsulfonilo, nitrofenilsulfonilo,
ciclohexilfenilsulfonilo, adamantilfenilsulfonilo, bifenilsulfonilo,
bencilfenilsulfonilo, acetilfenilsulfonilo,
acetiloxifenilsulfonilo, aminofenilsulfonilo,
dimetilaminofenilsulfonilo, metilenodioxifenilsulfonilo,
metilnaftilsulfonilo, dimetilnaftilsulfonilo,
trimetilnaftilsulfonilo, isopropilnaftilsulfonilo,
(trifluorometil)naftilsulfonilo, metoxinaftilsulfonilo,
fluoronaftilsulfonilo, cloronaftilsulfonilo, cianonaftilsulfonilo,
nitronaftilsulfonilo, ciclohexilnaftilsulfonilo,
adamantilnaftilsulfonilo, fenilnaftilsulfonilo,
bencilnaftilsulfonilo, acetilnaftilsulfonilo,
acetiloxinaftilsulfonilo, aminonaftilsulfonilo,
dimetilaminonaftilsulfonilo o metilenodioxinaftilsulfonilo,
preferentemente un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo
fenilsulfonilo (que puede tener uno o dos sustituyentes \gamma),
lo más preferentemente es un grupo fenilsulfonilo (que puede tener
un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha
representa un "grupo aralquilsulfonilo
C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma en la porción arilo)", el grupo que tiene
los sustituyentes \gamma puede incluir metilbencilsulfonilo,
isopropilbencilsulfonilo, (trifluorometil)bencilsulfonilo,
metoxibencilsulfonilo, fluorobencilsulfonilo, clorobencilsulfonilo,
hidroxi-bencilsulfonilo, cianobencilsulfonilo,
nitrobencilsulfonilo, ciclohexilbencilsulfonilo,
adamantilbencilsulfonilo, fenil-bencilsulfonilo,
bencilbencilsulfonilo, acetilbencilsulfonilo,
acetiloxibencilsulfonilo, aminobencilsulfonilo,
dimetilaminobencilsulfonilo, metilenodioxibencilsulfonilo,
metilfenetilsulfonilo, isopropilfenetilsulfonilo, (trifluorometil)
fenetilsulfonilo, metoxifenetilsulfonilo, fluorofenetilsulfonilo,
clorofenetilsulfonilo, hidroxifenetilsulfonilo,
cianofenetilsulfonilo, nitrofenetilsulfonilo,
ciclohexilfenetilsulfonilo, adamantilfenetilsulfonilo,
fenil-fenetilsulfonilo, bencilfenetilsulfonilo,
acetilfenetilsulfonilo, acetiloxifenetilsulfonilo,
aminofenetilsulfonilo, dimetilaminofenetilsulfonilo,
metilenodioxifenetilsulfonilo, metilnaftilmetilsulfonilo,
isopropilnaftilmetilsulfonilo,
(trifluorometil)naftilmetilsulfonilo,
metoxinaftilmetilsulfonilo, fluoronaftilmetilsulfonilo,
cloronaftilmetilsulfonilo, hidroxinaftilmetilsulfonilo,
cianonaftilmetilsulfonilo,
nitronaftilmetil-sulfonilo,
ciclohexilnaftilmetilsulfonilo, adamantilnaftilmetilsulfonilo,
fenilnaftilmetilsulfonilo,
bencil-naftilmetilsulfonilo,
acetilnaftilmetilsulfonilo, acetiloxinaftilmetilsulfonilo,
aminonaftilmetilsulfonilo, dimetilaminonaftilmetilsulfonilo o
metilenodioxinaftilmetilsulfonilo, preferentemente un grupo
alquilsulfonilo
fenil-C_{1}-C_{6} (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un
grupo alquilsulfonilo fenil--C_{1}-C_{4} (que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), aún más
preferentemente es un grupo alquilsulfonilo
fenil-C_{1}-C_{2} (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es
un grupo alquilsulfonilo
fenil-C_{1}-C_{2} (que puede
tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente representa
un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener
de 1 a 3 sustituyentes \delta)", el grupo que tiene los
sustituyentes \delta puede incluir metilfenilo, isopropilfenilo,
bifenilo, bencilfenilo, acetilfenilo, ciclohexilfenilo,
adamantilfenilo, benzoilfenilo, fenilacetilfenilo,
nicotinoilfenilo, metilnaftilo; isopropilnaftilo, fenilnaftilo,
bencilnaftilo, acetilnaftilo, ciclohexilnaftilo, adamantilnaftilo,
benzoilnaftilo, fenilacetilnaftilo o nicotinoilnaftilo,
preferentemente un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \delta), más preferentemente grupo fenilo (que puede
tener uno o dos sustituyentes \delta), y lo más preferentemente
es un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \delta).
En el caso en el que el sustituyente \beta
representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16}
(que puede tener de 1 a 3 sustituyentes 5 en la porción arilo),
"el grupo que tiene el sustituyente \delta puede incluir
metilbencilo, isopropilbencilo, fenilbencilo, bencilbencilo,
acetilbencilo, ciclohexilbencilo, adamantilbencilo, benzoilbencilo,
fenilacetilbencilo, nicotinoilbencilo, metilfenetilo,
isopropilfenetilo, fenilfenetilo, bencilfenetilo, acetilfenetilo,
ciclohexilfenetilo, adamantilfenetilo, benzoilfenetilo,
fenilacetilfenetilo, nicotinoilfenetilo, metilnaftilmetilo,
isopropilnaftilmetilo, fenilnaftilmetilo, bencilnaftilmetilo,
acetilnaftilmetilo, ciclohexilnaftilmetilo, adamantilnaftilmetilo,
benzoilnaftilmetilo, fenilacetilnaftilmetilo o
nicotinoilnaftilmetilo, preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \delta en la porción fenilo), más preferentemente
es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \delta de la porción fenilo), aún
más preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{2} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \delta de la porción fenilo), y lo más
preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{2} (que puede tener un sustituyente
\delta de la porción fenilo).
En el caso en el que el sustituyente \beta
representa un "grupo amino que puede tener uno o dos sustituyentes
\delta", el grupo puede incluir amino, metilamino, etilamino,
propilamino, isopropilamino, butilamino,
s-butilamino, t-butilamino,
pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino,
fenilamino, 1- ó 2-indenilamino,
1- ó 2-naftilamino, bencilamino,
1- ó 2-naftilmetilamino,
1-indenilmetilamino, 1- ó
2-fenetilamino, 1-, 2- ó
3-fenilpropilamino,
4-fenilbutilamino,
1-fenilbutilamino,
5-fenilpentilamino,
6-fenilhexilamino, dibencilamino, formilamino,
acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino,
valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino, hexanoilamino,
acriloilamino, metacriloilamino, crotonilamino,
ciclopropilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino,
adamantilcarbonilamino, benzoilamino, 1- ó
2-naftoilamino,
1-indenocarbonilamino, fenilacetilamino,
3-fenilpropionilamino,
4-fenilbutirilamino,
5-fenilpentanoilamino,
6-fenilhexanoilamino, pirrolilcarbonilamino,
imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino,
triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, nicotinoilamino,
isonicotinoilamino, pirazinilcarbonilamino,
pirimidinilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino,
tiazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino,
oxadiazolilcarbonilamino, tiadiazolilcarbonilamino,
N,N-diacetilamino,
N-formil-N-hexilamino,
N-acetil-N-metilamino,
N-acetil-N-etilamino,
N-acetil-N-propilamino,
N-acetil-N-butilamino,
N-acetil-N-pentilamino,
N-acetil-N-hexilamino,
N-benzoil-N-metilamino,
N-benzoil-N-etilamino,
N-benzoil-N-propilamino,
N-benzoil-N-butilamino,
N-benzoil-N-pentilamino,
N-benzoil-N-hexilamino,
N-benzoil-N-fenilamino,
N-bencil-N-benzoilamino,
N-hexil-N-1-naftoilamino,
N-hexil-N-2-naftoilamino,
N-hexil-N-fenilacetilamino,
N-butil-N-nicotinoilamino,
N-hexil-N-nicotinoilamino,
N-isonicotinoil-N-hexilamino
o 4-trifluorometilfenilcarbamoilamino,
preferentemente es un grupo amino (que puede estar sustituido por
uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{10} o acilo
alifático C_{1}-C_{7}), más preferentemente es
un grupo amino (que puede estar sustituido por uno o dos grupos
alquilo C_{1}-C_{6} o grupos acilo alifáticos
C_{1}-C_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la definición mencionada
anteriormente de los sustituyentes \alpha y \beta,
en el caso en el que R_{1} representa un
"grupo carbamoílo (que puede tener de uno a dos sustituyentes
\alpha)", el grupo que tiene los sustituyentes puede incluir
metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo,
isopropilcarbamoílo, butilcarbamoílo,
s-butilcarbamoílo,
t-butilcarbamoílo, pentilcarbamoílo,
hexilcarbamoílo, decilcarbamoílo,
(trifluorometil)carbamoílo,
(tetrafluoropropil)carbamoílo, ciclopropilcarbamoílo,
ciclopentilcarbamoílo, ciclohexilcarbamoílo, adamantilcarbamoílo,
fenilcarbamoílo, metilfenilcarbamoílo, isopropilfenilcarbamoílo,
diisopropilfenilcarbamoílo, triisopropilfenilcarbamoílo, 2-,
3- ó 4-(trifluorometil)fenilcarbamoílo, 2-,
3- ó 4-metoxifenilcarbamoílo,
fluorofenil-carbamoílo, difluorofenilcarbamoílo,
trifluorofenilcarbamoílo, 2-, 3- ó
4-clorofenilcarbamoílo, diclorofenilcarbamoílo,
hidroxifenilcarbamoílo,
2,5-dimetil-4-hidroxifenilcarbamoílo,
2,5-t-butil-4-hidroxifenilcarbamoílo,
cianofenilcarbamoílo, nitrofenilcarbamoílo,
ciclopropilfenilcarbamoílo, ciclohexilfenilcarbamoílo,
adamantilfenilcarbamoílo, bifenilcarbamoílo, bencilfenilcarbamoílo,
acetilfenilcarbamoílo, acetiloxifenilcarbamoílo,
aminofenilcarbamoílo, dimetilaminofenilcarbamoílo,
dietilaminofenilcarbamoílo, metilenodioxifenilcarbamoílo,
etilenodioxifenilcarbamoílo, 1- ó
2-naftilcarbamoílo, bencilcarbamoílo,
metilbencilcarbamoílo, isopropilbencilcarbamoílo,
diisopropilbencilcarbamoílo, triisopropilbencilcarbamoílo,
(trifluorometil)bencilcarbamoílo,
metoxi-bencilcarbamoílo, fluorobencilcarbamoílo,
difluorobencilcarbamoílo, trifluorobencilcarbamoílo, 2-,
3- ó
4-clorobencil-carbamoílo,
diclorobencilcarbamoílo, hidroxibencilcarbamoílo,
cianobencilcarbamoílo, nitrobencilcarbamoílo,
ciclo-propilbencilcarbamoílo,
ciclohexilbencilcarbamoílo, adamantilbencilcarbamoílo,
fenilbencilcarbamoílo, bencilbencilcarbamoílo,
acetilbencilcarbamoílo, acetiloxibencilcarbamoílo,
aminobencilcarbamoílo, dimetilaminobencilcarbamoílo,
metilenodioxibencilcarbamoílo, fenetilcarbamoílo,
(trifluorometil)fenetilcarbamoílo,
fluorofenetil-carbamoílo,
ciclopropilcarbonilcarbamoílo, ciclohexilcarbonilcarbamoílo,
adamantilcarbonilcarbamoílo, benzoilcarbamoílo,
fenilacetilcarbamoílo, 4-fenilbutilcarbamoílo,
pirrolilcarbamoílo, furilcarbamoílo, tienilcarbamoílo, 2-,
3- ó 4-piridilcarbamoílo,
pirrolilcarbonilcarbamoílo, furilcarbonilcarbamoílo,
tienilcarbonilcarbamoílo, nicotinoilcarbamoílo,
metanosulfonilcarbamoílo, trifluorometilcarbamoílo,
bencenosulfonilcarbamoílo, toluenosulfonilcarbamoílo o
bencilsulfonilcarbamoílo, preferentemente un grupo carbamoílo que
puede tener un sustituyente \alpha,más preferentemente un grupo
carbamoílo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado
entre un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, un grupo arilo
C_{6}-C_{10} que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma, o un grupo aralquilo que consiste en un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido
con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, que puede tener
sustituidos de 1 a 3 sustituyentes \gamma.
En el caso en el que R_{1} representa un
"grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes
\alpha)", el grupo que tiene el sustituyente puede incluir
metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, propiltiocarbamoílo,
isopropiltiocarbamoílo, butiltiocarbamoílo,
s-butiltiocarbamoílo,
t-butiltiocarbamoílo, pentiltiocarbamoílo,
hexiltiocarbamoílo, deciltiocarbamoílo, ciclopropiltiocarbamoílo,
ciclopentiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo,
adamantiltiocarbamoílo, feniltiocarbamoílo, metilfeniltiocarbamoílo,
isopropilfeniltiocarbamoílo, diisopropilfeniltiocarbamoílo,
triisopropilfeniltiocarbamoílo, 2-, 3- ó
4-(trifluorometil)feniltiocarbamoílo,
2-3- o
4-metoxifeniltiocarbamoílo,
fluorofeniltiocarbamoílo, difluorofeniltiocarbamoílo,
trifluorofeniltiocarbamoílo, 2-, 3- ó
4-clorofeniltiocarbamoílo,
diclorofeniltiocarbamoílo,
2,5-dimetil-4-hidroxifeniltiocarbamoílo,
2,5-t-butil-4-hidroxi-feniltiocarbamoílo,
hidroxifeniltiocarbamoílo, cianofeniltiocarbamoílo,
nitrofeniltiocarbamoílo, ciclohexilfeniltiocarbamoílo,
adamantilfeniltiocarbamoílo, bifeniltiocarbamoílo,
bencilfeniltiocarbamoílo, acetilfeniltiocarbamoílo,
acetiloxifeniltiocarbamoílo, aminofeniltiocarbamoílo,
dimetilaminofeniltiocarbamoílo, metilenodioxifeniltiocarbamoílo,
1- ó 2-naftiltiocarbamoílo,
benciltiocarbamoílo, metilbenciltiocarbamoílo,
isopropilbenciltiocarbamoílo, diisopropilbenciltiocarbamoílo,
triisopropilbenciltiocarbamoílo,
(trifluorometilbencil)tiocarbamoílo,
fluorobenciltiocarbamoílo, difluorobenciltiocarbamoílo,
trifluorobenciltiocarbamoílo, 2-, 3- ó
4-clorobenciltiocarbamoílo,
diclorobenciltiocarbamoílo, hidroxibenciltiocarbamoílo,
cianobenciltiocarbamoílo, nitrobenciltiocarbamoílo,
ciclopropilbenciltiocarbamoílo, ciclohexilbenciltiocarbamoílo,
adamantilbenciltiocarbamoílo, acetilbenciltiocarbamoílo,
acetiloxibenciltiocarbamoílo, aminobenciltiocarbamoílo,
dimetilaminobenciltiocarbamoílo, metilenodioxibenciltiocarbamoílo,
ciclopropilcarboniltiocarbamoílo, ciclohexilcarboniltiocarbamoílo,
adamantilcarboniltiocarbamoílo, benzoiltiocarbamoílo,
fenilacetiltiocarbamoílo, 2-, 3- ó
4-piridiltiocarbamoílo, nicotinoiltiocarbamoílo,
metanosulfoniltiocarbamoílo, trifluorometiltiocarbamoílo,
bencenosulfoniltiocarbamoílo, toluenosulfoniltiocarbamoílo o
bencilsulfoniltiocarbamoílo, preferentemente es un grupo
tiocarbamoílo que puede tener un sustituyente \alpha, y más
preferentemente es un grupo tiocarbamoílo que puede estar sustituido
con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo arilo
C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma) y un grupo aralquilo
C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma en la porción arilo).
En el caso en el que R_{1} representa un
"grupo sulfonilo que tiene un sustituyente \alpha", el grupo
puede incluir metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo,
isopropanosulfonilo, butanosulfonilo,
s-butanosulfonilo,
t-butanosulfonilo, pentanosulfonilo,
hexanosulfonilo, ciclopropanosulfonilo, ciclopentanosulfonilo,
ciclohexanosulfonilo, adamantanesulfonilo, bencenosulfonilo,
toluenosulfonilo, isopropilbencenosulfonilo,
diisopropilbencenosulfonilo, triisopropilbencenosulfonilo,
(trifluorometil)bencenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo,
clorobencenosulfonilo, hidroxibencenosulfonilo,
cianobencenosulfonilo, nitrobencenosulfonilo,
ciclohexilbencenosulfonilo, adamantilbencenosulfonilo,
acetilbencenosulfonilo, acetiloxibencenosulfonilo,
aminobencenosulfonilo, dimetilaminobencenosulfonilo,
metilenodioxibencenosulfonilo, 1- ó
2-naftalenosulfonilo, fenilmetilsulfonilo o
piridinasulfonilo, y preferentemente es un grupo sulfonilo que está
sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo arilo
C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3
sustituyente \gamma), o con un grupo aralquilo
C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \gamma en la porción arilo).
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o L
representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta)", el grupo que tiene
los sustituyentes puede incluir metilfenilo, isopropilfenilo,
(trifluorometil)fenilo, metoxifenilo, fluorofenilo,
clorofenilo, hidroxifenilo, bifenilo, bencilfenilo, cianofenilo,
nitrofenilo, aminofenilo, dimetil-aminofenilo,
dietilaminofenilo o 1- ó 2-naftilo,
preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \beta), más preferentemente es un grupo fenilo (que
puede tener de uno a dos sustituyentes \beta), y lo más
preferentemente es un grupo fenilo (que puede estar sustituido por
un sustituyente \beta).
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o L
representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16}
(que puede tener de 1 a 3 sustituyentes en la porción arilo)",
el grupo que tiene los sustituyentes puede incluir metilbencilo,
isopropilbencilo, (trifluorometil) bencilo, metoxibencilo,
fluorobencilo, clorobencilo, hidroxibencilo, fenilbencilo,
cianobencilo, nitrobencilo, aminobencilo, dimetilaminobencilo,
metilfenetilo, isopropilfenetilo, (trifluorometil)fenetilo,
metoxifenetilo, fluorofenetilo, clorofenetilo, hidroxifenetilo,
fenilfenetilo, cianofenetilo, nitrofenetilo, aminofenetilo,
dimetilaminofenetilo, metilnaftilmetilo, isopropilnaftilmetilo,
(trifluorometil)naftilmetilo, metoxinaftilmetilo,
fluoronaftilmetilo, cloronaftilmetilo, hidroxinaftilmetilo,
cianonaftilmetilo, nitronaftilmetilo, aminonaftilmetilo o
dimetilaminonaftilmetilo, preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \beta en la porción fenilo), más preferentemente es
un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción arilo), aún más
preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{2} (que puede tener de 1 a 3
sustituyentes \beta en la porción fenilo), y lo más
preferentemente es un grupo fenil alquilo
C_{1}-C_{2} (que puede tener un sustituyente
\beta en la porción fenilo).
El compuesto derivado de amina del presente
compuesto de fórmula (I) puede convertirse en una sal de acuerdo
con un procedimiento convencional. Dicha sal puede incluir sales
inorgánicas, por ejemplo sales de metales alcalinos tales como una
sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; metales
alcalinotérreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio;
sales de metales tales como una sal de aluminio, una sal de hierro,
una sal de cinc, una sal de cobre, una sal de níquel y una sal de
cobalto; una sal de amonio; sales de amina tales como sales
orgánicas, por ejemplo, una sal de t-octilamina, una
sal de dibencilamina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina,
una sal de éster alquílico de fenilglicina, una sal de
etilenodiamina, una sal de N-metilglucamina, una
sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina,
una sal de diciclohexilamina, una sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, una sal de
cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una
sal de
N-bencil-N-fenetilamina,
una sal de piperazina, una sal de tetrametilamonio y una sal de
tris (hidroximetil)aminometano; una sal de acido inorgánico,
por ejemplo, una sal de ácido hidrácido tal como fluorhídrico,
clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico; un nitrito, un perclorato, un
sulfato y un fosfato; una sal de un ácido orgánico, por ejemplo un
alcanosulfonato inferior tal como una sal metanosulfonato,
trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; un arilsulfonato tal
como una sal bencenosulfonato y p-toluenosulfonato;
una sal de un aminoácido tal como un glutamato y un aspartato; un
carboxilato tal como fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato
y maleato; y sales de aminoácidos tales como ornitinato, glutamato
y aspartato, más preferentemente una sal de ácido hidrohalogénico y
una sal de ácidos orgánicos.
Se incluyen diversos isómeros en el compuesto de
la presente invención. Por ejemplo, un anillo de tiazolidina y un
anillo de oxazolidina del compuesto derivado de amina de la fórmula
(I) anterior incluye un carbono asimétrico, y ya que en algunas
ocasiones existe un carbono asimétrico sobre un grupo sustituyente,
dichos grupos tienen isómeros ópticos.
Es decir, los estereoisómeros de configuración R
y de configuración S existen en el compuesto derivado de amina de
la fórmula (I) anterior. Cada uno de los estereoisómeros o
compuestos respectivos que contienen dichos estereoisómeros en una
proporción arbitraria se incluyen en la presente invención. Dichos
estereoisómeros pueden obtenerse sintetizando el compuesto derivado
de amina del compuesto (I) usando un material de partida
ópticamente activo o sometiendo el compuesto derivado de amina
sintetizado del compuesto (I) a resolución óptica, según sea
necesario, usando un procedimiento convencional de resolución o
separación óptica.
El compuesto derivado de amina del compuesto (I)
de la presente invención absorbe humedad cuando se deja en reposo
en la atmósfera o recristaliza para portar el agua absorbida o para
hidratarse. Dichos compuestos también se incluyen en la presente
invención en el caso de que formen hidratos.
El compuesto derivado de amina del compuesto (I)
de la presente invención absorbe en algunas ocasiones algunos otros
tipos de disolventes para formar un solvato y dicho solvato se
incluye en la presente invención.
Además, la presente invención también incluye
los denominados profármacos, que son compuestos que se metabolizan
en el cuerpo vivo y se convierten en los compuestos derivados de
amina o en sus sales farmacológicamente aceptables del compuesto de
fórmula (I) de la presente invención.
Además, los ejemplos de fármacos que forman
composiciones farmacéuticas mediante la combinación apropiada de
los compuestos derivados de amina o de sus sales farmacológicamente
aceptables del compuesto de fórmula (I) de la presente invención
incluyen agentes de sulfonilurea, agentes inhibidores de
\alpha-glucosidasa, agentes inhibidores de aldosa
reductasa, agentes de biguanida, compuestos de tipo estatina,
agentes inhibidores de la síntesis de escualeno, compuestos de tipo
fibrato, promotores de la desasimilación de LDL, antagonistas de
angiotensina II, agentes inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, agentes antitumorales y agentes inhibidores de
FBPasa.
Entre los anteriores, los agentes de
sulfonilurea se refieren a fármacos que potencian la secreción de
insulina, incluyendo sus ejemplos tolbutamida, acetohexamida,
tolazamida y clorpropamida.
Entre los anteriores, los agentes inhibidores de
\alpha-glucosidasa se refieren a fármacos que
inhiben enzimas digestivas tales como amilasa, maltasa,
\alpha-dextrinasa y escualasa y tienen el efecto
de retardar la digestión del almidón y la sacarosa, incluyendo sus
ejemplos ascarbosa,
N-(1,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina
(nombre genérico: voglibosa) y migritol.
Entre los anteriores, los agentes inhibidores de
aldosa reductasa se refieren a fármacos que inhiben complicaciones
diabéticas mediante la inhibición de la enzima determinante de la
velocidad de la primera etapa de la ruta de poliol, incluyendo sus
ejemplos tolrestat, epalrestat,
2,7-difluoro-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona
(nombre genérico: imirestat), acetato
3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolina
(nombre genérico: zenarestat),
6-fluoro-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2-carboxamida
(SNK-860), zopolurestat, sorbinil y
1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidindiona
(M-16209).
Entre los anteriores, los agentes de biguanida
se refieren a fármacos que tienen efectos tales como efectos
promotores de la glucólisis anaeróbica, potenciación de los efectos
periféricos de la insulina, supresión de la absorción de glucosa
desde el tracto intestinal, supresión de la gluconeogénesis hepática
e inhibición de la oxidación de ácidos grasos, incluyendo sus
ejemplos fenformina, metformina y buformina.
Entre los anteriores, los compuestos de tipo
estatina se refieren a fármacos que disminuyen el colesterol en
sangre mediante la inhibición de hidroximetilglutaril CoA
(HMG-CoA) reductasa, incluyendo sus ejemplos
pravastatina y su sal sódica, simvastatina, lovastatina,
atorvastatina, cerivastatina y fluvastatina.
Entre los anteriores, los agentes inhibidores de
la síntesis de escualeno se refieren a fármacos que disminuyen el
colesterol en sangre mediante la inhibición de la síntesis de
escualeno, incluyendo sus ejemplos sal monopotásica de
butanosulfonato de
(S)-\alpha-[bis(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]fosfinil-3-fenoxi-benceno
(BMS-188494).
Entre los anteriores, los compuestos de tipo
fibrato se refieren a fármacos que disminuyen los triglicéridos en
sangre mediante la inhibición de la síntesis y secreción de
triglicéridos en el hígado y mediante la activación de lipoproteína
lipasa, incluyendo sus ejemplos bezafibrato, beclobrato,
vinifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido
clofibrínico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato,
pirifibrato, lonifibrato, simfibrato y teofibrato.
Entre los anteriores, los promotores de la
desasimilación de LDL se refieren a fármacos que disminuyen el
colesterol en sangre aumentando los receptores de LDL (lipoproteína
de baja densidad), incluyendo sus ejemplos el compuesto descrito en
la Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Nº. Hei
7-346144 o su sal, y más particularmente, amida del
ácido
N-{2-[4-bis(4-fluorofenil)metil-1-piperazinil]etil}-7,7-difenil-2,4,6-heptatriénico.
Los compuestos de tipo estatina mencionados
anteriormente, los agentes inhibidores de la síntesis de escualeno,
los compuestos de tipo fibrato y los promotores de la desasimilación
de LDL pueden sustituirse por otros fármacos que tengan los efectos
de disminución del colesterol y los triglicéridos en sangre. Los
ejemplos de estos fármacos incluyen derivados de ácido nicotínico
tales como nicomol y niceritrol, antioxidantes tales como probucol,
y resinas de intercambio iónico tales como colestiramina.
Entre los anteriores, los antagonistas de
angiotensina II se refieren a fármacos que disminuyen la presión
sanguínea suprimiendo fuertemente la elevación de la presión
sanguínea provocada por la angiotensina II. Los ejemplos de estos
fármacos incluyen losartán potásico, candesartán, cilexetilo,
valsartán, termisartán y ormesartán.
Entre los anteriores, lo agentes inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina se refieren a fármacos que
disminuyen el azúcar en sangre en pacientes con diabetes
disminuyendo al mismo tiempo la presión sanguínea mediante al
inhibición de angiotensina convertasa, incluyendo sus ejemplos
captopril, enalapril, alacepril, delapril, lamipril, lisinopril,
imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, maleato de enalapril,
fosinopril, mobertopril, perindopril, quinapril, spirapril,
temocapril y trandolapril.
Entre los anteriores, los agentes inhibidores de
FBPasa se refieren a agentes terapéuticos y/o preventivos de la
diabetes que son fármacos que tienen un efecto inhibidor sobre la
fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa),
que es una enzima determinadora de la velocidad de la
gluconeogénesis en el hígado.
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El compuesto derivado de amina de la fórmula (I)
anterior puede incluir preferentemente
- (1)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo carbonilo (que puede tener un sustituyente \alpha);
- (2)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo sulfonilo (que puede tener un sustituyente \alpha), o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
- (3)
- el compuesto derivado de amina o sus sales farmacológicamente aceptables del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
- (4)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha);
- (5)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha);
- (6)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
- (7)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
- (8)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
- (9)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10};
- (10)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (11)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
- (12)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa a grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (13)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
- (14)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
- (15)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (16)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
- (17)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un grupo metilo;
- (18)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{6};
- (19)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
- (20)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y W_{3} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{2};
- (21)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{2}, y W_{3} representa un grupo metileno;
- (22)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo y W_{3} representa un grupo metileno;
- (23)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
- (24)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
- (25)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Z representa un grupo =CH-;
- (26)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Z representa un átomo de nitrógeno;
- (27)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Ar representa un anillo naftaleno;
- (28)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Ar representa un anillo de benceno;
- (29)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes sobre el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
- (30)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
- (31)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (32)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
\newpage
- (33)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa un átomo de hidrógeno;
- (34)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo fenil-carbonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (vi) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (vii) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, (viii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} o (ix) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo);
- (35)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo, (vi) un grupo metanosulfonilo, (vii) un grupo trifluorometanosulfonilo, o (viii) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo);
- (36)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo o (vi) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo);
- (37)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo) o (v) un grupo piridilo;
- (38)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma) o (iv) un grupo piridilo;
- (39)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (40)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10};
- (41)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma);
- (42)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa un grupo piridilo;
- (43)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro o (viii) un grupo amino (que puede tener de uno a dos sustituyentes \delta);
- (44)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo o (vi) un grupo amino;
- (45)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un átomo de halógeno o (iii) un grupo hidroxilo;
- (46)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo fenilo, (ix) un grupo bencilo, (x) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5}, (xi) un grupo amino o (xii) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
- (47)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
- (48)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
- (49)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un átomo de halógeno o (iv) un grupo nitro;
- (50)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un átomo de halógeno;
- (51)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo fenilo, (iii) un grupo bencilo, (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5} o (v) un grupo benzoílo;
- (52)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \delta representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2}.
En el compuesto derivado de amina de la fórmula
(I) anterior, se prefieren los compuestos en los que R_{1} se
selecciona entre (1) a (6), R_{2} se selecciona entre (7) a (12),
R_{3} se selecciona entre (13) a (17), W_{1}, W_{2} y W_{3}
se seleccionan entre (18) a (22), X, Y y Q se seleccionan entre (23)
y (24), Z se selecciona entre (25) y (26), Ar se selecciona entre
(27) y (28), L se selecciona entre (29) a (33), el sustituyente
\alpha se seleccionan entre (34) a (42), el sustituyente \beta
se selecciona entre (43) a (45), el sustituyente \gamma se
selecciona entre (46) a (50) y el sustituyente \delta se
selecciona entre (51) y (52) y se usan en la combinación
apropiada.
Por ejemplo, en el compuesto derivado de amina
de la formula (I) anterior, también se prefieren los siguientes
compuestos:
- (53)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha); R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo); R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
- \quad
- cada uno de W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
- \quad
- X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
- \quad
- Z representa un grupo =CH-; Ar representa un anillo de benceno;
- \quad
- L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
- \quad
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo, (vi) un grupo metanosulfonilo, (vii) un grupo trifluorometanosulfonilo o (viii) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo);
- \quad
- el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo o (vi) un grupo amino; y
- \quad
- el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo fenilo, (ix) un grupo bencilo, (x) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5}, (xi) un grupo amino o (xii) un grupo alquilenodioxi-C_{1}-C_{4};
- (54)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
- \quad
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10};
- \quad
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4} y W_{3} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{2};
- \quad
- X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
- \quad
- Z representa un grupo =CH-;
- \quad
- Ar representa un anillo de benceno;
- \quad
- L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo o (vi) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo); y
- \quad
- el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
- (55)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
- \quad
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
- \quad
- R_{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
- \quad
- cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{2} y W_{3} representa un grupo metileno;
- \quad
- X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
- \quad
- Z representa un grupo =CH-;
- \quad
- Ar representa un anillo de benceno;
- \quad
- L representa un átomo de hidrógeno;
- \quad
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo) o (v) un grupo piridilo; y
- \quad
- el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
Además, en el compuesto derivado de amina de la
formula (I) anterior, se prefieren los siguientes compuestos:
- (56)
- el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha) o un grupo sulfonilo (que puede tener un sustituyente \alpha);
- \quad
- R_{2} y R_{3} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener uno o dos sustituyentes \beta) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener uno o dos sustituyentes \beta en la porción arilo) respectivamente; cada uno de W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{8}; X, Y y Q cada uno representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno; Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno;
- \quad
- L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo aralquilo C_{1}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción arilo);
- \quad
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (iv) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (v) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vii) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (ix) un grupo aromático heterocíclico (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (xi) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xiii) un grupo arilsulfonilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo) o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo);
- \quad
- el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta), (vii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta), (viii) un grupo ciano, (ix) un grupo nitro o (x) un grupo amino (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta);
- \quad
- el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (ix) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en el resto arilo), (xi) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (xii) un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}; y
- \quad
- el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en el resto arilo), (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vi) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en el resto arilo) o (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la presente invención puede
incluir los compuestos presentados en la Tabla 1 a Tabla 6, pero la
presente invención no se limita a estos compuestos.
Los compuestos presentados en la Tabla 1 y Tabla
2 tienen la fórmula estructural (I-1) y los
compuestos listados en la Tabla 3 a Tabla 6 tienen la fórmula
estructural (I-2) a (I-5)
respectivamente. Las abreviaturas en la Tablas significan lo
siguiente:
Ac: grupo acetilo, Ada(1): grupo
1-adamantilo, Ada(1)c: grupo
1-adamantilcarbonilo, Boz: grupo benzoílo, Bu:
grupo butilo, tBu: grupo t-butilo, Bz: grupo
bencilo, EdO: grupo etilenodioxi, Et: grupo etilo, Hx: grupo
hexilo, cHx: grupo ciclohexilo, cHxc: grupo ciclohexilcarbonilo,
MdO: grupo metilenodioxi, Me: grupo metilo, Nic: grupo nicotinoílo,
iNic: grupo isonicotinoílo, Np: grupo naftilo, Ph: grupo fenilo,
cPn: grupo ciclopentilo, cPnc: grupo
ciclopentil-carbonilo, Pr: grupo propilo, cPrc:
grupo ciclopropilcarbonilo, iPr: grupo isopropilo, Pir: grupo
piridilo, y E. C. N.: número de ejemplificación de compuestos. Los
ejemplos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones se
consideran como ejemplos de referencia.
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En las tablas anteriores, los presentes
compuestos incluyen preferentemente los de los Nos. de
ejemplificación de compuestos:
- (1-2)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
- (1-8)
- 1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
- (1-9)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-l-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
- (1-59)
- 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
- (1-165)
- 1-(adamant-1-il)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea,
- (1-172)
- 1-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (1-174)
- 1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]urea,
- (1-192)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)-3-(4-nitrofenil)urea,
- (1-196)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-1-n-hexil-3-fenilurea,
- (1-202)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil-1-n-hexil-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (1-203)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil-1-n-hexil-3-(4-fluorofenil)urea,
- (1-210)
- 1-(adamant-1-il)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- (1-213)
- 1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- (1-217)
- 1-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (1-223)
- 1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- (1-232)
- 1-[4-(2-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]etil) fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (1-284)
- 1-(4-[2-[4-(-2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
- (1-299)
- 1-bencil-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)tiourea,
- (1-300)
- 1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)tiourea,
- (1-312)
- 1-(4-clorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)tiourea,
- (1-316)
- N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil) metanosulfonamida,
- (2-5)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-n-hexilurea,
- (2-9)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
- (2-24)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea,
- (2-26)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (2-29)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
- (2-41)
- 1-(3-cianofenil)-3-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
\newpage
- (2-82)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-trifluorometil)bencilurea,
- (2-190)
- 1-(2-t-butil-5-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloximetil]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (3-70)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-3-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-5-iltio]-2,6-dimetilfenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (6-1)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]acetamida,
- (6-4)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]-N-n-hexilacetamida,
- (6-7)
- amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclopentanocarboxílico,
- (6-8)
- amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclohexanocarboxílico,
- (6-10)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
- (6-11)
- amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]naftaleno-2-carboxílico,
- (6-19)
- 2,4-difluoro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
- (6-21)
- 3-cloro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
- (6-36)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]nicotinamida,
- (6-37)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]isonicotinamida,
- (6-51)
- 3,5-di-t-butil-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-4-hidroxibenzamida,
- (6-56)
- 2-(3-clorofenil)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-benzoimidazol-6-iloxi]fenil]etil]acetamida, y
- (6-59)
- N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]nicotinamida, o sus sales farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, se incluyen los de Nos. de
ejemplificación de compuesto:
- (1-2)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
- (1-8)
- 1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
- (1-9)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
- (1-174)
- 1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]urea,
- (1-192)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)-3-(4-nitrofenil)urea,
\newpage
- (1-203)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil-1-n-hexil-3-(4-fluorofenil)urea,
- (1-213)
- 1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- (1-223)
- 1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- (1-284)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
- (1-300)
- 1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)tiourea,
- (1-312)
- 1-(4-clorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)tiourea,
- (1-316)
- N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil) metanosulfonamida,
- (2-9)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-feilurea,
- (2-24)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea,
- (2-26)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (2-29)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
- (2-82)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)bencil]urea,
- (6-1)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]acetamida,
- (6-4)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]-N-n-hexilacetamida,
- (6-7)
- amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclopentanocarboxílico,
- (6-10)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
- (6-11)
- amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]naftaleno-2-carboxílico,
- (6-19)
- 2,4-difluoro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
- (6-21)
- 3-cloro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
- (6-36)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]nicotinamida,
- (6-37)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]isonicotinamida,
- (6-51)
- 3,5-di-t-butil-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-4-hidroxibenzamida,
\newpage
- (6-56)
- 2-(3-clorofenil)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]acetamida, y
- (6-59)
- N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]nicotinamida,
o sus sales farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, se incluyen los de Nos. de
ejemplificación de compuesto:
- (1-2)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
- (1-8)
- 1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1 H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
- (1-174)
- 1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]urea,
- (1-223)
- 1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- (1-284)
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
- (1-316)
- N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil) metanosulfonamida,
- (2-9)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
- (2-24)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea,
- (2-26)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
- (2-29)
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
- (6-1)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]acetamida,
- (6-7)
- amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclopentanocarboxílico,
- (6-10)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
- (6-19)
- 2,4-difluoro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
- (6-36)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]nicotinamida,
- (6-37)
- N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]isonicotinamida, y
- (6-59)
- N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]nicotinamida,
o sus sales farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula (I) de la presente
invención puede estar preparado de acuerdo con los siguientes
procedimientos.
Procedimiento
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3},
W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos
significados que se han definido anteriormente, R_{4} representa
un grupo seleccionado de los sustituyentes \alpha incluidos en la
definición del grupo R_{1}, y T representa un átomo de oxígeno o
un átomo de azufre.
El procedimiento A es un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula (Ia) en la que R_{1} representa
un grupo carbamoílo o un grupo tiocarbamoílo que puede estar
sustituido en el compuesto de la fórmula (I).
La etapa A1 es una etapa para preparar un
compuesto de fórmula (Ia) y se realiza haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II) con un ácido isociánico o isotiociánico
de fórmula (III) en presencia o ausencia de una base en un
disolvente inerte.
El disolvente utilizado en la reacción anterior
no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente
reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano,
heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados
tales como cloroformo, diclorometano,
1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil
éter; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; o una mezcla de los
disolventes anteriores, preferentemente un hidrocarburo alifático,
un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo halogenado, un éter, una
amida o una mezcla de los disolventes anteriores (más
preferentemente un hidrocarburo aromático, un éter o una amida,
particular y preferentemente tolueno, tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida).
La base utilizada en la reacción anterior no se
limita particularmente mientras no afecte a la reacción y puede
incluir preferentemente carbonatos de metales alcalinos tales como
carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico;
alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio,
metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido
potásico; y soluciones de amoniaco tales como amoniaco acuoso y
amoniaco concentrado en metanol.
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el disolvente, etc., pero suele ser de
-20ºC a 150ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
La velocidad de reacción varía dependiendo del
material de partida, el disolvente, la temperatura de reacción,
etc., pero suele ser de 30 minutos a 5 días (preferentemente de 5 a
72 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la fórmula (Ia) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
en el caso en el que el compuesto deseado de la fórmula (Ia) sea un
precipitado insoluble, el compuesto se obtiene por recogida, por
filtración y por lavado con un disolvente. En otros casos como en
los anteriores, el compuesto se obtiene por adición de un
disolvente orgánico inmiscible con agua tales como acetato de etilo,
separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado,
lavando con agua, secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato
sódico anhidro, hidrógenocarbonato sódico anhidro, etc. y retirando
el disolvente por destilación. El compuesto deseado obtenido de
este modo puede separarse y purificarse, si fuera necesario,
mediante un procedimiento convencional en combinación apropiada,
por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la
separación y purificación de compuestos orgánicos tal como
recristalización, reprecipitación, etc., o usando cromatografía y un
eluyente apropiado.
\newpage
Procedimiento
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3},
W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos
significados que se han definido anteriormente, cada uno de R_{5}
y R_{6} representa un grupo seleccionado de los sustituyentes
\alpha incluido en la definición del grupo R_{1}, y W representa
un grupo alcoxi, un grupo imidazol sustituido con nitrógeno o un
grupo p-nitrofeniloxi.
El procedimiento B es un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula (Ib) en que R_{1} representa un
grupo carbamoílo que puede estar sustituido en el compuesto de la
fórmula (I).
La etapa B1 es una etapa para preparar un
compuesto de fórmula (Ib) y se realiza haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV) en
presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizado en la reacción
anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la
presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales
como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como
éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; amidas
tales como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y
triamida hexametilfosfórica; o una mezcla de los disolventes
anteriores, preferentemente una amida (particular y preferentemente
N,N-dimetilformamida).
La base utilizada en la reacción anterior puede
incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de
metales alcalinos tales como, hidrógenocarbonato sódico e
hidrógenocarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales
como hidruro de litio, hidruro sódico y hidruro potásico;
hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio,
hidróxido sódico y hidróxido potásico; alcóxidos de metales
alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido
sódico y t-butóxido potásico; y aminas orgánicas
tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1,4-diazabicilo [2,2,2]octano (DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU); preferentemente una amina orgánica (particular y
preferentemente trietilamina).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el disolvente, etc., pero suele ser de
-20ºC a 150ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
El tiempo de reacción depende del material de
partida, el disolvente, la temperatura de reacción, etc., pero
suele ser de 30 minutos a 5 días (preferentemente de 5 horas a 72
horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la fórmula (Ib) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
en el caso en el que el compuesto deseado de fórmula (Ib) es un
precipitado insoluble, el compuesto se obtiene por neutralización
apropiada de la mezcla de reacción, recolectando por filtración y
lavando con un disolvente. En otros casos como los anteriores por
adición de un disolvente orgánico inmiscible con agua tales como
acetato de etilo, separando la capa orgánica que contiene el
compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de
magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, hidrogenocarbonato
sódico, etc. y retirando el disolvente por destilación. El compuesto
deseado obtenido de este modo puede separarse y purificarse, si
fuera necesario, por un procedimiento convencional en combinación
apropiada, por ejemplo, un método utilizado normalmente para la
separación y purificación de compuestos orgánicos tales como
recristalización, precipitación, etc., o utilizando cromatografía y
un eluyente apropiado.
El compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse por
reacción de clorocarbonatos o
1,1'-carbonildiimidazol con aminas.
El compuesto de fórmula (II) es muy útil como un
intermedio sintético de un compuesto que incluye el compuesto de la
presente invención y tiene un efecto de mejora de la tolerancia a la
insulina, un efecto de disminución de los niveles de azúcar en
sangre, etc. o un compuesto que tiene otros efectos. Preferentemente
el compuesto de la fórmula (II) es un compuesto de la siguiente
fórmula (II'); más preferentemente, un compuesto de la siguiente
fórmula (II'').
En las fórmulas anteriores, R_{3}, W_{1},
W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos significados
que se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3},
W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos
significados que se han definido anteriormente y R_{7} representa
un grupo seleccionado entre los sustituyentes \alpha incluidos en
la definición del grupo R_{1}.
El procedimiento C es un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula (Ic) en que R_{1} está sustituido
por un grupo sulfonilo en el compuesto de fórmula (I).
La etapa C_{1} es una etapa para preparar un
compuesto de la fórmula (Ic) y se realiza haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (II) con un cloruro sulfonilo que tiene la
fórmula (V) en presencia o ausencia de una base en un disolvente
inerte. El disolvente inerte utilizado en la reacción anterior no
se limita particularmente mientras esté inactivo en la presente
reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano,
heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y di(etilenglicol) dimetil éter; amidas tales
como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y
triamida hexametilfosfórica; o una mezcla de los disolventes
anteriores, preferentemente una amida (particular y preferentemente
N,N-dimetilformamida).
La base utilizada en la reacción anterior puede
incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de
metales alcalinos tales como hidrógenocarbonato de litio,
hidrógenocarbonato sódico y hidrógenocarbonato potásico; hidruros de
metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico y
hidruro potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico y hidróxido potásico;
alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio,
metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido
potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)
y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), preferentemente una amina orgánica (particular y
preferentemente trietilamina).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el disolvente, etc., pero suele ser de 150ºC
(preferentemente de 0ºC a 60ºC).
La velocidad de reacción varía dependiendo del
material de partida, el disolvente, la temperatura de reacción,
etc. pero suele ser de 30 minutos a 5 días (preferentemente de 5
horas a 72 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado
(Ic) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de
acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, en el caso
en el que el compuesto deseado de la fórmula (Ic) es un precipitado
insoluble, el compuesto de fórmula (Ic) se obtiene por
neutralización apropiada de la mezcla de reacción, recogida,
filtración y lavado con un disolvente. Además de los casos
anteriores, el compuesto se obtiene por adición de un disolvente
orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando
la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con
agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato
sódico anhidro, hidrogenocarbonatos sódico anhidro, etc. y retirando
el disolvente por destilación. El compuesto deseado obtenido de
este modo puede separarse y purificarse si fuera necesario mediante
un procedimiento convencional en combinación apropiada, por ejemplo,
un procedimiento normalmente utilizado para la separación y
purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización,
reprecipitación, etc., o utilizando cromatografía usando un
eluyente adecuado.
Procedimiento
C'
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3},
W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar, L y R_{7} tienen los
mismos significados que se han definido anteriormente
El procedimiento C' es un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula (Ic') en la que R_{1} se
sustituye por un grupo carbonilo en el compuesto de la fórmula (I).
La etapa C'1, que es una etapa para preparar un compuesto de la
fórmula (Ic'), se realiza haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (II) con un compuesto de fórmula (V') en un disolvente
inerte (a) en presencia de una base de acuerdo con (b) un
procedimiento de éster activo o (c) un procedimiento de anhídrido
ácido mixto.
(a)
En el caso en el que el compuesto de la fórmula
(V') es un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido, (a) es un
reactivo que condensa el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de
fórmula (V') en presencia de una base.
El disolvente inerte utilizable en la reacción
anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la
presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales
como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidro dioxano, dimetoxietano y
di(etilenglicol) dimetil éter; amidas tales como
N,N-dimetilformamida, dimelacetamida y triamida
hexametilfosfórica; y una mezcla de los disolventes anteriores;
preferentemente unas amidas (particular y preferentemente
N,N-dimetilformamida).
La base utilizable en la reacción anterior puede
incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de
metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio,
hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; hidruros de
metales alcalinos tales como hidruro de litio hidruro sódico e
hidruro potásico, hidróxidos de metales alcalinos tales como,
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico;
alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio,
metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido
potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)
y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), preferentemente aminas orgánicas (particular y
preferentemente trietilamina).
La temperatura de reacción varía en función del
material de partida, el disolvente, etc., pero suele ser de
-20ºC a 150ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
La velocidad de reacción varía dependiendo del
material de partida, el disolvente, la temperatura de reacción,
etc., pero suele ser de 30 minutos a 5 días (preferentemente de 5
horas a 72 horas).
El procedimiento de éster activo se realiza
mediante la reacción del compuesto de la fórmula (II) con el
compuesto de fórmula (V') en presencia o ausencia (preferentemente
en presencia) de un agente de condensación y una base en un
disolvente inerte.
El agente activo de esterificación se utiliza
preferentemente en presencia de un agente de condensación, que
puede incluir compuestos N-hidroxi tales como
N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol y
N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida;
compuestos disulfuro tales como disulfuro de dipiridilo;
carbodiimidas tales como
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
y diciclohexilcarbodiimida; carbonildiimidazol; o
trifenilfosfina.
El disolvente inerte utilizable en la presente
reacción puede incluir disolventes inertes similares a los
utilizados en la reacción anterior (a).
La base utilizable en la presente reacción puede
incluir bases similares a las utilizadas en la reacción anterior
(a).
La temperatura de reacción en el procedimiento
de esterificación activo varía dependiendo del material de partida,
de los reactivos, etc., pero suele ser de -70ºC a 150ºC
(preferentemente de -10ºC a 100ºC).
La velocidad de reacción depende del material de
partida, los reactivos, la temperatura de reacción, etc., pero
suele ser de 30 minutos a 80 horas (preferentemente de 1 hora a 48
horas).
En el caso en el que el compuesto de fórmula
(V') es un ácido carboxílico, este procedimiento se realiza mediante
la preparación de un anhídrido ácido mixto haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (V') con un agente para formar un anhídrido
ácido mixto en presencia o ausencia (preferentemente en presencia)
de una base en un disolvente inerte, y luego haciendo reaccionar el
anhídrido ácido mixto con el compuesto de la fórmula (II) en un
disolvente inerte.
El reactivo para la formación de un anhídrido
ácido mixto utilizado en la presente reacción puede incluir
halocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4} tales como
cloroformiato de etilo, clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de
isobutilo; haluros de alcanoílo C_{1}-C_{5}
tales como cloruro de pivaloílo; derivados de ácido di-(alquil
C_{1}-C_{4}) o di-(aril
C_{6}-C_{14}) cianofosfónico tales como
cianofosfonato de dietilo y cianofosfonato de difenilo,
preferentemente un cianofosfonato de di-(alquilo
C_{1}-C_{4}) o di-(arilo
C_{6}-C_{4}) (particular y preferentemente
cianofosfonato de dietilo).
El disolvente inerte y la base utilizable en la
presente reacción no se limitan particularmente mientras que no se
inhiba la reacción y el disolvente inerte disuelva los materiales de
partida hasta cierto punto y puede incluir disolventes inertes y
bases similares a las utilizadas en la reacción anterior (a).
La temperatura de reacción varía dependiendo de
los materiales de partida, de los reactivos, etc., pero suele ser
de -50ºC a 100ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
La velocidad de reacción varía dependiendo del
material de partida, de los reactivos, de la temperatura de la
reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 72 horas
(preferentemente de 1 hora a 24 horas).
En el procedimiento C', después de la reacción,
el compuesto deseado de fórmula (Ic') de la presente reacción se
recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento
convencional. Por ejemplo, en el caso en el que el compuesto
deseado de fórmula (Ic) es un precipitado insoluble, el compuesto de
fórmula (Ic) se obtiene mediante la neutralización apropiada de la
mezcla de reacción, recolectando mediante filtración y lavando con
un disolvente. En casos distintos de los anteriores, el compuesto se
obtiene añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal
como acetato de etilo, separando la capa orgánica que contiene el
compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de
magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, hidrógenocarbonato sódico
anhidro, etc. y retirando el disolvente por destilación. El
compuesto deseado obtenido de este modo puede separarse y
purificarse, si fuera necesario, mediante un procedimiento
convencional en combinación adecuada, por ejemplo, un procedimiento
normalmente utilizado para la separación y purificación de
compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación,
etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
Procedimiento
D
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3},
W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos
significados que se han definido anteriormente y Boc representa un
grupo t-butoxicarbonilo.
El procedimiento D es un procedimiento para
preparar el compuesto de fórmula (II).
La etapa D1 es una etapa para preparar un
compuesto de fórmula (VIII) y se realiza haciendo reaccionar un
derivado reactivo (un haluro de ácido, éster activo o anhídrido
ácido mixto) del compuesto de la fórmula (VII) con el compuesto de
la fórmula (VI) en un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizable en la reacción
anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la
presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales
como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como
éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; amidas
tales como formamida, N,N-dimetilformamida,
dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido; y sulfolano; y una mezcla de los disolventes
anteriores, preferentemente un éter (particular y preferentemente
tetrahidrofurano).
El procedimiento del haluro de ácido se realiza
mediante la preparación de un haluro de ácido haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula (VII) con un agente de halogenación (por
ejemplo: cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro oxálico,
dicloruro oxálico, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o
pentacloruro de fósforo) en un disolvente inerte y haciendo
reaccionar el haluro de ácido con el compuesto de fórmula (VI) en
presencia o ausencia (preferentemente en presencia) de la base en
un disolvente inerte
La base utilizable en la reacción anterior puede
incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de
metales alcalinos tales como hidrógenocarbonato de litio,
hidrógenocarbonato sódico e hidrógenocarbonato potásico; hidruros de
metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico e
hidruro potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico;
alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido sódico, etóxido
sódico y butóxido potásico; y aminas orgánicas tales como
trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)
y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), preferentemente una amina orgánica (particular y
preferentemente trietilamina).
El disolvente inerte utilizable en la reacción
anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la
presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales
como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarbonos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter;
cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y
sulfolano, preferentemente un hidrocarburo halogenado, un éter o
una amida (particular y preferentemente diclorometano, cloroformo,
tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, los reactivos, etc., pero suele ser de
-20ºC a 150ºC tanto en la reacción del agente de
halogenación con el compuesto de fórmula (VII) como en el haluro de
ácido con el compuesto de fórmula (VI), y es preferentemente de
-10ºC a 100ºC en la reacción del agente de halogenación
con el compuesto de fórmula (VII) y de -20ºC a 100ºC en
la reacción del haluro de ácido con el compuesto de fórmula
(VI).
La velocidad de reacción varía dependiendo del
material de partida, los reactivos, la temperatura de reacción,
etc., pero suele ser de 30 minutos a 80 horas (preferentemente de 1
hora a 48 horas) tanto en la reacción del agente de halogenación
con el compuesto de la fórmula (VII) como en la del haluro de ácido
con el compuesto de fórmula (VI).
El procedimiento de éster activo se realiza
mediante la preparación de un éster activo haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (VII) con un agente de esterificación activo en
un disolvente inerte y haciendo reaccionar el éster activo con el
compuesto de fórmula (VI) en presencia o ausencia (preferentemente
en presencia) de una base en un disolvente inerte.
El agente de esterificación activo se utiliza
preferentemente en presencia de un agente de condensación, que
puede incluir compuestos N-hidroxi tales como
N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol y
N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida;
compuestos disulfuro tales como disulfuro de dipiridilo;
carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida;
carbonildiimidazol; y trifenilfosfina.
El disolvente inerte utilizable en la reacción
anterior no está particularmente limitado siempre que esté inactivo
en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos
tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol) dimetil éter;
cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y
sulfolano, preferentemente un éter o una amida (particular y
preferentemente dioxano, tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida).
La base utilizable en la reacción anterior puede
incluir bases similares a las utilizadas en procedimiento de haluro
de ácido anterior.
La temperatura de reacción varía dependiendo de
los materiales de partida, los reactivos, etc., pero suele ser de
La -70ºC a 150ºC (preferentemente de -10ºC a
100ºC) en la reacción de esterificación activa y de -20ºC
a 100ºC (preferentemente de 0ºC a 50ºC) en la reacción de éster
activo con el compuesto de la fórmula (VI).
El tiempo de reacción varía dependiendo de los
materiales de partida, los reactivos, la temperatura de reacción,
etc., pero suele ser de 30 minutos a 80 horas (preferentemente de 1
hora a 48 horas) tanto en la reacción de esterificación activa como
en la reacción de éster activo con el compuesto de la fórmula
(VI).
El procedimiento de anhídrido ácido mixto se
realiza preparando un anhídrido ácido mixto haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (VII) con un agente para la formación de un
anhídrido ácido mixto en presencia o ausencia (preferentemente en
presencia) de una base en un disolvente inerte y haciendo reaccionar
el anhídrido ácido mixto con el compuesto de fórmula (VI) en un
disolvente inerte.
La base utilizable en la reacción anterior puede
incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de
litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de
metales alcalinos tales como hidrógenocarbonato de litio,
hidrógenocarbonato sódico e hidrógenocarbonato potásico; hidruros de
metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico e
hidruro potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico;
alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio,
metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido
potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)
y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), preferentemente una amina orgánica (particular y
preferentemente trietilamina).
El agente de anhídrido ácido mixto utilizable en
la reacción anterior puede incluir halocarbonatos de alquilo
C_{1}-C_{4} tales como clorocarbonato de etilo y
clorocarbonato de isobutilo; haluros de alcanoílo
C_{1}-C_{5} tales como cloruro de pivaloílo;
derivados de ácido di(alquil C_{1}-C_{4})
o di(aril
C_{6}-C_{4})cianofosfónico tales como
cianofosfonato de dietilo y cianofosfonato de difenilo,
preferentemente un derivado de ácido di(alquil
C_{1}-C_{4}) o di(aril
C_{6}-C_{4}) cianofosfórico (particular y
preferentemente cianofosfonato de dietilo).
El disolvente inerte utilizable en el caso de la
preparación del anhídrido ácido mixto no está particularmente
limitado mientras no se inhiba la reacción y los materiales de
partida se disuelvan hasta cierto grado y puede incluir
hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter
de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres
tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol) dimetil éter;
cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y
sulfolano, preferentemente un éter o una amida (de forma
particularmente preferente tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida).
La temperatura de reacción para la preparación
del anhídrido ácido mixto varía dependiendo del material de
partida, los reactivos, etc., pero suele ser de -50ºC a
100ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
El tiempo de reacción en la reacción para la
preparación del anhídrido ácido mixto varía dependiendo del material
de partida, los reactivos, la temperatura de reacción, etc., pero
suele ser de 30 minutos a 72 horas (preferentemente de 1 hora a 24
horas).
La reacción del anhídrido ácido mixto y el
compuesto de fórmula (VI) se realiza en presencia o ausencia
(preferentemente en presencia) de una base en un disolvente inerte.
La base y el disolvente inerte utilizable aquí son similares a los
utilizados en la reacción para la preparación del anhídrido ácido
mixto definida anteriormente.
La temperatura de reacción del anhídrido ácido
mixto con el compuesto de fórmula (VI) varía dependiendo del
material de partida, los reactivos, etc., pero suele ser de
-30ºC a 100ºC (preferentemente de 0ºC a 80ºC).
El tiempo de reacción en la reacción del
anhídrido ácido mixto y el compuesto de de fórmula (VI) varía
dependiendo del material de partida, los reactivos, la temperatura
de reacción, etc., pero suele ser de 5 minutos a 24 horas
(preferentemente de 30 minutos a 16 horas).
En la presente reacción en el caso en el que se
utiliza un derivado de ácido di(alquil
C_{1}-C_{4})cianofosfórico o derivado de
acido di(aril
C_{6}-C_{14})cianofosfórico, el compuesto
de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) pueden reaccionar
directamente en presencia de una base.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
fórmula (VIII) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
el compuesto de fórmula (VIII) se obtiene mediante la
neutralización apropiada de la mezcla de reacción, eliminando los
materiales insolubles por filtración en el caso en el que estén
presentes sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico
inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la capa
orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc.,
secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro,
hidrógenocarbonato sódico anhidro, etc. y retirando por destilación
el disolvente. El compuesto deseado así obtenido, puede separarse y
purificarse, si es necesario, mediante un procedimiento
convencional en combinación adecuada, por ejemplo, un procedimiento
utilizado normalmente para separación y purificación de compuestos
orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o
cromatografía usando un eluyente apropiado.
La etapa D2 es una etapa para preparar un
compuesto de fórmula (II) y se realiza haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (VIII) con un ácido en presencia o ausencia de
un disolvente inerte.
El ácido utilizable en la reacción anterior no
se limita particularmente mientras se use en una reacción habitual
como un catalizador ácido y puede incluir un ácido de Brønsted tal
como un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; un
ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido
oxálico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
trifluoroacético o ácido trifluorometanosulfónico; o un ácido de
Lewis tal como cloruro de cinc, tetracloruro de estaño, tricloruro
de boro o tricloruro de bromo; o una resina de intercambio iónico
ácida, preferentemente un ácido inorgánico o un ácido orgánico
(particular y preferentemente ácido clorhídrico, ácido acético o
ácido trifluoroacético).
El disolvente inerte utilizado en la reacción
anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la
presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales
como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos
halogenados tales como cloroformo, diclorometano,
1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres
tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo,
acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter;
alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, isobutanol,
t-butanol, alcohol isoamílico,
di(etilenglicol), glicerina, octanol, ciclohexanol y metil
cellosolve; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; agua; o una mezcla de agua y los disolventes
anteriores, preferentemente un hidrocarburo halogenado, un éter, un
alcohol o agua (particular y preferentemente diclorometano,
1,4-dioxano, etanol o agua).
La temperatura de la reacción varía dependiendo
de los materiales de partida, el ácido usado, el disolvente, etc.,
pero habitualmente es de -20ºC al punto de ebullición del
disolvente (preferentemente de 0ºC a 50ºC).
El tiempo de reacción varía dependiendo de los
materiales de partida, el ácido usado, el disolvente, la temperatura
de reacción, etc., pero habitualmente es de 15 minutos a 48 horas
(preferentemente de 30 minutos a 20 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de
fórmula (II) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante una neutralización
apropiada de la mezcla de reacción, retirando los materiales
insolubles por filtración en el caso en el que estén presentes
sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible
con agua tal como acetato de etilo, separando la capa orgánica que
contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando
sobre sulfato sódico anhidro y retirando por destilación el
disolvente. El compuesto deseado obtenido de este modo puede
separarse y purificarse, si es necesario, mediante un procedimiento
convencional en combinación apropiada, por ejemplo, un
procedimiento utilizado normalmente para la separación y
purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización,
reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente
apropiado.
Procedimiento
E
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3},
W_{1}, W_{2}, X, Z, Ar, L y Boc tiene los mismos significados
que se han definido anteriormente.
El procedimiento E es un procedimiento para
preparar el compuesto de fórmula (VI).
La etapa E1 es una etapa para preparar un
compuesto de fórmula (VI) y se realiza por reducción de un compuesto
de fórmula (IX). La presente reacción se realiza en un disolvente
inerte usando una reacción de reducción catalítica o el
procedimiento general para reducción de un grupo nitro, es decir, un
procedimiento de cinc-ácido acético, un procedimiento
estaño-alcohol o un procedimiento de estaño-ácido
clorhídrico, o usando ditionito sódico como agente reductor.
El disolvente inerte utilizable en la reacción
anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la
presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales
como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos
halogenados tales como cloroformo, diclorometano,
1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres
tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo,
acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter;
alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, isobutanol,
t-butanol, alcohol isoamilo,
di(etilenglicol), glicerina, octanol, ciclohexanol y metil
cellosolve; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; agua; o un disolvente mixto de agua y/o
cualquiera de los disolventes anteriores; preferentemente un
hidrocarbono halogenado, un éter, un alcohol o agua (particular y
preferentemente diclorometano, 1,4-dioxano, etanol o
agua).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, el ácido utilizado, el disolvente, etc., pero
suele ser de -20ºC al punto de ebullición del disolvente
(preferentemente de 0ºC a 50ºC).
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, el ácido utilizado, el disolvente, la
temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 15 minutos a 48
horas (preferentemente de 30 minutos a 20 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de
la fórmula (VI) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
en el caso de la reacción de reducción catalítica, el compuesto de
fórmula (VI) se obtiene retirando el catalizador por filtración de
la mezcla de reacción y retirando por destilación el disolvente. En
casos distintos de los anteriores, el compuesto de fórmula (VI) se
obtiene neutralizando de forma apropiada de la mezcla de reacción,
retirando los insolubles por filtración en caso de que haya
sustancias insolubles presentes, añadiendo un disolvente orgánico
inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la fase
orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc.,
secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro,
carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el
disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede
purificar y separar, si es necesario, mediante un procedimiento
convencional en combinación apropiada, por ejemplo, un
procedimiento utilizado normalmente para la separación y
purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización,
reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente
apropiado.
Procedimiento
F
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3},
W_{1}, W_{2}, X, Z, Ar, L y Boc tienen los mismos significados
que se han definido anteriormente y Hal representa un átomo de
halógeno.
El procedimiento F es un procedimiento para
preparar el compuesto de fórmula (IX).
La etapa F1 es una etapa para preparar el
compuesto de fórmula (IX) y se realiza haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI) en
presencia de una base en un disolvente inerte.
La base utilizable en la reacción anterior
pueden incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato
de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos
de metales alcalinos tales como carbonato ácido de litio, carbonato
ácido sódico y carbonato ácido potásico; hidruros de metales
alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro
potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de
litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; alcóxido de metales
alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido
sódico y t-butóxido potásico; y aminas orgánicas
tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)
y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), preferentemente un hidruro de metales alcalinos (particular
y preferentemente hidruro sódico).
El disolvente inerte utilizable en la reacción
anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la
presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales
como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; amidas
tales como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y
triamida hexametilfosfórica; y una mezcla de los disolventes
anteriores, preferentemente amida (particular y preferentemente
N,N-dimetilformamida).
La temperatura de reacción varía dependiendo del
material de partida, la base utilizada, el disolvente, etc., pero
suele ser de -50ºC a 200ºC (preferentemente 0ºC a
120ºC).
El tiempo de reacción varía dependiendo del
material de partida, la base, el disolvente, la temperatura de
reacción utilizada, etc., pero suele ser de 30 minutos a 24 horas
(preferentemente de 1 hora a 10 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de
fórmula (IX) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
el compuesto de fórmula (IX) se obtiene neutralizando adecuadamente
de la mezcla de reacción, retirando los insolubles por filtración en
caso de que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo un
disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo,
separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado,
lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro,
sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y
retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado
obtenido de esta manera se puede separar y purificar, si fuera
necesario, mediante una combinación apropiada de un procedimiento
convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente
para la separación y purificación de compuestos orgánicos tal como
recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un
eluyente apropiado.
Procedimiento
G
En las fórmulas anteriores, R_{3}, W_{2},
W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos significados que se
han definido anteriormente.
El procedimiento G es un procedimiento para
preparar el compuesto de fórmula (IIa) en el compuesto de fórmula
(II) en la que W_{1} es un enlace sencillo y R_{1} y R_{2} son
los dos átomos de hidrógeno diferentes del procedimiento D.
La etapa G1 es una etapa para preparar un
compuesto de fórmula (IIa) y se realiza reduciendo un compuesto de
fórmula (XII). La presente etapa se realiza de una manera similar a
la Etapa E1 anterior.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
fórmula (IIa) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
después de la reducción catalítica, el compuesto de fórmula (IIa)
se obtiene retirando el catalizador por filtración de la mezcla de
reacción y retirando por destilación el disolvente. En casos
distintos de los anteriores, el compuesto de fórmula (IIa) se
obtiene neutralizando adecuadamente la mezcla de reacción, retirando
los insolubles por filtración en caso de que estén presentes
sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible
con agua tal como acetato de etilo, separando la fase orgánica que
contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando
sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato
ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el
disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede
separar y purificar, si fuera necesario, combinando apropiadamente
un procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento
utilizado normalmente para la separación y purificación de
compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación,
recristalización, etc., o cromatografía usando un eluyente
apropiado.
Procedimiento
H
En las fórmulas anteriores, R_{3}, W_{2},
W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar, L y Hal tienen los mismos significados que
se han definido anteriormente.
El procedimiento H es un procedimiento para
preparar el compuesto de fórmula (XII).
La Etapa H1 es una etapa para preparar el
compuesto de fórmula (XII) y se realiza haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) en
presencia de una base en un disolvente inerte. Esta etapa se
realiza de manera similar a la Etapa F1 anterior.
Después de la reacción, el compuesto deseado de
fórmula (XII) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
el compuesto de fórmula (XII) se obtiene neutralizando
apropiadamente la mezcla de reacción, retirando los insolubles por
filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles,
añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como
acetato de etilo, separando una fase orgánica que contiene el
compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de
magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico
anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El
compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y
purificar, si fuera necesario, combinando apropiadamente un
procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado
normalmente para la separación y purificación de compuestos
orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o
cromatografía usando un eluyente apropiado.
Procedimiento
I
En las fórmulas anteriores, R_{3}, W_{2},
W_{3}, X, Z, Ar, L y Hal tienen los mismos significados que se
han definido anteriormente.
El procedimiento I es un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula (XIII).
La Etapa I1 es una etapa para preparar el
compuesto de fórmula (XVII) y se realiza haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XVI) en
presencia o ausencia de un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizable en la reacción
entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XVI)
no se limita particularmente mientras sea inactivo en la reacción y
puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano,
ligroína y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como
benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y
di(etilenglicol)dimetil éter; alcoholes tales como
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, t-butanol,
alcohol isoamílico, di(etilenglicol), glicerina, octanol,
ciclohexanol y metil cellosolve; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; ácidos orgánicos tales como ácido acético y
ácido propiónico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y
sulfolano; y una mezcla de los disolventes anteriores.
La temperatura para la reacción entre el
compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XVI) varía
dependiendo del material de partida, la base, el disolvente
utilizado, etc., pero suele ser de 0ºC a 200ºC (preferentemente de
50ºC a 150ºC),
El tiempo de reacción entre el compuesto de
fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XVI) varía dependiendo del
material de partida, la base, el disolvente, la temperatura de
reacción utilizada, etc., pero suele ser de 1 hora a 50 horas
(preferentemente de 5 horas a 24 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de
fórmula (XVII) se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un
procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula
(XVII) se obtiene neutralizando adecuadamente la mezcla de
reacción, retirando los insolubles por filtración en caso de que
estén presentes sustancias insolubles, añadiendo el disolvente
orgánico inmiscible con agua tales como acetato de etilo, separando
una fase orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con
agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato
sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por
destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta
manera se puede separar y purificar, si fuera necesario, combinando
apropiadamente un procedimiento convencional, por ejemplo, un
método utilizado para la separación y purificación de los compuestos
orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o
cromatografía usando un eluyente apropiado.
La Etapa I2 es una etapa para preparar el
compuesto de fórmula (XVIII) y se realiza haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XVII) con un agente de halogenación (por
ejemplo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro oxálico,
dicloruro oxálico, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo, etc.) en presencia o ausencia de un
disolvente inerte.
El disolvente inerte que puede utilizarse para
la reacción entre el compuesto de fórmula (XVII) y el agente de
halogenación no se limita particularmente mientras sea inactivo en
la reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como
hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos
halogenados tales como cloroformo, diclorometano,
1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; y una
mezcla de los disolventes anteriores.
La temperatura para la reacción entre el
compuesto de fórmula (XVII) el agente de halogenación varía
dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado, etc.,
pero suele ser de -20ºC a 150ºC (preferentemente de
-10ºC a 100ºC).
El tiempo de reacción entre el compuesto de
fórmula (XVII) y el agente de halogenación varía dependiendo del
material de partida, el disolvente utilizado, etc., pero suele ser
de 30 minutos a 80 horas (preferentemente de 1 hora a 48
horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de
fórmula (XVIII) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
el compuesto de fórmula (XVIII) se obtiene neutralizando
apropiadamente la mezcla de reacción, retirando los insolubles por
filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles,
añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como
acetato de etilo, separando la fase orgánica que contiene el
compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de
magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico
anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El
compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y
purificar, si fuera necesario, combinando adecuadamente un
procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado
normalmente para la separación y purificación de compuestos
orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o
cromatografía usando un eluyente apropiado.
La etapa I3 es una etapa para preparar un
compuesto de fórmula (XIX) y se realiza haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XVIII) con un agente de nitración (por
ejemplo, ácido mixto, ácido nítrico, tetrafluoroborato de nitronio,
etc.) en presencia o ausencia de un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizable para la reacción
entre el compuesto de fórmula (XVIII) y el agente de nitración no
se limita particularmente mientras sea inactivo en la reacción y
puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano,
ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como
cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y
tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y
di(etilenglicol)dimetil éter; alcoholes tales como
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, t-butanol,
alcohol isoamílico, di(etilenglicol), glicerina, octanol,
ciclohexanol y metil cellosolve; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; ácidos orgánicos tales como ácido acético y
ácido propiónico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido;
sulfolano; acetonitrilo; y una mezcla de los disolventes
anteriores.
La temperatura para la reacción entre el
compuesto de fórmula (XVIII) y el agente de nitración varía
dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado, etc.,
pero suele ser de -20ºC a 100ºC (preferentemente de
-10ºC a 50ºC).
El tiempo de reacción entre el compuesto de
fórmula (XVIII) y el agente de nitración varía dependiendo del
material de partida, el disolvente utilizado, la temperatura de
reacción, etc., pero suele ser de 15 minutos a 48 horas
(preferentemente de 30 minutos a 24 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de
fórmula (XIX) de la presente reacción se recoge de la mezcla de
reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo,
el compuesto de fórmula (XIX) se obtiene neutralizando
apropiadamente la mezcla de reacción, eliminado los insolubles por
filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles,
añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como
acetato de etilo, separando una fase orgánica que contiene el
compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de
magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico
anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El
compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y
purificar, si fuera necesario, combinado apropiadamente un
procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado
normalmente para la separación y purificación de compuestos
orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o
cromatografía usando un eluyente apropiado.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacológicamente aceptables de la presente invención tiene
efectos superiores de activación de \gamma-PPAR,
efectos de mejora de la tolerancia a la insulina, efectos de
disminución de los niveles de azúcar en sangre, efectos
anti-inflamatorios, efectos inmunorreguladores,
efectos inhibidores de aldosa reductasa, efectos inhibidores
5-lipoxigenasa, efectos inhibidores de la formación
de peróxidos lipídicos, efectos de activación de PPAR, efectos
antiosteoporosis, efectos antagonistas de leucotrieno, efectos de
promoción de adipocitos, efectos inhibidores de la proliferación de
células cancerosas y efectos antagonistas de calcio, y son útiles
como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades tales
como diabetes, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa,
hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (incluyendo
retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas y enfermedades
coronarias), arteriosclerosis, diabetes gestacional, síndrome de
ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (tales como
enfermedad isquémica cardiaca), lesión celular inducida por
aterosclerosis o enfermedad isquémica cardiaca (tal como lesión
cerebral inducida por apoplejía), gota, enfermedades inflamatorias
(incluyendo artritis, dolor, pirexia, artritis reumatoide,
enteritis inflamatoria, acné, quemaduras solares, psoriasis, eccema,
enfermedades alérgicas, asma, úlcera GI, caquexia, enfermedades
autoinmunes y pancreatitis), cáncer, osteoporosis y cataratas.
Además, también se utilizan composiciones
farmacéuticas que comprenden una combinación de los compuestos de
la fórmula (I) anterior o sus sales farmacológicamente aceptables de
la presente invención incluyen al menos un tipo de activador de RXR
(agonista de RXR), agente inhibidor de
\alpha-glucosidasa, agente inhibidor de aldosa
reductasa, fármaco de biguanida, compuesto de estatina, agente
inhibidor de la síntesis de escualeno, compuesto de fibrato,
promotor de la desasimilación de LDL, agente inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina y agente inhibidor de FBPasa (y
particular y preferentemente agentes preventivos y/o terapéuticos
para la diabetes o complicaciones diabéticas).
El caso en el que el compuesto de la fórmula
anterior (I) o sus sales farmacológicamente aceptables de la
presente invención se utilizan para el agente terapéutico o el
agente preventivo anterior, pueden administrarse per se o
mezclados con un excipiente o diluyente farmacológicamente aceptable
apropiado, etc., por ejemplo, por administración oral en
comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes o por
administración parenteral mediante inyecciones o supositorios.
Estas preparaciones se preparan mediante un
procedimiento bien conocido utilizando aditivos tales como
excipientes (que pueden incluir excipientes orgánicos tales como
derivados de azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa,
manitol y sorbitol; derivados de almidón, por ejemplo, almidón de
maíz, almidón de patata, \alpha-almidón y
dextrina; derivados de celulosa, por ejemplo, celulosa cristalina;
goma arábiga; dextrano; y pululano; y excipientes inorgánicos tales
como derivados de silicato, por ejemplo, anhídrido silícico ligero,
silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y metasilicato
de aluminato de magnesio; fosfatos, por ejemplo, fosfato ácido de
calcio; carbonatos, por ejemplo, carbonato de calcio; y sulfatos,
por ejemplo, sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido
esteárico, sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato
de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras
tales como goma de abejas y spermaceti; ácido bórico; ácido
adípico; sulfatos tales como sulfato sódico; glicol; ácido fumárico;
benzoato sódico; DL-leucina; sales sódicas de
ácidos grasos; lauril sulfatos tales como lauril sulfato sódico y
lauril sulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido
silícico y ácido silícico hidrato; y los derivados de almidón
anteriores), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol (marca
registrada) y compuestos similares a los excipientes anteriores),
disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa tales como
hidroxipropil celulosa sustituida inferior, carboximetil celulosa,
carboximetil celulosa de calcio y carboximetil celulosa de calcio
puenteada internamente; y almidón/celulosa químicamente modificado
tal como carboximetil almidón, carboximetil almidón sódico y
polivinilpirrolidona puenteada), estabilizantes (que pueden incluir
para-oxibenzoatos tales como metilparabeno y
propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol
bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles
tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y
ácido sórbico), correctores (que pueden incluir edulcorantes, agente
acidulante, saporíferos, etc. utilizados habitualmente),
diluyentes, etc.
La dosis varía dependiendo de las condiciones de
la enfermedad, la edad del paciente, la vía de administración
elegida, etc. En el caso de la administración oral, una sola dosis
individual deseada contiene el compuesto de la presente invención
en una cantidad de 0,001 mg/kg de peso corporal (preferentemente
0,01 mg/kg de peso corporal) como límite inferior y 500 mg/kg de
peso corporal (preferentemente 50 mg/kg de peso corporal) como
límite superior. En el caso de la administración intravenosa, una
sola dosis individual deseable contiene el compuesto de la presente
invención en una cantidad de 0,005 mg/kg de peso corporal
(preferentemente 0,05 mg/kg de peso corporal) como límite inferior
y 50 mg/kg de peso corporal (preferentemente 5 mg/kg de peso
corporal) como límite superior. Es deseable administrar la única
dosis individual una vez o varias veces a lo largo del día
dependiendo de las afecciones del paciente.
Los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Referencia
y Ejemplos de Ensayo pretenden ilustrar adicionalmente la presente
invención y no pretenden limitar el alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(288 mg), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(112 mg), trietilamina (121 mg) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de
reacción se concentró y se diluyó con agua. El precipitado se aisló
por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo, proporcionando
el compuesto del título (257 mg, p.f.
206-208ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(288 mg), isotiocianato de 4-clorofenilo (102 mg),
trietilamina (121 mg) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se
concentró y se diluyó con agua. El precipitado se aisló por
filtración y después se cromatografió sobre una columna de gel de
sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1 como
eluyente, proporcionando el compuesto del título (215 mg, p.f.
160-162ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(288 mg), isocianato de 4-nitrofenilo (98 mg),
trietilamina (121 mg), tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se
concentró y se diluyó con agua. El precipitado se aisló por
filtración y después se cromatografió sobre una columna de gel de
sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el
compuesto del título (182 mg, p.f. 178-180ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del título (326 mg, p.f.
164,5-168,3ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxil]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de fenilo (99 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título (394 mg, p.f. 203ºC
(desc.)) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el
Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de 2,4-difluorofenilo (94 mg),
trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra
(8 ml).
\newpage
Ejemplo
6
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isotiocianato de fenilo (113 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se
recristalizó en una mezcla de etanol y acetato de etilo (5:1),
proporcionando el compuesto del título (347 mg, p.f.
129,6-130,9ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isotiocianato de 1-naftilo (148 mg),
trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida
anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
después se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción
se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El
extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró.
El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice
usando acetato de etilo:n-hexano = 3:2 \rightarrow
2:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow 1:0 como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (301 mg, p.f.
185,8-188,1ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del título (392 mg, p.f.
210,7-214,4ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 diclorhidrato de usando
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de 1-naftilo (129 mg),
trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida
anhidra
(8 ml).
(8 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto del título (265 mg, p.f.
173,1-174,0ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), ciclohexil isocianato (329 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del título (230 mg, p.f.
178,6-180,2ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(144 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isotiocianato de bencilo (248 mg), trietilamina (153 mg)
y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato sódico y después se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 2:1 \rightarrow 3:1 \rightarrow
4:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (291 mg,
p.f. 174,8-177,2ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto del título (327 mg, p.f.
226,7-230,2ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), etil isocianato (108 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto del título (474 mg, p.f.
221,5-224,9ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (247
mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida
anhidra (8 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isotiocianato de 1-adamantilo (284 mg),
trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra
(8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas, a 50ºC
durante 2,5 horas y después a 80ºC durante 4,5 horas. La mezcla de
reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua.
El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró.
El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice
usando acetato de etilo:n-hexano = 1:1 \rightarrow
2:1 \rightarrow 3:1 como eluyente y el producto se recristalizó
en acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (192
mg, p.f.
164,0-166,6ºC).
164,0-166,6ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Una mezcla de
5-[4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,39 g), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(0,15 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto
se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El
residuo se precipitó de nuevo en una mezcla de éter y éter
diisopropílico, proporcionando el compuesto del título (0,37 g,
R_{f} = 0,49 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel
de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1
como eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Una mezcla de
5-[4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,39 g), isocianato de 4-fluorofenilo (0,11 g) y
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre
sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 3:2 como eluyente y el producto se
precipitó de nuevo en una mezcla de acetato de etilo y éter
diisopropílico, proporcionando el compuesto del título (0,32 g,
R_{f} = 0,45 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel
de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1
como eluyente).
\newpage
Ejemplo
17
Una mezcla de
5-[4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,39 g), isocianato de fenilo (95 mg) y tetrahidrofurano anhidro
(20 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo
y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y después
se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel
de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:2
como eluyente y el producto se precipitó de nuevo en una mezcla de
n-hexano y éter dietílico, proporcionando el
compuesto del título (0,30 g, R_{f} = 0,56 : cromatografía de
capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 2:1 como eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), cloruro de metanosulfonilo (88 mg), trietilamina (234 mg)
y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 3:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow
1:0 como eluyente y el producto se recristalizó en acetato de
etilo, proporcionando el compuesto del título (159 mg, p.f.
224,8-226,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), cloruro de p-toluenosulfonilo (153 mg),
trietilamina (234 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra
(8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla
de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y
agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de
sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1
\rightarrow 4:1 como eluyente y el producto se recristalizó en una
mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico, proporcionando el
compuesto del título (237 mg, p.f.
132,0-135,6ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
El compuesto del título (319 mg, p.f.
165,3-166,8ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de fenilo (99 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
El compuesto del título (362 mg, p.f.
192,5-194,1ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(144 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
\newpage
Ejemplo
22
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolilo
(149 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 2:1 \rightarrow acetato de etilo
como eluyente y el producto se recristalizó en una mezcla de
metanol y éter diisopropílico (1:3), proporcionando el compuesto del
título (239 mg, p.f. 161,8-163,4ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
El compuesto del título (211 mg, p.f.
168,7-170,9ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de 4-fluorofenilo (109 mg),
trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra
(4 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El compuesto del título (452 mg, p.f.
160,7-164,4ºC) se obtuvo por un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-o-tolilo
(210 mg), trietilamina (153 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), n-hexil isocianato (280 mg), trietilamina
(153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y después se dejó en
reposo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo/n-hexano = 3:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow
acetato de etilo \rightarrow acetato de etilo:metanol = 15:1 como
eluyente. El producto se recristalizó en acetato de etilo,
proporcionando el compuesto del título (298 mg, p.f.
143,7-146,9ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de 3-cianofenilo (260 mg),
trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra
(8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después a
50ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 3:1 \rightarrow acetato de etilo
como eluyente. El producto se recristalizó en metanol,
proporcionando el compuesto del título (260 mg, p.f.
148,4-154,0ºC).
\newpage
Ejemplo
27
Una mezcla de ácido p-tolúico
(109 mg), difenilfosforil azida (209 mg), trietilamina (314 mg) y
tolueno anhidro (8 ml) se agitó a 80ºC durante 1 hora. A la mezcla
de reacción se le añadieron diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre
una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 3/2 \rightarrow 3/1
\rightarrow acetato de etilo como eluyente. El producto insoluble
en metanol se aisló por filtración y se purificó adicionalmente por
cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alta
resolución usando acetonitrilo:agua = 50:50 \rightarrow 55:45
\rightarrow 60:40 como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (27 mg, p.f. 173,0-175,2ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg), isocianato de 1-adamantilo (142 mg),
trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra
(4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y
agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de
sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1
\rightarrow 4:1 \rightarrow acetato de etilo como eluyente. El
producto insoluble en metanol se aisló por filtración y se purificó
adicionalmente por cromatografía líquida preparativa de fase
inversa de alta resolución usando acetonitrilo:agua = 50: 50
\rightarrow 60:40 \rightarrow 65:35 \rightarrow 70:30 como
eluyente, proporcionando el compuesto del título (66 mg, p.f.
227,1-231,4ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Una mezcla de ácido piperonílico (133 mg),
difenilfosforil azida (217 mg), trietilamina (314 mg) y tolueno
anhidro (8 ml) se agitó a 80ºC durante 1 hora. A la mezcla de
reacción se le añadieron diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 1 hora y después se dejó en reposo durante una noche. La
mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de
etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después
se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel
de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1
\rightarrow 1:0 como eluyente. El producto insoluble en una
mezcla de metanol y éter diisopropílico (5:1) se aisló por
filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía líquida
preparativa de fase inversa de alta resolución usando
acetonitrilo/agua = 50:50 como eluyente, proporcionando el
compuesto del título (26 mg, p.f.
179,2-182,4ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
A una solución de
1,1'-carbonildiimidazol (130 mg) en
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se le añadió
4-(trifluorometil)bencilamina (135 mg) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se
le añadieron diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y trietilamina (153 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 1 hora y después se dejó en reposo a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre
una columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente.
El producto insoluble en metanol se aisló por filtración y se
purificó adicionalmente por cromatografía líquida preparativa de
fase inversa de alta resolución usando acetonitrilo:agua = 50:50
\rightarrow 60:40 como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (102 mg, p.f. 127,9-132,4ºC).
\newpage
Ejemplo
31
A una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,3 g), trietilamina (65 mg) y
N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se le añadió
isocianato de 2,4-difluorofenilo (81 mg) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas y después
se dejó en reposo durante 2 días. La mezcla de reacción se
concentró y se diluyó con agua y tetrahidrofurano y después se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró. Al residuo se le añadió acetato de
etilo y el precipitado se aisló por filtración y se lavó con
acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (0,2 g,
p.f. 161-164ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se obtuvo
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea
por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31 usando
diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,4 g), isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,14
g), N,N-diisopropiletilamina (0,18 g) y
N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml). A una
solución del producto en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió
cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de
reacción se le añadió éter dietílico (15 ml) y esta mezcla se agitó
durante 1 hora. El precipitado se aisló por filtración y se lavó
con acetato de etilo y n-hexano, proporcionando el
compuesto del título (0,4 g, p.f. 153-155ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se obtuvo
1-(adamant-1-il)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea
por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31 usando
diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,3 g), isocianato de 1-adamantilo (94 mg),
trietilamina (65 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra
(15 ml). A una solución del producto en tetrahidrofurano (10 ml) se
le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se
aisló por filtración y se lavó con tetrahidrofurano y
n-hexano, proporcionando el compuesto del título
(0,3 g, p.f. 174-176ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se obtuvo clorhidrato de
1-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-3-(4-trifluorometilfenil)urea
por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31 usando
diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,3 g), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(97 mg), trietilamina (65 mg) y N,N-dimetilformamida
anhidra (5 ml). A una solución del producto en tetrahidrofurano (10
ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se
añadió éter dietílico (50 ml) y esta mezcla se agitó adicionalmente
durante 30 minutos. El precipitado se aisló por filtración y se
lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título
(0,3 g, p.f. 153-156ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
A una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,4 g), N,N-diisopropiletilamina (0,27 g) y
N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml) se le añadió
cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (0,15 g) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla
de reacción se concentró y se diluyó con agua y tetrahidrofurano y
después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y después se concentró. A una solución del
residuo en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 N en acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se
le añadió éter dietílico (10 ml) y esta mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después se irradió con
ultrasonidos durante 30 minutos. El precipitado se aisló por
filtración y se lavó con acetona, acetato de etilo y
n-hexano, proporcionando el compuesto del título
(0,3 g, p.f. 155-160ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
A una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,3 g), trietilamina (0,17 g) y
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se le añadió
cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (0,17
g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La
mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de
etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después
se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel
de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1
como eluyente. A una solución del producto en acetato de etilo (15
ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos. El precipitado se aisló por
filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el
compuesto del título (0,28 g, p.f. 134-136ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
A una mezcla de
5-[4-[6-[2-(4-aminofenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,4 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió
isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(0,17 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y después se concentró. Al residuo se le
añadió una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico (1:1). El
precipitado se aisló por filtración y se lavó con éter dietílico,
proporcionando el compuesto del título (0,4 g, p.f.
145-147ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
A una mezcla de
5-[4-[6-[2-(4-aminofenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,4 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió
isocianato de 4-clorofenilo (0,15 g) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó en reposo
durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y
después se concentró. Al residuo se le añadió éter dietílico. El
precipitado se aisló por filtración y se recristalizó en una mezcla
de tetrahidrofurano y acetato de etilo, proporcionando el compuesto
del título (0,37 g, p.f. 157-162ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
A una mezcla de
5-[4-[6-[2-(4-aminofenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(4 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió
isocianato de 4-nitrofenilo (0,16 g) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó en reposo
durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y
después se concentró. Al residuo se le añadió acetato de etilo. El
precipitado se aisló por filtración y se purificó por cromatografía
líquida preparativa de fase normal a media presión usando acetato
de etilo:tetrahidrofurano = 4:1 como eluyente para dar
1-[4-(2-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]etil)fenil]-3-(4-nitrofenil)urea.
A una solución del producto en una mezcla de tetrahidrofurano y
metanol (1: 1, 10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se recristalizó en una mezcla de metanol y
tetrahidrofurano, proporcionando el compuesto del título (0,16 g,
p.f. 170ºC (desc.)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
A una mezcla de
5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,5 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió
isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,20 g) y la
mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 5 días. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El
extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico,
se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El
residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando
acetato de etilo:n-hexano = 3/2 \rightarrow 3/1
como eluyente. El producto se recristalizó en metanol,
proporcionando el compuesto del título (0,24 g, p.f.
164-169ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
El compuesto del título (0,25 g, p.f.
222-224ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 1 usando
5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,50 g), isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,16 g)
y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
El compuesto del título (0,27 g, p.f.
250-254ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 1 usando
5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,5 g), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(0,19 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (10
ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
A una solución de
5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,5 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se
le añadió isocianato de 1-adamantilo (0,18 g) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de
reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
líquida preparativa de fase inversa de alta resolución usando
acetonitrilo:agua = 50:50 \rightarrow 60:40 \rightarrow 70:30
como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,45 g, p.f.
250ºC (desc.)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
A una solución de
5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,4 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se e añadió
isotiocianato de bencilo (0,24 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5,5 horas y después a 50ºC durante 9
horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:1 \rightarrow 3:1 como
eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,36 g, R_{f} =
0,53 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice
usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
El compuesto del título (0,32 g, p.f.
220-222ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 1 usando
5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,3 g), isocianato de bencilo (0,08 g) y tetrahidrofurano anhidro
(6 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
A una solución de
5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,4 g) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se le añadió isocianato
de bencenosulfonilo (0,22 g) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. El
residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando
acetato de etilo:n-hexano = 3:1 como eluyente. El
producto se recristalizó en n-hexano,
proporcionando el compuesto del título (55 mg, p.f.
199-205ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Una mezcla de
5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,4 g), cloruro de p-toluenosulfonilo (0,30 g),
trietilamina (0,16 g) y tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se agitó a
50ºC durante 5 horas y después a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró. Al residuo se le añadió agua y el
precipitado se lavó con agua y tetrahidrofurano, proporcionando el
compuesto del título (0,14 g, p.f. 137-144ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(3-amino-4-t-butil)benciloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,5 g), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(0,17 g), trietilamina (0,16 g) y
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 19 horas y después a 60ºC durante 5
horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre
acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alta resolución
usando acetonitrilo:agua = 55:45 como eluyente. El producto se
recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y
n-hexano, proporcionando el compuesto del título
(0,18 g, p.f. 200-202ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-[2-(3-amino-4-1-butilfenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,40 g), isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(0,13 g), trietilamina (0,13 g) y
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas y después a 60ºC durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre
acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía líquida preparativa de fase reversa de alto
rendimiento usando acetonitrilo:agua = 57:43 con trietilamina (2%)
y ácido acético (2%) como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (0,24 g, p.f. 165-167ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Una mezcla de
5-[4-[5-(3,5-dimetil-4-nitrofeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil]
tiazolidin-2,4-diona (0,37 g),
paladio al 10% sobre carbono (0,44 g), etanol (10 ml) y
1,4-dioxano (10 ml) se agitó vigorosamente en una
atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. La
mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador y se
concentró. A una solución del residuo en una mezcla de
tetrahidrofurano anhidro y N,N-dimetilformamida
anhidra (2:1, 15 ml) se le añadió isocianato de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo
(0,38 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas y después a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Al residuo se le añadió
n-hexano, se aisló el precipitado por filtración y
se precipitó de nuevo en una mezcla de etanol y éter dietílico,
proporcionando el compuesto del título (0,12 g, p.f.
193-195ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
El compuesto del título (201 mg, p.f.
229-231ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 1 usando
5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(251 mg), isocianato de 4-metoxifenilo (89 mg),
trietilamina (61 mg) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Se añadieron trietilamina (0,36 ml) y cloruro de
acetilo (0,06 ml) a una solución de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre
una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 4:1 \rightarrow 1:0
\rightarrow acetato de etilo:metanol = 10: 1 como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (320 mg, amorfo blanco, p.f.
92-95ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se realizó una reacción mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando
trietilamina (0,36 ml), cloruro de benzoílo (0,10 ml),
diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano =1:1 \rightarrow 2:1 \rightarrow
3:1 \rightarrow 4:1 como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (247 mg, polvo de color blanco, p.f.
200-204ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Se realizó una reacción mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando
trietilamina (0,32 ml), cloruro de 3-clorobenzoílo
(0,09 ml), diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 3:2 \rightarrow 5:2 como
eluyente, proporcionando el compuesto del título (232 mg, polvo de
color blanco, p.f. 238-239ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Se realizó una reacción mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando
trietilamina (0,54 ml), clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo
(284 mg), diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]
bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se
le añadieron acetato de etilo y agua. El precipitado se aisló por
filtración, proporcionando el compuesto del título (306 mg, polvo
de color amarillo claro, p.f. 222ºC (desc.)).
\newpage
Ejemplo
56
Se realizó una reacción mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando
trietilamina (0,49 ml), clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (195
mg), diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se
le añadieron acetato de etilo y agua. El precipitado se aisló por
filtración, proporcionando el compuesto del título (297 mg, polvo
de color amarillo claro, p.f. 213-215ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Se realizó una reacción mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando
trietilamina (0,32 ml), cloruro de
2,4-difluorobenzoílo (0,10 ml), diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 3:1, proporcionando el compuesto
del título (251 mg, polvo de color blanco, p.f.
172-174ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Se añadieron gota a gota trietilamina (0,32 ml)
y cloroformiato de etilo (0,08 ml) a una solución de ácido
ciclohexanocarboxílico (0,09 ml) en
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). Después de
agitar la mezcla durante 90 minutos, se añadió diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y después en un baño de aceite a 50ºC durante 90 minutos. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó en acetato
de etilo, proporcionando el compuesto del título (262 mg, polvo de
color naranja claro, p.f. 182-184ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Se realizó una reacción mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 58 usando
trietilamina (0,32 ml), cloroformiato de etilo (0,08 ml), ácido
ciclopentanocarboxílico (0,09 ml),
N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y diclorhidrato
de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Al residuo se le
añadieron agua y acetato de etilo y el material insoluble se aisló
por filtración, proporcionando el compuesto del título (236 mg,
polvo de color blanco, p.f. 227-228ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Se realizó una reacción mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando
trietilamina (0,32 ml), cloruro de 2-naftoílo (153
mg), diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se
le añadieron acetato de etilo y agua. El precipitado se aisló por
filtración, proporcionando el compuesto del título (337 mg, polvo
de color blanco, p.f. 221-223ºC).
\newpage
Ejemplo
61
Una mezcla de piridina (356 mg),
4-dimetilaminopiridina (37 mg), anhídrido acético
(112 mg),
5-[4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(502 mg) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 3:1 como eluyente. El producto se
trató con cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (20 ml),
proporcionando el compuesto del título (410 mg, p.f.
125-128ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Se añadieron trietilamina (0,32 ml) y
clorhidrato de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(153 mg) a una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(400 mg) y ácido
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoico
(204 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se
dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. A la
mezcla de reacción se le añadieron adicionalmente trietilamina (0,10
ml) y clorhidrato de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(134 mg) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8
horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 2: 1 \rightarrow 3:1 como
eluyente, proporcionando el compuesto del título (176 mg, p.f.
160-162ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Una mezcla de diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,3 g), trietilamina (0,17 g) y
N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió
clorhidrato de nicotinamida (0,1 g), se irradió con ultrasonidos
durante 30 minutos, se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente
y después se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de
reacción se concentró y se repartió entre una mezcla de acetato de
etilo:tetrahidrofurano (1:1) y agua. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía líquida (LiChroprepDIOL (MERCK)) usando acetato de
etilo:tetrahidrofurano = 3:1 como eluyente. Se añadió cloruro de
hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) a una solución
del producto vidrioso en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se
irradió con ultrasonidos durante 30 minutos. El precipitado se
aisló por filtración, proporcionando el compuesto del título (0,15
g, polvo de color amarillo claro, p.f. 176-180ºC
(desc.)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
El compuesto del título (0,17 g, polvo de color
blanco leche, p.f. 131-134ºC) se obtuvo por
procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62 y 63
usando trietilamina anhidra (0,106 g), diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,3 g), ácido (3-clorofenil)acético (0,09
g), clorhidrato de
1-etil-3-[(3'-dimetilamino)propil]carbodiimida
(WSC\cdotHCl, 0,13 g), 1-hidroxibenzotriazol
(0,11 g), N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml),
metanol (2 ml), 1,4-dioxano (5 ml) y cloruro de
hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Una mezcla trietilamina anhidra (0,106 g),
diclorhidrato de
5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,3 g), N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml),
ácido
3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoico
(0,13 g) y clorhidrato de
1-etil-3-[
(3'-dimetilamino)propil]carbodiimida
(WSC\cdotHCl, 0,13 g) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5
horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre
acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía
líquida sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 4:1 como eluyente. Se añadió
cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) a una
solución de producto vidrioso en acetato de etilo y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente (15 ml) durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se concentró y el residuo se cristalizó en acetona,
proporcionando el compuesto del título (0,17 g, polvo de color
amarillo claro, p.f. 164-168ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Se añadió
4-amino-3,5-dimetilfenol
(1,10 g) a una suspensión de N,N-dimetilformamida
anhidra (30 ml) con hidruro sódico (0,35 g, 55% (p/p)) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se
le añadió
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato
de t-butilo (2,29 g) en cantidades limitadas y se
agitó a 120ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y
se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:3 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (2,27 g, R_{f} = 0,24 : cromatografía de
capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:3 como eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Una mezcla de
N-[5-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (2,27 g), dicarbonato de
di-t-butilo (0,59 g), trietilamina
(0,59 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se calentó a reflujo
durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:10 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (1,74 g, p.f. 154-156ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
A una solución de
N-[5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (1,71 g) en metanol (100 ml) se le
añadió paladio al 10% sobre carbono (0,2 g). La mezcla se agitó
vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente
durante 11 horas. El catalizador se retiró por filtración y el
disolvente del filtrado se evaporó, proporcionando el compuesto
deseado (1,56 g, R_{f} = 0,14 : cromatografía de capa fina sobre
una placa de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:3 como eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
Una mezcla de
N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (1,56 g), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(1,05 g), cianofosfonato de dietilo (0,61 g), trietilamina (0,38 g)
y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:1 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (1,89 g, R_{f} = 0,19 : cromatografía de capa
fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 2:3 como eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Una mezcla de
N-[5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (1,88 g) y cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró y al residuo
se le añadió agua. Se neutralizó la mezcla con bicarbonato sódico y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre
una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 2:1 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (0,26 g, p.f. 209-211ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
Una mezcla de
5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(0,25 g) y cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (50 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto
insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo, proporcionando
el producto deseado (0,25 g, p.f. 165-175ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
El compuesto deseado (7,7 g, R_{f} = 0,33 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
tolueno:éter diisopropílico = 10: 1 como eluyente) se obtuvo por un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1
usando (4-hidroxifenil)carbamato (15,6 g),
t-butil
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato
de t-butilo (21 g), hidruro sódico (3,22 g, 55%
p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (130 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8
El compuesto deseado (26,2 g, R_{f} = 0,37 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
c-hexano: tetrahidrofurano = 2:1 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 2 usando
N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (27,7 g), paladio al 10% sobre carbono
(1,07 g) y una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo (9:8,
170 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
El compuesto deseado (395 mg, R_{f} = 0,51 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 2:3 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 4 usando
N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (500 mg), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(366 mg), cianofosfonato de dietilo (212 mg), trietilamina (132 mg)
y tetrahidrofurano anhidro (10 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
10
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (150 ml) a una solución de
N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (27,08 g) en
1,4-dioxano. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 días. El producto insoluble se filtró y se lavó
con acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado (14,43 g,
p.f. 195ºC (desc.)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
11
Se añadió
N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (12,1 g) a una suspensión de hidruro
sódico (1,26 g 55% p/p) en N,N-dimetilformamida
anhidra (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
varios minutos. A esta mezcla se le añadió bromuro de hexilo (6,5 g)
en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos y
después se puso a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua.
El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El
residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando
tolueno:éter diisopropílico = 100:7 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (13,8 g). R_{f} = 0,32 : cromatografía de
capa fina sobre una placa de gel de sílice usando tolueno/éter
diisopropílico = 100:7 como eluyente.
\newpage
Ejemplo de referencia
12
El compuesto del título (13,1 g, R_{f} = 0,44
: cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice
usando tolueno:acetato de etilo = 3:1 como eluyente) se obtuvo por
un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 3
usando
N-[5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (13,2 g), paladio al 10% sobre carbono
(1,0 g) y una mezcla de tolueno:acetato de etilo (140 ml 1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
13
Una mezcla de
N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonil-n-hexilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (4,10 g), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(2,81 g), cianofosfonato de dietilo (1,63 g), trietilamina (1,01 g)
y tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 28 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. Al residuo se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. A la mezcla de
reacción se le añadió agua y se neutralizó con bicarbonato sódico y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 3:2 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (2,89 g, p.f. 177-179ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
14
El compuesto deseado (20,1 g, R_{f} = 0,25 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
tolueno:éter diisopropílico = 10:1 1 como eluyente) se obtuvo por un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1
usando (3-hidroxifenil)carbamato de
t-butilo (15,8 g),
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato
de t-butilo (18,1 g), hidruro sódico (3,3 g, 55%
p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (130 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
15
El compuesto deseado (11,7 g, R_{f} = 0,30 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:tetrahidrofurano = 2:1 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 2 usando
N-[5-(3-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (12,6 g), paladio al 10% sobre carbono
(1,07 g) y una mezcla de tetrahidrofurano, acetato de etilo y
tolueno (1:1:1, 120
ml).
ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
16
Se obtuvo
N-[5-(3-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (16,39 g) por un procedimiento similar
al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando
N-[2-amino-5-(3-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (9,83 g), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(8,44 g), cianofosfonato de dietilo (4,95 g), trietilamina (3,07 g)
y tetrahidrofurano anhidro (200 ml).
A una solución de este producto en
1,4-dioxano (40 ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (70 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó en reposo
durante una noche. El precipitado se recogió por filtración y se
lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado
(9,31 g, p.f. 146,5-150,8ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
17
El compuesto deseado (12,37 g, R_{f} = 0,10 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
acetato de etilo: n-hexano = 1:8 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 1 usando
2-(4-hidroxifenil)etilcarbamato de
t-butilo (10 g),
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato
de t-butilo (9,3 g), hidruro sódico (2,0 g, 55%
p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (200 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18
El compuesto deseado (12,05 g, R_{f} = 0,74 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano: acetato de etilo = 1:1 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 2 usando
N-[5-[4-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (12,35 g), paladio al 10% sobre carbono
(1,5 g) y una mezcla de tolueno y metanol (2:1, 120 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
19
El compuesto deseado (16,2 g, R_{f} = 0,11 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 4 usando
N-[2-amino-5-[4-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (12 g), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(6,52 g), cianofosfonato de dietilo (6,52 g), trietilamina (4,04 g)
y tetrahidrofurano anhidro (150 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
20
Una solución de
N-[5-[4-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (16,1 g) en ácido trifluoroacético (150
ml) se agitó a 50ºC durante 7,5 horas. El ácido trifluoroacético se
evaporó y al residuo se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
acetato de etilo (150 ml) y 1,4-dioxano (300 ml).
La mezcla se irradió durante 4 horas con ultrasonidos a temperatura
ambiente y se dejó en reposo durante una noche. El precipitado se
recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo,
proporcionando el compuesto deseado (11,85 g, p.f.
244-247ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
21
Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (30,6 g) a una mezcla de
2-(4-aminofenil)etanol (15 g), trietilamina
(15 g), agua (100 ml) y 1,4-dioxano (250 ml). La
mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se dejó en
reposo durante 4 días. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El precipitado se recogió por filtración,
proporcionando el compuesto deseado (50,2 g, p.f.
104-105ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
22
El compuesto deseado (16,4 g, R_{f} = 0,46 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
acetato de etilo: n-hexano = 1:3 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 1 usando
4-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de
t-butilo (10 g),
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato
de t-butilo (10 g), hidruro sódico (3,9 g, 55% p/p)
y N,N-dimetilformamida anhidra (200 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
23
El compuesto deseado (11,7 g, R_{f} = 0,35 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 2 usando
N-[5-[2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (16,3 g), paladio al 10% sobre carbono
(2,0 g) y una mezcla de tolueno y metanol (3:1, 200 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
24
El compuesto deseado (18,3 g, R_{f} = 0,25 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 3:2 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 4 usando
N-[2-amino-5-[2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (11,5 g), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(9,8 g), cianofosfonato de dietilo (5,7 g), trietilamina (3,54 g) y
tetrahidrofurano anhidro (150 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
25
Una solución de
N-[5-[2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (18,2 g) en ácido trifluoroacético (100
ml) se agitó a 70ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se
concentró, se diluyó con agua, se neutralizó con bicarbonato sódico
y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre
una columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente,
proporcionando el compuesto deseado (9,2 g, p.f.
184-188ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
26
Se añadió gota a gota dicarbonato de
di-t-butilo (65,8 g) a una mezcla de
1-amino-7-naftol
(24,0 g), trietilamina (61,0 g), 1,4-dioxano (100
ml) y agua (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió
entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. A una solución del residuo en metanol (370
ml) se le añadió metóxido sódico (7,02 g) en un baño de hielo. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
de reacción se concentró y al residuo se le añadió agua. La mezcla
se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y después se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y
se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel
de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:2
como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (32,5 g, R_{f}
= 0,26 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de
sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 3:1 como
eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
27
El compuesto deseado (28,8 g, R_{f} = 0,59 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
acetato de etilo: n-hexano = 1:3 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 1 usando
(7-hidroxinaftalen-1-il)carbamato
de t-butilo (30,0 g),
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato
de t-butilo (33,1 g), hidruro sódico (10,1 g, 55%
p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (400 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
28
El compuesto deseado (14,2 g, R_{f} = 0,31 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 2 usando
[7-[3-(t-butoxicarbonilmetilamino)-4-nitrofenoxi]naftalen-1-il]carbamato
de t-butilo (15,0 g), paladio al 10% sobre carbono
(1,5 g) y una mezcla de tolueno y acetato de etilo (1:1, 160
ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
29
El compuesto deseado (20,7 g, R_{f} = 0,31 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 1:1 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 4 usando
[7-[4-amino-3-(t-butoxicarbonilmetilamino)fenoxi]naftalen-1-il]carbamato
de t-butilo (14,2 g), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-il-metil)fenoxiacético
(9,16 g), cianofosfonato de dietilo (5,31 g), trietilamina (3,30 g)
y tetrahidrofurano anhidro (280 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
30
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (150 ml) a una solución de
(7-[3-(t-butoxicarbonilmetilamino)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]fenoxi]naftalen-1-il)carbamato
de t-butilo (20,7 g) en tetrahidrofurano anhidro
(200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
horas y después se dejó en reposo durante una noche. El precipitado
se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y después se
secó a presión reducida. Una solución del precipitado en ácido
trifluoroacético (150 ml) se agitó a 70ºC durante 2,5 horas y
después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se
neutralizó con bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de
sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 como
eluyente, proporcionando el compuesto deseado (8,78 g, R_{f} =
0,30 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice
usando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 como
eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
31
Una solución de ácido
3-amino-4-t-butilbenzoico
(10 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se añadió gota a gota a
una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,0 g) en
tetrahidrofurano anhidro (150 ml) durante un periodo de 45 minutos.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (150 ml) y se añadió una
solución acuosa de hidróxido sódico (15%) mientras se enfriaba en
un baño de hielo para descomponer el exceso de hidruro de litio y
aluminio. El material insoluble se retiró por filtración a través
de Celite (nombre comercial) y el disolvente del filtrado se evaporó
a presión reducida, proporcionando el compuesto deseado (8,41 g,
R_{f} = 0,55 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel
de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 1:3
como eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
32
Una solución de
2-(3-amino-4-t-butilfenil)acetato
de metilo (11,1 g) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) se añadió
gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,0 g)
en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) durante un periodo de 15
minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (150 ml) y a
la mezcla se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico
(15%) mientras se enfriaba en un baño de hielo para descomponer el
exceso de hidruro de litio y aluminio. El material insoluble se
retiró por filtración a través de Celite (nombre comercial) y el
disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida,
proporcionando el compuesto deseado 10,2 g, R_{f} = 0,49 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 1:3 como eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
33
El compuesto deseado (2,01 g, R_{f} = 0,43 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
acetato de etilo: n-hexano = 1:2 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 1 usando
3-amino-4-t-butilbencil
alcohol (5,09 g),
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato
de t-butilo (7,40 g), hidruro sódico (1,24 g, 55%
p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (120 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
34
El compuesto deseado (2,61 g, R_{f} = 0,53 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
acetato de etilo: n-hexano = 1:2 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 1 usando
2-(3-amino-4-t-butilfenil)etanol
(5,03 g),
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato
de t-butilo (6,78 g), hidruro sódico (1,14 g, 55%
p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (120 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
35
Una mezcla de
N-[5-(3-amino-4-t-butil)benciloxifenil]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (3,02 g), ditionita sódica (4,90 g),
bicarbonato sódico (5,91 g), 1,4-dioxano (75 ml) y
agua (15 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre
acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:1 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (1,30 g, R_{f} = 0,35 : cromatografía de
capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 1:1 como eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
36
El compuesto deseado (2,42 g, R_{f} = 0,14 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 2 usando
N-[5-(3-amino-4-t-butilfenil)etoxi-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (2,50 g), paladio al 10% sobre carbono
(0,25 g) y una mezcla de tolueno y acetato de etilo (1:1, 50
ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
37
El compuesto deseado (1,66 g, R_{f} = 0,53 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 1:2 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 4 usando
N-[2-amino-5-(3-amino-4-t-butil)benciloxifenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (1,86 g), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(1,44 g), cianofosfonato de dietilo (0,84 g), trietilamina (0,52 g)
y tetrahidrofurano anhidro (40 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
38
El compuesto deseado (3,20 g, R_{f} = 0,40 :
cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando
n-hexano:acetato de etilo = 1:2 como eluyente) se
obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
referencia 4 usando
N-[2-amino-5-(3-amino-4-t-butilfenil)etoxifenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (2,33 g), ácido
4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(2,36 g). cianofosfonato de dietilo (1,37 g), trietilamina (0,85 g)
y tetrahidrofurano anhidro (45 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
39
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (10 ml) a una solución de
N-[5-(3-amino-4-t-butil)benciloxi-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (1,60 g) en una mezcla de
1,4-dioxano y etanol (1:1, 20 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se dejó en reposo
durante una noche. El precipitado se recogió por filtración y se
lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado (1,28
g, p.f. 152-157ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
40
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en
1,4-dioxano (30 ml) a una solución de
N-[5-[2-(3-amino-4-t-butilfenil)etoxi-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]fenil]-N-metilcarbamato
de t-butilo (3,08 g) en 1,4-dioxano
(30 ml). La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante
una noche. A esta mezcla se le añadió posteriormente etanol (40 ml)
y la solución se dejó en reposo durante 6 días. El precipitado se
recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo,
proporcionando el compuesto deseado (2,48 g, p.f.
163-167ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
41
Una mezcla de
3,5-dimetilbencenotiol (41,3 g),
6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina
(56,1 g), carbonato potásico (207 g) y
N,N-dimetilformamida anhidra (300 ml) se agitó a
80ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se
repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró. A una solución del residuo
se le añadió paladio al 10% sobre carbono (41,1 g) en una mezcla de
etanol y tolueno (1:1, 600 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente en
una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas.
El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró.
Al residuo se le añadió ácido glicólico (68,4 g) y la mezcla se
calentó a 150ºC durante 1,5 horas, se añadió ácido clorhídrico 3 N
(200 ml), y después la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora.
La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de
bicarbonato sódico (10%). El precipitado se aisló por filtración, se
lavó con agua y acetato de etilo y después se secó a presión
reducida, dando
5-(3,5-dimetilfeniltio)-2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
Una solución del producto en cloruro de tionilo (150 ml) se agitó
en un baño a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
concentró, se diluyó con agua, se neutralizó con bicarbonato sódico
y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:1 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (54,3 g, p.f. 87-90ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
42
Se añadió ácido nítrico (0,52 ml) a una mezcla
de
2-clorometil-5-(3,5-dimetilfeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(2,54 g), ácido sulfúrico (5 ml) y ácido acético (45 ml) en un baño
de hielo. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente
durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con
agua, se neutralizó con bicarbonato sódico y después se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:n-hexano = 1:1 como eluyente, proporcionando
el compuesto deseado (0,53 g, p.f. 133-135ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
43
A una suspensión de hidruro sódico (0,12 g, 55%
p/p) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió
5-(4-hidroxibencil)tiazolidin-2,4-diona
(0,31 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una
solución de
2-clorometil-5-(3,5-dimetil-4-nitrofeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(0,51 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (14 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La
mezcla de reacción se concentró y se neutralizó con ácido
clorhídrico 3 N y bicarbonato sódico y después se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y
se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel
de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el
compuesto deseado (0,39 g, R_{f} = 0,60 : cromatografía de capa
fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo como
eluyente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
Ensayo
Se recogieron muestras de sangre de la vena
caudal de ratones KK (edad 4-5 meses) con diabetes
seguido de la medición de sus niveles de azúcar en sangre.
Posteriormente, después de asignar los ratones a grupos (de 4
ratones cada uno) de manera que los niveles medios de azúcar en
sangre de cada grupo fueran iguales, a los ratones se les
administró durante 3 días una dieta de laboratorio en polvo
(F-1, Funabashi Farms), preparada de manera que
contuviera un 0,01% del compuesto de ensayo. Los grupos de ratones
que recibieron compuesto de ensayo se designaron los grupos de
dosis de fármaco. Debe tenerse en cuenta que un grupo que recibió
dieta de laboratorio que no contenía el compuesto de ensayo se
designó el grupo de control. Se recogieron muestras de sangre de la
vena caudal de los ratones 3 días después y la concentración de
glucosa en plasma obtenida por separación centrífuga se midió con
un analizador de glucosa (Glucoloader, A & T Corp.). La
reducción media del porcentaje de azúcar en sangre (%) se determinó
de acuerdo con la siguiente ecuación.
Porcentaje de reducción de Azúcar en sangre (%)
= (valor medio de azúcar en sangre de grupo de control
- valor medio de azúcar en sangre de grupo de
dosis de fármaco) x 100 / (valor de azúcar en sangre de grupo de
control)
De los resultados anteriores, se demostró
claramente que los compuestos de la presente invención presentan
efectos superiores de reducción del azúcar en sangre.
Se mezclaron bien polvos de cada componente
indicado anteriormente y se pasaron a través de un tamiz de malla
60 (los patrones de malla están de acuerdo con los patrones de
Tyler). El polvo resultante se introduce en una cápsula de gelatina
(Nº 3) para preparar la cápsula.
Se mezclan bien polvos de cada uno de los
componentes indicados anteriormente y se comprimen formando un
comprimido. La cápsula puede recubrirse con azúcar o una película
si es necesario.
Se mezclan bien polvos de cada componente
indicado anteriormente, se humedecen con agua pura y después se
granulan con una granuladora de cesto seguido de secado para obtener
un granulado.
Los compuestos de la fórmula (I) mencionados
anteriormente de la presente invención o sus sales
farmacológicamente aceptables tienen mejores efectos de mejora de
la tolerancia a la insulina, efectos reductores del azúcar en
sangre, efectos antiinflamatorios, efectos inmunorreguladores,
efectos inhibidores de la aldosa reductasa, efectos inhibidores de
la 5-lipoxigenasa, efectos inhibidores de la
formación de peróxidos lipídicos, efectos de activación de PPAR,
efectos antiosteoporosis, efectos antagonistas de leucotrieno,
efectos de promoción de adipocitos, efectos inhibidores de la
proliferación de células cancerosas y efectos antagonistas de
calcio, y son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para
enfermedades tales diabetes, hiperlipemia, obesidad, intolerancia a
la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas
(incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas y
enfermedad coronaria), arteriosclerosis, diabetes gestacional,
síndrome de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares
(tales como insuficiencia cardiaca isquémica), lesión celular no
inducida por aterosclerosis o insuficiencia cardiaca isquémica (tal
como lesión cerebral inducida por apoplejía), gota, enfermedades
inflamatorias (incluyendo artritis, dolor, pirexia, artritis
reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemadura solar,
psoriasis, eccema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera GI,
caquexia, enfermedades autoinmunes y pancreatitis), cáncer,
osteoporosis y cataratas.
Además, también son útiles composiciones
farmacéuticas que comprenden la combinación de los compuestos
anteriores de la fórmula (I) de la presente invención o sus sales
farmacológicamente aceptables y al menos un tipo de agente
inhibidor de \alpha-glucosidasa, agente inhibidor
de aldosa reductasa, agente de biguanida, compuesto de estatina,
agente inhibidor de la síntesis de escualeno, compuesto de fibrato,
promotor de la desasimilación de LDL, agente inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina y agente inhibidor de FBPasa (y de una
forma particularmente preferente agente preventivos y/o terapéuticos
para la diabetes o complicaciones diabéticas).
Claims (51)
1. Un compuesto derivado de amina de la fórmula
(I):
en la
que:
- R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha descritos más adelante), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha descritos más adelante) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha descrito más adelante);
- cada R_{2} y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción arilo);
- cada W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{8};
- cada X, Y y Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
- Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno;
- Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno;
- L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción arilo);
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (iv) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (v) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquil C_{4}-C_{11}-carbonilo, (vii) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (ix) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (xi) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xiii) un grupo arilsulfonilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo);
- el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta descritos más adelante), (vii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo ciano, (ix) un grupo nitro, o (x) un grupo amino (que puede tener uno o dos sustituyentes \delta descritos más adelante);
- el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (ix) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes sobre la porción arilo), (xi) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (xii) un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
- el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo), (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vi) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo), (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo
(que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo
(que puede tener un sustituyente \alpha) o un grupo sulfonilo (que
tiene un sustituyente \alpha).
3. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo
(que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que
tiene un sustituyente \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un
sustituyente \alpha).
4. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo
(que tiene un sustituyente \alpha).
5. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener
un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un
sustituyente \beta en la porción fenilo).
6. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}.
7. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} representa un
átomo de hidrógeno.
8. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
9. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener
un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un
sustituyente \beta en la porción fenilo).
10. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en el que representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
11. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
12. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada W_{1}, W_{2} y
W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{4}.
13. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada W_{1} y W_{2}
representa un enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{4}, y W_{3} representa un grupo
alquileno C_{1}-C_{2}.
14. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada W_{1} y W_{2}
representa un enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{2}, y W_{3} representa un grupo
metileno.
15. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X representa un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q
representa un átomo de azufre.
16. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X representa un átomo de
oxígeno, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo
de azufre.
17. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16, en el que Z representa un grupo
=CH-.
18. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16, en el que Z representa un átomo de
nitrógeno.
19. El compuesto derivado de amina o la sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Ar representa un anillo
de naftaleno.
20. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Ar representa un anillo
de benceno.
21. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, en el que L representa de 1 a 4
sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un
grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la
porción fenilo).
22. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, en el que L representa de 1 a 4
sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
23. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, en el que L representa un átomo de
hidrógeno.
24. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el sustituyente \alpha
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
(ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii)
un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de
1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo
fenil-alquilo C_{1}-C_{4} (que
puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo),
(v) un grupo piridilo o (vi) un grupo fenilsulfonilo (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo).
25. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el sustituyente \alpha
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
(ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii)
un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de
1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo bencilo (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo) o (v)
un grupo piridilo.
26. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el sustituyente \alpha
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
(ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii)
un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de
1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo bencilo (que puede
tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo) o (v)
un grupo piridilo.
27. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el sustituyente \alpha
representa un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes
\gamma).
28. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27, en el que el sustituyente \beta
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
(ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi
C_{1}-C_{2}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un
grupo hidroxilo o (vi) un grupo amino.
29. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27, en el que el sustituyente \beta
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
(ii) un átomo de halógeno o (iii) un grupo hidroxilo.
30. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 29, en el que el sustituyente \gamma
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
(ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, (iii)
un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de
halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un
grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático
C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi
C_{1}-C_{4}.
31. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 29, en el que el sustituyente \gamma
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
(ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un
grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii)
un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un
grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
32. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 29, en el que el sustituyente \gamma
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
(ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un átomo de halógeno o (iv) un
grupo nitro.
33. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 32, en el que el sustituyente \delta
representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
(ii) un grupo fenilo, (iii) un grupo bencilo, (iv) un grupo acilo
alifático C_{1}-C_{5} o (v) un grupo
bencilo.
34. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 32, en el que el sustituyente \delta
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un
grupo acilo alifático C_{1}-C_{2}.
35. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que:
- R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
- cada W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
- X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
- Z representa un grupo =CH-;
- Ar representa un anillo de benceno;
- L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo, (vi) un grupo metanosulfonilo, (vii) un grupo trifluorometanosulfonilo o (viii) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes y en la porción fenilo);
- el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo o (vi) un grupo amino; y
- el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo fenilo, (ix) un grupo bencilo, (x) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5}, (xi) un grupo amino o (xii) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
36. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que:
- R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10};
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- cada W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4} y W_{3} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{2};
- X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
- Z representa un grupo =CH-;
- Ar representa un anillo de benceno;
- L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo o (vi) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo); y
- el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
37. El compuesto derivado de amina o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que:
- R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
- R_{2} y R_{3} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción arilo) respectivamente;
- cada W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{8};
- cada X, Y y Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
- Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno;
- Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno;
- L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción arilo);
- el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (iv) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (v) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vii) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (ix) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (xi) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xiii) un grupo aril C_{6}-C_{10}-sulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo) o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo);
- el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta), (vii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta en la porción arilo), (viii) un grupo ciano, (ix) un grupo nitro o (x) un grupo amino (que puede tener uno o dos sustituyentes \delta);
- el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (ix) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno en el resto arilo), (xi) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (xii) un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
- el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en el resto arilo), (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vi) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como un sustituyente en el resto arilo) o (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes).
\vskip1.000000\baselineskip
38.
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
- 1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
- 1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-benzoimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea,
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetil-fenil)-3-(4-nitrofenil)urea,
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil-1-n-hexil-3-(4-fluorofenil)urea,
- 1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1R-benzoimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- 1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
- 1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)tiourea,
- 1-(4-clorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)tiourea,
- N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)metanosulfonamida,
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiaxolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluoro- metil)fenil]urea,
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluoro- metil)fenil]urea,
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea, y
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluoro- metil)bencil]urea,
o sales farmacológicamente aceptables de los
mismos de acuerdo con la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
39.
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
- 1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiaxolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
- 1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-benzoimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea,
- 1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
- 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
- N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)metanosulfonamida,
- 1-(3-[2-[4,(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluoro- metil)fenil]urea,
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluoro- metil)fenil]urea, y
- 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
o sales farmacológicamente aceptables de los
mismos de acuerdo con la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
40. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo junto
con un vehículo o diluyente del mismo, en la que dicho compuesto
farmacológicamente activo es un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o una sal
farmacéuticamente aceptable o derivado de éster del mismo.
41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 39 o una sal farmacéuticamente
aceptable o derivado de éster del mismo para su uso como un
medicamento.
42. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una
composición farmacéutica para mejorar la tolerancia a la
insulina.
43. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una
composición farmacéutica para disminuir el azúcar en sangre.
44. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de
diabetes, complicaciones diabéticas o diabetes gestacional.
45. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de
enfermedades tratables o prevenibles por la inhibición de la
5-lipoxigenasa.
46. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de
enfermedades tratables o prevenibles por la inhibición de la
formación de peróxidos lipídicos.
47. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de
enfermedades tratables o prevenibles por la activación de PPAR.
48. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del
cáncer.
49. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una
composición farmacéutica para la promoción del crecimiento de
adipocitos.
50. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 39 o una sal farmacológicamente aceptable o derivado de éster de
mismo junto con un activador de RXR.
51. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o una sal
farmacológicamente aceptable o derivado de de éster del mismo para
producir una composición farmacéutica para su uso junto con un
activador de RXR para la prevención o tratamiento del cáncer.
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