ES2344790T3

ES2344790T3 - Compuesto 2-aminoariloxazoles como inhibidores de tirosinas quinasas.

Info

Publication number: ES2344790T3
Application number: ES04791783T
Authority: ES
Inventors: Alain Moussy; Camille Wermuth; David Grierson; Abdellah Benjahad; Martine Croisy; Marco Ciufolini; Bruno Giethlen
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut Curie; AB Science SA
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut Curie; AB Science SA
Priority date: 2003-10-23
Filing date: 2004-10-22
Publication date: 2010-09-07
Anticipated expiration: 2024-10-22
Also published as: ZA200604041B; KR101164754B1; KR20060118500A; US7740074B2; DE602004026905D1; PT1684750E; US20070144743A1; CY1110663T1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** donde los sustituyentes R1 - R7 y X se definen de la manera siguiente: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un radical nitrógeno básico; así como trifluorometil, C1-6alquiloxi, amino, C1-6alquilamino, di(C1-6alquil) amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi y COR, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico. R1 es uno de los siguientes: (i)hidrógeno o (ii)un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (iii)CO-R8 o COOR8 o CONHR8 o SO2R8 donde R8 puede ser - un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o - un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C1-6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C1-6alquilamino, di(C1-6alquíl)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o - un grupo heteroarilo como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, teírazolilo, indolilo, benzimidazol, quinolinilo, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C1-6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C1-6alquilamino, di(C1-6alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o R6 es seleccionado entre: (i)hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o (ii)un grupo alquilo1 definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico), así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)un grupo arilo1 definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br); - un grupo alquilo1; - un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico; - trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil1, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos opcionalmente sustituyentes del nitrógeno en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, aril o heteroaril, o (iv)un grupo heteroarilo1 definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolil, triazolilo, tetrazolil, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I); - un grupo alquilo; - un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico; - trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH- alquil1, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, o (v)un grupo O-arilo1, o NH-arilo1, o O-heteroarilo1 o NH-heteroarilo1 (vi)trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (vii)NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, aril o heteroaril. R7 es seleccionado entre: (i)hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o (ii)un grupo alquilo1 definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico); así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)un grupo arilo1 definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br); - un grupo alquilo1bis que es un grupo alquilo definido como grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por un heteroátomo como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno; - un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico; - trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil1, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, aril o heteroaril, o (iv)un grupo heteroarilo1 definido como grupo piridilo, pirimidínilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazoliio, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I); - un grupo alquilo1; - un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico; - trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil1, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil1, o (v)un grupo O-arilo1, o NH-arilo1, o O-heteroarilo1 o NH-heteroarilo1 (vi)trifluorometil, O-alquil1, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil1)(alquil1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (vii)NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil

Description

Compuesto 2-aminoariloxazoles como inhibidores de tirosonas quinasas.

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La presente invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados entre 2-aminoariloxazoles que selectivamente modulan, regulan y/o inhiben la transducción de señales mediadas por determinadas tirosinas quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una serie de enfermedades humanas y animales como los trastornos de proliferación celular, metabólicos, alérgicos y degenerativos. Más particularmente, esos compuestos son potentes y selectivos inhibidores de c-kit, bcr-abl, FGFR3 y/o Flt-3.

Las tirosinas quinasas son proteínas de tipo receptor o no receptor, que transfieren el fosfato terminal del ATP a los residuos de tirosina de las proteínas, con lo cual activan o desactivan los trayectos de transducción de las señales. Se sabe que estas proteínas intervienen en numerosos mecanismos celulares, que si resultan alterados provocan trastornos como la proliferación y la migración celular anormal, así como inflamación.

Hasta la fecha se conoce la existencia de aproximadamente 58 tirosinas quinasas receptoras. Se incluyen las bien conocidas receptoras del VEGF (Kim et al, Nature 362, pp. 841-844, 1993), los receptores PDGF, c-kit, Flt3 y la familia FLK. Estos receptores pueden transmitir las señales a otras tirosinas quinasas, incluidas Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, etc.

Entre los receptores de la tirosina quinasa, el c-kit es de especial interés. En realidad, el c-kit es un receptor clave que activa los mastocitos, que han demostrado estar directa o indirectamente implicados en numerosas patologías
según las Solicitudes de Licencia registradas WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004,
WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550,
WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090, WO 03/072106 y IB2004/000907, así como la US 60/495.088.

Se descubrió que los mastocitos presentes en tejidos de pacientes están implicados en o contribuyen a la génesis de enfermedades como las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias de los intestinos (IBD)), enfermedades alérgicas, pérdida ósea, cánceres como los tumores sólidos, leucemia y GIST, angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias, cistitis intersticial, mastocitosis, enfermedades de reacción de injerto contra huésped, enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y enfermedades del SNC. En esas enfermedades se ha demostrado que los mastocitos participan en la destrucción de los tejidos mediante la liberación de un cóctel de diferentes proteasas y mediadores como la histamina, las proteasas neutras, los. mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), y varias citoqulnas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-á, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 y IFN-\tilde{a}).

Es receptor de c-kit también puede activarse constitutivamente mediante mutaciones que provocan proliferación celular anormal y desarrollo de enfermedades como mastocitosis (mutación D816V) y diversos cánceres como el GIST (c-kitÄ27; una supresión yuxtamembrana).

Además, del 60% al 70% de pacientes que presentan AML tienen blastos que expresan el c-kit, el receptor del factor de células madre (SFC) (Broudy. 1997). El SCF estimula el desarrollo de progenitores hematopoyéticos y actúa como un factor de supervivencia para los blastos de AML. En algunos casos (1 a 20%) de AML. se ha descrito una mutación en un residuo conservado del dominio quinasa (Kit816) que produjo una activación constitutiva del c-kit (Beghini et al, 2000; Longtey et al., 2001). Este aumento de la mutación funcional (Asp a sustitución Val/Tir) se ha identificado en líneas celulares de mastocitos leucémicos y en muestras obtenidas de pacientes con mastocitosis (Longley et al. 1996).

Hemos estudiado aproximadamente 300 pacientes afectados de mastocitosis sistémica y hemos demostrado que la mutación en Kit816 se expresó en alrededor del 60% de casos. A este respecto, hemos registrado la IB 2004/000907 que se relaciona con es tratamiento específico de tas diferentes formas de mastocitosis dependiendo de la presencia o ausencia de la mutación en Kit816.

A la vista de lo anterior, hemos propuesto elegir como objetivo al c-kit para reducir a los mastocitos responsables de esos trastornos.

Además, del 60 al 80% de los blastos de AML expresa un receptor similar Flt-3, el receptor para el ligando Flt-3 y en un elevado porcentaje de ALL. El ligando y el receptor fueron identificados por Hannum et al., 1994 y Rosnet et al., 1991. Como el c-Kit, el Flt-3 actúa como mediador en la diferenciación y proliferación de las células madre hematopoyéticas normales y en las señales de proliferación y supervivencia en los blastos de AML. Aunque el Flt-3 se expresa más comúnmente en la forma de tipo nativo (salvaje), el clon leucémico del 30 al 35% de pacientes con AML (Nakao et al., 1996) expresa una forma mutada de Flt-3 que contiene una Duplicación Interna en Tándem (Flt3lTD) de la secuencia de codificación del dominio yuxtamembrana. Esta mutación provoca la activación constitutiva del receptor y el crecimiento autónomo de citoquinas independientes. También se ha informado que una cohorte de pacientes de AML (\sim7%) contiene mutaciones en el bucle de activación de Flt-3 en la posición de aminoácido Asp835 (FLT-3835) (Yamamoto et al., 2001). Esta mutación se produce en la posición correspondiente en el c-kit (Kit816) descrita anteriormente, llevando a las quinasas a adoptar una configuración activada. También se ha informado de mutaciones Flt-3 en una frecuencia del 15% en AML secundario y puede estar asociada al avance de la enfermedad o a la recidiva de AML.

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Aquí proponemos por primera vez inhibidores de Flt-3lTD para el tratamiento, por ejemplo, del 30 al 35% de pacientes con AML que presentan esta mutación.

Entre nuestros compuestos, también hemos descubierto inhibidores de FGFR3 que es responsable de varios cánceres letales.

Se han descrito muchos compuestos diferentes como inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, los compuestos de arilo bis monocíclicos, bicíclicos o heterocíclicos (WO 92/20642), derivados de vinileno-azaindol (WO 94/14808) y 1-ciciopropil1-4-piridil-quinolonas (US 5.330.992), compuestos de estirilo (US 5.217.999), compuestos de piridilo sustituido con un estirilo (US 5.302.606), selenoindoles y selenidas (WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (WO 92/21660), compuestos de ácido bencilfosfónico (WO 91/15495), derivados de pirimidina (US 5.521.184 y WO 99/03854), derivados de indolinona e indolinonas sustituidas con pirrol (US 5.792.783, EP 934 931, US 5.834.504, US 5.883.116, US 5.883.113, US 5.886.020, WO 96/40116 y WO 00/38519), así como compuestos de arilo bis monocíclicos, bicíclicos y de heteroarilo (EP 584 222, US 5.656.643 y WO 92/20642), derivados de quinazoiina (EP 602 851, EP 520 722, US 3.772.295 y US 4.343.940) y quinazoiina arilo y heteroarilo (US 5.721.237, US 5.714.493, US 5.710.158 y WO 95/15758).

En US 6.596.747 se describen N-{2-[2-(3-Acetilamino-fenilamino)-oxazol-5-il]-bensil}-2 amino-N-metil-acetamida y 3-[5-(2-{[2-amino-acetil)-metil-amino]-metil}-fenil)-oxazol-2-ilamino]-N-metil-benzamida.

Otros compuestos de tirosina quinasa se describen en WO 02/45652, EP0949242, US 5.000.775, EP 02542259, WO 2005/000298, WO 2004/032882 y WO 2004/001059, así como en Organic Letters, Vol. 4, nº12, 2002, p 2091-2093, Indian Journal of Chemistry Vol. 20 (B), nº9, 1981, p 827-829 y Journal of the Indian Chemical Society, vol. 58, nº9,1981, p 925-926.

Hay centenares de tirosina quinasas en las células de los mamíferos más o menos proclives a ser moduladas por los compuestos citados anteriormente. El problema es que un inhibidor de la tirosina quinasa debe ser muy específico para una o algunas quinasas a fin de evitar la toxicidad y los efectos secundarios a largo plazo. Ninguno de los inhibidores de la tirosina quinasa conocidos hasta la fecha ofrece una solución a este problema. Además, ninguno de esos compuestos fueron descritos como inhibidores potentes y selectivos del c-kit o del trayecto del c-kit, ni como inhibidores altamente específicos de bcr-abl, FGFR y/o Flt-3.

La presente invención ofrece compuestos potentes y selectivos capaces de inhibir el c-kit de tipo nativo y/o mutado, así como subconjuntos de compuestos inhibidores de c-kit, bcr-abl, FGFR3 y/o Flt-3.

En conexión con la presente invención, hemos descubierto que compuestos correspondientes a los 2-aminoariloxazoles son potentes y selectivos inhibidores de c-kit, bcr-abl, FGFR3 y/o Flt-3. Estos compuestos son buenas propuestas para el tratamiento de enfermedades como las enfermedades autoinmunes, las enfermedades inflamatorias, los cánceres y las mastocitosis. Los compuestos de la invención que muestran acción inhibidora sobre el Flt-3 son particularmente aptos para el tratamiento de diferentes formas de leucemia, como AML. Los compuestos de la invención que muestran acción inhibidora sobre FGFR3 constituyen un gran adelanto para el tratamiento de cánceres letales, como el cáncer de vejiga, el mieloma 414 y los cánceres de las vías respiratorias.

Descripción

Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos que pertenecen a los 2-aminoariloxazoles. Estos compuestos son capaces de inhibir selectivamente la transducción de la señal que implica al c-kit, bcr-abl y Flt-3 de la tirosina fosfoquinasa y a las formas mutantes de la misma.

En una primera aplicación, la invención se orienta hacia los compuestos de Fórmula I, que pueden representar formas básicas libres de las sustancias o sales de las mismas farmacéuticamente aceptables:

1

Los sustituyentes R1 - R7 y X de la Fórmula I se definen de la manera siguiente:

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R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, amino, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquil) amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi y COR, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico.

R1 es uno de los siguientes:

(i): Hidrógeno o

(ii): un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

(iii): CO-R8 o COOR8 o CONHR8 o SO2R8 donde R8 puede ser

\bullet: un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

\bullet: un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

\bullet: un grupo heteroarilo como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolílo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazolo, quinolinilo, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C-_{1-6}alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

R6 es seleccionado entre:

(i): hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o

(ii): un grupo alquilo^{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico), así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o

(iii): un grupo arilo^{1} definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

\bullet: halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);

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\bullet: un grupo alquilo^{1};

\bullet: un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

\bullet: trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

\bullet: NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril, o

(iv): un grupo heteroarilo^{1} definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

\bullet: halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

\bullet: un grupo alquilo^{1};

\bullet: un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

\bullet: NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, o

(v): un grupo O-arilo^{1}, o NH-arilo^{1}, o O-heteroarilo^{1} o NH-heteroarilo^{1}

(vi): trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

(vii): NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril.

R7 es seleccionado entre:

(i): hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o

(ii): un grupo alquilo^{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico); así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o

(iii): un grupo arilo^{1} definido como fenilo o una vahante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

\bullet: halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);

\bullet: un grupo alquilo^{1bis} es un grupo alquilo definido como grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por un heteroátomo como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, un grupo cicloalquilo, arilo o heteroaxilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

\bullet: trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

\newpage

(iv): un grupo heteroarilo definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

\bullet: halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

\bullet: un grupo alquilo^{1};

X es:

- NR9R10, donde R9 y/o R10 son hidrógeno o:

(i): un grupo alquilo^{1}, CF3 o

(ii): un grupo arilo^{1}, heteroarilo^{1} o cicloalquilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o

(iii): un CO-R, COO-R, CON-RR' o SO2-R, donde R y R' son un hidrógeno, alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

\vskip1.000000\baselineskip

o:

- CO-NR9R10, donde R9 y/o R10 son hidrógeno o:

(i): un grupo alquilo^{1}, CF3 o

(ii): un grupo arilo^{1}, heteroarilo^{1} o cicloalquilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico.

Entre los compuestos preferentes tal como se definieron anteriormente, X es NR9R10, R9 es H y R10 es alquil^{1}.

\vskip1.000000\baselineskip

A continuación se representa un ejemplo de compuestos preferentes de la Fórmula mencionada anteriormente:

001: éster metílico del ácido 4-{[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenilamino]metil}-benzoico

2

^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) d = 2,15 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 6,19 (d,J = 6,0 Hz, 1H); 6,70 (br s, 1H); 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H): 7,23 (m, 1H); 7,38 (d, J = 9,0, 2H); 7,41 (br s, 1H); 7,93 (d, J = 9,0, 2H) 8,88 (br s, 1H); 8,42 (br s, 1H); 8,70 (brs, 1H).

\newpage

014: 4-Metil-N1-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. > 265ºC

\vskip1.000000\baselineskip

015: 4-Metil-N1-(5-fenil-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 161ºC

\vskip1.000000\baselineskip

016: 4-Metil-N1-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. > 265ºC

\vskip1.000000\baselineskip

017: N1-Benzooxazol-2-il-4-metil-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 235ºC

\newpage

Entre los compuestos de Fórmula l, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que R5 = H, X es el grupo NHSO2R y R es independientemente alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}, correspondiente a la familia [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-sulfonamida y a la siguiente Fórmula 1-3.

7

\vskip1.000000\baselineskip

donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado definido anteriormente en la Fórmula I.

Ejemplos

057: N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-C-fenil metanosulfonamida

8

m.p. = 190-192ºC

\vskip1.000000\baselineskip

Entre los compuestos de fórmula I, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos de la siguiente fórmula II:

9

Donde R5 = H, Y se selecciona de O y Z corresponde a H, alquil^{1} o NRR', donde R y R' se eligen independientemente de H o alquil^{1} o aril^{1} o heteroaril^{1} sustituidos opcionalmente por un radical nitrógeno básico. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado descrito anteriormente en la Fórmula I.

También se refiere a compuestos de Fórmula II, donde Y se selecciona de O y Z corresponde a H, NRaRb, alquilo^{1}, arilo^{1}, O-alquilo^{1}, o O-arilo^{1} donde Ra y Rb se eligen independientemente de H o alquilo^{1} o arilo^{1} o heteroarilo^{1}, sustituidos opcionalmente por un radical nitrógeno básico. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado descrito anteriormente para la Fórmula I.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos

002: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

10

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 240-242ºC

\vskip1.000000\baselineskip

018: 2-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

11

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 163ºC

\vskip1.000000\baselineskip

019: 2-Etoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

12

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 246-250ºC

\vskip1.000000\baselineskip

020: 3-Metoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida

13

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 175-177ºC

\newpage

Entre los compuestos de Fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos donde R5 = H, Y = O o S, Z es un grupo NRaRb, correspondiente a la familia [3-(oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea o [3-(oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea y la siguiente Fórmula II-1:

14

\vskip1.000000\baselineskip

donde Ra y Rb se eligen independientemente de H o alquilo^{1} o arilo^{1} o heteroarilo^{1}, sustituidos opcionalmente por un radical nitrógeno básico. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado descrito anteriormente.

Ejemplos

003: 1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-urea

15

m.p. = 214ºC

\vskip1.000000\baselineskip

004: 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea

16

m.p. = 266ºC

\vskip1.000000\baselineskip

005: 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea

17

m.p. = 240ºC

\newpage

006: 1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea

18

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 227ºC

\vskip1.000000\baselineskip

007: 1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea

19

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 241ºC

\vskip1.000000\baselineskip

008: 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea

20

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 220ºC

\vskip1.000000\baselineskip

021: 1-[4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-(3-trifluorometil-fenil)-urea

21

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 243ºC

\newpage

022: 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea

22

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 205ºC

\vskip1.000000\baselineskip

023: 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea

23

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 169-171ºC

\vskip1.000000\baselineskip

024: éster etílico de ácido (2-{2-Metil-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenilamino}-oxazol-5-il)-acético

24

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 185ºC

\vskip1.000000\baselineskip

025: 1-Bencil-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea

25

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 219ºC

\newpage

Entre los compuestos de Fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que R5 = H, Y es un oxígeno y Z es un grupo arilo^{1}, correspondiente a la familia N-[3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida y la siguiente fórmula II-2:

26

Donde A es arilo^{1} o heteroarilo^{1} y

donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, aril^{1} y heteroaril^{1} tienen el mismo significado descrito en las páginas en que se definió la Fórmula I.

Ejemplos

009: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

27

m.p. = 218ºC

\vskip1.000000\baselineskip

010: 3-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

28

m.p. = 215ºC

011: 3-Bromo-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

29

m.p. = 244ºC

\vskip1.000000\baselineskip

026: N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida

30

m.p. = 229ºC

\vskip1.000000\baselineskip

027: 4-(3-Dimetilamino-propilamino)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-trifluorometil-benzamida

31

m.p. = 247ºC

\vskip1.000000\baselineskip

028: N-[4-Fluoro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida

32

m.p. > 265ºC

\vskip1.000000\baselineskip

029: 1HIndol-6-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida

33

m.p. = 230-240ºC

\vskip1.000000\baselineskip

030: 3-Isopropoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

34

m.p. = 179-181ºC

\vskip1.000000\baselineskip

031: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida

35

m.p. = 259ºC

\vskip1.000000\baselineskip

032: 3,5-Dimetoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

36

m.p. = 209ºC

\vskip1.000000\baselineskip

033: N-[3-(5-Piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida

37

m.p. > 265ºC

\newpage

034: N-[4-Metil-3-(5-piridín-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida

38

m.p. = 212ºC

\vskip1.000000\baselineskip

035: 3-Fluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

39

m.p. = 209ºC

\vskip1.000000\baselineskip

036: N-[4-Cloro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida

40

m.p. = 206ºC

\vskip1.000000\baselineskip

037: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tereftalamida

41

m.p. > 265ºC

\newpage

038: 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida

42

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 218ºC

\vskip1.000000\baselineskip

039: 4-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

43

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. > 265ºC

\vskip1.000000\baselineskip

040: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida

44

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 249ºC

\vskip1.000000\baselineskip

041: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida

45

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 245ºC

\newpage

Entre los compuestos de Fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que
Y = O y Z es un grupo OR, correspondiente a la familia [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbamato y la siguiente Fórmula II-3:

46

donde R es independientemente alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}. R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado descrito anteriormente para la Fórmula I.

Ejemplos

012: Éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico

47

m.p. = 186ºC

013: Éster isobutílico del ácido (5-lsobutoxicarbonilamino-2-metil-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-carbámico

48

m.p. = 194ºC

042: Éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico

49

m.p. = 170ºC

Entre los compuestos de Fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que
R5 = H, Y es un oxígeno y Z es un grupo alquilo^{1}, correspondiente a la familia [3-(Oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida y la siguiente Fórmula II-4:

50

R1, R2, R3, R4, R6, R7 y alquil^{1} tienen el significado descrito anteriormente.

Ejemplos

043: N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-m-tolil-acetamida

51

m.p. = 212ºC

044: 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

52

m.p. = 222ºC

045: 2-(2,4-Difluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

53

m.p. = 230ºC

046: 2-(3-Bromo-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

54

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 211ºC

\vskip1.000000\baselineskip

047: 3-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida

55

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 224ºC

\vskip1.000000\baselineskip

048: 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

56

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 231-233ºC

\vskip1.000000\baselineskip

049; N-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-oxazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-2-(2,4-difluorofenil)-acetamida

57

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 240ºC

\newpage

050: 4-Metil-ácido pentanoico [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida

58

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 211ºC

\vskip1.000000\baselineskip

051: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-piperacín-1-il-acetamida

59

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 176-178ºC

\vskip1.000000\baselineskip

052: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperacín-1-il-propionamida

60

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. = 118-120ºC

\vskip1.000000\baselineskip

053: 2-(2,6-Dicloro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

61

\vskip1.000000\baselineskip

m.p. > 265ºC

\newpage

054: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-pirrolidín-1-il-propionamida

\vskip1.000000\baselineskip

62

m.p. = 186ºC

\vskip1.000000\baselineskip

055: N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-4-N-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida

63

m.p. = 225ºC

\vskip1.000000\baselineskip

056: 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

64

m.p. = 187ºC

\vskip1.000000\baselineskip

Entre los compuestos de fórmula I, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos de la siguiente Fórmula III:

65

Donde Y se selecciona de NRaRb, alquil^{1}, aril^{1} o O-Ra donde Ra y Rb se eligen independientemente de H o alquil^{1} o aril^{1} o heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado descrito anteriormente para la Fórmula I.

Ejemplos

058: N-(4-Ciano fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

66

m.p. > 265ºC

\vskip1.000000\baselineskip

059: N-(3-Dimetilamino-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

67

m.p. = 230ºC

\vskip1.000000\baselineskip

060: N-(2-Dimetilamino-etil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

68

^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) d = 2,21 (s, 6H); 2,33 (s, 3H); 2,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,47 (q, J = 5,6 Hz. 2H); 6,82 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,40 (dd, J = 7,6-1.,5 Hz, 1H); 7,74 (dt, J = 8,0-1,8 Hz, 1H); 8,41 (dd, J 6,9-1,3 Hz, 2H); 8,76 (d, J = 1,8. 1H).

061: N-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

69

m.p. = 203ºC

\newpage

062: N-(3-Cloro fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

70

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m.p. = 247ºC

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063: N-Bencil-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

71

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m.p. = 212ºC

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064: N-(4-Metoxi-bencil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

72

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m.p. = 212-214ºC

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065: [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-morfolín-4-il-metanona

73

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m.p. = 155ºC

\newpage

066: [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-piperacín-1-il-metanona

74

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m.p. = 171ºC

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Ejemplos

067: N-(4-Fluoro-fenil)-2-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida

75

m.p. = 220-222ºC

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Entre los compuestos descritos anteriormente de Fórmula I, 1-2. 1-3, II, II-2. II-3, II-4, III y IV, la invención considera más específicamente los grupos donde R6 es hidrógeno y R7 es piridilo; dicho piridilo puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno, dos, tres o cuatro sustituyentes como

\bullet: halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

\bullet: un grupo alquilo^{1};

\bullet: un grupo arilo^{1};

\bullet: trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos opcionalmente sustituyentes del nitrógeno en la forma de un radical nitrógeno básico;

NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o CCO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a un grupo hidrógeno, alquilo^{1} o arilo^{1}.

En una segunda aplicación, la invención se orienta hacia un proceso destinado a la elaboración de un compuesto de Fórmula I descrito anteriormente. Esto implica la condensación de una azida de Fórmula general 10 con un isocianato del tipo 11 o un isotiocianato del tipo 12.

76

El Grupo B en las Fórmulas 11 y 12 corresponde al grupo X como se describió en la Fórmula I, así como NO2, CO2 y CH3. R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado descrito anteriormente para la Fórmula I.

La reacción de 10 con 11 o 12 en un disolvente como cloruro de metileno o dioxano en presencia de trifenilfosfina da como resultado un producto de Fórmula 13 del tipo oxazol.

Los siguientes ejemplos se proponen ilustrar la presente invención.

Ejemplo de síntesis de compuestos

General: Todas las sustancias químicas utilizadas fueron productos de calidad comercial reactivo. Los disolventes fueron de calidad comercial anhidro y se utilizaron sin purificación adicional. El diclorometano y el dioxano se destilaron in situ en una corriente de argón antes de ser usados. El desarrollo de las reacciones se controló mediante cromatografía en capa fina realizada con placas con revestimiento de gel de sílice 60F 254 y placas TLC Merck, que se visualizaron bajo luz UV. Las multiplicidades en los espectros RMN ^{1}H se indicaron como singlete (s), singlete ancho (br s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c) y multiplete (m) y el espectro RMN se realizó en un espectrómetro Bruker 300 MHz.

Preparación de 3-Bromoacetilpiridina, sal de HBr

77

Se añadió gota a gota bromo (24 g, 150 mmol) en 4 ml de HBr al 45% a una solución bien agitada a 70ºC de 3-acetil-piridina (18 g, 148 mmol) en ácido acético conteniendo 45% de HBr (165 ml). La mezcla bien agitada se mantuvo a 70ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el precipitado se recogió mediante filtración y fue lavado con metanol/éter de petróleo (l/l, 100 ml) para obtener 35,8 g de cristales blancos, m.p. =189ºC.

^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 5,09 (s, 2H, CH_{2}Br); 7,78-7,96 (m. 1H, piridil-H); 8,42-8,70 (m, 1H, piridil-H); 8,79-8,99 (m, 1H, piridil-H); 9,29 (m, 1H, piridil-H); 12,77 (brs, 1H, HBr).

Preparación de 3-Azidoacetil-piridina

78

Se añadió azida sódica (1,16 g, 17,8 mmol) a una solución de bromhidrato de 3-bromoacetilpiridina (5 g, 17,8 mmol) en 20 ml de agua y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml); las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la eliminación del disolvente el residuo crudo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/etanol / 98/2). Se obtuvo un sólido amarillo (2,17 g, 71%) de 3-Azidoacetil-piridina.

m.p. = 69-71ºC

^{1}H NMR (CDCl_{3}) d = 4,50 (s, 2H, CH_{2}N_{3}); 7,38 (dd, J = 7,9-4,9, 1 H. piridil-H); 8,11 (d, J = 7,9, 1H, piridil-H); 8,71 (d, J= 7,9, 1H, piridil-H); 8,99 (s, 1H, piridil-H).

Preparación de (2-Metil-5-nitro-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina

79

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Se añadió 2-metii-5-nitrofenil isocianato (880 mg, 4,94 mmol) (disponible comercialmente), y trifenilfosfina (1,29 g, 4,94 mmol) a una solución de 3-azidoacetil-piridina (800 mg, 4,94 mmol) en dioxano 10 ml. La mezcla resultante se colocó en un baño de aceite precalentado a 100ºC y se agitó durante 30 minutos. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida el residuo se dividió entre HCI (20 ml) 4N y diclorometano (20 ml). La capa acuosa se neutralizó con NaOH al 15% y se extrajo con diclorometano (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro concentrado. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/etanol: 97/3) para obtener el compuesto del título en forma de microcristales de color amarillo (1,14 g, 78%).

m.p. = 252ºC

^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 2,46 (s, 3H, ArCH3): 7,47-7,50 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,81 (dd, J = 8,2-2,4, 1H); 7,98 (d, J = 7,6, 1H); 8,48 (d, J = 4,6, 1H); 8,88 (br s, 1H); 9,07 (br s, 1H); 9,62 (s, 1H, NH).

Preparación de (2-Metil-5-amino-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina

80

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Se añadió cloruro de estaño dihidratado (2,50 g, 10 mmol) a una solución de (2-metil-5-nitro-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina (600 mg, 2,02 mmol) en etanol (20 ml). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Luego se añadió a la mezcla NaHCO_{3} acuoso saturado concentrado y se extrajo la suspensión resultante con acetato de etilo (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro concentrado. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/etanol: 97/3). se obtuvieron 350 mg (65%) de (2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina en forma de polvo de color amarillo pálido, m.p. = 166ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) d = 2,17 (s. 3H, ArCH_{3}); 6,28-6.31 (m, 1H); 6,63 (br s, 1H); 6,90 (d, J = 8,1, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,24 (dd. J = 8,0-5,0, 1H); 7,44 (d, J = 2,1, 1H); 7,72-7,75 (m, 1H); 8,41-8,43 (m, 1H); 8,76 (brs. 1H).

Preparación de 3-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida

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81

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Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (136 mg, 0,824 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (84 mg, 0,622 mmol) y trietiiamina (0,98 ml, 0,710 mmol) a una solución de (2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridin-3-il-oxazol-2-il)-amina (120 mg, 0,451 mmol) y 3-ácido dimetilaminobenzoico (86 mg, 0,521 mmol) en DMF (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se trató con NaHCO_{3} (20 mL) acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (3x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre MgSO_{4} concentrado. Después de la cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/etanol: 98/2) (113 mg, 58%) se obtuvo 3-dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenyl]-benzamida en forma de sólido de color amarillo.

m.p. = 228ºC

^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 2,27 (s, 3H,ArCH_{3}); 2,96 (s, 6H, 2X NCH_{3}); 6,90 (d, J = 8,0, 1H); 7,14-7,33 (m. 4H); 7,40-7,46 (m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,95 (d. J =8,0. 1H); 8,23 (brs, 1H); 8,43(d. J = 4,7, 1H); 8,83 (brs, 1H); 9,39 (s, 1H); 10,04(s, 1H).

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Preparación del éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico

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82

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Se disolvió (2-metil-5-amino-fenyl)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina (170 mg, 0,639 mmol) en THF seco (7 ml) en atmósfera de argón y se añadió cloroformiato de isobutilo (1,1 eq.) gota a gota a 0ºC. La mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La evaporación a sequedad dejó un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de alúmina (diclorometano/etanol: 98/2) para obtener un sólido de color blanco (62%).

m.p. = 186ºC

^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 0,93 (d, J = 6,2, 6H); 1,92 (m, 1H); 2,21 (s, 3H); 3,86 (d, J = 6,2, 2H); 7,10 (s, 2H); 7,44 (br s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,44 (s, 2H); 8,85 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,57 (s, 1H).

Preparación de N-(4-Ciano fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida

83

Se añadió gota a gota una solución de trimetil aluminio 2M en hexano (4 ml) a una solución fría (0ºC) de 4-amino-benzonitrilo (236 mg, 2 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) bajo atmósfera de argón. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió lentamente una solución de éster metílico de ácido 4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzoico (620 mg, 2 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Se procedió a enfriar la mezcla a 0ºC y a apagarla añadiendo gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (10 ml). Se extrajo la mezcla con diclorometano (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x40 ml) y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. Se obtuvo N-(4-ciano-fenilH-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida en 78% después de la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/etanol: 98/2).

m.p. = 203ºC

^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) d = 2,39 (s, 3H); 7,39 (d, J = 8,0, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,61 (s, 1H): 7,64 (s, 1H); 7,82 (d. J = 8,6, 2H); 7,95 (d, J = 8,1, 1H); 7,99 (d, J = 8,6, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 10,59 (s, 1H).

Preparación de N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2piperacín-1-il-acetamida

84

Se disolvió (2-metil-5-amino-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-amina (500 mg, 1,88 mmol) en acetona (200 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió K_{2}CO_{3} (1,2 eq) y se enfrió la suspensión a 0ºC. Se añadió cloruro de cloroacetilo (1,2 eq.) gota gota y se llevó la mezcla a temperatura ambiente bajo agitación durante 10 horas. Se filtró la suspensión resultante de color amarillo y se lavó el K_{2}CO_{3} con metanol. Se evaporó a sequedad la solución orgánica resultante. Se recogió el producto previsto de Et_{2}O para obtener un polvo (90%) de color amarillo. A este cloroderivado (200 mg, 0,583 mmol) disuelto en etanol absoluto se añadió Nal (0,7 eq.). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se añadió piperazina (12 eq). La mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura de reflujo. Después se diluyó la solución con diclorometano y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. Mediante una cromatografía en columna sobre alúmina (diclorometano/etanol: 98/2) se obtuvo el producto previsto en la forma de un sólido de color beige (70%).

m.p. = 176-178ºC

^{1}H NMR (CDCl_{3}) d = 3,73 (s. 3H); 4,15 (br s, 4H); 4,50 (br s, 4H); 4,68 (s, 2H); 8,61 (d, J = 8,3. 1H); 8,78 (d, J = 7,2, 1H); 8,93 (m, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,43 (d, J = 7,8. 1H); 9,58 (s, 1H); 9,93 (dd. J = 4,6-1,2, 1H); 10,33 (s, 1H); 10,87 (s, 1H); 11,22 (s, 1H).

En una tercera aplicación, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha descrito anteriormente.

Dicho medicamento puede adoptar la forma de una composición farmacéutica adaptada para administración oral, que puede formularse usando vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la especialidad en las dosis adecuadas. Dichos vehículos permiten la formulación de las composiciones farmacéuticas como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas y suspensiones, y similares, para que sean ingeridos por el paciente. Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. En la última edición de Pharmaceutical Sciences de Remington (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) puede encontrarse mayor información sobre las técnicas para la formulación y la administración.

La composición de la invención también puede adoptar la forma de una composición farmacéutica o cosmética para administración tópica.

Dichas composiciones pueden presentarse en forma de gel, pasta, ungüento, crema, loción, soluciones acuosas en suspensiones líquidas, acuoso-alcohólicas o soluciones oleosas o dispersiones de la loción o tipo suero, o geles anhidro o lipofílicos o emulsiones de consistencia líquida o semilíquida del tipo leche, obtenidas mediante dispersión de una fase adiposa en una fase acuosa o viceversa, o de suspensiones o emulsiones de consistencia blanda y semisólida de la crema o tipo gel, o alternativamente de microemulsiones, microcápsulas, micropartículas o dispersiones vesiculares para el tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones se preparan según métodos estándar.

La composición según la invención comprende cualquier ingrediente comúnmente utilizado en dermatología y cosmética. Puede comprender al menos un ingrediente seleccionado entre agentes gelificantes hidrofílicos o lipofílicos, agentes activos hidrofílicos o lipofílicos, conservantes, emolientes, polímeros que aumentan la viscosidad, humectantes, tensioactivos, conservantes, antioxidantes, disolventes, y sustancias de relleno, antioxidantes, disolventes, perfumes, sustancias de relleno, agentes filtrantes, bactericidas, absorbentes de olor y sustancias colorantes.

En cuanto a los aceites que es posible utilizar en la invención, podemos mencionar los aceites minerales (parafina líquida), aceites vegetales (fracción líquida de la mantequilla de karité, aceite de girasol), aceites animales, aceites sintéticos, aceites de silicona (ciclometicona) y aceites fluorados. Como sustancias grasas también pueden usarse alcoholes grasos, ácidos grasos (ácido esteárico) y ceras (parafina, carnauba, cera de abeja).

Entre los emulsificadores que pueden usarse en la invención se incluyen el estearato de glicerol, el polisorbato 60 y la mezcla de estearatos de PEG-6/PEG-32/glicol.

Como agentes gelificantes hidrofílicos pueden mencionarse los polímeros carboxivinílicos (carbómero), copolímeros acrílicos como los copolímeros acrilato/alquilacrilato, poliacrilamidas, polisacáridos como la hidroxipropilcelulosa, arcillas y gomas naturales; como agentes gelificantes lipofílicos pueden mencionarse las arcillas modificadas como la bentonita, las sales metálicas de ácidos grasos como los estearatos de aluminio y la sílice hidrofóba, o alternativamente etilcelulosa y polietileno.

Como agentes activos hidrofílicos pueden usarse proteínas o hidrosilatos de proteína, aminoácidos, polioles, urea, alantoína, azúcares y derivados del azúcar, vitaminas, almidón y extractos vegetales, en particular los de Aloe vera.

Como agentes activos lipofílicos pueden usarse retinol (vitamina A) y sus derivados, tocoferol (vitamina E) y sus derivados, aceites grasos esenciales, ceramidas y aceites esenciales. La utilización de estos agentes potencia las propiedades que aportan humectación o suavidad a la piel.

Además, puede incluirse un tensioactivo en la composición para profundizar la penetración del compuesto capaz de acabar con los mastocitos, como por ejemplo un inhibidor de la tirosina quinasa, preferentemente un inhibidor del receptor c-kit y/o bcr-abl.

Entre los ingredientes considerados, la invención contiene agentes que aumentan la penetración seleccionados por ejemplo entre el grupo compuesto por aceite mineral, agua, etanol, triacetina, glicerina y propilenglicol; agentes de cohesión seleccionados por ejemplo entre el grupo compuesto por poliisobutileno, acetato de polivinilo y alcohol de polivinilo, y agentes espesantes.

Los métodos químicos para aumentar la absorción tópica de los medicamentos son bien conocidos en la especialidad. Por ejemplo, entre los compuestos con propiedades potenciadoras de la penetración se incluyen el lauril sulfato sódico (Dugard, P. H. y Sheuplein, R. J., "Effects of lonic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), óxido de lauril amino (Johnson et. al., US 4 411 893), ozono (Rajadhyaksha, US 4 405 616 y 3 989 816) y decilmetil sulfóxido (Sekura, D. L. y Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances In Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257-69, 1972). Se ha observado que el aumento de la polaridad del grupo principal en las moléculas anfotéricas potencia sus propiedades de intensificación de la penetración pero a expensas del aumento de sus propiedades irritantes para la piel (Cooper, E. R. y Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physíochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987).

Una segunda clase de potenciadores químicos se refiere generalmente a los co-disolventes. Estas sustancias se absorben tópicamente con relativa facilidad y, mediante una serie de mecanismos, logran aumentar la permeabilidad en algunos medicamentos. El etanol (Gale et. al., Pat. US 4 615 699 y Campbell et. al., Pat. US Nos. 4 460 372 y 4 379 454), el dimetil sulfóxido (US 3 740 420 y 3 743 727, y US 4 575 515) y los derivados de glicerina (US 4 322 433) son algunos ejemplos de compuestos que han demostrado su capacidad de aumentar la absorción de diversos compuestos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden destinarse a la administración con formulación en aerosol para llegar a zonas del tracto respiratorio del paciente.

Los dispositivos y métodos para la administración en aerosol de una formulación de un medicamento se describen en US 5.906.202. Las formulaciones son preferentemente soluciones, por ejemplo soluciones acuosas, soluciones etanoicas, soluciones acuosas/etanoicas, soluciones salinas, suspensiones coloidales y suspensiones microcristalinas. Por ejemplo, las partículas aerosolizadas comprenden el ingrediente activo mencionado anteriormente y un vehículo (por ejemplo, un medicamento respiratorio farmacéuticamente activo y un vehículo), y se forman haciendo salir la formulación a través de una boquilla, que preferentemente tiene la forma de una membrana porosa flexible. Las partículas son de un tamaño lo suficientemente pequeño a fin de que cuando se formen permanezcan suspendidas en el aire durante el tiempo necesario para que sean inhaladas y lleguen a los pulmones del paciente.

La invención comprende los sistemas descritos en US 5.556.611:

\bullet: sistemas de gas líquido (como gas propulsor se emplea un gas licuado, por ejemplo FCHC o propano, butano con bajo punto de ebullición) en un recipiente a presión,

\bullet: aerosol en suspensión (en la fase de propulsión del líquido las partículas de la sustancia activa están suspendidas en forma sólida),

\bullet: sistema de gas a presión (se emplea un gas comprimido como nitrógeno, dióxido de carbono, monóxido de dinitrógeno o aire).

De este modo, según la invención se elabora la preparación farmacéutica en que la sustancia activa se disuelve o se dispersa en un medio no tóxico apropiado y dicha solución o dispersión se atomiza en forma de aerosol, o sea, distribuida en partículas sumamente finas en un gas portador. Esto es técnicamente posible por ejemplo en la forma de cápsulas de gas propulsor del aerosol, aerosoles de bomba u otros dispositivos conocidos para la pulverización de líquidos y la atomización de sólidos, que en particular permiten administrar una dosis individual exacta. Por lo tanto, la invención también está destinada a dispositivos en aerosol que comprenden el compuesto tal como fue definido anteriormente y dicha formulación, preferiblemente con válvulas de dosificación controlada.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden destinarse a la administración intranasal.

En este caso, el técnico especializado evaluará fácilmente cuáles son los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración del compuesto a las superficies de las mucosas nasales. Estos vehículos se describen en "Pharmaceutical Sciences" de Remington, 16ª edición, 1980, Ed. por Arthur Osol, que aquí se incluye como referencia.

La selección de los vehículos apropiados depende del tipo particular de administración que se considere. Para la administración a través del tracto respiratorio superior la composición puede formularse en una solución, por ejemplo acuosa o salina isotónica, tamponada o sin tamponar, o como una suspensión, para administración intranasal como gotas o pulverización. Preferentemente, dichas soluciones o suspensiones son isotónicas respecto de las secreciones nasales y de aproximadamente el mismo pH, que varía por ejemplo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,4, o de 6,0 a 7,0. Los tampones deben ser fisiológicamente compatibles y a modo de ejemplo se incluyen los tampones de fosfato. Por ejemplo, un descongestivo nasal representativo se describe como tamponado para un pH de aproximadamente 6,2 (Remington, Id. en la página 1.445). Naturalmente, el técnico especializado puede determinar fácilmente un contenido salino y un pH apropiados para un vehículo acuoso inocuo destinado a la administración nasal y/o al tracto respiratorio superior.

También pueden usarse vehículos intranasales comunes entre los que se incluyen geles, cremas, pastas o ungüentos nasales con una viscosidad de, por ejemplo, aproximadamente 10 a aproximadamente 3.000 cps, o de aproximadamente 2.500 a 6.500 cps, o valores superiores, para brindar un contacto más prolongado con las superficies de la mucosa nasal. Simplemente a modo de ejemplo, dichas formulaciones viscosas del vehículo pueden basarse en alquilcelulosas y/u otros vehículos biocompatibles de elevada viscosidad conocidos en la especialidad (véase por ejemplo, Remington's, mencionado anteriormente). Una alquilcelulosa preferente es, por ejemplo, la metilcelulosa en una concentración que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1.000 o más mg por 100 ml de vehículo. Simplemente a modo ejemplo, es preferible una concentración de metilcelulosa de alrededor de 25 a aproximadamente mg por 100 ml de vehículo.

También pueden incluirse otros ingredientes conocidos, como los conservantes, colorantes, aceites vegetales o minerales lubricantes o viscosos, perfumes, extractos vegetales naturales o sintéticos como los aceites aromáticos, y humectantes y potenciadores de la viscosidad como, por ejemplo, el glicerol, para brindar a la formulación mayor viscosidad y retención de la humedad y conferirle una textura y un olor agradables. Para la administración nasal de soluciones o suspensiones según la invención se dispone en la técnica de diversos dispositivos para la generación de gotas, gotitas y pulverizaciones.

Se dispone de un dispensador de dosis unitarias premedidas que incluye un gotero o dispositivo pulverizador que contiene una solución o suspensión para la administración en forma de gotas o de pulverización que contiene una o más dosis del medicamento que se debe administrar y es otro objeto de la invención. La invención incluye también un kit que contiene una o más dosis unitarias deshidratadas del compuesto, junto con las sales y/o agentes tampón necesarios, conservantes, colorantes y similares, listos para la preparación de una solución o suspensión mediante la adición de la cantidad de agua adecuada.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de dicho compuesto para la elaboración de un medicamento. En otras palabras, la invención comprende un método para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la transducción no controlada del receptor c-kit que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto como el definido anteriormente a un mamífero que requiera dicho tratamiento. También se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad relacionada con bcr-abl y/o Flt-3 que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto como el definido anteriormente a un mamífero que requiera dicho tratamiento.

Más específicamente, la invención se presenta en los compuestos anteriormente mencionados para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, pérdida ósea, cánceres como leucemia y GIST, angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias, enfermedades inflamatorias de los intestinos (IBD), cistitis intersticial, mastocitosis, enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y trastornos del SNC.

Los compuestos descritos anteriormente son útiles para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción no controlada del receptor c-kit, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, las siguientes enfermedades:

\bullet: enfermedades neoplásicas como mastocitosis, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor estromal gastrointestinal humano ("GIST"), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielogenosa crónica, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas, tumores sólidos y astrocitomas.

\bullet: angiogénesis tumoral.

\bullet: enfermedades metabólicas como diabetes mellitus y sus complicaciones crónicas; obesidad; diabetes tipo II; hiperlipidemias y dislipidemias; aterosclerosis; hipertensión; y enfermedad cardiovascular.

\bullet: enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos hematófagos.

\bullet: cistitis intersticial.

\bullet: pérdida ósea (osteoporosis).

\bullet: enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas, así como trastornos musculares inflamatorios.

\bullet: enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria de los intestinos, colitis ulcerativa. Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune, así como glomerulonefritis proliferativa.

\bullet: reacción injerto contra huésped o rechazo de injerto en cualquier trasplante de órgano, incluidos el riñón, el páncreas, el hígado, el corazón, el pulmón y la médula ósea.

\bullet: Otras enfermedades autoinmunes comprendidas por la invención como la hepatitis activa crónica y el síndrome de fatiga crónica, y los trastornos de ampollas subepidérmicas como el pénfigo.

\bullet: Vasculitis.

\bullet: Infección VIH.

\bullet: Infección del parásito de la malaria.

\bullet: Enfermedades asociadas a la disfunción de los melanocitos como la hipermelanosís resultante de la disfunción de los melanocitos, que incluye lentiginas, lentigo solar y senil, melanosis de Dubreuilh, lunares y melanomas malignos. A este respecto, la invención comprende el uso de los compuestos definidos anteriormente para la elaboración de un medicamento o de un compuesto cosmético para blanquear la piel humana.

\bullet: Trastornos del SNC como trastornos psiquiátricos, migraña, dolor, pérdida de memoria y degeneración de las células nerviosas. Más específicamente, el método según la invención es útil para el tratamiento de los siguientes trastornos: Depresión que incluye trastorno distímico, trastorno ciclotímico, depresión bipolar, depresión severa o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome posmenopáusico, otros síndromes como lentitud mental y pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación, autodesprecio, disminución de la libido, dolor que incluye dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor del cáncer, dolor neuropático, síndromes de dolores psicogénicos, trastornos de ansiedad que incluyen ansiedad asociada a la hiperventilación y las arritmias cardíacas, trastornos fóbicos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, emergencias psiquiátricas como ataques de pánico, que incluyen psicosis, trastornos imaginarios, trastornos de conversión, fobias, manía, delirio, episodios disociativos que incluyen amnesia disociativa, fuga disociativa y trastorno de identidad disociativo, despersonalización, catatonía, convulsiones, emergencias psiquiátricas severas que incluyen comportamiento suicida, autoabandono, comportamiento violento o agresivo, trauma, personalidad borderline y psicosis aguda, esquizofrenia que incluye esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada, enfermedades neurodegenerativas que incluyen mal de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades priónicas, trastorno neumotor (MND) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

\bullet: trastornos por uso de sustancias como las aquí mencionadas, incluidos, aunque sin limitarse a ellos, adicción a las drogas, abuso de medicamentos, acostumbramiento a los medicamentos, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis.

\bullet: Isquemia cerebral

\bullet: Fibrosis

\bullet: Distrofia muscular de Duchenne

\bullet: Fibrodisplasia

\bullet: ACNE

\bullet: como anticonceptivo masculino.

Con respecto a la mastocitosis, la invención considera el uso de los compuestos descritos anteriormente para el tratamiento de las diferentes categorías, que pueden clasificarse de la manera siguiente:

La categoría I está compuesta por dos subcategorías (IA y IB). La categoría IA está compuesta por las enfermedades en las cuales la infiltración de mastocitos se limita estrictamente a la piel. Esta categoría representa la forma más frecuente de la enfermedad e incluye: i) urticaria pigmentosa, la forma más común de mastocitosis cutánea, que afecta particularmente a los niños, ii) mastocitosis cutánea difusa, iii) mastocitoma solitario y iv) algunos subtipos raros como mastocitosis bulosa, eritrodérmica y teleangiectática. Estas formas se caracterizan por su excelente prognosis con remisiones espontáneas en niños y un curso muy lento en adultos. La supervivencia a largo plazo de esta forma de enfermedad es comparable generalmente a la de la población normal y es rara la evolución hacia otra forma de mastocitosis. La categoría IB está representada por la enfermedad sistémica de progresión lenta con o sin implicación cutánea. Estas formas son mucho más habituales en adultos que en niños. El curso de la enfermedad suele ser lento, pero a veces pueden aparecer signos de mastocitosis agresiva o maligna que provocan un trastorno funcional orgánico progresivo.

La categoría II incluye la mastocitosis con trastorno hematológico asociado, como el síndrome mieloproliferativo o mielodisplásico o la leucemia aguda. Esta mastocitosis maligna no suele afectar a la piel. La progresión de la enfermedad depende generalmente del tipo de trastorno hematológico asociado que condiciona la prognosis.

La categoría III está representada por la mastocitosis sistémica agresiva en la cual es común la infiltración masiva de múltiples órganos por mastocitos anormales. En pacientes que evolucionan hacia este tipo de curso clínico agresivo es más notoria la aparición de síntomas sanguíneos periféricos que indican la presencia de un trastorno mieloproliferativo. La progresión de la enfermedad puede ser muy rápida, similar a la leucemia aguda, o algunos pacientes pueden presentar un tiempo de supervivencia más prolongado.

Por último, la categoría IV de mastocitosis incluye la leucemia de los mastocitos, que se caracteriza por la presencia de mastocitos circulantes y progenitores de mastocitos que representan más del 10% de los leucocitos. Esta categoría probablemente representa el tipo más raro de leucemia en seres humanos y tiene un diagnóstico muy deficiente, similar a la variante de progresión rápida de la mastocitosis maligna. La leucemia de los mastocitos puede presentarse de novo o como la fase terminal de la urticaria pigmentosa o la mastocitosis sistémica.

La invención también considera los compuestos tal como se describieron anteriormente para el tratamiento de las infecciones bacterianas recurrentes, las infecciones que reaparecen después de períodos asintomáticos como la cistitis bacteriana. Más específicamente, la invención puede aplicarse al tratamiento de las infecciones bacterianas de expresión FimH como las enterobacterias gramnegativas, incluyendo E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii y Salmonella typhimurium. A este respecto, se considera la administración separada, secuencial o concomitante de al menos un antibiótico seleccionado entre bacitracin, cefalosporinas, penicilinas, aminoglicósidos, tetraciclinas, estreptomicinas y antibióticos macrólidos como eritromicina, fluoroquinolonas, actinomicina, sulfonamidas y trimetoprim.

En una aplicación preferente, la invención se orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el tratamiento de enfermedades neoplásicas como la mastocitosis, el mastocitoma canino, los tumores sólidos, el tumor estromal gastrointestinal humano ("GIST"), el cáncer pulmonar de células pequeñas, el cáncer pulmonar de células no pequeñas, la leucemia mielocítica aguda, la leucemia linfocítica aguda, el síndrome mielodísplásico, la leucemia mielogenosa crónica, los carcinomas colorrectales, los carcinomas gástricos, los tumores estromales gastrointestinales, los cánceres testiculares, los glioblastomas y los astrocitomas en humanos o mamíferos, especialmente perros y gatos, que requieran dicho tratamiento.

En otra aplicación preferente, la invención se orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el tratamiento de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos hematófagos, comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a humanos o mamíferos, especialmente perros y gatos, que requieran dicho tratamiento.

En otra aplicación preferente, la invención se orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a un humano que requiera dicho tratamiento.

En otra aplicación preferente, la invención se orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune, así como glomerulonefritis proliferativa, comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a un humano que requiera dicho tratamiento.

En otra aplicación preferente, la invención se orienta hacia un compuesto como el definido anteriormente para el tratamiento de la reacción injerto contra huésped o rechazo del injerto en cualquier trasplante de órgano, incluidos riñón, páncreas, hígado, corazón, pulmón y médula ósea, comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a un humano que requiera dicho tratamiento.

Ejemplo Ensayos in vitro de inhibición de la tirosina quinasa \bullet Procedimientos \circ Ensayo receptor c-kit WT (Wild Type) y c-kit (JM y dominio quinasa 816) mutado Ensayos de proliferación

Antes de colocar por triplicado 5 x 10^{4} células por pocillo en placas de 96 pocillos y estimularlas con o sin factores de crecimiento hematopoyético (HGF en sus siglas en inglés) se procedió a lavar las células dos veces en una solución tampón de fosfatos (PBS en sus siglas en inglés). Después de 2 días de cultivo, se añadió durante 6 horas 37 Bq (1,78 Tbq/mmol) de [_{3}H] timidina (Amersham Life Science, Reino Unido). Se procedió a recoger y filtrar las células a través de filtros de fibra de vidrio y la incorporación de timidina [_{3}H] se midió con un contador de centelleo.

Para el ensayo de proliferación, todos los fármacos se prepararon como soluciones stock 20 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se conservaron a - 80ºC. Antes de cada experimento se efectuaron disoluciones recientes en PBS. Los fármacos disueltos en DMSO se añadieron al comienzo del cultivo. Se efectuaron los cultivos de control con diluciones en DMSO correspondientes. Los resultados se representaron en porcentaje tomando como 100% la proliferación sin inhibidor. Las células del kit murino y del kit humano Ba/F3, Ba/F3 mkitÄ27 (supresión yuxtamembrana) y hkitD816V son derivados de las células linfoides proB (progenitoras B) Ba/F3 dependientes de IL-3 murino. Las líneas celulares FMA3 y P815 son células de mastocitoma que expresan formas mutadas endógenas del Kit, o sea, la supresión de la estructura en la yuxtamembrana murina que codifica a la región de receptor-codones 573 a 579. La línea del mastocitoma de la leucemia humana HMC-1 expresa un doble punto de mutación (o sea, mutaciones JM-V560G y la mutación del dominio quinasa kitD816V), donde el subclon de HMC1 á155 expresa sólo la mutación JM-V560G.

Ensayos de inmunoprecipitación y análisis mediante técnica de Western blot Para cada ensayo se procedió a desintegrar e inmunoprecipitar 5.10^{6} células Ba/F3 y células Ba/F3 derivadas con varias mutaciones del c-kit tal como se ha descrito (Beslu et al., 1996), excepto que las células fueron estimuladas con 250 ng/ml de rmKL. Los fragmentos de células se inmunoprecipitaron con suero inmunológico de conejo dirigido contra el dominio citoplásmico KIT con un KIT antimurino (Rottapel et al., 1991) o un KIT antihumano (Santa Cruz). El inmuno-blot fue hibridizado con el anticuerpo antifosfotirosina 4G10 (UBI) o con el KIT antimurino de suero inmunológico de conejo apropiado o con diferentes anticuerpos (descritos en el apartado de anticuerpos). Luego se procedió a incubar la membrana con anticuerpo de cabra anti IgG de ratón conjugado con HRP o con anticuerpo de cabra anti IgG de conejo conjugado con HRP (Immunotech). Entonces se visualizaron proteínas de interés mediante incubación con reactivo ECL (Amersham).

\bullet Resultados experimentales

En la Tabla 1 se presentan los resultados experimentales para diversos compuestos según la invención utilizando los protocolos descritos anteriormente:

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TABLA 1 Inhibiciones in vitro de diversos compuestos contra c-Kit WT, c-Kit JMÄ27 y c-Kit D816V

85

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I:

86

donde los sustituyentes R1 - R7 y X se definen de la manera siguiente:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un radical nitrógeno básico; así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, amino, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquil) amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi y COR, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico.

R1 es uno de los siguientes:

(i): hidrógeno o

(iii): CO-R8 o COOR8 o CONHR8 o SO2R8 donde R8 puede ser

-: un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

-: un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquíl)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

-: un grupo heteroarilo como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, teírazolilo, indolilo, benzimidazol, quinolinilo, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

R6 es seleccionado entre:

(i): hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o

(ii): un grupo alquilo^{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico), así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o

(iii): un grupo arilo^{1} definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

-: halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);

-: un grupo alquilo^{1};

-: un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

-: trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos opcionalmente sustituyentes del nitrógeno en la forma de un radical nitrógeno básico;

-: NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, aril o heteroaril, o

(iv): un grupo heteroarilo^{1} definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolil, triazolilo, tetrazolil, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

-: halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

-: un grupo alquilo;

-: trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH- alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

-: NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil^{1}, o

(vi): trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

R7 es seleccionado entre:

(i): hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o

(ii): un grupo alquilo^{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico); así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o

-: halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);

-: un grupo alquilo^{1bis} que es un grupo alquilo definido como grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por un heteroátomo como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno;

-: trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil^{1}, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

(iv): un grupo heteroarilo^{1} definido como grupo piridilo, pirimidínilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazoliio, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

-: halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

-: un grupo alquilo^{1};

X es:

- NR9R10, donde R9 y / o R10 son hidrógeno o:

(i): un grupo alquilo^{1}, CF3 o

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-CO-NR9R10, donde R9 y/o R10 son hidrógeno o:

(i): un grupo alquilo^{1}, CF3 o

2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde X es NR9R10, R9 es H y R10 es alquil^{1}.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula II:

87

Donde Y se selecciona de O y Z corresponde a H, NRaRb, alquil^{1}, aril^{1}, O-alquil^{1} o O-aril^{1} donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H, alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico y donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 3 de la fórmula II-1:

88

Donde R5 = H, Y = O o S y Ra y Rb se eligen independientemente entre H, alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico y donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de Fórmula II-2:

89

Donde A es arilo^{1} o heteroarilo^{1} y

donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, aril^{1} y heteroaril^{1} tiene el significado definido en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de Fórmula II-3:

90

Donde R es independientemente alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1} y donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula II-4:

91

Donde R1, R2, R3, R4, R6, R7 y alquil^{1} tienen el significado definido en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de Fórmula I-3:

92

\newpage

Donde X es un grupo NHSO2R, R es independientemente alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1} y donde alquil^{1}, aril^{1},
heteroaril^{1}, R1, R2, R3, R4, R6, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula III:

93

Donde Y se selecciona entre NRaRb, alquil^{1}, aril^{1} o Ra, donde Ra y Rb se eligen independientemente de H, alquil^{1}, aril^{1} o heteroaril^{1}, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico y donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 seleccionado entre:

\bullet: éster metílico del ácido 4-{[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenilamino]metil}-benzoico;

\bullet: 4-Metil-N1-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;

\bullet: 4-Metil-N1-(5-fenil-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;

\bullet: 4-Metil-N1-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;

\bullet: N1 -Benzooxazol-2-il-4-metil-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: 2-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: 2-Etoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: 3-Metoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida;

\bullet: 1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-urea;

\bullet: 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;

\bullet: 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;

\bullet: 1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;

\bullet: 1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-trifluorometilfenil)-urea;

\bullet: 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;

\bullet: 1-[4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-(3-trifluorometilfenil)-urea;

\bullet: 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;

\bullet: 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;

\bullet: éster etílico del ácido (2-{2-Metil-5-[3-(4-trifluorometilfenil)-ureido]-fenilamino}-oxazol-5-il)-acético;

\bullet: 1-Bencil-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;

\bullet: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

\bullet: Dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

\bullet: Bromo-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

\bullet: N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

\bullet: 4-(3-Dimetilamino-propilamino)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-trifluorometil-ben- zamida;

\bullet: N-[4-Fluoro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

\bullet: [4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida del ácido 1HIndol-6-carboxílico;

\bullet: 3-Isopropoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

\bullet: 3,5-Dimetoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

\bullet: N-[3-(5-Piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

\bullet: 3-Fluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tereftalamida;

\bullet: 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida;

\bullet: 4-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

\bullet: Éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico;

\bullet: Éster isobutílico del ácido (5-lsobutoxicarbonilamino-2-metil-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-carbámico;

\bullet: Éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-m-tolil-acetamida;

\bullet: 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: 2-(2)4-Difluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: 2-(3-Bromo-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-2-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: 3-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida;

\bullet: 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: N-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-oxazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-2-(2,4-difluorofenil)-acetamida;

\bullet: 4-Metil-ácido pentanoico [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-piperacín-1-il-acetamida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperacín-1-il-propionamida;

\bullet: 2-(2,6-Dicloro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-pirrolidín-1-il-propioamida;

\bullet: N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-acetamida;

\bullet: 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

\bullet: N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-C-fenil-metanosulfonamida;

\bullet: N-(4-Ciano fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

\bullet: N-(3-Dimetilamino-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

\bullet: N-(2-Dimetilamino-etil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

\bullet: N-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

\bullet: N-( 3-Cloro fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

\bullet: N-Bencil-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

\bullet: N-(4-Metoxi-bencil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

\bullet: [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-morfolín-4-il-metanona;

\bullet: [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-piperacín-1-il-metanona;

\bullet: N-(4-Fluoro-fenil)-2-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida.

11. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, donde R6 es hidrógeno y R7 es piridil, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

-: halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

-: un grupo alquilo^{1};

-: un grupo arilo^{1};

-: trifluorometil, O-alquil^{1}, carboxil, ciano, nitro, formyl, hydroxy, NH-alquil, N(alquil^{1})(alquil^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

-: NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a un grupo hidrógeno, alquilo^{1} o arilo^{1}.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13 formulada como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas y suspensiones.

15. Una composición cosmética para uso tópico que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11.

16. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento.

17. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades neoplásicas como mastocitosis, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor estromal gastrointestinal humano ("GIST"), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielogenosa crónica, mieloma 414, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas, astrocitomas, cáncer de vejiga y cáncer de las vías respiratorias.

18. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, e inflamación de la piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos hematófagos.

19. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas.

20. Uso de un compuesto según una de la reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune, así como glomerulonefritis proliferativa.

21. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de la reacción injerto contra huésped o rechazo del injerto en cualquier trasplante de órgano, incluido riñón, páncreas, hígado, corazón, pulmón y médula ósea.