ES2344800T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema productor de endotelina endogena y diureticos. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende i) en calidad de agente activo, una cantidad farmacológicamente eficaz de (a) por lo menos un inhibidor de endopeptidasa neutra, (b) por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y (c) por lo menos un diurético que es hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo, en donde la combinación de al menos un inhibidor de endopeptidasa neutra (a) y al menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena (b) es un compuesto de doble acción, capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y la endopeptidasa soluble humana, que es daglutril y/o sales fisológicamente compatibles de daglutril, y ii) opcionalmente, productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
inhibidores de NEP, inhibidores del sistema productor de endotelina
endógena y diuréticos.
La presente invención se refiere a una nueva
politerapia para enfermedades o dolencias cardiovasculares, renales
y/o de otro tipo, en particular para enfermedades cardiovasculares
que implican hipertensión, administrando una combinación sinérgica
de daglutril e hidroclorotiazida. Así, la invención también se
refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden
daglutril e hidroclorotiazida y al uso de dicha composición
farmacéutica en la profilaxis o tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, renales y/o de otro tipo en mamíferos y seres
humanos.
La naturaleza de las enfermedades
cardiovasculares, en particular de las vasculares hipertensivas, es
multifactorial. Se ha demostrado que la politerapia se dirige a los
múltiples factores fisiopatológicos que desempeñan un papel en la
elevación de la presión sanguínea, incluyendo el volumen de sangre,
la vasoconstricción, y el impacto de la actividad del sistema
nervioso simpático y el Sistema
Renina-Angiotensina-Aldosterona (=
RAAS, por sus siglas en inglés) (véase por ejemplo M.R. Weir,
American Journal of Hypertension 11 (1998)
163S-169S), potencialmente dando como resultado
tanto una mayor reducción en la presión sanguínea como una
disminución de los riesgos de daño orgánico. El uso de un
poliagente fijo de dosis bajas podría también ofrecer dosis más
bajas de cada componente que las que se pueden necesitar con
monoterapia, reduciendo así los riesgos de efectos adversos
dependientes de la dosis y los problemas de cumplimiento terapéutico
asociados.
A partir del documento EP 0 254 032 A2 (= US
4.749.688) se sabe que los inhibidores de NEP pueden bajar la
presión sanguínea en condiciones en las que los inhibidores de la
enzima conversiva de la angiotensina (= ACE, por sus siglas en
inglés) como una monoterapia son relativamente ineficaces.
En la insuficiencia cardiaca congestiva, como
resultado de la disminución del rendimiento cardiaco y el aumento
en la resistencia periférica, ocurren fenómenos de contrapresión de
la sangre en la circulación pulmonar y en el corazón mismo. Como
resultado, se da un aumento de la tensión de la pared del músculo
cardiaco en el área de las aurículas y las cavidades cardiacas. En
tal situación, el corazón funciona como una glándula endocrina y
segrega, entre otros, el péptido natriurético auricular (= ANP, por
sus siglas en inglés) en el torrente sanguíneo. Debido a su marcada
actividad vasodilatadora y natriurética/diurética, el ANP, provoca
tanto una reducción en la resistencia periférica como una
disminución en el volumen de sangre en circulación. La consecuencia
es una marcada disminución de la precarga y la poscarga. Esto
constituye un mecanismo cardioprotector endógeno. Este mecanismo
endógeno positivo es limitado porque el ANP tiene solamente una
semivida muy corta en el plasma. La razón para esto es que la
hormona se descompone rápidamente por la NEP. Por lo tanto, la
inhibición farmacológica de la NEP aumenta los niveles de ANP y así
promueve este mecanismo cardioprotector. En la insuficiencia
cardiaca congestiva debido a una reducción relacionada con la
enfermedad del rendimiento del corazón, ocurre un aumento reflejo
en la resistencia vascular periférica. Como resultado, el músculo
cardiaco debe empezar a bombear contra un aumento de la poscarga. En
un círculo vicioso, esto da como resultado el aumento de la presión
sobre el corazón y empeora adicionalmente la situación. El aumento
en la resistencia periférica está mediado, entre otros, por el
péptido vasoactivo endotelina. La endotelina (= ET, por sus siglas
en inglés) es la sustancia vasoconstrictora endógena más fuerte
actualmente conocida y se forma a partir del precursor big
endotelina (= bigET, por sus siglas en inglés,
pre-proendotelina o proendotelina) con participación
de la enzima conversiva de la endotelina (= ECE). Por lo tanto, la
inhibición farmacológica disminuye los niveles de la ET
vasoconstrictora.
Por estas razones, una combinación de compuestos
que tiene actividad inhibidora de NEP con compuestos capaces de
inhibir el sistema productor de endotelina endógena o compuestos con
actividades inhibidoras duales sobre la NEP y el sistema productor
de endotelina endógena parecería proporcionar un valor añadido en la
terapia de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión
esencial, la hipertensión pulmonar y/o la insuficiencia cardiaca
congestiva. Como resultado de la inhibición del sistema productor de
endotelina endógena, se impediría la formación de endotelina y así
se contrarrestaría un aumento en la resistencia periférica, para dar
lugar a una liberación de la presión sobre el músculo cardiaco. La
inhibición de la enzima degradadora de ANP NEP puede así conducir a
niveles de ANP más altos y a un aumento de la duración de la acción
del ANP. Esto conducirá a un refuerzo del mecanismo de acción
cardioprotector endógeno mediado por el ANP. Sin embargo, ya que la
NEP también puede estar implicada en la degradación de ET, una
inhibición de NEP pura también conduciría, además de al aumento
deseado en los niveles de ANP, a un aumento desfavorable en los
niveles de ET. Por esta razón, se ve como particularmente favorable
un perfil mixto con inhibición de doble acción de NEP y del sistema
productor de endotelina endógena, ya que impide la degradación del
ANP que actúa de manera natriurética/diurética (por bloqueo de la
NEP), y simultáneamente inhibe la formación de ET. Consecuentemente,
ya no hay que aguantar el efecto adverso asociado de los
inhibidores de NEP puros (aumento en los niveles de endotelina).
Compuestos con un efecto inhibitorio combinado
de doble acción sobre la NEP y el sistema productor de endotelina
endógena, es decir derivados del ácido benzazepina-, benzoxazepina-
y benzotiazepina-N-acético, se
conocen a partir del documento EP 0 733 642 A1 (= US 5.677.297). Se
conocen propiedades farmacológicas favorables adicionales de
compuestos que caen en el alcance estructural de EP 0 733 642 A1 a
partir de los documentos EP 0 830 863 A1 (= US 5.783.573), WO
00/48601 A1 (= US 6.482.820) y WO 01/03699 A1 (=
US-2003-0040512-A1).
\newpage
En el documento EP 0 916 679 A1 (= US 5.952.327)
se describen derivados de ácidos
benzazepinona-N-acídicos
sustituidos con ácido fosfónico con un efecto inhibitorio combinado
sobre la NEP y el sistema productor de endotelina endógena.
En el documento WO 2005/030795 A1 se describen
derivados de ácidos
1-(carboxialquil)-ciclopentilcarbonilamino-benzazepina-N-acéticos
amidometil-sustituidos que son útiles por ejemplo
para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades o dolencias
cardiovasculares.
A partir del documento WO 02/094176 A2 se sabe
que ciertos compuestos, que incluyen a los descritos en el
documento EP 0 733 642 A1 y en el documento EP 0 916 679 A1, pueden
inhibir el sistema productor de endotelina endógena vía una
inhibición de la metaloproteasa IGS5. La metaloproteasa ISG5 también
se conoce como endopeptidasa soluble humana (= hSEP, por sus siglas
en inglés) y se describe por ejemplo en el documento WO 02/094176
A2. Además, WO 02/094176 A2 describe el uso de compuestos con
actividad inhibitoria NEP/hSEP combinada para la profilaxis o
tratamiento de, entre otras, enfermedades cardiovasculares.
Los diuréticos son fármacos que actúan sobre el
riñón para promover la excreción de agua y electrolitos,
particularmente sodio. Estos fármacos son ampliamente usados, por
ejemplo, para tratar enfermedades edematosas tales como las
asociadas con enfermedades cardiovasculares. Ya se conocen ciertas
combinaciones de agentes activos cardiovasculares con
diuréticos.
En la solicitud de patente internacional
publicada como WO 2004/082636, se describe una combinación de un
antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de
endopeptidasa neutra.
La solicitud de patente de EE.UU. N°
2004/0186083 proporciona una combinación de un antagonista del
receptor de aldosterona y un antagonista del receptor de endotelina
y/o inhibidor de enzima conversiva de la endotelina.
La solicitud de patente de EE.UU. publicada N°
2004/0266698 describe derivados de pirano como inhibidores tanto de
ACE como de NEP.
La solicitud de patente internacional WO
2006/000564 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
inhibidores de NEP, inhibidores del sistema productor de endotelina
endógena y antagonistas del receptor de AT_{1}.
El objeto de la presente invención es
proporcionar una nueva politerapia para enfermedades
cardiovasculares, enfermedades renales y/o enfermedades adicionales
con mejora de la eficacia y un perfil de seguridad favorable.
Ahora sorprendentemente se ha encontrado que una
combinación de daglutril y, adicionalmente, proporciona una mejora
aún mayor de la eficacia y un perfil de seguridad favorable en la
profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
enfermedades renales y/o enfermedades adicionales.
La invención por lo tanto se refiere en un
primer aspecto a composiciones farmacéuticas que comprenden
- i)
- en calidad de agente activo, una cantidad farmacológicamente eficaz de
- (a)
- por lo menos un inhibidor de endopeptidasa neutra,
- (b)
- por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y
- (c)
- por lo menos un diurético que es hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo,
- \quad
- en donde la combinación de al menos un inhibidor de endopeptidasa neutra (a) y al menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena (b) es un compuesto de doble acción, capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y la endopeptidasa soluble humana, que es daglutril y/o sales fisológicamente compatibles de daglutril, y
- ii)
- opcionalmente, productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden contener preferentemente productos auxiliares y/o
vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
En las composiciones farmacéuticas según la
invención, la subcombinación de por lo menos un inhibidor de NEP a)
y por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina b)
se puede llevar a cabo preferentemente mediante un compuesto de
doble acción que es daglutril y/o sales fisiológicamente compatibles
de ácidos de daglutril.
Sales fisiológicamente compatibles adecuadas de
daglutril incluyen sus sales de metales alcalinos, alcalinotérreos
o amonio, por ejemplo sales de sodio o calcio o sales con aminas
orgánicas farmacológicamente neutras, fisiológicamente compatibles,
tales como, por ejemplo, dietilamina o
terc-butilamina.
El compuesto de Fórmula II,
en su forma 3S,2'R es
"daglutril" o "SLV306". Daglutril se conoce, por ejemplo,
a partir del documento EP 0 733 642 A1 o la patente de EE.UU.
5.677.297, y se pueden producir según procedimientos de producción
descritos o referenciados en este documento o de manera análoga a
dichos procedimientos de
producción.
El diurético que se puede utilizar según la
presente invención se entiende que comprende cualquier sal
fisiológicamente compatible, solvato, profármaco o éster de los
mismos y es un diurético de tiazida.
Se ha encontrado que la combinación de daglutril
y adicionalmente hidrocloro-tiazida según la
invención proporciona una mejora aún mayor de la eficacia y un
perfil de seguridad favorable en la profilaxis o tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y/o
enfermedades adicionales.
Enfermedades cardiovasculares según la invención
pueden comprender por ejemplo síndrome coronario agudo;
insuficiencia cardiaca aguda; angina de pecho, angina abdominal;
arritmias; hipertrofia cardiaca; infarto cerebral; isquemia
cerebral; insuficiencia cardiaca crónica; insuficiencia cardiaca
congestiva; cardiopatía coronaria; isquemia crítica de miembros
inferiores; hipertensión, en particular hipertensión esencial,
hipertensión pulmonar, hipertensión renal y/o hipertensión asociada
con la obesidad, insulinorresistencia y/o diabetes; infarto de
miocardio; reestenosis y/o ictus. Se prefiere el uso de las
combinaciones según la invención para tratar la hipertensión en sus
diferentes formas y de diferentes orígenes.
Enfermedades renales según la invención pueden
ser de orígenes diferentes, y pueden comprender por ejemplo
enfermedades renales debidas a insuficiencia cardiaca, diabetes o
agentes tóxicos. Más específicamente, las enfermedades renales
comprenden por ejemplo insuficiencia renal aguda; insuficiencia
renal crónica (nefropatía crónica), en particular nefropatía
diabética; y/o insuficiencia renal isquémica. Las enfermedades
renales debidas a sustancias tóxicas pueden ser debidas por ejemplo
a la administración previa de medios de contraste radiológicos
nefrotóxicos o de ciclosporina. Las enfermedades cardiovasculares y
las enfermedades renales pueden tener lugar conjuntamente.
Enfermedades adicionales según la invención
pueden comprender por ejemplo fibrosis hepática y/o cirrosis
hepática.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden preparar de una manera conocida per se y
así se pueden obtener como formulaciones adecuadas para
administración enteral, tal como oral o rectal, o parenteral a
mamíferos y seres humanos, que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de los agentes farmacológicamente activos,
solos o en combinación con uno o más vehículos o productos
auxiliares farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados
para aplicación enteral o parenteral. Las composiciones
farmacéuticas para administración enteral o parenteral están, por
ejemplo, en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos
recubiertos, comprimidos, cápsulas o supositorios y también
ampollas. Estas se preparan de una manera conocida per se,
por ejemplo utilizando procedimientos convencionales de mezcla,
granulación recubrimiento, solubilización o liofilización. Las
formulaciones orales típicas incluyen comprimidos recubiertos,
comprimidos, jarabes, elixires y suspensiones. Las cápsulas pueden
contener los agentes activos por ejemplo en forma de polvos,
gránulos, bolitas, perlas microencapsuladas o microcomprimidos. Por
ejemplo, una composición farmacéutica según la invención puede
consistir de aproximadamente 0,1% a 90%, preferentemente de
aproximadamente 1% a aproximadamente 80%, de los agentes activos,
estando el resto compuesto por productos auxiliares y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así, las composiciones farmacéuticas
para uso oral se pueden obtener combinando los principios activos
con excipientes sólidos, si se desea, granular una mezcla que se ha
obtenido, y, si se requiere o necesita, procesar la mezcla o
granulado en comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos
después de haber añadido las sustancias auxiliares adecuadas. Las
formulaciones inyectables típicas incluyen disoluciones y
suspensiones.
En una realización de las composiciones
farmacéuticas según la invención, los agentes activos se pueden
obtener y administrar juntos, por ejemplo en una forma farmacéutica
unitaria combinada como en un comprimido o cápsula, es decir en una
combinación física. En tal forma farmacéutica unitaria combinada,
los diferentes agentes activos pueden estar segregados unos de
otros, por ejemplo por medio de capas diferentes en dicho
comprimido, por ejemplo por el uso de capas intermedias inertes
conocidas en la técnica, o por medio de compartimentos diferentes
en dicha cápsula. Los agentes activos [(a) + (b)] y (c) en la
composición farmacéutica favorablemente pueden estar presentes en
dos formas farmacéuticas separadas, normalmente de manera
complementaria o equilibrada para su uso combinado, por ejemplo
como dos comprimidos o cápsulas diferentes, comprendiendo además
normalmente productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente
adecuados, o en compartimentos diferentes en una única cápsula.
Así, en esta realización por lo menos el diurético está presente en
una forma farmacéutica unitaria única físicamente segregada del
otro agente activo. Los correspondientes agentes activos o sus sales
farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar en forma de
sus hidratos o incluso otros solvatos utilizados para
cristalización. Una forma farmacéutica unitaria puede ser una
combinación fija. Una forma farmacéutica unitaria, en particular
una combinación fija de los agentes activos es una alternativa
preferida de esta realización.
En otra realización los agentes activos se
pueden obtener y administrar en dos o más formas farmacéuticas
unitarias separadas, por ejemplo en dos comprimidos o cápsulas,
estando los comprimidos o cápsulas físicamente segregados unos de
otros. Las dos formas farmacéuticas unitarias separadas se pueden
administrar simultáneamente o paso a paso (separadamente), por
ejemplo secuencialmente uno después del otro en cualquier orden.
Así, los agentes activos se pueden administrar en cualquier orden al
mismo tiempo o a diferentes tiempos a lo largo del día,
determinándose normalmente el régimen de dosificación óptimo
mediante la prescripción de un médico.
Los productos auxiliares y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables típicos para su uso en las
formulaciones descritas más arriba se ejemplifican por: azúcares
tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones tales
como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de patata;
celulosa y derivados tales como
carboximetil-celulosa,
etil-celulosa y metil-celulosa;
fosfatos de calcio tales como fosfato dicálcico y fosfato
tricálcico; sulfato de sodio; sulfato de calcio;
polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; ácido esteárico;
estearatos de metales alcalinotérreos tales como estearato de
magnesio y estearato de calcio; ácido esteárico; aceites vegetales
tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; tensioactivos no
iónicos, catiónicos y aniónicos; polímeros de etilenglicol;
betaciclodextrina; alcoholes grasos; y sólidos de cereales
hidrolizados, así como otros materiales de carga, aglutinantes,
disgregantes, agentes, por ejemplo talco, tampones, conservantes,
antioxidantes, lubricantes, aromatizantes y similares, compatibles,
comúnmente utilizados en formulaciones farmacéuticas.
En una realización específica de dicho primer
aspecto, la invención también se refiere a un kit que comprende en
envases separados en un único paquete formas farmacéuticas para su
uso en combinación, que comprende,
- i)
- en un envase separado una forma farmacéutica que comprende un compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y el sistema productor de endotelina endógena que es daglutril, y
- ii)
- en otro envase separado una forma farmacéutica que comprende un diurético que es hidroclorotiazida.
La forma de kit es particularmente ventajosa,
pero no limitada a él, en el caso en que los componentes separados
se deben administrar en formas farmacéuticas diferentes o se
administran en intervalos de dosificación diferentes. Las formas
farmacéuticas favorablemente pueden ser formulaciones orales como
comprimidos o cápsulas. Los envases separados pueden ser por
ejemplo blisteres (en particular cuando las formulaciones orales son
comprimidos o comprimidos recubiertos), cajas u otros envases
comúnmente utilizados para empaquetar formas farmacéuticas. Las
preferidas son alternativas al kit que comprende en un envase
separado una forma farmacéutica que comprende daglutril o
cualquiera de sus sales o ésteres fisiológicamente compatibles; y en
otro envase separado una forma farmacéutica que comprende
hidroclorotiazida o cualquiera de sus sales fisiológicamente
compatibles.
En un segundo aspecto, la invención también se
refiere a un uso de daglutril e hidroclorotiazida, para la
preparación de una composición farmacéutica o medicamento para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
enfermedades renales y/o enfermedades adicionales como se discute en
más detalle más arriba.
En una realización específica, se puede utilizar
una combinación fija de daglutril e hidroclorotiazida.
Los efectos beneficiosos de la politerapia según
la invención se pueden mostrar en modelos de ensayo farmacológicos
adecuados, por ejemplo en los modelos de ensayo in vivo como
se establece en más detalle más abajo, o en modelos de ensayo
estrechamente relacionados:
Se equiparon ratas macho espontáneamente
hipertensas (= SHR, por sus siglas en inglés, raza
insulinorresistente de Charles River; 6 meses de edad) con
transmisores de telemetría para la supervisión continua de la
presión sanguínea y la frecuencia cardiaca
(TA11PA-C40, DSI, EE.UU.). Los transmisores de
telemetría para supervisar de manera continua la presión sanguínea,
la frecuencia cardiaca y la actividad locomotora
(TA11PA-C40, Data Sciences, EE.UU.) se implantaron
intraabdominalmente con anestesia de halotano por vía respiratoria.
Se hizo una incisión por la línea media abdominal, y se visualizó
la aorta abdominal por eliminación de la grasa y tejido conectivo
retroperitoneal. Se colocó una ligadura caudal de las arterias
renales, la aorta se pinchó con una aguja 22G, y se introdujo el
catéter en la aorta. El punto de entrada se selló con adhesivo de
tejido (Vetbond, 3M, EE.UU.), se quitó la ligadura, y se cerró la
incisión abdominal. Se tomaron medidas de la presión aórtica cada 5
minutos (= min) durante 4 segundos (= s) cada una a una velocidad de
muestreo de 500 Hz, y se corrigieron respecto a la correspondiente
presión ambiente (monitor de presión ambiente, C11PR, Data Sciences,
EE.UU.).
Después de 3 días de monitorización bajo
condiciones basales (sin tratar), los animales recibieron daglutril
vía el agua potable. La dosis diaria deseada era 100 mg/kg/día de
daglutril. La concentración en agua potable se ajustó una vez por
semana, dando como resultado un consumo de fármaco medio de 98
mg/kg/día.
En un segundo experimento, las ratas se
dividieron en dos grupos de tratamiento que recibieron
hidroclorotiazida o hidroclorotiazida + daglutril. Los compuestos
se administraron vía el agua potable, y se midió el consumo diario
de fármaco pesando las botellas de agua tres veces a la semana. Las
dosis diarias deseadas eran 10 mg/kg/día de hidroclorotiazida más,
en el grupo de combinación, 100 mg/kg/día de daglutril.
Las concentraciones de hidroclorotiazida y
daglutril en el agua potable se ajustaron una ver por semana, para
asegurar el consumo diario deseado de 10 y 100 mg/kg,
respectivamente. El consumo diario medio de agua ascendió a 57 y 46
ml/kg en el grupo de la hidroclorotiazida y de la hidroclorotiazida
+ daglutril, respectivamente, dando como resultado la absorción de
9,5 mg/kg/día de hidroclorotiazida en el grupo de la
hidroclorotiazida, y 9,4 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 94,4
mg/kg/día de daglutril en el grupo de combinación.
Se utilizaron la presión sanguínea, frecuencia
cardiaca y valores de actividad, muestreados en intervalos de 5 min
por el sistema Dataquest^{TM}, para el cálculo de las medias de 24
horas (= h) individuales. Estas medias de 24 h se exportaron a
Excel, y se calcularon los valores medios del grupo de la presión
sanguínea sistólica (= SBP, por sus siglas en inglés), presión
sanguínea diastólica (= DBP, por sus siglas en inglés), frecuencia
cardiaca (= HR, por sus siglas en inglés), y actividad locomotora (=
ACT) para los grupos del daglutril, la hidroclorotiazida y la
hidroclorotiazida + daglutril.
Para el análisis estadístico, se calculó un
valor basal (pre) a partir del último día antes de la aplicación
del compuesto (día 3), los efectos del daglutril, hidroclorotiazida,
e hidroclorotiazida + daglutril se calcularon en relación a este
valor basal (día 23, es decir después de 3 semanas de tratamiento,
menos valor basal). La comparación estadística se hizo utilizando
ANOVA univariante a un nivel de error de P<0,05.
En este modelo de ensayo, la administración de
daglutril en combinación con un diurético de tiazida
(hidroclorotiazida) y comparada con la administración del diurético
hidroclorotiazida solo y daglutril solo, mostró los resultados como
se dan en la tabla 1 más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este modelo de ensayo, la hidroclorotiazida
sola dio como resultado una bajada moderada de la presión
sanguínea, el daglutril solo no tuvo ningún efecto sobre la presión
sanguínea, mientras que el grupo de combinación hidroclorotiazida +
daglutril mostró una bajada significativamente mayor en la presión
sanguínea que cualquiera de los grupos de monoterapia. La
diferencia en los efectos de la presión sanguínea entre los grupos
fue estadísticamente significativa (ANOVA, por lo menos
P<0,01).
La dosificación de los agentes activos puede
depender de una variedad de factores, tal como modo de
administración, especies, edad y/o condición individual. Las
dosificaciones adecuadas para los agentes activos de la combinación
farmacéutica según la presente invención son dosificaciones
terapéuticamente eficaces, por ejemplo las que están comercialmente
disponibles. Normalmente, en el caso de administración oral, se debe
estimar una dosis diaria aproximada de aproximadamente 3 mg a
aproximadamente 2000 mg para cada uno de los agentes activos por
ejemplo para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso. Por
ejemplo, una composición farmacéutica según la invención puede
comprender preferentemente daglutril como compuesto de doble acción
capaz de inhibir la NEP y el sistema productor de endotelina
endógena en el intervalo de 50-800 mg,
preferentemente en el intervalo de 200-600 mg. El
intervalo de dosis diaria del diurético que se puede utilizar en las
composiciones farmacéuticas según la invención puede variar y puede
ser por ejemplo (calculado para la sustancia activa pura, no para
su sal o solvato), 200 mg para hidroclorotiazida. La administración
de la composición farmacéutica puede ocurrir hasta tres veces al
día. Se prefieren formas de administración de una vez al día.
\vskip1.000000\baselineskip
Cápsulas que contienen daglutril e
hidroclorotiazida:
Se produjeron cápsulas con la siguiente
composición por cápsula:
Los agentes activos, el almidón de maíz y la
lactosa se elaboraron en una mezcla pastosa homogénea utilizando
acetato de etilo. La pasta se molió y los gránulos resultantes se
pusieron en una bandeja adecuada y se secaron a 45°C para eliminar
el disolvente. Los gránulos secos se pasaron a través de un
triturador y se mezclaron en un mezclador con los siguientes
productos auxiliares adicionales:
y a continuación se vertieron en cápsulas de 400
mg (= cápsula de tamaño 0).
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica que
comprende
- i)
- en calidad de agente activo, una cantidad farmacológicamente eficaz de
- (a)
- por lo menos un inhibidor de endopeptidasa neutra,
- (b)
- por lo menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y
- (c)
- por lo menos un diurético que es hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo,
- \quad
- en donde la combinación de al menos un inhibidor de endopeptidasa neutra (a) y al menos un inhibidor del sistema productor de endotelina endógena (b) es un compuesto de doble acción, capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y la endopeptidasa soluble humana, que es daglutril y/o sales fisológicamente compatibles de daglutril, y
- ii)
- opcionalmente, productos auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende productos auxiliares y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables convencionales.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que es adecuada para administración oral.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que los agentes activos están presentes en
una o más formas farmacéuticas seleccionadas del grupo que consiste
en comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes,
elixires o suspensiones.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el diurético está presente en una forma
farmacéutica unitaria individual físicamente segregada del inhibidor
de endopeptidasa neutra y/o el inhibidor del sistema productor de
endotelina endógena.
6. Un uso de por lo menos un inhibidor de
endopeptidasa neutra en combinación con por lo menos un inhibidor
del sistema productor de endotelina endógena, que es el compuesto de
doble acción, que es daglutril y/o sales fisológicamente
compatibles de daglutril, que es capaz de inhibir la endopeptidasa
neutra y la endopeptidasa soluble humana, y por lo menos un
diurético, que es hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal,
solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo, para la
fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una enfermedad cardiovascular y/o una enfermedad renal en mamíferos
y seres humanos.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la
enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en
síndrome coronario agudo; insuficiencia cardiaca aguda; angina de
pecho, angina abdominal; arritmias; hipertrofia cardiaca; infarto
cerebral; isquemia cerebral; insuficiencia cardiaca crónica;
insuficiencia cardiaca congestiva; cardiopatía coronaria; isquemia
crítica de miembros inferiores; hipertensión, en particular
hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión renal y/o
hipertensión asociada con la obesidad, insulinorresistencia y/o
diabetes; infarto de miocardio; reestenosis y/o ictus.
8. Uso según la reivindicación 6, en el que la
enfermedad renal se selecciona del grupo que consiste en
insuficiencia renal aguda; insuficiencia renal crónica, en
particular nefropatía diabética; insuficiencia renal isquémica y/o
enfermedades renales debidas a sustancias tóxicas.
9. Uso según la reivindicación 6, en el que el
inhibidor de endopeptidasa neutra, el inhibidor del sistema
productor de endotelina endógena y el diurético se disponen para su
uso simultáneo o paso a paso (separado) o para su uso en
combinación física.
10. Uso según la reivindicación 6, en el que se
utiliza una combinación fija del inhibidor de endopeptidasa neutra,
el inhibidor del sistema productor de endotelina endógena y el
diurético.
11. Uso según la reivindicación 6, en el que el
compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra
y la endopeptidasa soluble humana, y el diurético se administran
simultáneamente, paso a paso (separadamente) o en combinación
física.
12. Una combinación de daglutril y/o sales
fisológicamente compatibles de daglutril, e hidroclorotiazida o
cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente
compatible del mismo, para la profilaxis o tratamiento de una
enfermedad cardiovascular y/o una enfermedad renal en mamíferos y
seres humanos.
13. Un kit que comprende en envases separados en
un único paquete formas farmacéuticas para su uso en combinación,
que comprende
- i)
- en un envase separado una forma farmacéutica que comprende un compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y el sistema productor de endotelina endógena, que es daglutril y/o sales fisológicamente compatibles de daglutril, y
- ii)
- en otro envase separado una forma farmacéutica que comprende un diurético, que es hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo,
siendo las formas farmacéuticas adecuadas para
administración simultánea, separada o por etapas.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Kit según la reivindicación 13, que
comprende en envases separados en un único paquete formas
farmacéuticas para su uso en combinación, que comprende,
- i)
- en un envase separado una forma farmacéutica que comprende un compuesto de doble acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y el sistema productor de endotelina endógena, que es daglutril y/o sales fisológicamente compatibles de daglutril, y
- ii)
- en otro envase separado una forma farmacéutica que comprende un diurético, que es hidroclorotiazida o cualquier tautómero, sal, solvato o éster fisiológicamente compatible del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Kit según la reivindicación 13 ó 14, que
además comprende un prospecto que indica que el compuesto de doble
acción capaz de inhibir la endopeptidasa neutra y el sistema
productor de endotelina endógena se pueden administrar en
combinación con el diurético de manera simultánea, por etapas
(separadamente) o en combinación física.
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